JP2010513558A - ４−イミダゾリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、およびアルドステロン／１１−ベータ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）

の化合物を提供し、当該化合物はアルドステロンシンターゼおよび／または１１ベータ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）の阻害剤であり、したがってアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１によって介在される障害または疾患の処置に使用することができる。最後に、本発明は医薬組成物にも関する。

Description

本発明は、アルドステロンシンターゼ阻害剤、および／または１１ベータ−ヒドロキシラーゼ阻害剤（ＣＹＰ１１Ｂ１）としての、ならびにアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１によって介在される障害または疾患の処置のために使用される、新規なイミダゾール誘導体に関する。

本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
Ｌは水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであるか；または
Ｒ_１とＲ_２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、所望により（３−７）員環を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシまたはシアノであり；
Ｒは水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’は（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。

好ましくは本発明は、Ｙが−ＣＨ_２−であり；Ｌが水素または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり；Ｒが水素、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’がアリール−アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。

また好ましくは本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；Ｌが水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリールまたは所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_３およびＲ_４が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシまたはシアノであり；Ｒが水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’が（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである；式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。

また好ましくは本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；Ｌが水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_３およびＲ_４が独立して水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシであり；Ｒが水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリルである；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。

本明細書を理解する目的で、下記定義を適用し、そして適切であるときは常に、単数形で用いられている用語は複数形も含み、またその逆も含む。

本明細書において使用するとき、「アルキル」なる用語は、完全飽和分枝鎖または非分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは該アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用するとき、「ハロアルキル」なる用語は、１個以上の本明細書に定義のハロゲン基で置換されている本明細書に定義のアルキルを意味する。好ましくは、該ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル中に２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ原子の組合せを含み得る。好ましくは、ポリハロアルキルは１２個まで、または１０個まで、または８個まで、または６個まで、または４個まで、または３個まで、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含むが、限定されない。過ハロアルキルは全ての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。

「アリール」なる用語は、環部分に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、該アリールは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールである。例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらは各々所望により、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等のような１−４個の置換基で置換されていてもよい）を含むが、限定されない。

さらに、「アリール」なる用語は、本明細書において使用するとき、１個の芳香環、または相互に縮合しているか、共有結合しているか、またはメチレン基もしくはエチレン基のような共有基で結合している複数の芳香環を意味する。結合共有基はまた、ベンゾフェノンにおけるカルボニル、またはジフェニルエーテルにおける酸素、またはジフェニルアミンにおける窒素であってよい。

本明細書において使用するとき、「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは上記定義のとおりである）を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１−７個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。

本明細書において使用するとき、「アシル」なる用語は、親構造とカルボニル官能基を介して結合した、直鎖、分枝鎖または環状立体配置またはそれらの組合せの、１〜１０個の炭素原子のＲ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。当該基は飽和または不飽和であってよく、そして脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル中のＲ残基はアルキルまたはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、親と結合する点がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよい。アシルの例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含むが、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。

本明細書において使用するとき、「カルバモイル」なる用語は、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）_２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−等を意味する。

本明細書において使用するとき、「スルホニル」なる用語はＲ−ＳＯ_２−を意味し、ここでＲは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。

本明細書において使用するとき、「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−等を意味する。

本明細書において使用するとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」なる用語は、所望により置換されていてもよい、飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環式基を意味し、例えばこれは、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の炭素原子含有環中に含む、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系である。ヘテロ環式基のヘテロ原子を含む各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または２または３個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで当該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により様々な酸化状態に酸化されていてもよい。当該ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロシクリルは縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含んでいてもよい。

例えば、単環式ヘテロ環式基はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等を含む。

例えば、二環式ヘテロ環式基はインドリル、ジヒドリドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニル等を含む。

例えば、三環式ヘテロ環式基はカルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を含む。

「ヘテロシクリル」なる用語は、さらに、下記：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護ヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシル；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ、ここでヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｒ）アリール−Ｓ−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−；
（ｕ）ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール
から成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、本明細書に定義のヘテロ環式基を意味する。

本明細書において使用するとき、「シクロアルキル」なる用語は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−９個、または３−７個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらは各々所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）_２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリル等のような１、２または３個、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。例えば、二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等を含む。例えば、三環式炭化水素基はアダマンチル等を含む。

本明細書において使用するとき、「スルファモイル」なる用語は、Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、（アルキル）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）_２−、（アリール）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、（アリール−アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、（ヘテロアリール−アルキル）−ＮＨＳ（Ｏ）_２−等を意味する。

本明細書において使用するとき、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで該アリールおよび該ヘテロアリールは本明細書に定義されている。

本明細書において使用するとき、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５−１４員単環式−または二環式−または多環式−芳香環系を意味する。好ましくは、該ヘテロアリールは５−１０員または５−７員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。

「ヘテロアリール」なる用語はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合しており、結合の基または点がヘテロ芳香環上に存在する基を意味する。例えば、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。

ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
本明細書において使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

本明細書において使用するとき、「異性体」なる用語は、同じ分子式を有するが、異なる原子の配列および立体配置を有する化合物を意味する。また、本明細書において使用するとき、「光学異性体」または「立体異性体」なる用語は、本発明の所定の化合物について存在し得る多様な立体異性性立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基はキラル中心の炭素原子で結合し得ると理解される。したがって、本発明は、当該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」なる用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。当該用語は、適切であるとき、ラセミ混合物を意味するものとして使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn- lngold- Prelog R-S システムに従って特定する。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学を、ＲまたはＳの何れかによって特定することができる。絶対立体配置が知られていない分離化合物は、それがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に基づいて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載のある化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学の用語で定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を与え得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む全てのかかる可能な異性体を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができるか、あるいは常套の技術を用いて分離することができる。該化合物が二重結合を含むとき、その置換基はＥまたはＺ立体配置であってよい。該化合物がジ置換シクロアルキルを含むとき、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有していてよい。また、全ての互変異性型が含まれることを意図する。

本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、またはそれに類似の基の存在のために酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩を導くことができる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩を導くことができる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩を導くことができる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含み；とりわけ好ましいものはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を導くことができる有機塩基は、例えば１級、２級および３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、とりわけ例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性基または酸性基から、常套の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させて、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させて製造することができる。かかる反応は、典型的には水または有機溶媒、またはその２つの混合物中で行う。一般に、使用可能であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる好適な塩の一覧を、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（参照により本明細書の一部とする）に見出すことができる。

本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」なる用語は、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色料のような物質、およびそれらの組合せのいずれかを、当業者に既知のとおりに含む（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、参照により本明細書の一部とする）。何れかの常套の担体が有効成分と適合しない場合を除き、治療的または医薬組成物中でのその使用が意図される。

本発明の化合物の「治療上有効量」なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低下もしくは阻害を惹起するか、または症状を改善するか、疾患進行を鈍化もしくは遅延させるか、または疾患を予防する等の本発明の化合物の量を意味する。１つの非限定的な態様において、「治療上有効量」なる用語は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）アルドステロンシンターゼもしくはＣＹＰ１１Ｂ１によって介在されるか、または（ｉｉ）アルドステロンシンターゼ活性もしくはＣＹＰ１１Ｂ１活性に関連するか、または（ｉｉｉ）アルドステロンシンターゼもしくはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性によって特徴付けられる状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻止、予防および／または改善；または（２）アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の活性の減少または阻害；または（３）アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の発現の現象または阻害に有効である、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的な態様において、「治療上有効量」なる用語は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に投与したとき、アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の活性の少なくとも部分的な減少または阻害；またはアルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の活性の少なくとも部分的な減少または阻害に有効な本発明の化合物の量を意味する。アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１に関する上記態様において説明したように、「治療上有効量」なる用語の意味は、同じ意味として、いずれかの他の関連したタンパク質／ペプチド／酵素にも適用される。

本明細書において使用するとき、「対象」なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳類である。対象は、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリ等を意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。

本明細書において使用するとき、「障害」または「疾患」なる用語は、いずれかの機能の障害または異常；病的な身体または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary（W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988）参照。

本明細書において使用するとき、「阻害」または「阻害する」なる用語は、所定の状態、症状または障害、または疾患の減少または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の顕著な低下を意味する。好ましくは、状態もしくは症状または障害もしくは疾患は、アルドステロンシンターゼ活性またはＣＹＰ１１Ｂ１によって介在される。より好ましくは、状態もしくは症状または障害もしくは疾患は、アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性に関連しているか、または状態もしくは症状または障害もしくは疾患は、アルドステロンシンターゼまたはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な発現に関連している。

本明細書において使用するとき、いずれかの疾患または障害の「処置する」または「処置」なる用語は、１つの態様において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床的症状の遅延または停止または減少）を意味する。他の態様において、「処置する」または「処置」は、患者によって識別することができないものを含む少なくとも１つの身体パラメーターの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、身体的な（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的な（例えば、身体パラメーターの安定化）またはその両方の、疾患または障害の調節を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を意味する。

本明細書において使用するとき、「異常」なる用語は、通常の活性または特徴とは異なる活性または特徴を意味する。

本明細書において使用するとき、「異常な活性」なる用語は、野生型または天然遺伝子またはタンパク質の活性と異なるか、または健康な対象の遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性を意味する。異常な活性は、正常な活性よりも強いか、または弱いものであり得る。１つの態様において、「異常な活性」は、遺伝子から転写されるｍＲＮＡの異常な（過剰または過小）生産を含む。他の態様において、「異常な活性」は、遺伝子からポリペプチドの異常な（過剰または過小）生産を含む。他の態様において、異常な活性は、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルと、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なる当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの通常のレベルよりも高いか、または低いものであり得る。さらに他の態様において、異常な活性は、野生型タンパク質の通常の活性と異なるタンパク質の機能的活性を意味する。好ましくは、異常な活性は、通常の活性よりも強いか、または弱いものであり得る。好ましくは、異常な活性は、対応する遺伝子における変異のためであり、そして当該変異は遺伝子のコーディング領域内に存在するか、または転写プロモーター領域のような非コーディング領域内に存在してもよい。当該変異は、置換、欠失、挿入であり得る。

本明細書において使用するとき、本発明の文脈において、（とりわけ請求項の文脈において）使用される用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および同様の用語は、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと理解される。本明細書における値の範囲の記載は、当該範囲に含まれる各個別の値それぞれについての記載を単に省略して記載することを意図している。本明細書において異なることが示されない限り、各個別の値が、別個に本明細書において記載されているものとして、本明細書に含まれる。本明細書に記載の全ての方法を、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、何れかの好適な順序で行うことができる。本明細書において提供されるいずれかまたは全ての実施例、または例示的言語（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明をより十分に説明することを意図しており、異なることが請求項で記載されない限り、本発明の範囲に限定を課すことはない。本明細書に存在しない言葉は、いずれかの請求項の本発明の実施に必要な構成要素ではないことを示すと理解されるべきである。

本発明の化合物上のいずれかの不斉炭素原子が（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することがある。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ−）またはトランス−（Ｅ−）形で存在し得る。したがって、本発明の化合物が可能な異性体の１個またはその混合物として、例えば実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在していてもよい。

いずれかの得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的差に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

いずれかの得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法で、例えば光学的に活性な酸もしくは塩基で得たそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性もしくは塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。とりわけ、イミダゾリル基を用いて、本発明の化合物をその光学対掌体に、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成した塩の分画結晶化によって分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。

最終的に、本発明の化合物を遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。

塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、とりわけ該構造のイミダゾリル基との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換することができる。これは無機酸または有機酸と形成する。好適な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むが、これらに限定されない。好適な有機酸は、例えば非置換であるか、またはハロゲンで置換されたカルボン酸、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；または非置換であるか、またはハロゲンで置換されたアリールスルホン酸を含むが、これらに限定されない。好ましいものは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。

酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物を薬学的に許容される塩基との塩に変換することができる。かかる塩は、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。常套の方法を用いて、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で、塩を形成することができる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させることができる。得られた塩を、酸で処理して遊離化合物に変換することができる。これらまたは他の塩はまた、得られた化合物の精製に使用することもできる。

塩基性基および酸性基が同一の分子内に存在するとき、当該本発明の化合物は分子内塩を形成してもよい。

本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後インビボで生理的作用、例えば加水分解、代謝等によって本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性な化合物である。プロドラッグの作成および使用に関する適合性および技術は、当業者に周知である。プロドラッグは概念的に、２つの非排他的な分類、すなわち生物学的前駆体（bioprecursor）プロドラッグと担体プロドラッグに分類することができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物的前駆体プロドラッグは対応する活性剤化合物と比較して不活性であるか、または低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される。活性剤形態およびいずれかの放出代謝生成物の両方が、許容される低い毒性を有するべきである。典型的には、活性剤化合物の形成には、代謝プロセスまたは下記タイプの１つである反応が関与している：

１． 酸化反応、例えばアルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２． 還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元および他の還元反応。
３． 酸化の状態に変化のない反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的切断、複数結合の水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のかかる反応。

担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送基を含む薬剤化合物である。望ましくは、かかる担体プロドラッグについて、薬剤部分と輸送部分の結合は共有結合であり、該プロドラッグは不活性であるか、または薬剤化合物よりも低い活性であり、そしていずれかの放出輸送基が許容される程度に非毒性である。輸送基が取り込みを促進することを意図しているプロドラッグについて、典型的には輸送基の放出は速やかであるべきである。他の場合において、遅延放出を提供する基、例えばポリマーまたは他の基、例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい。Cheng et al.のUS20040077595出願番号第10/656,838号（出典明示により本明細書の一部とする）。かかる担体プロドラッグは、経口的に投与される薬剤についてしばしば有利である。担体プロドラッグは、例えば１種以上の下記特性を改善するために使用することができる：上昇した親油性、増加した薬理効果期間、上昇した部位特異性、減少した毒性および有害応答、および／または薬剤製剤の改善（例えば安定性、水溶性、望ましくない官能性または物理化学的特性）。例えば、ヒドロキシ基を親油性カルボン酸でエステル化して、またはカルボン酸基をアルコール、例えば脂肪族アルコールでエステル化して、親油性を増加させることができる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。

例示的なプロドラッグは例えば、遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここでアシルは本明細書に定義の意味を有する）である。好ましいものは、生理的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等の当該技術分野において通常使用されるものである。さらにアミンは、エステラーゼによってインビボで切断されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされる（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドール等を含む薬剤はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされる（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされる。EP 039,051 （Sloan and Little）はMannich-塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。

化合物、塩形の化合物そしてプロドラッグの密接な関係に鑑みて、本発明の化合物に関するあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及しているものと理解される。

さらにまた、塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で、またはその結晶化に使用する他の溶媒を含む形態で得ることができる。

本発明の化合物は有用な薬理学的特徴を有する。本発明の化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤として有用である。アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン生産の最終工程、すなわち１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換を触媒する、ミトコンドリア性シトクロームＰ４５０酵素である。アルドステロンシンターゼは、全ての心血管組織、例えば心臓、臍帯、腸間膜動脈および肺動脈、大動脈、内皮細胞および血管細胞において発現することが示されている。さらにまた、アルドステロンシンターゼの発現は、細胞におけるアルドステロン生産に密接に関連している。アルドステロン活性またはアルドステロンレベルの上昇は、多様な疾患、例えば鬱血性心不全、心臓もしくは心筋線維症、腎不全、高血圧、心室性不整脈および他の悪性効果等を誘導し、そしてアルドステロンまたはアルドステロンシンターゼの阻害が有用な治療アプローチであるかもしれないことが観察されている。

例えば、Ulmschenider et al. “Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2),” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al., “Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase(CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension,” Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., “Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist,” J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber and Madias, “Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?” Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, “The role of aldosterone and aldosterone -receptor antagonists in heart failure,” Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, “Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment,” Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris and Rangan, “Retardation of kidney failure - applying principles to practice,” Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, “Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation,” Steroids, online publication November 2005; Brown, “aldosterone and end-organ damage,” Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, “Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists,” Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, “Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone,” J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)参照。

したがって、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物はまた、アルドステロンシンターゼによって介在されるか、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答する障害または疾患の処置に有用である。特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物は、異常なアルドステロンシンターゼ活性によって特徴付けられる障害または疾患の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物はまた、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、炎症、コラーゲン形成の増加、線維症、例えば心臓もしくは心筋線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される障害または疾患の処置に有用である。

さらにまた、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１（１１−β−ヒドロキシラーゼ）阻害剤として有用である。ＣＹＰ１１Ｂ１はコルチゾル合成の最終工程を触媒する。コルチゾルはヒトの主なグルココルチコイドである。これはエネルギー移動、したがってストレス応答を制御する。さらに、これは人体の免疫応答に関与する。コルチゾルレベルの異常な増加は、クッシング症候群を含む多様な疾患の原因である。したがって、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤としての本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性または異常なレベルによって特徴付けられる障害もしくは疾患または状態の処置にも有用である。本発明の化合物をクッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質重量の変化、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー症候群（ＣＮＣ）、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害およびコルチゾル誘導性鉱質コルチコイド過剰等のような障害、疾患または状態の処置に有用であり得る。

さらに、本発明は下記：
− 医薬として使用するための本発明の化合物；
− アルドステロンシンターゼによって介在されるか、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性によって特徴付けられるか、またはアルドステロンシンターゼの異常な発現によって特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用；
− 低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用；
を提供する。

さらに、本発明は下記：
− 医薬として使用するための本発明の化合物；
− ＣＹＰ１１Ｂ１によって介在されるか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性によって特徴付けられるか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な発現／レベルによって特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用；
− クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質重量の変化、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー症候群（ＣＮＣ）、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害およびコルチゾル誘導性鉱質コルチコイド過剰等から選択される障害もしくは疾患または状態の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用；
を提供する。

式（Ｉ）の化合物を、下記セクションに記載の方法によって製造することができる。
スキーム１

２種の一般的なアプローチを、（Ｉ）の合成に使用することができる。アプローチＡは、オルト−ＮＯ_２置換芳香族性アルデヒドのアルコール２へのルイス酸触媒向山アルドール反応（Synlett 1993, 472参照）によって開始し、これを還元し、同時に環化して環状アルコール３を形成させることができる。続いて、アルコール３をＭｎＯ_２でケトン４に酸化して、これを塩基（例えばＫ_２ＣＯ_３）の存在下でＲＸ（Ｘ＝好適な脱離基、例えばＢｒ）と反応させて５とする。５をＮａＢＨ_４で還元した後、ＲでＮ置換されたアルコール６を得る。３または６を多様なイミダゾールとの光延反応（Monastshefte fur Chemie 2005, 229. Tetrahedron Lett. 2005, 631.）に付して、所望の７（Ｉ）とすることができる。あるいは、３または６をカルボニルジイミダゾールと反応させて所望の７（Ｉ、Ｌ＝Ｈ）とすることができる（Synthesis 2004, 2540参照）。７（Ｉ）をＢＨ_３で還元して、所望の８（Ｉ、Ｙ＝ＣＨ_２）を得ることができる。

スキーム２

あるいは、（Ｉ）の合成をスキーム２に記載のアプローチによって行うことができる。当該合成は、既知のプロトコル（例えばアミドまたはスルホンアミドの形成、アルキル化等）によって置換アニリン９をカルボキシル誘導体１０に官能化して開始し、続いてこれをFriedel-Craftsアシル化に付してケトン１１とする。ケトン１１のα位でアルキル化して１２を得る。続くケトン１１または１２の還元によってベンジルアルコール１３を得て、これを多様なイミダゾールとの光延反応（Monastshefte fur Chemie 2005, 229; Tetrahedron Lett. 2005, 631.）に付して所望の（Ｉ）とすることができる。あるいは、１３をカルボニルジイミダゾールと反応させて所望の（Ｉ）（Ｌ＝Ｈ）とすることができる（Synthesis 2004, 2540参照）。既知の方法、例えばＮ−１での還元的アミン化、Ｌでの官能基変形、Ｎ−１でのアミドもしくはスルホンアミド形成によって、さらに多様な（Ｉ）に官能化することができる。

一般に、本発明の化合物のエナンチオマーを当業者に既知の方法によって製造して、例えばジアステレオマー塩の形成および再結晶化によって、またはキラル固定相を利用したキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離によって、ラセミ混合物を分割することができる。

本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体中に存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基を、所望により、合成有機化学において一般的な常套の保護基によって保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、緩やかな条件下で遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、分子構造が破壊されるか、他の望ましくない副反応が生じることなく、変換することができる。

保護基導入の目的は、官能基を所望の化学的変換を行うために用いた条件下での反応成分との望まれていない反応から保護することである。具体的な反応の保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護する官能基（ヒドロキシ基、アミノ基等）の性質、置換基が含まれる分子の構造および安定性、ならびに反応条件に基づく。

これらの条件に適合する周知の保護基、ならびにその導入および除去は、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); および Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。

上記反応を、標準的な方法に従って、好ましくは反応剤に対して不活性であり、その溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の薬剤それぞれの存在下または非存在下で、および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点もしくはその付近で、そして大気圧または大気圧以上で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に記載されている。

本発明はさらに、いずれかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下、インサイチュで形成させるか、または反応成分を塩形または光学的に純粋な対掌体の形態で用いる、本方法のいずれかの変法を含む。

本発明の化合物および中間体はまた、一般に自体公知の方法に従って各々他のものに変換することもできる。

他の局面において、本発明は本発明の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与等のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物を、カプセル剤、錠剤、ピル、顆粒、粉末または座薬を含む固体形態、あるいは溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造することができる。該医薬組成物は常套の医薬操作、例えば滅菌に供することができ、そして／または常套の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤およびバッファー等を含んでいてもよい。

好ましくは、該医薬組成物は、有効成分と下記：
ａ） 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ） 滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、
ｃ） 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ） 崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ） 吸収剤、着色料、風味剤および甘味剤；
を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。

好適な経口投与用組成物は、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において既知の何れかの方法によって製造され、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤を含んでいてもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物において含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。該錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続する作用を提供する既知の技術によってコーティングする。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口的使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として存在していてもよい。

注射用組成物は好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。当該組成物を滅菌することができ、そして／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーのようなアジュバントを含んでいてもよい。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。当該組成物は、常套の混合、造粒またはコーティング方法によってそれぞれ製造され、そして約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の有効成分を含む。

経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体には、吸収可能な、宿主の皮膚通過を補助する薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。

局所、例えば皮膚および眼への適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾル等によって送達するためのスプレー製剤を含む。かかる局所送達システムはとりわけ、例えば皮膚がんの処置のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等において予防的に使用するための、皮膚適用に適している。したがってそれらは、化粧料を含む当該技術分野において周知の局所製剤における使用にとりわけ好適である。これは可溶化剤、安定化剤、等張性上昇剤、バッファーおよび保存剤を含む。

水はある種の化合物の分解を促進することがあるため、本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む、無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水（例えば５％）の添加は、貯蔵寿命または時間に対する製剤の安定性のような特徴を測定するための長期間貯蔵をシミュレートするために医薬分野において広く許容される。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。実際、水および熱はある種の化合物の分解を加速させる。したがって、水蒸気および／または湿気は一般に製剤の製造、取り扱い、パッケージ、貯蔵、輸送および使用の間に遭遇するため、製剤に対する水の効果は極めて顕著であり得る。

本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび１級または２級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含んで成る医薬組成物および投与形態は、製造、パッケージおよび／または貯蔵中に水蒸気および／または湿気との実質的な接触が予期されるとき、好ましくは無水である。

無水医薬組成物はその無水的性質が維持されるように製造および貯蔵するべきである。したがって、無水組成物は好ましくは、水への曝露を防ぐことが知られている物質を用いてパッケージして、これらを好適な製剤キットに含めることができる。好適なパッケージの例は、密封フォイル、プラスチック、単位投与容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップ包装を含むが、これらに限定されない。

本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる剤は、本明細書において「安定化剤」と称し、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨバッファーまたは塩バッファー等を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物は、治療上有効量の上記定義の本発明の化合物を単独で、または例えば各々当該技術分野で報告されている治療上有効量の、１または２種、またはそれ以上の治療剤との組合せで含む。かかる治療剤は、下記：
（ｉ） アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ） ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ） アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ） カルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩、
（ｖ） デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ） エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ） レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ） 利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ） ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬；
（ｘ） 抗糖尿病剤；
（ｘｉ） 肥満減少剤；
（ｘｉｉ） アルドステロン受容体ブロッカー；
（ｘｉｉｉ） エンドセリン受容体ブロッカー；
（ｘｉｖ） ＣＥＴＰ阻害剤；
（ｘｖ） Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；
（ｘｖｉ） ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー；
（ｘｖｉｉ） 中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；および
（ｘｖｉｉｉ） 強心剤
群から選択される少なくとも１または２種、またはそれ以上を含む。

アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ_１受容体サブタイプと結合するが、当該受容体の活性化をもたらさない有効成分であると理解される。ＡＴ_１受容体の阻害の結果として、当該アンタゴニストは例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置のために使用することができる。

ＡＴ_１受容体アンタゴニスト群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでおり、基本的に好ましいものは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式

のＥ−１４７７と称される化合物、下記式

のＳＣ−５２４５８と称される化合物、および下記式

のＺＤ−８７３１と称される化合物、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。

好ましいＡＴ_１受容体アンタゴニストは、市販されているこれらの薬剤であり、最も好ましいものはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤）は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用することができる活性剤であると理解される。

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。

好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤、例えばアトルバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。

いわゆるＡＣＥ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される）によるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の阻害は、血圧の制御のための良好な変法であり、したがって鬱血性心不全の処置のための治療的方法を可能とする。

ＡＣＥ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。

好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。

ＣＣＢ群は、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えばジルチアゼムタイプおよびベラパミルタイプのＣＣＢを含む。

前記組合せ剤において有用なＣＣＢは好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択される代表的なＤＨＰであり、そして好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される代表的な非ＤＨＰである。全ての当該ＣＣＢを治療的に、例えば抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用する。

好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい非ＤＨＰの代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。

好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えばオマパトリラート（EP 629627参照）、ファシドトリルまたはファシドトリラート、または適切であるときその薬学的に許容される塩である。

好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばボセンタン（EP 526708 A参照）、さらにまたテゾセンタン（WO 96/19459参照）、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。

好適なレニン阻害剤は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、ジテキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；およびザンキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−アルファ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）、好ましくは各場合において、その塩酸塩、Speedelによって開発されたＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００から選択される化合物について言及していてもよい。

好ましい本発明のレニン阻害剤は、式（Ａ）および（Ｂ）

のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８、またはそれぞれその薬学的に許容される塩を含む。

とりわけ、本発明は式（Ｃ）

〔式中、Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_１−６ハロゲンアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシまたはＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ_２はハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；Ｒ_３およびＲ_４は独立して分枝鎖Ｃ_３−６アルキルであり；そしてＲ_５はシクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１−６アルキル、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたは（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルである〕
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体；またはその薬学的に許容される塩であるレニン阻害剤に関する。

アルキルとして、Ｒ_１は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１〜６個のＣ原子、とりわけ１〜４個のＣ原子を含んでいてもよい。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。

ハロゲンアルキルとして、Ｒ_１は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１〜４個のＣ原子、とりわけ１または２個のＣ原子を含んでいてもよい。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。

アルコキシとして、Ｒ_１およびＲ_２は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。

アルコキシアルキルとして、Ｒ_１は直鎖または分枝鎖であってよい。該アルコキシ基は好ましくは１〜４個、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、そして該アルキル基は好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。

Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルオキシとして、Ｒ_１は直鎖または分枝鎖であってよい。該アルコキシ基は、好ましくは１〜４個、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、そして該アルキルオキシ基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む。例は、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。

好ましい態様において、Ｒ_１はメトキシ−もしくはエトキシ−Ｃ_１−４アルキルオキシであり、そしてＲ_２は好ましくはメトキシまたはエトキシである。とりわけ好ましいものは、Ｒ_１が３−メトキシプロピルオキシであり、Ｒ_２がメトキシである式（ＩＩＩ）の化合物である。

分枝鎖アルキルとして、Ｒ_３およびＲ_４は好ましくは、３〜６個のＣ原子を含む。例は、ｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、ならびにペンチルおよびヘキシルの分枝鎖異性体である。好ましい態様において、式（Ｃ）の化合物におけるＲ_３およびＲ_４は、各場合において、ｉ−プロピルである。

シクロアルキルとして、Ｒ_５は好ましくは３〜８個の環炭素原子を含んでいてもよく、３または５個がとりわけ好ましい。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。該シクロアルキルは所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル等のような１個以上の置換基で置換されていてもよい。

アルキルとして、Ｒ_５はアルキルの形態の直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１〜６個のＣ原子を含んでいてもよい。アルキルの例は上に列挙している。メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが好ましい。

Ｃ_１−６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２〜６個のＣ原子を含んでいてもよい。いくつかの例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。

Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよい。該アルコキシ基は好ましくは、１〜４個のＣ原子を含み、該アルキル基は好ましくは、２〜４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−、３−もしくは４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピルおよび２−、３−もしくは４−エトキシブチルである。

Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であり得る。該アルカノイルオキシ基は好ましくは、１〜４個のＣ原子を含み、そして該アルキル基は好ましくは、２〜４個のＣ原子を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルである。

Ｃ_１−６アミノアルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２〜４個のＣ原子を含んでいてもよい。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロピルおよび２−、３−もしくは４−アミノブチルである。

Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であり得る。該アルキルアミノ基は好ましくは、Ｃ_１−４アルキル基を含み、そして該アルキル基は好ましくは２〜４個のＣ原子を有する。いくつかの例は、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチルおよび４−ジメチルアミノブチルである。

ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよく、該アルキル基は好ましくは、２〜４個のＣ原子を含んでいてもよい。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。

Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよく、該アルキル基は好ましくは、互いに独立して１〜４個のＣ原子を含んでいてもよい。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシ−カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピルおよび４−エトキシカルボニルブチルである。

Ｈ_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルとして、Ｒ_５は直鎖または分枝鎖であってよく、該アルキル基は好ましくは２〜６個のＣ原子を含んでいてもよい。いくつかの例は、カルボアミドメチル、２−カルボアミドエチル、２−カルボアミド−２，２−ジメチルエチル、２−もしくは３−カルボアミドプロピル、２−、３−もしくは４−カルボアミドブチル、３−カルボアミド−２−メチルプロピル、３−カルボアミド−１，２−ジメチルプロピル、３−カルボアミド−３−エチルプロピル、３−カルボアミド−２，２−ジメチルプロピル、２−、３−、４−もしくは５−カルボアミドペンチル、４−カルボアミド−３，３−もしくは−２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、Ｒ_５は２−カルボアミド−２，２−ジメチルエチルである。

したがって、好ましいものは、式（Ｃ）

〔式中、Ｒ_１が３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ_２がメトキシであり；そしてＲ_３およびＲ_４がイソプロピルである〕
の、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと定義される、アリスキレンとしても知られるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体；またはその薬学的に許容される塩である。

「アリスキレン」なる用語は、具体的に定義されていないとき、遊離塩基として、およびその塩、とりわけその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩としての両方で理解される。

利尿剤は、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジドおよびクロロサリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいものはヒドロクロロチアジドである。

ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬は例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−ＦのＤ４Ｆペプチドである。

抗糖尿病剤は、膵臓β細胞からインシュリンの分泌を促進する性質を有する有効成分である、インシュリン分泌促進剤を含む。インシュリン分泌促進剤の例は、ビグアニド誘導体、例えばメトフォルミン、または適切であるとき、その薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。他のインシュリン分泌促進剤は、スルホニルウレア（ＳＵ）、とりわけ細胞膜のＳＵ受容体を介してインシュリン分泌のシグナルを伝達することによって膵臓β細胞からインシュリンの分泌を促進するもの、例えばトルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボヌリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピンアミド；フェンブタミド；およびトリルシクラミドまたはそれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

インシュリン分泌促進剤は、さらにまた、短期作用型インシュリン分泌促進剤、例えばフェニルアラニン誘導体である、式

のナテグリニド［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（EP 196222 および EP 526171参照）、およびレパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］を含む。レパグリニドはEP 589874、EP 147850 A2、とりわけ６１頁の実施例１、およびEP 207331 A1に記載されている。これは例えば、ＮｏｖｏＮｏｒｍ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で；カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネート二水和物（ミチグリニド−EP 507534参照）；さらにまた、グリメピリド（EP 31058参照）のような新世代型ＳＵ類の代表例で；遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。同様に、ナテグリニドなる用語は、EP 0526171 B1またはUS 5,488,510に記載のもののような結晶修飾物を含み、各々、上記ＵＳ特許の対象物、とりわけ結晶修飾物の同定、製造および特徴付けについて、とりわけの請求項８〜１０の対象物（Ｈ−形態結晶修飾物と称する）、ならびにEP 196222 B1のＢ−型結晶修飾物に対応する記載、その対象物、とりわけＢ−型結晶修飾物の同定、製造および特徴付けについて、出典明示により本明細書の一部とする。好ましくは本発明において、Ｂ−型またはＨ−型、より好ましくはＨ−型を使用する。ナテグリニドは例えば、ＳＴＡＲＬＩＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。

同様に、インシュリン分泌促進剤は長期作用型インシュリン分泌促進剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。

ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１の不活性化に関与する。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを製造し、それによってＧＰＬ−１に対する生理的応答を低下させる。ＧＬＰ−１は膵臓インシュリン分泌の主要な刺激因子であり、グルコース分解に直接的な有利な効果を有する。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はペプチド性、または好ましくは、非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は各場合において一般的かつ具体的に、例えばWO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241およびWO 95/15309に記載されており、各場合においてとりわけ、化合物クレームおよび実施例の最終生成物、例えば最終生成物の対象物、医薬製剤および特許請求の範囲を、出典明示により本明細書の一部とする。好ましいものは、WO 98/19998の実施例３およびWO 00/34241の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。

ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびUS 5,705,483に記載されているインシュリン分泌促進タンパク質である。

「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457およびC. Orskov らのJ. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に具体的に記載されているＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ_２の変形およびアナログを意味する。「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は、とりわけ、Ａｒｇ^３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ_２分子の３７位でＧｌｙに置換されているＧＬＰ−１（７−３７）、その変形およびアナログ、例えばＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ^１８−ＧＬＰ−１（７−３７）およびとりわけ、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。特に好ましいものは、GreigらのDiabetologia 1999, 42, 45-50に記載のＧＬＰアゴニストアナログ、エキセンジン−４である。

インシュリン増感剤は、インシュリン抵抗性を低下させてインシュリン受容体機能不全を回復させ、結果としてインシュリン感受性を向上させる。

適切なインシュリン増感剤は、例えば低血糖性チアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）である。

適切なグリタゾンは、例えば（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。好ましいものは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。

他の抗糖尿病剤は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤、抗糖尿病性非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のようなインシュリンシグナル伝達経路調節剤；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐアーゼ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰアーゼ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤のような肝臓グルコース生産の制御異常に影響する化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；胃内容排出の阻害剤；インシュリン；ＧＳＫ−３の阻害剤；レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；非カップリングタンパク質（ＵＣＰ）のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲαアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１アゴニストのようなインクレチンホルモン；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；およびα_２−アドレナリンアンタゴニスト（各場合において有効成分は遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する）を含む。

肥満減少剤は、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤、およびシブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制剤を含む。

アルドステロン受容体ブロッカーは、スピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。

エンドセリン受容体ブロッカーは、ボセンタン等を含む。

ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの多様なコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を介在するコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第6,140,343号）によって当業者によって容易に測定される。ＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許第6,140,343号および米国特許第6,197,786号に記載のものを含む。これらの特許に記載のＣＥＴＰ阻害剤は、トルセトラピブとしても知られる［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルのような化合物を含む。ＣＥＴＰ阻害剤はまた、米国特許第6,723,752号に記載されており、これは多数のＣＥＴＰ阻害剤、例えば（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含む。ＣＥＴＰ阻害剤はまた、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願番号第10/807,838号に記載のものを含む。米国特許第5,512,548号はＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するポリペプチド誘導体を開示しており、またＣＥＴＰ−阻害ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有アナログがJ. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)にそれぞれ開示されている。さらにまた、ＣＥＴＰ阻害剤はWO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に記載のものも含む。

Ｎａ＿Ｋ−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、細胞膜間のＮａとＫの交換を阻害するために使用することができる。かかる阻害剤は例えばジゴキシンであり得る。

ベータアドレナリン受容体ブロッカーは、エスモロール、とりわけその塩酸塩；米国特許第3,857,952号に記載のとおりに製造することができるアセブトロール；オランダ特許出願第6,605,692号に記載のとおりに製造することができるアルプレノロール；米国特許第4,217,305号に記載のとおりに製造することができるアモスラロール；米国特許第3,932,400号に記載のとおりに製造することができるアロチノロール；米国特許第3,663,607号または第3,836,671号に記載のとおりに製造することができるアテノロール；米国特許第3,853,923号に記載のとおりに製造することができるベフノロール；米国特許第4,252,984号に記載のとおりに製造することができるベタキソロール；米国特許第3,857,981号に記載のとおりに製造することができるベバントロール；米国特許第4,171,370号に記載のとおりに製造することができるビソプロロール；米国特許第4,340,541号に記載のとおりに製造することができるボピンドロール；米国特許第3,663,570号に記載のとおりに製造することができるブクモロール；米国特許第3,723,476号に記載のとおりに製造することができるブフェトロール；米国特許第3,929,836号に記載のとおりに製造することができるブフラロール；米国特許第3,940,489号および第3,961,071号に記載のとおりに製造することができるブニトロロール；米国特許第3,309,406号に記載のとおりに製造することができるブプランドロール；フランス国特許第1,390,056号に記載のとおりに製造することができるブチリジン塩酸塩；米国特許第4,252,825号に記載のとおりに製造することができるブトフィロロール；ドイツ国特許第2,240,599号に記載のとおりに製造することができるカラゾロール；米国特許第3,910,924号に記載のとおりに製造することができるカルテオロール；米国特許第4,503,067号に記載のとおりに製造することができるカルベジロール；米国特許第4,034,009号に記載のとおりに製造することができるセリプロロール；米国特許第4,059,622号に記載のとおりに製造することができるセタモロール；ドイツ国特許第2,213,044号に記載のとおりに製造することができるクロラノロール；Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670に記載のとおりに製造することができるジレバロール；欧州特許公開公報第41,491号に記載のとおりに製造することができるエパノロール；米国特許第4,045,482号に記載のとおりに製造することができるインデノロール；米国特許第4,012,444号に記載のとおりに製造することができるラベタロール；米国特許第4,463,176号に記載のとおりに製造することができるレボブノロール；Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241に記載のとおりに製造することができるメピンドロール；チェコスロバキア特許出願第128,471号に記載のとおりに製造することができるメチプラノロール；米国特許第3,873,600号に記載のとおりに製造することができるメトプロロール；米国特許第3,501,7691号に記載のとおりに製造することができるモプロロール；米国特許第3,935,267号に記載のとおりに製造することができるナドロール；米国特許第3,819,702号に記載のとおりに製造することができるナドキソロール；米国特許第4,654,362号に記載のとおりに製造することができるネビバロール；米国特許第4,394,382号に記載のとおりに製造することができるニプラジロール；英国特許第1,077,603号に記載のとおりに製造することができるオキシプレノロール；米国特許第3,551,493号に記載のとおりに製造することができるペルブトロール；スイス国特許第469,002号および第472,404号に記載のとおりに製造することができるピンドロール；米国特許第3,408,387号に記載のとおりに製造することができるプラクトロール；英国特許第909,357号に記載のとおりに製造することができるプロネサロール；米国特許第3,337,628号および第3,520,919号に記載のとおりに製造することができるプロプラノロール；Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88に記載のとおりに製造することができるソタロール；ドイツ国特許第2,728,641号に記載のとおりに製造することができるスフィナロール；米国特許第3,935,259号および第4,038,313号に記載のとおりに製造することができるタリンドール；米国特許第3,960,891号に記載のとおりに製造することができるテルタトロール；米国特許第4,129,565号に記載のとおりに製造することができるチリソロール；米国特許第3,655,663号に記載のとおりに製造することができるチモロール；米国特許第3,432,545号に記載のとおりに製造することができるトリプロロール；および米国特許第4,018,824号に記載のとおりに製造することができるキシベノロールを含むが、これらに限定されない。

アルファアドレナリン受容体ブロッカーは、米国特許第4,217,307号に記載のとおりに製造することができるアモスラロール；米国特許第3,932,400号に記載のとおりに製造することができるアロチノロール；米国特許第4,252,721号に記載のとおりに製造することができるダピプラゾール；米国特許第4,188,390号に記載のとおりに製造することができるドキサゾシン；米国特許第3,399,192号に記載のとおりに製造することができるフェンスピリド；米国特許第3,527,761号に記載のとおりに製造することができるインドラミン；上記のとおりに製造することができるラベトロール；米国特許第3,997,666号に記載のとおりに製造することができるナフトピジル；米国特許第3,228,943号に記載のとおりに製造することができるニセルゴリン；米国特許第3,511,836号に記載のとおりに製造することができるプラゾシン；米国特許第4,703,063号に記載のとおりに製造することができるタムスロシン；米国特許第2,161,938号に記載のとおりに製造することができるトラゾリン；米国特許第3,669,968号に記載のとおりに製造することができるトリマゾシン；および当業者に周知の方法で天然源から単離することができるヨヒンビンを含むが、これらに限定されない。

ナトリウム利尿ペプチドは、心房型（ＡＮＰ）、脳由来型（ＢＮＰ）およびＣ型（ＣＮＰ）ナトリウム利尿ペプチドを含むペプチド群を構成する。該ナトリウム利尿ペプチドは、血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、アルドステロン放出の減少、細胞増殖の減少、および交感神経系およびレニン−アンギオテンシンアルドステロン系の阻害をもたらし、したがって血圧およびナトリウムと水のバランスの制御に関与していることを示している。中性エンドペプチダーゼ２４．１１（ＮＥＰ）阻害剤は、ナトリウム利尿ペプチドの分解を阻害し、多様な心血管障害の管理において潜在的に、薬理学的に有利な作用を誘発する。前記組合せにおいて有用なＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、シノルファン、ＳＣＨ３４８２６およびＳＣＨ４２４９５によって代表される群から選択される薬剤である。

強心剤は、ジゴキシン；ジギトキシン、ジギタリス、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ミルリノン、アムリノンおよびノレピネフリン等から成る群から選択される。

本発明の化合物は、同時に、他の活性剤の前または後に、同一もしくは異なる投与経路で別個に、または同じ医薬製剤として一体として投与することができる。

さらにまた、上記組合せ剤を対象に、同時、個別または逐次的投与（使用）によって投与することができる。同時的投与（使用）は、２または３種、またはそれ以上の有効成分を含む１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤されている２または３種、またはそれ以上の化合物を同時的に投与することによって、行うことができる。逐次的投与（使用）は好ましくは、ある時点で１種（またはそれ以上）の化合物または有効成分の組合せを投与し、他の化合物または有効成分を別の時点で、すなわち時間を違えて投与して、好ましくは当該組合せ剤が１種類の化合物を独立して投与するときよりもより大きな効果を示す（とりわけ相乗効果を示す）投与を意味する。個別投与（使用）は好ましくは、組合せ剤の化合物または有効成分を互いに独立して、異なる時点で投与することを意味し、好ましくは２種の化合物を両化合物の測定可能な血中レベルの重複が、重複した態様で（同時に）存在しないように投与することを意味する。

また、２または３種、またはそれ以上の組合せ剤の逐次、個別および同時的投与が可能であり、好ましくは該組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤を独立して治療効果に相互作用が見られないような時間間隔で独立して用いたときに見られる効果を超える共同的治療効果、とりわけ好ましくは相乗効果を示す。

あるいは、本医薬組成物は治療上有効量の上記定義の本発明の化合物を単独で、または例えば各々当該技術分野で報告されている治療上有効量の１種以上の下記群から選択される治療剤：
抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とし／低下させる化合物、抗血管形成化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答調節剤；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低下させ、または阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害剤；抗増殖性抗体；ＨＤＡＣ阻害剤；セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞損傷アプローチ；ＥＤＧバインダー；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光治療；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイドを含むインプラント；ＡＴ_１受容体アンタゴニスト；およびＡＣＥ阻害剤
との組合せで含む。

さらに、本発明は下記：
− 医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ剤；
− アルドステロンシンターゼによって介在されるかもしくはそれと関連するか、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答するか、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性または発現によって特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
− ＣＹＰ１１Ｂ１によって介在されるかもしくはそれと関連するか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害に応答するか、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性または発現によって特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
− 低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症、例えば心臓もしくは心筋線維症および高血圧後のリモデリング、および内皮機能不全等から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
− クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベルによる疾患または障害、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質重量の変化、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、カーニー症候群（ＣＮＣ）、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンもしくはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知機能障害およびコルチゾル誘導性鉱質コルチコイド過剰等から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
を提供する。

本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約５０−７０ｋｇの対象について、有効成分約１−１０００ｍｇ、好ましくは有効成分約１−５００ｍｇまたは約１−２５０ｍｇまたは約１−１５０ｍｇの単位用量で存在していてよい。化合物、医薬組成物またはその組合せ剤の治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、処置する障害または疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、前記障害または疾患の予防、処置または進行阻害に必要な有効成分各々の有効量を容易に決定することができる。

上記投与特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織もしくは調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験において示すことができる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、そしてインビボで、経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロの投与量は、約１０^−３モル〜１０^−９モル濃度の範囲である。インビボでの治療上有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

本発明の化合物の活性を、下記文献に十分に記載されているインビトロおよびインビボ方法によって評価することができる。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087-3094参照。本明細書において言及している文献を、その全体において参照により本明細書の一部とする。

とりわけアルドステロンシンターゼ阻害活性をインビトロで、下記アッセイによって測定することができる。

ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞型をAmerican Type Culture Collection（Manassas, VA）から得る。インシュリン／トランスフェリン／セレン（ＩＴＳ）−Ａサプリメント（１００ｘ）、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤（１００ｘ）、および胎児ウシ血清（ＦＣＳ）をGibco（Grand Island, NY）から購入する。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズおよびＮＢＳ９６ウェルプレートをAmersham（Piscataway, NJ）およびCorning（Acton, MA）からそれぞれ得る。固体黒色９６ウェル平底プレートをCostar（Corning, NY）から購入する。アルドステロンおよびアンギオテンシン（Ａｎｇ ＩＩ）をSigma（St. Louis, MO）から購入する。Ｄ−［１，２，６，７−^３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンをPerkinElmer（Boston, MA）から得た。Ｎｕ−血清はBD Biosciences（Franklin Lakes, NJ）の製品である。ＮＡＤＰＨ再生システム、ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）およびヒトアロマターゼsupersomes（登録商標）をGentest（Woburn, MA）から得た。

アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞をＮＢＳ９６ウェルプレートに、密度２５，０００細胞／ウェルで、１０％ＦＣＳ、２．５％Ｎｕ血清、１μｇ ＩＴＳ／ｍｌおよび１ｘ抗生物質／抗真菌剤を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μｌ増殖培地中に播種する。３日間３７℃で、５％ＣＯ_２／９５％空気雰囲気下で培養した後、培地を交換する。その翌日、細胞を１００μｌ ＤＭＥＭ／Ｆ１２で濯ぎ、１μＭ Ａｎｇ ＩＩおよび多様な濃度の化合物を含む処理培地１００μｌと共に、４連ウェル中で３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、抗アルドステロンモノクローナル抗体を用いてＲＩＡでアルドステロン生産を測定するために、５０μｌ培地を各ウェルから採取する。

アルドステロン活性の測定を、９６ウェルプレートフォーマットを用いて行うこともできる。各試験サンプルを０．０２μＣｉ Ｄ−［１，２，６，７−^３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンおよび０．３μｇ 抗アルドステロン抗体と、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロールを含むリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中、総体積２００μｌ、室温で１時間インキュベートする。抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を各ウェルに加え、一晩室温でインキュベートした後、Microbetaプレートカウンターで測定する。各サンプル中アルドステロンの量を、既知量のホルモンを用いて作成した標準曲線と比較して計算する。

試験化合物の全濃度−応答曲線を少なくとも３回行う。ＩＣ_５０値は、Microsoft XLfitの非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムを用いて得る。

アルドステロンシンターゼのインビボ阻害活性を下記アッセイによって測定することができる。

試験化合物（すなわち、潜在的なアルドステロンシンターゼ阻害剤）を急性二次性高アルドステロン症の覚醒ラットモデルにおいてインビボで試験する。野生型ラットは、テザー／スイベル（tether/swivel）系で露出させた常時留置動脈および静脈カニューレを備える。歩行可能なラットを、動物を不安にさせることがないように血液採取および非経腸的薬剤投与を可能とする特別のケージ中で飼育する。アンギオテンシンＩＩを継続的に静脈内に、血漿アルドステロン濃度（ＰＡＣ）を２００倍、１−５ｎＭに上昇させるのに十分なレベルで注入する。このＰＡＣ上昇は少なくとも８−９時間安定なレベルを維持する。ＰＡＣが安定状態レベルに上昇した時点で１時間アンギオテンシンＩＩ輸液を行った後、試験化合物を経口的に（経口胃管栄養法で）または非経腸的に（動脈カテーテルを通じて）投与する。後でＰＡＣおよび試験薬剤濃度を測定するため、動脈血サンプルを静脈投与前および試験薬剤の投与後、多様な時点（２４時間まで）で採取する。これらの測定から、多様なパラメーター、例えば１）試験薬剤によるＰＡＣ低下の発生および期間、２）試験薬剤の薬物動態パラメーター、例えば半減期、クリアランス、分布容積および経口生物学的利用能、３）用量／ＰＡＣ応答、用量／試験薬剤濃度、および試験薬剤濃度／ＰＡＣ応答の関係性、ならびに４）試験薬剤の用量および濃度の有効性および効果を得ることができる。良好な試験化合物は、用量および時間依存様式で、用量範囲約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの動脈内または経口投与で、ＰＡＣを低下させる。

ＣＹＰ１１Ｂ１のインビトロ阻害活性を下記アッセイによって測定することができる。

細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、最初は副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激性分泌およびステロイド生産に必須の酵素の存在によって、文献において特徴付けられている。したがって、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣＹＰ１１Ｂ１（ステロイド１１ｐ−ヒドロキシラーゼ）を有する。該細胞は領域として未分化なヒト胎児副腎皮質細胞（しかしこれは成人副腎皮質において３つの表現型的に区別可能な領域において形成されるステロイドホルモンを生産する能力を有する）の生理的特徴を示す。

ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）を、Ulroser SF Serum（Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, France）、インシュリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩（I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA）および抗生物質を補ったダルベッコ修飾イーグルハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中、７５ｃｍ^２細胞培養容器中、３７℃、９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気で増殖させる。コロニー形成のために細胞を２４ウェルインキュベーション容器に移す。これをUltroser SFに代えて０．１％ウシ血清を補ったＤＭＥ／Ｆ１２培地中で２４時間培養する。該実験は、０．１％ウシ血清および試験化合物を補ったＤＭＥ／Ｆ１２培地中、細胞刺激物質の存在下または非存在下で７２時間細胞を培養して、開始する。試験物質を０．２ナノモル〜２０ミリモルの濃度範囲で加える。使用可能な細胞刺激物質は、アンギオテンシンＩＩ（１Ｄまたは１００ナノモル）、カリウムイオン（１６ミリモル）、ホルスコリン（１０マイクロモル）または２種の刺激物質の組合せである。

アルドステロン、コルチゾル、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培養培地への分泌は、商業的に入手可能な特定のモノクローナル抗体によって、ラジオイムノアッセイにおいて、製造業者の指示に従って検出および定量することができる。

あるステロイドの放出の阻害を、加えた試験化合物による各酵素阻害の測定として使用することができる。化合物による酵素活性の用量−応答阻害を、ＩＣ５０によって特徴付けられる阻害プロットによって計算する。

活性な試験化合物のＩＣ５０値を、阻害プロットを構築するためにデータの重み付けをしない単純な直線回帰分析によって得る。４パラメーターロジスティック関数を生データ点に、最小二乗法を用いてフィッティングして、阻害プロットを計算する。４パラメーターロジスティック関数の方程式は、下記のとおり計算する：Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）ｂ））＋ａ Ｉ（ここで：ａ＝最小データレベル、ｂ＝グラジエントＩ、ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害剤濃度）

表１．化合物の阻害活性

Ｅｎｔ−１：最初に溶出するエナンチオマー。Ｒ：ラセミ体。Ｐｈ：フェニル。Ｅｎｔ−２：２番目に溶出するエナンチオマー。ＡＳ：アルドステロンシンターゼ；ＡＲＯ：アロマターゼ；１１Ｂ１：ＣＹＰ１１Ｂ１；Ｉ％阻害率の百分率。

略語
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＰＡ／ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＩＲ：赤外スペクトル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ／ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドリチウム
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロライド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ：トリチル
ｔ_ｒ：保持時間

実施例
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、その限定を構成するものではない。温度は摂氏度で記載する。異なることが記載されていない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は当該技術分野において常套のものである。下記実施例の化合物は、アルドステロンシンターゼについて約０．１ｎＭ〜約１００，０．００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有することを見出した。

実施例１．
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．および１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．

工程Ａ． ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの合成．

１−メトキシ−１−（トリメチルシロキシ）−２−メチル−１−プロペン（２．４ｍＬ、２．０９２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液に−７８℃で滴下する。得られた混合物を０℃までゆっくりと温め、１時間撹拌する。１Ｍ ＨＣｌで反応をクエンチし、１時間室温で撹拌する。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムで精製して、黄色油状物を得る（８００ｍｇ）。

工程Ｂ． ４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ）、パラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）の５ｍＬ ＭｅＯＨ混合物を、１ａｔｍ水素ガス下、室温で４時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。合併した溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムで精製して、２５０ｍｇ無色固体を得る。

下記中間体を同様の方法で製造することができる。
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

７−メトキシ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

工程Ｃ． ３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．

および１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．

ジブチルアゾジカルボキシレート（１４５ｍｇ、０．６２７５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７９ｍｇ、０．６２７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１６５ｍｇ、０．６２７５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．４１８ｍｇ）の３ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液に、０℃で滴下する。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌する。２Ｍ ＨＣｌで反応をクエンチし、さらに０．５時間撹拌する。濃縮後、残渣をＨＣｌ（２Ｍ）に溶解させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて水層をｐＨ８−９に調節する。その後、該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、まず残渣をフラッシュカラムで、次に逆相ＨＰＬＣで精製して、２種の表題位置異性体を得る。

３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 8.28 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). HRMS: C₁₆H₁₈N₃O₃の計算値: 300.1348. 実測値: 300.1354.
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). HRMS (ESI): C₁₆H₁₈N₃O₃の計算値: 300.1348. 実測値: 300.1351.
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの分離をChiralPak AS-Hカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１５．３分およびｔ_ｒ＝１８．３分を有するエナンチオマーを得る。

下記化合物を、同様の方法を用いて製造することができる。
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル．

¹H NMR (400.3 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.16(s, 3H), 0.87 (s, 3H). ¹³C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ 172.42, 160.27, 139.68, 137.26, 136.58, 130.04, 129.14, 123.06, 122.37, 120.75, 115.89, 60.55, 59.53, 42.65, 24.77, 18.97, 14.09. HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃の計算値: 314.1505 実測値: 314.1497。エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として２５％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１８分およびｔ_ｒ＝２６分を有するエナンチオマーを得る。

１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル．

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.35 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.49 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 4 H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ ppm 14.39, 20.13, 24.96, 43.12, 60.70, 64.72, 116.01, 120.11, 123.49, 124.14, 129.19, 130.63, 134.99, 136.14, 137.48, 162.66, 173.08, HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃の計算値: 314.1505. 実測値: 314.1496.

３−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 9.59 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.07-6.94 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃の計算値: 317.3. 実測値(M+1): 318.

１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 9.79 (brs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09-6.91 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃の計算値: 317.3. 実測値(M+1): 318.2.

１−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル

¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 9.41 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06-6.93 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.385 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
MS (ESI): C₁₇H₁₈FN₃O₃の計算値: 331.4. 実測値(M+1): 332.

３−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 9.21 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). ¹⁹FNMR (376.64 MHz, CDCl3): -109.55. MS (ESI): C₁₆H₁₆FN₃O₃の計算値: 317.3. 実測値 (M+1): 318.05.

７−フルオロ−３，３−ジメチル−４−（５−メチル−イミダゾル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.10 (s, 3 H) 1.30 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 4.90 (s, 1 H) 6.67 (dd, J=9.09, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=8.34, 5.68 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H).
MS (ESI): C₁₅H₁₆FN₃Oの計算値: 273.1277. 実測値: 273.1277.

実施例２
３−（１，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．

工程Ａ． １，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−オン

ヨードメタン（１８７μｌ、４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を２，２−ジオキソ−１−メチル−２，１−ベンゾチアジン−４（３Ｈ）−オン（［CAS: 7117-31-9］、２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の３ｍＬ 無水ＤＭＦ懸濁液に、室温で滴下する。得られた混合物を６０℃で撹拌する。２時間後、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄する。合併した溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（酢酸エチル−ヘプタン ｖ／ｖ １０％）で精製して、表題化合物を白色固体として得る（１９０ｍｇ）。

工程Ｂ． １，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−オール

ＮａＢＨ_４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−オン（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に０℃で加える。得られた混合物をこの温度で一晩撹拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。合併した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過および濃縮した後、残渣をフラッシュカラムで精製して、表題化合物を油状物として得る（１９３ｍｇ）。

工程Ｃ． ３−（１，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．
表題化合物を、１，３，３−トリメチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−オールと３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを一般的な光延反応プロトコルによって反応させて得る。
¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS (ESI): C₁₆H₁₉N₃O₄Sの計算値: 349.4. 実測値(M+1): 350.3.

実施例３
３，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イミダゾル−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン．

Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を３Åモレキュラー・シーブの無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加える。２０分後、ＮａＨ（油中６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を４０分間撹拌し、３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、１ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を１時間還流させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相０〜４０％酢酸エチル−ヘプタン ｖ／ｖ）で精製して、表題化合物を得る（７４ｍｇ）。
¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.00 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 6.85 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H). MS (ESI): C₁₇H₁₇N₅O₂の計算値: 323.1382. 実測値: 323.1382.

実施例４
３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．

工程Ａ． ３，３−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン．

４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＭｎＯ_２（４．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０％、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）混合物を加熱して一晩（〜１６時間）還流させる。不溶性の物質をセライトパッド（〜１ｃｍ）で除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄する。合併した溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る（６７５ｍｇ、収率６９％）。

工程Ｂ． １，３，３−トリメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン

ＮａＨ（鉱油中９５％、４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で注意深く加える。２０分後、ＭｅＩ（２６９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を一晩（〜１６時間）、室温で撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、混合物をエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、表題化合物を得る（３００ｍｇ、９３％収率）。

工程Ｃ． ４−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

ＮａＢＨ_４（過剰量）を１，３，３−トリメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン（３３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温までゆっくりと温める。１時間後、ＨＣｌ（１０％、３ｍＬ）を滴下する。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルに溶解させ、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、表題化合物を得る（２７５ｍｇ、８２％収率）。

工程Ｄ． ３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル．
表題化合物を実施例１に記載の一般的な光延反応プロトコルを用いて製造する。
¹H NMR (400.3 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8Hz 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃): δ 172.67, 161.55, 139.96, 139.37, 137.62, 130.23, 129.92, 123.76, 122.94, 122.22, 115.17, 59.63, 51.66, 43.52, 30.09, 25.25, 20.18. HRMS (ESI): C₁₇H₁₉N₃O₃の計算値: 314.1505. 実測値: 314.1510.

実施例５
４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

ＬｉＡｌＨ_４（エーテル中１Ｍ、１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−１０℃で滴下する。４時間後、この温度で、水（０．３ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（１５％、０．３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を濾過し、固体をエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄する。合併した溶液を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５％〜４０％アセトニトリル／０．１％ ＮＨ_４ＯＨを含む水、１５分間）で精製して、表題化合物を得る（４４５ｍｇ）。¹H NMR (400.3 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8Hz 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 1.30(s, 3H), 1.05(s, 3H), ¹³C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ 175.93, 138.02, 136.50, 133.43, 131.20, 130.68, 127.52, 124.80, 123.29, 117.07, 61.88, 54.40, 25.68, 19.97. HRMS: C₁₅H₁₇N₃O₂の計算値: 272.1399. 実測値: 272.1407.
エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として２５％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝８．９分およびｔ_ｒ＝１８分を有するエナンチオマーを得る。

下記化合物を同様の方法を用いて製造することができる。
５−クロロ−４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

¹H NMR (400.3 MHz, MeOD): δ 1.08 (s, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.36 (t, J=8.08 Hz, 1 H). HRMS: C₁₅H₁₆ClN₃O₂の計算値: 305.0931. 実測値: 305.0931.

実施例６
４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の３５ｍＬ アセトニトリル溶液を加熱して還流させる。３時間後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物１．３８ｇを無色固体として得る（収率、５５％）。
¹H NMR (400.3 MHz, MeOD): δ 7.70 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8Hz 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 1.26(s, 3H), 1.02(s, 3H), ¹³C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ 175.95, 138.30, 138.00, 131.27, 130.53, 129.90, 124.83, 122.57, 118.66, 116.95, 64.62, 44.05, 25.23, 20.17. HRMS (ESI): C₁₄H₁₅N₃Oの計算値: 242.1293. 実測値: 242.1288.
エナンチオマーの分離をChiralPak AS-Hカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１８．４５分およびｔ_ｒ＝２２．５０分を有するエナンチオマーを得る。

下記化合物を、同様の方法で製造することができる。
７−メトキシ−４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 1.09 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.89 (s, 1 H) 6.45 (brs., 1 H) 6.57 (d, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) ppm 20.14, 25.12, 43.39, 55.49, 63.72, 101.52, 109.17, 113.35, 117.29, 130.11, 130.45, 136.63, 137.37, 160.97, 174.14, HRMS (ESI): C₁₅H₁₇N₃O₂の計算値: 271.1320. 実測値: 271.1365.
エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として６０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１１．５分およびｔ_ｒ＝２５．５分を有するエナンチオマーを得る。

４−イミダゾル−１−イル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 1.12 (s, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 4.90 (s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.35 -7.44 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H). HRMS: C₁₅H₁₇N₃Oの計算値: 255.1371. 実測値: 255.1372

６−フルオロ−４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.1 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). MS (ESI): C₁₄H₁₄FN₃Oの計算値: 259.3. 実測値 (M+1): 260. エナンチオマーの分離をChiralPak AS-Hカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１３．４６分およびｔ_ｒ＝１６．５５分を有するエナンチオマーを得る。

実施例７
３−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ ３−フェニルアミノ−プロピオン酸

３−フェニルアミノ−プロピオニトリル（５．０３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の６０ｍＬ ＮａＯＨ（１０％）溶液混合物を加熱して還流させる。１時間後、混合物を冷却し、酢酸で酸性にする。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合併した抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を得る（４．３９ｇ、７７．７％収率）。

工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

３−フェニルアミノ−プロピオン酸（１．２２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のイートン試薬（４０ｍＬ）混合物を７０℃で一晩撹拌する。得られた混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨ（５０％）溶液をゆっくりと添加して塩基性にする。塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（０．５ｇ、４６．３％収率）。

工程Ｃ． １−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

塩化ベンゾイル（０．３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で滴下する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後残渣を得て、これを「そのまま」次の反応にさらに精製することなく使用する。

工程Ｄ （４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン

ＮａＢＨ_４（８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（工程Ｃから）のメタノール（５ｍＬ）溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温で撹拌する。１時間後、反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチする。溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（３８０ｍｇ、８４．８％２工程の収率）。

工程Ｅ ３−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メチル４−イミダゾールカルボキシレート（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とＰＳ−トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、０．９０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加える。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、０℃に冷却する。ＤＩＡＤ（０．３８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温までゆっくりと温める。３時間後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、酢酸エチルで洗浄する。合併した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝１０〜８０％で２０分）で精製して、表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 6.40 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 3 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1 H).

下記化合物を同様の方法で合成することができる：
３−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.43 - 2.54 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 6.26 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.81 (s, 1 H). HRMS: C₁₆H₁₈N₃O₃の計算値: 300.1348, 実測値: m/z 300.1345 (M-H)⁺

３−（１−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 6.12 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H). HRMS: C₂₀H₂₀N₃O₄Sの計算値: 398.1175. 実測値: 398.1174.
エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として４０％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１４．６分およびｔ_ｒ＝１９．９分を有するエナンチオマーを得る。

３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.07 (dq, J=10.7, 7.0, 3.4 Hz, 1 H), 6.08 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H). HRMS: C₂₀H₁₉FN₃O₄Sの計算値: 416.1080. 実測値: 416.1064.
エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として７０％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝２１．７分およびｔ_ｒ＝２５．４分を有するエナンチオマーを得る。

実施例８
３−（１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ． １−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

ＮａＨ（油中６０％懸濁液、０．９７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２．０３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−４０℃で加える。１５分後、ＣＨ_３Ｉ（１．５１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温める。３．５時間後、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、粗生成物を得る。

工程Ｂ． （４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン

ＮａＢＨ_４（３０６ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（粗生成物、工程Ａから）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温まで温める。１時間後、１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（１．６ｇ、２工程の収率７０．５％）。

工程Ｃ ３−（１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メチル４−イミダゾールカルボキシレート（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加える。混合物を室温で５分間撹拌し、０℃に冷却させる。ＤＩＡＤ（０．０８３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌する。３時間後、反応混合物を濾過して樹脂を除去し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、樹脂を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２０〜９０％で２０分）で精製して、表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 3.52 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H). HRMS: C₂₃H₂₄N₃O₃の計算値: 390.1818. 実測値: 390.1800

下記化合物を同様の方法で合成することができる：
３−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 3.48 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H). HRMS: C₂₁H₂₈N₃O₃の計算値: 370.2131. 実測値: 370.2127.

３−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.75 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 3.51 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 6.40 (s, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 3 H), 7.82 (s, 1 H).

３−［３，３−ジメチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 3.30 - 3.57 (m, 6 H), 3.67 - 3.79 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.93 (d, J=26.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 (dd, J=6.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H).

３−（１−ベンゼンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 3.50 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=12.9, 1.0 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 2 H). HRMS: C₂₂H₂₄N₃O₄Sの計算値: 426.1488. 実測値: 426.1484.
エナンチオマーの分離をChiralPak IAカラムを用いて、移動相として２０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝１２．２８分およびｔ_ｒ＝１９．４８分を有するエナンチオマーを得る。

実施例９
［３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール

ＬｉＡｌＨ_４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３−（１−ベンゾイル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で注意深く加える。得られた混合物を室温まで温める。一晩後、ＮａＦと水を０℃で加える。次に反応混合物を室温まで温め、灰色懸濁液がオフホワイト色になるまで撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチル中に取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、樹脂をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る（２３ｍｇ、３４．５％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 2.68 (br. s., 1 H), 2.97 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 4.22 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H). HRMS: C₁₅H₂₀N₃Oの計算値: 258.1606. 実測値: 258.1615.
エナンチオマーの分離をChiralPak ODカラムを用いて、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝２１．５０分およびｔ_ｒ＝２６．５３分を有するエナンチオマーを得る。

実施例１０
［３−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール

２滴ＨＯＡｃを［３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ混合物に室温で加える。続いてベンズアルデヒド（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２０〜９０％で２０分）で精製して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.99 (dd, J=12.3, 1.4 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.41 (br. s., 1 H), 4.55 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 6.55 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 5 H).
エナンチオマーの分離をChiralPak OD-Hカラムを用いて、移動相として１０％ヘプタン／イソプロパノールを用いるキラルＨＰＬＣで行って、保持時間ｔ_ｒ＝２１．４分およびｔ_ｒ＝２５．５分を有するエナンチオマーを得る。

下記化合物を同様の方法で合成することができる：
［３−（１−ブチル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 2.87 (dd, J=12.4, 1.5 Hz, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.26 - 3.45 (m, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 5.10 (s, 1 H), 6.50 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.97 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H).

［３−（１，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−メタノール

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 2.48 (br. s., 1 H), 2.89 (dd, J=12.1, 1.5 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.19 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.94 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H); HRMS C₁₆H₂₀N₃Oの計算値: 270.1606. 実測値 270.1617.

実施例１１
１−［４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−フェニル−エタノン

工程Ａ． ４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−イミダゾル−１−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

イミダゾール（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．０６３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を［３−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）懸濁液に０℃で加える。得られた混合物を室温まで温める。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る（１０５ｍｇ、９０．５％収率）。

工程Ｂ． １−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−イミダゾル−１−イル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン

フェニルアセチルクロライド（０．０８ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−イミダゾル−１−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌する。水で反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄する；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
粗混合物を得る。

Ｋ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中上記粗混合物に０℃で加える。得られた混合物を室温で撹拌する。３時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄する；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る（１１５ｍｇ）。

工程Ｃ． １−［４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−フェニル−エタノン
ＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を１−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−イミダゾル−１−イル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で加える。混合物を室温で撹拌する。４時間後、ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ×２）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性に調節して、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝１０〜８０％で２０分）で精製して、表題化合物を得る： 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 3.53 (br. s., 1 H), 3.65 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 4.70 (dd, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 6 H), 7.61 (br. s., 1 H).

実施例１２
４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

４−イミダゾル−１−イル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＢＨ_３−ＴＨＦ（３．３ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を加え、該混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に、水素ガスが溶液から放出されるまで６Ｎ ＨＣｌを加える。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水性１０％ＮａＯＨを加えてＰＨ＝１２に調節して、該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄する；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得る。逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２０〜９０％で２０分）で精製して、表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.12 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.78 (s, 1 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H).

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
   Ｌは水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；
   Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであるか；または
   Ｒ_１とＲ_２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、所望により（３−７）員環を形成し；
   Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシまたはシアノであり；
   Ｒは水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’は（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである〕
   の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
2. Ｙが−ＣＨ_２−であり；Ｌが水素または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり；Ｒが水素、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’がアリール−アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである；請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
3. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；Ｌが水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリールまたは所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_３およびＲ_４が独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシまたはシアノであり；Ｒが水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−またはＲ’−ＳＯ_２−であり、ここでＲ’が（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−、（４−９）員ヘテロシクリルまたは所望により１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）アリールである；請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
4. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；Ｌが水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または所望により１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり；Ｒ_３およびＲ_４が独立して水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシであり；Ｒが水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）ハロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（４−９）員ヘテロシクリルである；請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
5. 対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
6. 対象におけるアルドステロンシンターゼによって介在される障害または疾患を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
7. 対象における障害または疾患が、アルドステロンシンターゼの異常な活性によって特徴付けられる、請求項６の方法。
8. 対象における障害または疾患が、アルドステロンシンターゼの異常な発現によって特徴付けられる、請求項６の方法。
9. 障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される、請求項６の方法。
10. 治療上有効量の請求項１の化合物と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
11. 治療上有効量の請求項１の化合物と、（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼインヒビターまたはその薬学的に許容される塩；（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩；（ｖ）デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｖｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；（ｖｉｉ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｖｉｉｉ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩；（ｉｘ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬；（ｘ）抗糖尿病剤；（ｘｉ）肥満減少剤；（ｘｉｉ）アルドステロン受容体ブロッカー；（ｘｉｉｉ）エンドセリン受容体ブロッカー；および（ｘｉｖ）ＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む医薬組成物。
12. 医薬として使用するための、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
13. 対象におけるアルドステロンシンターゼによって介在される障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
14. 対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性によって特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
15. 対象におけるアルドステロンシンターゼ活性によって介在される障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
16. 対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性によって特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
17. 対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な発現によって特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
18. 障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される、請求項１５の使用。