JP2010511649A - リポキシンａ４類似体の結晶カリウム塩 - Google Patents
リポキシンａ４類似体の結晶カリウム塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010511649A JP2010511649A JP2009539669A JP2009539669A JP2010511649A JP 2010511649 A JP2010511649 A JP 2010511649A JP 2009539669 A JP2009539669 A JP 2009539669A JP 2009539669 A JP2009539669 A JP 2009539669A JP 2010511649 A JP2010511649 A JP 2010511649A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- potassium salt
- crystalline
- crystalline potassium
- triene
- fluorophenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 135
- 150000002635 lipoxin A4 derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 50
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 claims description 38
- -1 2-((2S, 3R, 4E, 6E, 10E, 12S) -13- (4-fluorophenoxy) -2,3,12-trihydroxytrideca-4,6,10-triene-8-ynyloxy) acetic acid potassium Chemical compound 0.000 claims description 37
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- LSNOPBWXIYWZCA-NMGUZVJUSA-N 2-[(2s,3s,4e,6e,10e,12r)-13-(4-fluorophenoxy)-2,3,12-trihydroxytrideca-4,6,10-trien-8-ynoxy]acetic acid;potassium Chemical compound [K].OC(=O)COC[C@H](O)[C@@H](O)/C=C/C=C/C#C/C=C/[C@@H](O)COC1=CC=C(F)C=C1 LSNOPBWXIYWZCA-NMGUZVJUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004706 cardiovascular dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 201000009805 cryptogenic organizing pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 2
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000008269 immune-complex glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 abstract description 18
- IXAQOQZEOGMIQS-ORRYEOPJSA-N Lipoxin A Natural products CCCCCC(O)C=CC=C/C=C/C=C/C(O)C(O)CCCC(=O)O IXAQOQZEOGMIQS-ORRYEOPJSA-N 0.000 abstract description 14
- IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-N lipoxin A4 Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](O)[C@@H](O)CCCC(O)=O IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 229930184725 Lipoxin Natural products 0.000 description 10
- 150000002639 lipoxins Chemical class 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- ZGUIQJAPZVGYCM-UHFFFAOYSA-N O.O.[K] Chemical group O.O.[K] ZGUIQJAPZVGYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065899 Tracheal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BRWDHPVKJAHMHA-AHWSUDKHSA-N O[C@@H](COCC(O)=O)[C@@H](/C=C/C=C/C#C/C=C/C(COC(CC1)=CC=C1F)O)O Chemical compound O[C@@H](COCC(O)=O)[C@@H](/C=C/C=C/C#C/C=C/C(COC(CC1)=CC=C1F)O)O BRWDHPVKJAHMHA-AHWSUDKHSA-N 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000002426 Persea americana var. drymifolia Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027515 Tracheal disease Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- HLADOSSHOHRFMH-ZXOMLLCBSA-M [O-]C(COC[C@@H]([C@@H](/C=C/C=C/C#C/C=C/[C@@H](COc(cc1)ccc1F)O)O)O)=O Chemical compound [O-]C(COC[C@@H]([C@@H](/C=C/C=C/C#C/C=C/[C@@H](COc(cc1)ccc1F)O)O)O)=O HLADOSSHOHRFMH-ZXOMLLCBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000013764 eosinophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000025102 vascular smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
本発明は、式(Ｉ)で表されるリポキシンＡ4類似体の結晶カリウム塩に関し：その結晶カリウム塩の製造工程、炎症により特徴付けられる病態を治療するためにそれらを使用する方法、及びそのような結晶カリウム塩を含む医薬組成物に関する。
Description
本発明は、リポキシンＡ4類似体の結晶カリウム塩、炎症により特徴付けられる病態の治療におけるそれらの使用、並びにその類似体の結晶カリウム塩を含む医薬組成物及びそれらの製造方法に関する。
リポキシンは、ロイコトリエン、プロスタグランジン、及びトロンボキサンと並び、エイコサノイドと総称される生物学的に活性な酸化脂肪酸の群を構成する。エイコサノイドは、酵素のアラキドン酸カスケードを経て膜リン脂質から全てデノボ合成される。１９８４年にそれらが最初に発見されて以来、エイコサノイドの構造的に特異なクラスであるリポキシンは、それらが治療的な能力を有するであろうことを示唆する強力な抗炎症特性を有することが明らかになってきていた(Serhan, CN. , Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137; O'Meara, Y.M. et al., Kidney Int. (Suppl.) (1997), Vol. 58, pp. S56-S61 ; Brady, H. R. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, pp. 20-27; 及び Serhan, CN. , Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, pp. 1-25)。特に興味深いのは、血小板活性化因子、ｆＭＬＰ(Ｆｏｒｍｙｌ‐Ｍｅｔ‐Ｌｅｕ‐Ｐｈｅ）ペプチド、免疫複合体、及びＴＮＦα等の他の炎症性薬剤に加えてロイコトリエンの前炎症機能を拮抗するリポキシンの能力である。したがって、リポキシンは、多形核好中球(ＰＭＮ)の走化性、同型の凝集、接着、内皮及び上皮細胞を横切る移動、辺縁趨向／血管外遊出並びに組織浸潤を阻害する強力な抗好中球薬剤である(Lee, T. H., et al., Clin. Sci. (1989), Vol. 77, pp. 195-203; Fiore, S., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686; Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272; Hedqvist, P., et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137, pp. 157-572; Papyianni, A., et al., Kidney Intl. (1995), Vol. 47, pp. 1295-1302)。加えて、リポキシンは、内皮のＰ‐セレクチンの発現及びＰＭＮの接着性(Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272)、気管支平滑筋及び血管平滑筋の収縮、メサンギウム細胞の収縮及び接着性(Dahlen, S. E., et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Vo.. 229, pp. 107-130; Christie, P.E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, pp. 1281-1284; Badr, K.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, pp. 3438-3442; 及び Brady, H.R., et al., Am. J. Physiol. (1990), Vol. 259, pp. F809-F815)並びに好酸球の走化性及び脱顆粒(Soyombo, O., et al., Allergy (1994), Vol. 49, pp. 230-234)を下方制御し得る。
この特異なリポキシン、特にリポキシンＡ4の抗炎症特性は、炎症又は自己免疫不全並びに肺及び気管の炎症の治療のための治療法としてのそれらの能力を引き出すことにおける関心を刺激してきた。顕著な炎症性浸潤を呈するこのような障害及び炎症には特に関心が高く、限定されないが、クローン病等の炎症性腸疾患、乾癬等の皮膚疾患、関節リウマチ、及び喘息等の呼吸器障害が含まれる。
他の内在性エイコサノイドと同様に、天然に存在しているリポキシンは、急速に代謝され不活性化される不安定な生産物である(Serhan, C. N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137)。これはリポキシンの研究分野、特にリポキシンの抗炎症性特性のインビボの薬学的評価に関する研究の発達を制限してきた。リポキシンＡ4の活性部位を有する化合物が指向された幾つかの米国特許が公開されているが、それらは組織中の半減期が延長するに過ぎない。例えば、米国特許第 5,441 ,951号及び同第5,648,512号を参照されたい。これらの化合物は、リポキシンＡ4受容体結合活性、並びに天然のリポキシンのインビトロ及びインビボの抗炎症特性を保持する(Takano, T., et al., J. Clin. lnvest.(1998), Vol. 101 , pp. 819-826; Scalia, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, pp. 9967-9972; Takano, T., et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1693-1704; Maddox, J.F., et al., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, pp. 6972-6978; Serhan, C. N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 14609-14615)。
本発明にとって興味深いリポキシンＡ4の類似体は、米国特許第6,831 ,186号及び米国特許出願公開第2004/0162433号に開示されている。
固形の医薬的な物質は、アモルファスよりも結晶であることの方が特に有利であることは当該技術分野において認識されている。典型的には、溶液から結晶化することにより結晶性の固体を形成する間、結晶性生産物の精製が得られる。結晶性の固体状態の形態は明白に特徴付けられ、そして、通常、アモルファス状態と比較してより高い安定性を呈する。薬物物質又は薬物生産物の成分として結晶性の固体を使用することにより、薬物物質又は薬物生産物の特徴の変化を含むアモルファス状態の潜在的な再結晶化が回避される。故に、米国特許第6,831 ,186号及び米国特許出願公開第2004/0162433号に開示されるリポキシンＡ4類似体の安定な結晶性の固体状態形態の必要性がある。
本発明は、強力で、選択的で、並びに代謝的に及び化学的に安定なリポキシンＡ4類似体の結晶カリウム塩、並びに哺乳類における、特にヒトにおける炎症性又は自己免疫性疾患及び肺又は気管の炎症等の炎症により特徴付けられる病態の治療における使用に関する。
故に、一側面においては、本発明は、式(Ｉ)：
で表されるリポキシンＡ4類似体の結晶カリウム塩に関し、
上記式中：
Ｒ1は、‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2は、アリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)であり、
そして、ここで、上記式(Ｉ)で表される化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物である。
上記式中：
Ｒ1は、‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2は、アリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)であり、
そして、ここで、上記式(Ｉ)で表される化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物である。
本発明は、式(Ｉ)で表されるカリウム塩の全ての結晶形態を包含する。
本発明の塩は、負荷試験条件下で優れた安定性を呈する。
もう一つの側面において、本発明は、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩を製造する方法に関し、該方法は：ｉ)適切な溶媒中のカリウム塩基(ｂａｓｅ)を混合する工程と、適切な溶媒中で、式(Ｉ)で表される塩に対応する遊離酸と混合する工程；ｉｉ)得られた懸濁液を任意に冷却する工程；ｉｉｉ)得られた懸濁液から結果物の結晶を単離する工程；ｉｖ)単離された結晶を適切な溶媒で任意に洗浄する工程；及びｖ) 単離された結晶を乾燥させて、結晶カリウム塩(Ｉ）得る工程
を含む。
を含む。
一の態様における本発明の方法には、酸及び塩基の適切な溶液の製造が含まれ、具体的には高い結晶化度で結晶の形成を誘導するための適量の水の添加が含まれる。
一の態様における本発明の方法には所望の水和状態にするために制御された塩の乾燥が含まれ、この形態は二水和物、一水和物又は脱水和物形態のいずれかである。
一の態様における本発明の方法は、式(Ｉ)で表されるカリウム塩の結晶無水和物形態の製造に関し、その方法には適切な溶媒中のカリウム塩(Ｉ)の水和物又は水和物の混合物の温浸(ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ)が含まれる。
更なる一の側面において、本発明は、治療的に有効な量の上記のような式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩、及び１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
もう一つの側面において、本発明は、例えば炎症性若しくは自己免疫性疾患又は肺若しくは気管の炎症等の、炎症により特徴付けられる病態を有する哺乳類を治療するための薬剤の製造のための、上記のような、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩の使用に関する。
もう一つの側面において、本発明は、炎症により特徴付けられる哺乳類、特にヒトにおける病態を治療する方法に関し、その方法は、その治療を要する哺乳類に対し治療的に有効な量の上記のような式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩を投与することを含む。その病態は、例えば、炎症性若しくは自己免疫性疾患及び肺又は気管の炎症等であり得る。
Ａ．定義
米国特許、米国公開特許出願及び学術論文を含む本明細書中に引用されている全ての参考文献は、参照により全て本明細書中に援用される。
米国特許、米国公開特許出願及び学術論文を含む本明細書中に引用されている全ての参考文献は、参照により全て本明細書中に援用される。
本明細書中で使用するとき、単数形の「ある(ａ)」、「ある(ａｎ)」及び「その(ｔｈｅ)」はその前後関係で別に明確な指示が無い限り複数の対象を含む。例えば、「ある化合物」とは、１つ以上のそのような化合物を指し、一方「その酵素」は特定の酵素並びに当業者に知られているような他のファミリーのメンバー及びその同等物を含む。
本明細書中の全てのパーセンテージは、別に示唆が無い限り体積による。
更に、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、これに反して特定されていない限り、以下の用語は以下に示された意味を有する：
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖のラジカルを指し、炭素原子及び水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１個から８個の炭素原子を有し、及びそれは単結合により分子の残りの部分に結合し、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、１‐メチルエチル(イソプロピル)、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、１，１‐ジメチルエチル(ｔ‐ブチル)等が挙げられる。
「アルキレン」とは、直鎖状又は分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個から８個の炭素原子を有し、及びそれは単結合により分子の残りの部分に結合し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ‐ブチレン等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、式‐ＯＲaの基を指し、ここでＲaが上記で定義されるようなアルキルラジカルである。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルラジカルを意味する。別に記述されない限り、そのアリールラジカルは、アルキル、アルコイ(ａｌｋｏｙ)、ハロ、ハロアルキル又はハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る。本明細書において特段別に記述されない限り、そのような置換はアリールラジカルの任意の炭素において生じ得ると解される。
「アラルキル」とは、式‐ＲaＲbのラジカルを指し、ここでＲaが上記で定義されるようなアルキルラジカルであり、Ｒbが上記で定義されるようなアリールラジカルであり、例えばベンジル等が挙げられる。そのアリールラジカルは上記のように任意に置換され得る。
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロを指す。
「ハロアルキル」とは、１つ以上で定義されるようなハロラジカルにより置換される上記で定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１‐フルオロメチル‐２‐フルオロエチル(１，３‐ジフルオロイソプロピル)、３‐ブロモ‐２‐フルオロプロピル、１‐ブロモメチル‐２‐ブロモエチル（１，３‐ジブロモイソプロピル)等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、式‐Ｒcのラジカルを指し、ここでＲcが上記で定義されるようなハロアルキルラジカルであり、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、１‐フルオロメチル‐２‐フルオロエトキシ、３‐ブロモ‐２‐フルオロプロポキシ、１‐ブロモメチル‐２‐ブロモエトキシ等が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「市販の」化合物は標準的な化学製品供給企業及び他の商業的供給源から収得され得て、限定されないが、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ (Pittsburgh PA)、 Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ (Milwaukee Wl, including Sigma Chemical and Fluka)、 Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． (Milton Park UK)、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ (Lancashire U.K.)、ＢＤＨ Ｉｎｃ． (Toronto, Canada)、Ｂｉｏｎｅｔ (Cornwall, U.K.)、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． (West Chester PA)、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． (Hauppauge NY)、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ (Rochester NY)、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． (Pittsburgh PA)、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ (Leicestershire UK)、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ (Logan UT)、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． (Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ (Windham NH)、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． (Cornwall U.K.)、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． (Orem UT)、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ． (Waterbury CN)、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ (Houston TX)、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． (Rockford IL)、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ (Hannover, Germany)、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． (New Brunswick, NJ)、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ (Portland OR）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． (Rockville MD)、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ． (Richmond VA)が含まれる。
「哺乳類」にはヒト、及びネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等が含まれる。
本明細書中で使用するとき、「当業者に知られている方法」は、様々な参考書及びデータベースにより特定され得る。本発明の化合物の製造に有用な反応物の合成を詳述し、又はその製造を記載する学術論文に参照を提供する適切な参考書及び論文には、例えば、"Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J.March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley- Interscience, New York, 1992が含まれる。また、特定の及び類似の反応物も、殆どの公共図書館及び大学の図書館で入手可能なAmerican Chemical SocietyのChemical Abstract Serviceにより作製される既知の化学部質の索引、並びにオンライン‐データベース(the American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.orgは更に詳しく記載されていよう)を通じて特定され得る。既知であるがカタログにおいて市販されていない化学製品は、受注化学合成企業により製造され得て、そこで多くの標準的な化学製品供給企業(例えば、前に列挙したような)が受注合成役務を提供する。
「任意の」又は「任意に」又は「あり得る」は、後に記載される事象又は状況が生じてもよく又は生じなくてもよく、及びその記載にはそこで記述される事象又は状況が生じている場合及びそれが生じていない場合が含まれる。例えば、「任意に置換されるアリールラジカル」は、アリールラジカルが置換されてもよく又は置換されなくてもよく、及びその記載は置換されたアリールラジカル及び置換基を有しないアリールラジカルを含むことを意味する。
「多形体(ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ)」とは、本発明の同一の化学物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ)の複数の結晶形態を指す。ここで「化学物」は分子若しくはイオン(塩)又は分子及びイオン(塩)の混合物を含む。固体は、アモルファス又は結晶形態のいずれかで存在する。結晶形態の場合において、分子は三次元的な格子部位において系統的に配置される。ある化合物が溶液又はスラリーから結晶化するとき、それは異なる空間的格子配置で結晶化され得て、その特性は「多形性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ)」と称され、異なる結晶形態は個別に「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ)」と称される。所定の物質の異なる多形的形態は、溶解度及び分解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ)、真密度、結晶形態、圧密挙動、流動性、及び／又は固体形態の安定性等の１つ以上の物理的特性に関して互いに異なり得る。２つの（又はそれ以上の)多形的形態において存在する化学物質の場合においては、不安定な形態は、一般的に所定の温度で十分な時間が経過することで熱力学的に安定な形態に転換する。その熱力学的に不安定な形態は、「準安定」形態と称される。あるより安定な形態への転換は、薬物物質の使用を考慮してもその形態の特性を評価するために十分な程度に緩やかであり得る。従って、準安定形態は、商業的な形態におけるその使用が許容される程度の通常の保存条件下における化学的及び物理的に十分な安定性を呈することが見出され得る。この場合において、その準安定形態は、安定性は低いものの、溶解性の増加又は良好な経口バイオアベイラビリティ等の、安定な形態のものよりも望ましい特性を呈し得る。
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の１つ以上の分子に加え１つ以上の溶媒の分子又は溶媒の非化学量論的な内容物を含む集合体を指す。その溶媒は水であり得て、その場合溶媒和物は水和物と呼ばれる。あるいは、その溶媒は有機溶媒であり得る。従って、式(Ｉ)で表されるリポキシンＡ4類似体のカリウム塩は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物、非化学量論的な含水量の脱水和された水和物等を含む水和物、並びにそれらに対応する溶媒和物化された形態として存在し得る。式(Ｉ)で表されるカリウム塩は真の溶媒和物であり得て、一方、他の場合において、その塩は単に付随的な水を保持するか、又は水に加え複数の付随的な溶媒の混合物であり得る。
例えば、多形体及び溶媒和物、それらの特徴付け及び特性、並びに薬物物質及び薬物生産物としての妥当性の考察については、Byrn, S et al. "Solid State Chemistry of Drugs", SSCI (1999)；塩、それらの製造及び特性の考察については、Stahl, P and Wermuth, C "Handbook of Pharmaceutical Salts", Wiley (2002)を参照されたい。
本明細書中で使用するとき、合成工程を実施するための「適切な条件」は本明細書中に明確に提供され、又は有機合成化学において使用される方法に関する刊行物を参照することにより判別され得る。また、本発明の化合物の製造に有用な反応物の合成を詳述する上記の参考書籍及び学術論文も本発明による合成工程の実施のための適切な条件を提供する。
「適切な溶媒」とは、反応の成分及び反応の条件に適合するいずれかの溶媒を指す。その用語は１つの溶媒又は複数の溶媒の混合物を包含し、並びに、限定されないが有機溶媒及び水を含む。適切な溶媒は当業者に知られており、又は有機合成化学において使用される方法に関する刊行物を参照することにより判別され得る。
「治療的に有効な量」とは、後述のように、炎症により特徴付けられる病態のために、その治療を要する哺乳類、特にヒトに投与したとき、治療を達成するために十分な本発明のカリウム塩の量を指す。「治療的に有効な量」を構成する本発明のカリウム塩の量は、その塩、その溶媒和物の形態、治療されるべき病態及びその重症度、治療されるべき哺乳類の年齢等に依存して変化するが、当業者により日常的に判定され得る。
「治療する」又は「治療」とは、本明細書中で使用するとき、哺乳類、特にヒトにおいて、炎症により特徴付けられる病態、例えば炎症性若しくは自己免疫性疾患又は肺若しくは気管の炎症等の治療を包含し、及び：
(ｉ)哺乳類における発症から障害又は炎症を予防し、特にそのような哺乳類がその障害に罹り易いが未だにその障害を有するとは診断されていないときに予防すること；
(ｉｉ)障害若しくは炎症を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；又は
(ｉｉｉ)障害若しくは炎症を緩和すること、即ち、障害若しくは炎症の退縮を引き起こすことを含む。
(ｉ)哺乳類における発症から障害又は炎症を予防し、特にそのような哺乳類がその障害に罹り易いが未だにその障害を有するとは診断されていないときに予防すること；
(ｉｉ)障害若しくは炎症を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；又は
(ｉｉｉ)障害若しくは炎症を緩和すること、即ち、障害若しくは炎症の退縮を引き起こすことを含む。
式(Ｉ)で表されるカリウム塩は３つの不斉中心を有し、それらは絶対立体化学の用語において、(Ｒ)‐若しくは(Ｓ)‐として、又は(Ｄ)‐若しくは(Ｌ)‐として定義されてもよい、鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体の形態を生じる。本発明は、とり得る全ての異性体、並びにそれらのラセミ混合物であって光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性な(＋)及び(−)、(Ｒ)‐及び(Ｓ)‐、又は(Ｄ)‐及び(Ｌ)‐異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造され得るか、又はキラルカラムを用いるＨＰＬＣ等の確立された技術を用いて分離され得る。本明細書中に記載される化合物は、オレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称の中心を含み、並びに他に特定されていない限り、その化合物はＥ及びＺ幾何異性体を含むことが意図される。また同様に、全ての互変異性体の形態も含まれることが意図される。
「立体異性体」とは、同一の結合により結合される同一の原子により構成されるが異なる三次元構造を有し、それらが互換しない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、そして分子同士が重ね合わさられない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像体」を含む。
Ｂ． 本発明の結晶カリウム塩
塩の形成はその遊離酸に関して医薬品の安定性を劇的に上昇させ得て、及び塩の安定性は塩を形成する様々な作用因子の間で異なることが知られている。また、結晶カリウム塩の形態はアモルファス塩の形態より安定であり得ることも知られている。
塩の形成はその遊離酸に関して医薬品の安定性を劇的に上昇させ得て、及び塩の安定性は塩を形成する様々な作用因子の間で異なることが知られている。また、結晶カリウム塩の形態はアモルファス塩の形態より安定であり得ることも知られている。
故に、式(ＩＩ)：
｛式中、
Ｒ1は‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2はアリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)である｝
で表される酸の適切で安定な結晶塩を見出す目的で調査が行われた。ここで上記式(ＩＩ)で表される酸は、単一の立体異性体、又は複数の立体異性体の任意の混合物である。
Ｒ1は‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2はアリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)である｝
で表される酸の適切で安定な結晶塩を見出す目的で調査が行われた。ここで上記式(ＩＩ)で表される酸は、単一の立体異性体、又は複数の立体異性体の任意の混合物である。
様々な有機及び無機カチオンを使用した塩スクリーニング試験を通じて、非常に驚くべきことに、酸(ＩＩａ)
の結晶カリウム塩は、製造された他の全ての塩よりも実質的に安定で、また酸(ＩＩａ)自体よりも安定であることが見出された。
一の態様において、本発明は概要に開示され、定義されたような、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩に関する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ1が‐Ｏ‐であり、及びＲ2がフルオロ、クロロ及びヨードから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩に関する。
更なる一の態様において、本発明の化合物は、Ｒ1が‐Ｏ‐であり、及びＲ2が４‐フルオロフェニルである、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩である。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下；
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；及び
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム
から選択される。
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；及び
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム
から選択される。
もう一つの側面において、本発明は、上記結晶カリウム塩が、２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(Ｉａ)：
で表される、結晶カリウム塩に関する。
Ｃ． 塩スクリーニング
以下に、塩スクリーニングアッセイをより詳細に記載する：
以下に、塩スクリーニングアッセイをより詳細に記載する：
材料：
カリウム、ナトリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、リチウム及び亜鉛を含む、多くの無機カチオンが調査され、それらの酸(ＩＩａ)の安定な結晶塩を形成する能力が判定された。
カリウム、ナトリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、リチウム及び亜鉛を含む、多くの無機カチオンが調査され、それらの酸(ＩＩａ)の安定な結晶塩を形成する能力が判定された。
Ｎ‐メチルグルカミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、コリン、リシン、及びアルギニンを含む、複数の有機アミンが調査された。
前述の調査に加え、式(ＩＩａ)で表される酸と、多価の無機カチオン及び有機酸の混合塩の形成が調査された。
試験パラメーター
一般的に、塩スクリーニング実験は、以下：
ｉ)利用されるカチオン化合物のタイプ(例えば、炭酸塩、水酸化物、メチレート、エチレート等)。
ｉｉ)利用される溶媒のタイプ。
ｉｉｉ)水の特定の添加又は排除(水和物又は無水和物の形成を助けるため)。
ｉｖ)利用される晶析法のタイプ(冷却晶析法、貧溶媒晶析法、又は蒸発晶析法、及びそれらの組合わせ)。
ｖ)スクリーニングのタイプ(手動スクリーニング及びハイスループットスクリーニング)
等の、異なる試験パラメーターの変化を含むものであった。
一般的に、塩スクリーニング実験は、以下：
ｉ)利用されるカチオン化合物のタイプ(例えば、炭酸塩、水酸化物、メチレート、エチレート等)。
ｉｉ)利用される溶媒のタイプ。
ｉｉｉ)水の特定の添加又は排除(水和物又は無水和物の形成を助けるため)。
ｉｖ)利用される晶析法のタイプ(冷却晶析法、貧溶媒晶析法、又は蒸発晶析法、及びそれらの組合わせ)。
ｖ)スクリーニングのタイプ(手動スクリーニング及びハイスループットスクリーニング)
等の、異なる試験パラメーターの変化を含むものであった。
結果
驚くべきことに、塩基としてカリウム化合物を使用した場合においてのみ、懸濁液の形成及び酸(ＩＩａ)の結晶塩の単離が可能であることが明らかとなった。他のカチオンによる試験では、固相が生じない、油相、又はアモルファス固体が生じた溶液が得られた。なお、混合塩の形成は失敗であった。また、ハイスループットスクリーニングでは更なる酸(ＩＩａ)の結晶塩は得られなかった。
驚くべきことに、塩基としてカリウム化合物を使用した場合においてのみ、懸濁液の形成及び酸(ＩＩａ)の結晶塩の単離が可能であることが明らかとなった。他のカチオンによる試験では、固相が生じない、油相、又はアモルファス固体が生じた溶液が得られた。なお、混合塩の形成は失敗であった。また、ハイスループットスクリーニングでは更なる酸(ＩＩａ)の結晶塩は得られなかった。
Ｄ． 式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の固体状態の形態
式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩は、３つの明確な結晶形態：１つの無水和物及び２つの水和物を形成する。加えて、２つの脱水和物化された水和物の形態(脱水和物形態Ｉ及び脱水和物形態ＩＩ)が収得され、そしてある研究において、１つのアモルファス相が検出された。溶媒和物は検出されなかった。本発明は、式(Ｉ)及び(Ｉａ)で表されるカリウム塩の全ての結晶形態を包含する。
式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩は、３つの明確な結晶形態：１つの無水和物及び２つの水和物を形成する。加えて、２つの脱水和物化された水和物の形態(脱水和物形態Ｉ及び脱水和物形態ＩＩ)が収得され、そしてある研究において、１つのアモルファス相が検出された。溶媒和物は検出されなかった。本発明は、式(Ｉ)及び(Ｉａ)で表されるカリウム塩の全ての結晶形態を包含する。
カリウム塩(Ｉａ)の異なる固体状態の形態は、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンにおける反射のピーク位置により識別され得る。結晶カリウム塩(Ｉａ)の無水和物、一水和物及び二水和物の最も強い反射を下記の表１に示す。
式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩の無水和物形態は、ｄ＝約２６．７Å及びｄ＝約３．７Åの特性ピークを呈する。
式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩の一水和物形態は、ｄ＝約２６．５Å、ｄ＝約４．３Å及びｄ＝約４．０Åの特性ピークを呈し、一方、式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩の二水和物形態は、ｄ＝約２７．１Å、ｄ＝約４．２Å、及びｄ＝約４．１Åの特性ピークを呈する。
式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩の脱水和物形態Ｉ及び脱水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、いずれの脱水和物形態のピーク位置も様々なな溶媒残留物により若干バッチ間変動が生ずることを示す。従って、両方の形態に特徴的な、正確なｄ値、２Θ度及び相対強度は得られない。しかしながら、それらはｄ＝約２７．１Åとｄ＝約４．２Åとの間に特性ピークを呈する。
当業者は、Ｘ線回折パターンが、採用された測定条件に依存する測定誤差を含んで収得されることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、材料の晶癖及び採用された条件に依存して変動し得ることは一般的に知られている。また更に、相対強度も実験条件に依存して変動し得て、そしてそれ故に、強度の正確なオーダーは考慮され得ないことが理解される。加えて、所定の温度において確立されたＸ線回折パターンの回折角シータの測定誤差は、典型的には±約０．１°であり、そしてその程度の測定誤差は、前述された回折角に付帯するものとして考慮されるべきである。従って、Ｘ線粉末回折パターンを参照して本明細書中で「約」という用語が使用されるときは、本発明の結晶形態は、本明細書中で開示される添付図面において表現されるＸ線回折パターンと完全に同一なＸ線回折パターンを示す結晶形態に限定されないことを意味する。添付図面に開示される結晶形態と実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す任意の結晶形態も、本発明の範囲内である。ある化合物の多形的な形態が同一であるが、Ｘ線回折パターンが完全には一致しないか否かを確認する能力は、当業者の技術の範囲内である。
カリウム塩(Ｉａ)の水和物の赤外分光法により、それらが１２１４ｃｍ-1及び１１２７ｃｍ-1に特徴的な赤外帯域を有することが示された。
結晶カリウム塩(Ｉａ)の含水量は、その固体状態の形態(無水和物、一水和物、二水和物、脱水和物形態Ｉ、又は脱水和物形態ＩＩ)を判定する。塩の実際の含水量は、周囲の相対湿度及び温度により判定される。
一水和物及び二水和物、及び脱水和物形態ＩＩの、互いへの転換は可逆的である。無水和物は、一水和物を経て二水和物に転換される。この転換は可逆的ではない。二水和物は、脱水により脱水和物形態ＩＩに転換される。また、脱水和物形態Ｉは、一水和物及び二水和物にも転換される。一水和物又は二水和物形態の脱水和物形態Ｉへの転換は観察されなかった。
一水和物形態から二水和物形態への、及びその逆の転換は速やかに起こり、それは２５℃及び４０℃で明確に定義されている。これは、動的蒸気吸着による調査により示された。例えば、２５℃及び相対湿度０％における一水和物の前乾燥の間に、４．０％の水が一水和物から放出される。これは、脱水和物形態ＩＩの形成をもたらす。相対湿度が２０％と４０％との間で、１モルの水が吸収され、一水和物の形成をもたらす。その一水和物は、相対湿度約５０％までは安定であり、そして相対湿度が５０％と６０％との間で、もう１モルの水の吸収により、二水和物に転換される。その二水和物は、２５℃で相対湿度９８％までは安定な形態である。４０％と５０％との間の脱着サイクルの間に、一水和物への転換が起こる。形成された一水和物は、相対湿度１０％までは存在する。相対湿度０％と１０％との間で、一水和物の脱水和物形態ＩＩへの転換が起こる。対応する吸収等温線は、図１に示される。２つのサイクルの間に顕著な差異は観察されなかった。
一水和物及び二水和物の転換に関する吸湿性は、相対湿度４５％及び５５％の間で相対湿度の細分化工程を使用して再調査された。この調査により、上記２つの水和物の平衡点が相対湿度４８％と５０％との間にあることが示された。４０℃における一水和物と二水和物との間の可逆的な転換は相対湿度５７％と５９％との間であり、２５℃のときより約１０％高い。相対湿度０％と１０％との間での、４０℃における一水和物の脱着範囲のより詳細な調査により、脱着は相対湿度２％と３％との間で起こることが示された。
また、カリウム塩(Ｉａ)の無水和物形態の水和物への転換は、２５℃における動的蒸気吸着により示された。相対湿度４０％までは無水和物は安定であった。相対湿度４０％と５０％との間で約２モルの水が吸収され、二水和物の形成がもたらされた。
ＸＲＰＤのデータ収集は、ゲルマニウム単色化ＣｕＫα1線(λ＝１．５４０６Å)を用いた伝送モードにおいて室温(２０℃と２５℃との間)で行われた。銅陽極が組み込まれたＸ線管は、４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動された。２Θスキャンは小型の線形位置高感度検出器を使用して０．０８°の角分解能で３°＜２Θ＜３５°と２°＜２Θ＜３５°との間で(階段幅０．５°)、又はウェルプレートが使用される場合は、７°＜２Θ＜３５°で(階段幅０．５°)実行された。サンプルは、測定の間の湿度の影響を避けるため、両面接着テープにより貼り合わされた２枚のポリアセテートフィルムの間に、又は２枚のアルミ箔の間に囲まれた。データの収集及び評価は、ＳＴＯＲＥ ＷｉｎＸPOWソフトウェアパッケージを使用して実行された。
赤外スペクトルは、拡散反射技術を使用して記録された。サンプルは、１：１００の割合で臭化カリウムで希釈された。
吸湿性を調査するためのデータ収集は、自動水分吸着分析装置により行われた。約２０ｍｇの調査される結晶カリウム塩(Ｉａ)の固体状態の形態は、予め定められた、定常的な相対湿度の連続的な窒素の流れに晒された。掃引ガスの流量は、２００ｃｍ3／ｍｉｎに設定された。基本的な実験として、２つの完全なサイクル(吸着／脱付)が２５℃で測定された。表面の水分を除去するため、相対湿度０％で測定が開始された。一度恒量に達してから、次の湿度は自動的に設定された。水分の吸着／脱着は、本明細書中に記載の第一の段階の開始のための基準に従い、相対湿度０％と９０％との間を１０％ごとに調査された。加えて、相対湿度約９８％での吸着が調査された。データはＤＶＳＷｉｎソフトウェアを使用して収得された。加えて、４０℃での調査が行われ、そしてより詳細な一水和物／二水和物の評価のため、関連する領域における段階は短縮された(各段階は相対湿度１％に等しい)。
Ｅ． カリウム塩(Ｉａ)の固体状態の形態の化学的安定性
本発明の式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の無水和物及び一水和物、あるいは本発明のカリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態Ｉの化学的安定性は、４０℃／７５％ｒＨで４週間の期間の負荷の下で安定性を比較することにより評価された。その結果は、下記の表２に示される。
本発明の式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の無水和物及び一水和物、あるいは本発明のカリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態Ｉの化学的安定性は、４０℃／７５％ｒＨで４週間の期間の負荷の下で安定性を比較することにより評価された。その結果は、下記の表２に示される。
カリウム塩(Ｉａ)の３つの形態の全てが、十分に安定であった；しかしながら、カリウム塩(Ｉａ)の無水和物及び一水和物は、分解する兆候を示さない。
Ｆ． 式(Ｉ)及び(Ｉａ)で表されるカリウム塩の製造
式(ＩＩ)で表される化合物、即ち酸は、米国特許第6,831 ,186号及び米国特許出願公開第2004/0162433号において詳細に開示されており、それらの関連する開示は、全て本明細書中の参照により援用される。
式(ＩＩ)で表される化合物、即ち酸は、米国特許第6,831 ,186号及び米国特許出願公開第2004/0162433号において詳細に開示されており、それらの関連する開示は、全て本明細書中の参照により援用される。
結晶カリウム塩を製造する方法は、式(Ｉａ)で表される塩を使用することにより例証されるが、式（Ｉ)で表される他の化合物の結晶カリウム塩に使用される場合もある。一般的に、結晶カリウム塩(Ｉａ)を製造する方法は、塩基により処理することによる酸(ＩＩａ)の中和を基礎とする。得られた混合物は懸濁液を形成し、その後、それは任意に冷却される。結晶は懸濁液から単離され、そして乾燥され、結晶カリウム塩(Ｉａ)の所望の水和物形態が得られる。
より詳しくは、酸(ＩＩａ)は、例えばエタノール等の適切な溶媒中に溶解される。そして例えばカリウムメチレート又は水酸化カリウム等のカリウム塩基は、例えばエタノール等の適切な溶媒中に溶解される。カリウム塩基の溶液は酸(ＩＩａ)の溶液に加えられる。又はその逆も同様である。
酸(ＩＩＩ)の溶液へのカリウム塩基の添加量は、湿式ｐＨインジケーターストリップ等の、当該技術分野で知られた方法により、得られた混合物のｐＨを測定することにより制御される。一の態様において、カリウム塩基溶液の添加は、一般的にｐＨが６〜１５に達したとき、通常はｐＨが７〜１４に達したとき、及び一の目下好ましい態様において、ｐＨが８〜１３に達したとき、停止される。
カリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態Ｉは、反応混合物において水分を排除することにより収得される。例えば、これは無水溶媒を使用することにより、及びカリウムメチレートを添加して塩を形成することにより達成され得る。
加えて、カリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態Ｉは、例えばアセトニトリル等の有機溶媒中に結晶カリウム塩（Ｉａ)の一水和物形態を懸濁することにより収得され得る。乾燥又は加熱処理によっては、一水和物又は二水和物の脱水和物形態Ｉへの転換は観察されない。
結晶化段階の間に、カリウム塩(Ｉａ)の目下あまり望ましくない脱水和物化された水和物形態(Ｉ)の形成を避けるため、結晶化の溶液は、少なくとも一定量の水を含む。一般的に、最終反応混合物は少なくとも約０．０１％の水、通常は約０．５％〜約９９％の水、そして一の目下好ましい態様において、約１％〜約３０％の水を含む。従って、例えば一の態様において、酸(ＩＩａ)‐溶媒溶液が少なくとも一定量の水を含み得る。一般的に、酸(ＩＩａ)‐溶媒溶液は少なくとも約０．０１％の水、通常は約０．５％〜約９９％の水、そして一の目下好ましい態様において、約１％〜約３０％の水を含む。同様に、一の態様において、カリウム塩基‐溶媒溶液が少なくとも一定量の水を含み得る。一般的に、カリウム塩基‐溶媒溶液は少なくとも約０．０１％の水、通常は約０．５％〜約９９％の水を、そして一の目下好ましい態様において、約１％〜約３０％の水を含む。得られた反応混合物は少なくとも一定量の水を含み得る。得られた混合物は懸濁液を形成し、固体／液体の単離、及び適切な溶媒による任意な洗浄に先立ち任意に冷却される。一般的に、洗浄溶媒は少なくとも約０．０１％の水、通常は約０．５％〜約９９％の水、そして一の目下好ましい態様において、約１％〜約３０％の水を含む。そして、乾燥段階に進む。
単離された結晶の乾燥手順は、製造された結晶カリウム塩の水和物形態を定義する(一水和物又は二水和物又は脱水された水和物)ため、カリウム塩(Ｉａ)の一水和物又は二水和物を収得しようとするときは、十分に制御されるべきである。また、乾燥手順において、生産物の過剰乾燥により収得される、あまり望ましくないカリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態(ＩＩ)の形成を避ける。この工程の最適化は、後述の項目Ｇにおいて記載される。
また、カリウム塩(Ｉａ)の脱水和物形態ＩＩは、加熱処理（通常は１００℃より低い温度で)による水和物の脱水により、又は相対湿度０％での保存により形成され得る。一水和物を経る二水和物の脱水は、脱水和物形態ＩＩをもたらす。
一般的に、カリウム塩(Ｉａ)の無水和物形態を製造する方法は、適切な溶媒中のカリウム塩(Ｉａ)の水和物形態を、一定の時間高温で温浸することを基礎とする。結晶は懸濁液から単離され、そして乾燥され、カリウム塩(Ｉａ)の無水和物形態が得られる。
より詳しくは、カリウム塩(Ｉａ)の水和物は、例えば１，４‐ジオキサン等の適切な溶媒中で温浸される。懸濁液は撹拌され、約０．１〜約１０時間、通常は約１〜約８時間、及び好ましくは約２〜約６時間、その溶媒の沸点近くまで加熱される。そして、懸濁液は冷却され、結晶が単離され、そして例えば１，４‐ジオキサン等の適切な溶媒により任意に洗浄され、その後結晶が乾燥され、カリウム塩(Ｉａ)の無水和物形態が得られる。
Ｇ． 式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の乾燥工程の最適化
好ましい水和物形態のカリウム塩(Ｉａ)の形成は、乾燥条件の変化により最適化された。
好ましい水和物形態のカリウム塩(Ｉａ)の形成は、乾燥条件の変化により最適化された。
湿った濾過ケーキのＸＲＰＤ解析により、結晶化段階においてカリウム塩の二水和物形態の形成が見出された。乾燥工程の間に、濾過ケーキ(それは、カリウム塩の二水和物形態である)はその水分を失う。しかしながら、そのカリウム塩の二水和物がその水を失い、一水和物形態に転換するとき、その一水和物はそのまま、あまり望ましくない脱水和物形態ＩＩへと転換が続く場合がある。
ＤＶＳデータから、脱水和物‐一水和物の遷移は急速であることが明らかとなり、例えば真空乾燥チャンバーを用いた確立された乾燥工程によっては、二水和物を得ることは出来ないであろう。また、一水和物が過剰乾燥し、脱水和物形態ＩＩを生じる潜在的な危険もある。
従って、乾燥工程は、二水和物又は一水和物のいずれかが得られ、過剰乾燥による脱水和物形態ＩＩの形成を安全に回避するように最適化された。
最適化された乾燥工程は、極めて十全に調整され、制御された掃引ガス流を使用する。掃引ガス(例えばＮ2等)の相対湿度の、並びに乾燥機中の圧力及び温度の特定の調整及び設定を経て、乾燥工程は所望の水和物形態の安定領域に関連する温度及び湿度の条件下で行われた。この工程の後に、カリウム塩(Ｉａ)の特定の水和物形態が収得され得た。
また、調査により掃引ガスは、十分な乾燥時間の保持、及び乾燥機中の液体の濃縮の回避に有用であることが明らかになった。前述の掃引ガスに加え、本発明では任意の適切な掃引ガスが使用され得て、それらのガスは当業者に知られ、又は過度の実験を要さず判定され得る。
真空乾燥チャンバーの使用に加え、任意の乾燥方法又は器具が式(Ｉ)及び(Ｉａ)で表されるカリウム塩を乾燥するため本発明の乾燥工程において用いられ得て、限定されないが、当業者に知られ、識別されるように、混合乾燥機(例えば、パドル式乾燥機又は円錐型乾燥機)、接触乾燥機、対流式乾燥機、赤外線乾燥機等を含む。
Ｈ． 本発明の結晶カリウム塩の有用性
式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、天然のリポキシンＡ4と同様の生物学的活性を有するが、化学的及び代謝的な分解に対する耐性が高められている。ゆえに、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は哺乳類における、特にヒトにおける、炎症性又は自己免疫性疾患の治療に有用である。特に、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、炎症性、免疫性又は自己免疫性疾患の発症に寄与する、好中球、好酸球、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞又は他の免疫細胞により誘起される、急性若しくは慢性の炎症、又は炎症性若しくは自己免疫性の応答の抑制に有用である。また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、限定されないが、癌等の炎症性又は免疫性の応答における障害に関連するものが含まれる増殖性の疾病の治療にも有用である。また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、癌の発症における血管新生応答の抑制剤としても有用である。
式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、天然のリポキシンＡ4と同様の生物学的活性を有するが、化学的及び代謝的な分解に対する耐性が高められている。ゆえに、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は哺乳類における、特にヒトにおける、炎症性又は自己免疫性疾患の治療に有用である。特に、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、炎症性、免疫性又は自己免疫性疾患の発症に寄与する、好中球、好酸球、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞又は他の免疫細胞により誘起される、急性若しくは慢性の炎症、又は炎症性若しくは自己免疫性の応答の抑制に有用である。また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、限定されないが、癌等の炎症性又は免疫性の応答における障害に関連するものが含まれる増殖性の疾病の治療にも有用である。また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、癌の発症における血管新生応答の抑制剤としても有用である。
故に、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、哺乳類、特にヒトの、以下の炎症性又は自己免疫性疾患：アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、化学的及び非特異的な刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病を伴う瘻孔、回腸嚢炎、敗血症又は内毒素性ショック、出血性ショック、ショック様症候群、癌の免疫治療により誘導される毛細血管漏出症候群、急性呼吸窮迫症候群、外傷性ショック、免疫に誘導される肺炎及び病原体に誘導される肺炎、免疫複合体により誘起される肺障害、及び慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病及び手術後の外傷を含む)、消化管潰瘍、虚血再灌流障害に関連する疾患(急性心筋虚血及び急性心筋梗塞、急性腎不全、虚血性腸疾患及び急性出血性又は急性虚血性脳卒中を含む)、免疫複合体により誘起される糸球体腎炎、自己免疫性疾患(インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症及び全身性エリテマトーデスを含む)、急性及び慢性の臓器移植拒絶反応、移植による動脈硬化及び線維症、心血管機能障害(高血圧、動脈硬化、動脈瘤、重症下肢虚血、末梢動脈閉塞性疾患及びレイノー症候群を含む)、糖尿病の合併症(糖尿病性腎症、神経症及び網膜症を含む)、眼疾患(黄斑変性症及び緑内障を含む)、神経変性障害(脳卒中における遅発性神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳炎及びＨＩＶ認知症を含む)、関節痛を含む炎症性及び神経性の痛み、歯肉炎を含む歯周病、耳感染、偏頭痛、良性前立腺過形成、限定されないが、白血病及びリンパ腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性黒色腫、腎臓癌腫、頭部及び頸部腫瘍、及び結腸直腸癌を含む癌の治療に使用され得る。
また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、固形腫瘍の治療に用いられる上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ)又は上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼの阻害因子に誘起される毛嚢炎の治療にも有用である。臨床試験により、毛嚢炎(顔面、胸部、背中に生ずる重度の座瘡様皮膚発疹が兆候として現れる、毛包の炎症)がそのような治療の投薬量を制限する主要な副作用であることが明らかになった。そのような毛嚢炎は、好中球の浸潤に関連していることから、活性化された好中球により分泌される生産物が炎症を引き起こすことが示唆される。式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、好中球又は好酸球に誘起される炎症を阻害するため、従って、そのような毛嚢炎の治療に有用であり、それによって、治療を受けている癌患者の生活の質を改善するが、更にＥＧＦ阻害剤若しくはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投薬量の増量、又は治療継続期間の延長が可能となり、所望の阻害剤の有効性を改善する結果をもたらす。
また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、限定されないが、喘息、慢性気管支炎、細気管支炎、閉塞性細気管支炎(器質化肺炎を伴うもの等を含む)、気管のアレルギー性炎症(鼻炎及び副鼻腔炎を含む)、好酸球性肉芽種、肺炎、肺線維症、結合組織病の肺における兆候、急性又は慢性の肺障害、慢性の閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、並びに好酸球浸潤により特徴付けられる他の非炎症性の肺不全を含む、肺及び気管の炎症の治療にも有用である。例えば、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は：好酸球により誘起される肺又は組織の炎症；好中球により誘起される肺の炎症；リンパ球により誘起される肺の炎症；インターロイキン‐５、インターロイキン‐１３及びエオタキシンを含む、サイトカイン並びにケモカインの生産；プロスタグランジンＥ2及びシステイニルロイコトリエンを含む脂質誘導因子の生産；気道過敏；並びに気道及び血管の炎症の抑制に有用である。
Ｉ． 本発明の結晶カリウム塩の試験
炎症の特徴は、好中球、好酸球及び他の炎症系細胞の接着並びに内皮細胞を横切る移動である。肺、消化管及び他の器官で生ずる極性化された上皮細胞を横切る細胞の移動において、同様な過程が観察される。これらの過程の細胞培養モデルが利用可能であり、使用の結果、リポキシンＡ4及び安定なリポキシンＡ4の類似体が、ヒト内皮細胞、及びヒト小腸上皮細胞株Ｔ84を含む上皮細胞を横切るヒト好中球の移動を阻害することが示された。ゆえに、当業者は、Colgan, S. P., et al., J. Clin. Invest. (1993), Vol. 92, No. 1, pp. 75- 82;及びSerhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615に記載されているものと同様な実験を実行することにより、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩のヒト内皮細胞を横切るヒト好中球及び好酸球の移動を阻害する能力を試験することが出来る。
炎症の特徴は、好中球、好酸球及び他の炎症系細胞の接着並びに内皮細胞を横切る移動である。肺、消化管及び他の器官で生ずる極性化された上皮細胞を横切る細胞の移動において、同様な過程が観察される。これらの過程の細胞培養モデルが利用可能であり、使用の結果、リポキシンＡ4及び安定なリポキシンＡ4の類似体が、ヒト内皮細胞、及びヒト小腸上皮細胞株Ｔ84を含む上皮細胞を横切るヒト好中球の移動を阻害することが示された。ゆえに、当業者は、Colgan, S. P., et al., J. Clin. Invest. (1993), Vol. 92, No. 1, pp. 75- 82;及びSerhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615に記載されているものと同様な実験を実行することにより、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩のヒト内皮細胞を横切るヒト好中球及び好酸球の移動を阻害する能力を試験することが出来る。
空気嚢モデル及び／又はマウスのザイモサンにより誘起される腹膜炎モデルは、炎症反応の治療における式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩のインビボの有効性の評価に使用され得る。これらは、極限部分への炎症性細胞の浸潤により特徴付けられる炎症の鋭敏な実験モデルである。例えば、Ajuebor, M. N., et al., Immunology (1998), Vol. 95, pp. 625-630; Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. (2001), Vol. 158, pp. 3-9; Pouliot, M., et al., Biochemistry (2000), Vol. 39. pp. 4761-4768; Clish, C.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), Vol. 96, pp. 8247-8252;及びHachicha, M., et al., J. Exp.Med. (1999), Vol. 189, pp. 1923-30に記載されているインビボ実験を参照されたい。
また、動物モデル(即ち、インビボアッセイ)も、喘息並びに関連する肺及び気管の障害の治療における式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩の有効性の判定に利用され得る。例えば、De Sanctis, GT. et al., Journal of Clinical Investigation (1999), Vol. 103, pp. 507-515;及びCampbell, E. M., et al., J. Immunol. (1998), Vol.161 , No. 12, pp. 7047-7053に記載されている実験を参照されたい。
あるいは、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、米国特許第6,831,186号及び米国特許出願公開第2004/0162433号(それらの関連する開示は全て、本明細書中の全てに援用される)に記載されているアッセイを採用することにより、主張される使用方法のその有効性が試験され得る。
Ｊ． 本発明の結晶カリウム塩の投与
単一の立体異性体若しくは複数の立体異性体の混合物として、又はそれらのシクロデキストリンクラスレートとして、又は溶媒和物若しくは多形体として、純粋な形態で、又は適切な医薬組成物で、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩の投与は、任意の許容される投与の様式又は同様の有用性を供する因子を経て実行される。従って、投与は、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与、肺投与、局所投与、経皮投与、又は直腸投与であり得て、その形態は、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟エラスチン及び硬ゼラチンカプセル、粉薬、水薬、懸濁液、エアロゾル、パッチ等、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与形態を含む、例えば、固形、半固形、凍結乾燥粉末、又は液体調剤形態であり得る。その組成物は、その／一つの活性因子として本発明のカリウム塩、及び確立された医薬として担体又は賦形剤を含み、並びに、それらに加え、当該技術分野で一般的に知られているような他の医薬因子、薬学的因子、担体、アジュバント等を含み得る。
単一の立体異性体若しくは複数の立体異性体の混合物として、又はそれらのシクロデキストリンクラスレートとして、又は溶媒和物若しくは多形体として、純粋な形態で、又は適切な医薬組成物で、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩の投与は、任意の許容される投与の様式又は同様の有用性を供する因子を経て実行される。従って、投与は、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与、肺投与、局所投与、経皮投与、又は直腸投与であり得て、その形態は、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟エラスチン及び硬ゼラチンカプセル、粉薬、水薬、懸濁液、エアロゾル、パッチ等、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与形態を含む、例えば、固形、半固形、凍結乾燥粉末、又は液体調剤形態であり得る。その組成物は、その／一つの活性因子として本発明のカリウム塩、及び確立された医薬として担体又は賦形剤を含み、並びに、それらに加え、当該技術分野で一般的に知られているような他の医薬因子、薬学的因子、担体、アジュバント等を含み得る。
そのような剤形を製造する実際の方法は、当業者により知られており、又は明らかになるだろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)を参照されたい。投与されるべき組成物は、本明細書の教示に従って、任意の事象において、炎症により特徴付けられる病態の治療のため、治療的に有効な量の式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩を含むであろう。
一般的に、意図される投与の様式に依存して、医薬として許容される組成物は、約０．１重量％〜約９９．９重量％の式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩、約９９．９重量％〜０．１重量％の適切な医薬としての賦形剤を含み得る。
一の態様において、投与経路は経口投与であり、治療されるべき病態の進行の程度により調整され得る簡便な日常投薬計画を使用する。そのような経口投与のため、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩を含む医薬として許容される組成物は、１つ以上の通常採用される医薬として許容される賦形剤(単数又は複数)に組み込まれることにより形成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。
好ましくは、そのような組成物は、カプセル、カプレット又は錠剤の形をとり、また、一般的に希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び結合剤を含み得る。
また、式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、体内で緩やかに溶解する担体に、例えばこの容量で通常採用されるものなどに配置された有効成分を含む座薬としても処方され得る。
液体の医薬として投与可能な組成物は、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等であるがこれに限られない担体中に本発明のカリウム塩及び任意の医薬として許容されるアジュバントを溶解し、拡散等し、それによって溶液又は懸濁液を形成することにより製造され得る。
また、必要に応じて、本発明の医薬組成物は、湿潤化剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等の少量の補助物質を含み得る。
式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩は、治療的に有効な量で投与され、その量は、採用される特定の化合物の活性；式(Ｉ)で表される結晶カリウム塩の代謝的安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、及び食生活；投与の時間及び様式；排出率；薬剤の組合わせ；治療されるべき特定の病態(単数又は複数)の進行度；並びに治療を受ける動物種(ｈｏｓｔ)を含む様々な要素に依存して変化し得る。
（原文記載なし）
以下の実施例は、式(Ｉａ)で表される結晶カリウム塩の製造を更に記載する。また、式(Ｉ)で表される他のリポキシンＡ4類似体の結晶カリウム塩も、類似的に製造され得る。
実施例１： 結晶化による結晶カリウム塩(Ｉａ)の一水和物の製造、及び一水和物の安定領域に関連する条件下の乾燥
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(９６４ｇ)は、無水エタノール(３．８５０Ｌ)及び水(０．５８０Ｌ)の混合物に溶解された。二番目のフラスコにおいて、水酸化カリウムのペレット(１７２．２ｇ)は、水(０．５８０Ｌ)及び無水エタノール(３．８５０Ｌ)の混合物に溶解された。水酸化カリウム溶液は、２０℃で湿式ｐＨ試験紙を用いてｐＨ８．５が測定されるまで、最初の酸(ＩＩａ)溶液に徐々に添加された。種結晶(２．５ｇ)が、その溶液に添加された。２２℃で９０分後、播床が形成され、その懸濁液は−１０℃で４５分以内に冷却され、そして加えて２時間の間、この温度で撹拌された。その冷却した懸濁液は、それから濾紙を着けた吸込フィルターを用いて濾過された。回収された結晶は、１．５Ｌの冷却されたエタノール／水の混合物(−１０℃；水が６．０％ｗｔ)で３回洗浄され、そして、２００ｍｂａｒ／３０℃の真空乾燥キャビネットの中で、掃引ガスとして空気(相対湿度約３０％)を使用し、恒量となるまで乾燥された。乾燥工程は、乾燥工程の間に取り出した幾つかのサンプルの含水量を判定する(カールフィッシャー滴定法による)ことにより調節された。式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の結晶一水和物形態(９０１ｇ)が収得された。
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(９６４ｇ)は、無水エタノール(３．８５０Ｌ)及び水(０．５８０Ｌ)の混合物に溶解された。二番目のフラスコにおいて、水酸化カリウムのペレット(１７２．２ｇ)は、水(０．５８０Ｌ)及び無水エタノール(３．８５０Ｌ)の混合物に溶解された。水酸化カリウム溶液は、２０℃で湿式ｐＨ試験紙を用いてｐＨ８．５が測定されるまで、最初の酸(ＩＩａ)溶液に徐々に添加された。種結晶(２．５ｇ)が、その溶液に添加された。２２℃で９０分後、播床が形成され、その懸濁液は−１０℃で４５分以内に冷却され、そして加えて２時間の間、この温度で撹拌された。その冷却した懸濁液は、それから濾紙を着けた吸込フィルターを用いて濾過された。回収された結晶は、１．５Ｌの冷却されたエタノール／水の混合物(−１０℃；水が６．０％ｗｔ)で３回洗浄され、そして、２００ｍｂａｒ／３０℃の真空乾燥キャビネットの中で、掃引ガスとして空気(相対湿度約３０％)を使用し、恒量となるまで乾燥された。乾燥工程は、乾燥工程の間に取り出した幾つかのサンプルの含水量を判定する(カールフィッシャー滴定法による)ことにより調節された。式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の結晶一水和物形態(９０１ｇ)が収得された。
実施例２： マイクロ波乾燥機による、結晶カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態の製造
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(５０．０５ｇ)は、無水エタノール(１５８．１１ｇ)及び水(３０．０７ｇ)の混合物に溶解された。二番目のフラスコにおいて、水酸化カリウムのペレット(１２．２４ｇ)は、水(４１．２２ｇ)及び無水エタノール(２１６．１５ｇ)の混合物に溶解された。水酸化カリウム溶液(１８０．２１ｇ)は、２０℃で湿式ｐＨ試験紙を用いてｐＨ８．５が測定されるまで、最初の酸(ＩＩａ)溶液に徐々に添加された。その溶液は０℃に冷却された。種結晶がエタノールに懸濁され、得られた懸濁液(０．３ｇ)がその溶液に添加された。３０分後、播床が形成され、その懸濁液は−１２℃で３０分以内で冷却され、そして更に１時間の間、この温度で撹拌された。その冷却した懸濁液は、それから濾紙を着けた吸込フィルターを用いて濾過された。回収された結晶は、０．１Ｌの冷却されたエタノール／水の混合物(−１２℃；水が４．０％ｗｔ)で洗浄された。湿ったフィルターパッド上のサンプルをＸＲＰＤを使用して解析したところ、二水和物の形成が示された。そして、マイクロ波乾燥機中で乾燥工程が開始された。乾燥条件は：電力＝８０Ｗ、乾燥機中の気圧＜１５０ｍｂａｒであった。３．７時間の乾燥時間の後、結晶の質量は恒量に達し、そして、式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の結晶一水和物形態(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)(３８．９７ｇ)が収得された。
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(５０．０５ｇ)は、無水エタノール(１５８．１１ｇ)及び水(３０．０７ｇ)の混合物に溶解された。二番目のフラスコにおいて、水酸化カリウムのペレット(１２．２４ｇ)は、水(４１．２２ｇ)及び無水エタノール(２１６．１５ｇ)の混合物に溶解された。水酸化カリウム溶液(１８０．２１ｇ)は、２０℃で湿式ｐＨ試験紙を用いてｐＨ８．５が測定されるまで、最初の酸(ＩＩａ)溶液に徐々に添加された。その溶液は０℃に冷却された。種結晶がエタノールに懸濁され、得られた懸濁液(０．３ｇ)がその溶液に添加された。３０分後、播床が形成され、その懸濁液は−１２℃で３０分以内で冷却され、そして更に１時間の間、この温度で撹拌された。その冷却した懸濁液は、それから濾紙を着けた吸込フィルターを用いて濾過された。回収された結晶は、０．１Ｌの冷却されたエタノール／水の混合物(−１２℃；水が４．０％ｗｔ)で洗浄された。湿ったフィルターパッド上のサンプルをＸＲＰＤを使用して解析したところ、二水和物の形成が示された。そして、マイクロ波乾燥機中で乾燥工程が開始された。乾燥条件は：電力＝８０Ｗ、乾燥機中の気圧＜１５０ｍｂａｒであった。３．７時間の乾燥時間の後、結晶の質量は恒量に達し、そして、式(Ｉａ)で表されるカリウム塩の結晶一水和物形態(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)(３８．９７ｇ)が収得された。
実施例３： 結晶化による結晶カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態の製造、及び二水和物の安定領域に関連する条件下の乾燥
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(５００ｍｇ)は、エタノール(２ｍｌ)に溶解された。水(０．７５ｍＬ)がその溶液に添加された。得られた清澄な溶液が撹拌された。水酸化カリウムのペレット(８５．３ｍｇ)がエタノール(２．８４ｍＬ)に溶解された。得られた溶液は清澄で、固相は無かった。等モル量の清澄な水酸化カリウム溶液が、最初の酸(ＩＩａ)の溶液に添加された。添加された水酸化カリウム溶液の用量は、ｐＨのチェック(湿式ｐＨインジケーターストリップ)により実行された。水酸化カリウム溶液の添加は、その溶液がｐＨ８．５に達したときに停止された。撹拌された溶液は、−１０℃に冷却された。２時間後、懸濁が検出可能となった。懸濁液は、更に１時間撹拌された。懸濁液は予冷却された遠心分離機で遠心分離され、母液がデカントされた。固相は空気循環型乾燥機中で３０℃で乾燥された。空気循環型乾燥機の空気は、掃引ガスの加湿により相対湿度７０％に調整された。掃引ガス流(Ｎ2)は、定常的に乾燥機中に導入された。掃引ガス流は、交互に乾燥又は水で加湿された。Ｎ2流の加湿と乾燥の時間周期は、乾燥機内の相対湿度を捉える自動調整技術により制御された。この技術を使用することにより、保存期間中の乾燥機内の相対湿度を７０％に保持することが可能となった。湿ったフィルターパッド並びに乾燥機中に置いた乾燥時間８時間、及び３２時間の固体のサンプル(＝乾燥生産物)のＸＲＰＤ解析により、カリウム塩(Ｉａ)の結晶二水和物形態の形成が示された。
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム(化合物(ＩＩａ))(５００ｍｇ)は、エタノール(２ｍｌ)に溶解された。水(０．７５ｍＬ)がその溶液に添加された。得られた清澄な溶液が撹拌された。水酸化カリウムのペレット(８５．３ｍｇ)がエタノール(２．８４ｍＬ)に溶解された。得られた溶液は清澄で、固相は無かった。等モル量の清澄な水酸化カリウム溶液が、最初の酸(ＩＩａ)の溶液に添加された。添加された水酸化カリウム溶液の用量は、ｐＨのチェック(湿式ｐＨインジケーターストリップ)により実行された。水酸化カリウム溶液の添加は、その溶液がｐＨ８．５に達したときに停止された。撹拌された溶液は、−１０℃に冷却された。２時間後、懸濁が検出可能となった。懸濁液は、更に１時間撹拌された。懸濁液は予冷却された遠心分離機で遠心分離され、母液がデカントされた。固相は空気循環型乾燥機中で３０℃で乾燥された。空気循環型乾燥機の空気は、掃引ガスの加湿により相対湿度７０％に調整された。掃引ガス流(Ｎ2)は、定常的に乾燥機中に導入された。掃引ガス流は、交互に乾燥又は水で加湿された。Ｎ2流の加湿と乾燥の時間周期は、乾燥機内の相対湿度を捉える自動調整技術により制御された。この技術を使用することにより、保存期間中の乾燥機内の相対湿度を７０％に保持することが可能となった。湿ったフィルターパッド並びに乾燥機中に置いた乾燥時間８時間、及び３２時間の固体のサンプル(＝乾燥生産物)のＸＲＰＤ解析により、カリウム塩(Ｉａ)の結晶二水和物形態の形成が示された。
実施例４： 二水和物条件下の保存による一水和物形態からの結晶カリウム塩(Ｉａ)の二水和物形態の製造
カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態(１．６９７ｇ)が、ディッシュに移された。その工程の最初の前記物質の一水和物は、ＸＲＰＤ解析及び熱重量分析により確立された。取られたサンプルは１２７ｍｇであった。ディッシュは、空気循環型乾燥機中に移された。保存条件は、大気圧で２５℃であった。実施例２と同様の湿潤化した掃引ガス流(Ｎ2)が、定常的に乾燥機内に導入された。この技術を使用することにより、保存期間中の乾燥機内の相対湿度を７０％に保持することが可能となった。約４８時間後に、最初のサンプル(質量＝２３９ｍｇ)が取られ、そしてカリウム塩(Ｉａ)の二水和物形態の形成が示された(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)。更に２４時間後に、第二のサンプル(質量＝２２０ｍｇ)が取られた。この保存された物質のサンプルも、二水和物の形成が示された(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)。カリウム塩(Ｉａ)の結晶二水和物形態のディッシュ内の残りの質量は、１．１６８ｇであった。
カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態(１．６９７ｇ)が、ディッシュに移された。その工程の最初の前記物質の一水和物は、ＸＲＰＤ解析及び熱重量分析により確立された。取られたサンプルは１２７ｍｇであった。ディッシュは、空気循環型乾燥機中に移された。保存条件は、大気圧で２５℃であった。実施例２と同様の湿潤化した掃引ガス流(Ｎ2)が、定常的に乾燥機内に導入された。この技術を使用することにより、保存期間中の乾燥機内の相対湿度を７０％に保持することが可能となった。約４８時間後に、最初のサンプル(質量＝２３９ｍｇ)が取られ、そしてカリウム塩(Ｉａ)の二水和物形態の形成が示された(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)。更に２４時間後に、第二のサンプル(質量＝２２０ｍｇ)が取られた。この保存された物質のサンプルも、二水和物の形成が示された(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)。カリウム塩(Ｉａ)の結晶二水和物形態のディッシュ内の残りの質量は、１．１６８ｇであった。
実施例５： 適切な溶媒中の懸濁による、一水和物形態からの結晶カリウム塩(Ｉａ)の無水和物形態の製造
結晶カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態(１２．４２ｇ)が、フラスコ内に移された。前記物質の一水和物形態は、ＸＲＰＤ解析及び熱重量分析により確立された。１，４‐ジオキサン溶媒(１２５ｍＬ)がフラスコ内に添加され、そして柔軟膜で密封された。その懸濁液はマグネチックスターラーで撹拌され、６時間９５℃で加熱され、その後その懸濁液はおよそ室温で冷却され、そして吸込フィルターで溶液から結晶が単離された。湿った濾過ケーキは５０ｍＬの溶媒(１，４‐ジオキサン、室温)で洗浄され、そして真空乾燥キャビネット中で１００ｍｂａｒ及び４０℃で乾燥された。４４時間の乾燥時間の後、１０．８５１ｇのカリウム塩(Ｉａ)の結晶無水和物形態(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)が得られた。
結晶カリウム塩(Ｉａ)の一水和物形態(１２．４２ｇ)が、フラスコ内に移された。前記物質の一水和物形態は、ＸＲＰＤ解析及び熱重量分析により確立された。１，４‐ジオキサン溶媒(１２５ｍＬ)がフラスコ内に添加され、そして柔軟膜で密封された。その懸濁液はマグネチックスターラーで撹拌され、６時間９５℃で加熱され、その後その懸濁液はおよそ室温で冷却され、そして吸込フィルターで溶液から結晶が単離された。湿った濾過ケーキは５０ｍＬの溶媒(１，４‐ジオキサン、室温)で洗浄され、そして真空乾燥キャビネット中で１００ｍｂａｒ及び４０℃で乾燥された。４４時間の乾燥時間の後、１０．８５１ｇのカリウム塩(Ｉａ)の結晶無水和物形態(ＸＲＰＤ解析、熱重量分析)が得られた。
本発明は、特定の実施態様を参照して記載されているが、当業者によって、発明の精神と範囲から逸脱することなしに、様々な変更がなされ、及び同等物で置換され得ることが理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、対象の組成物、工程、工程の段階(単数又は複数)を目的とする発明の精神と範囲に適応するよう、多くの改変がなされてもよい。そのような改変の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (44)
- 式(Ｉ)：
Ｒ1は、‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2は、アリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)である｝
で表される結晶カリウム塩であって、ここで、上記式(Ｉ)で表されるで表される化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物である、上記結晶カリウム塩。 - Ｒ1が‐Ｏ‐であり、及びＲ2がフルオロ、クロロ及びヨードから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の結晶カリウム塩。
- 単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物として、下記式：
- 上記結晶カリウム塩が：
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；及び
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
から選択される、請求項３に記載の結晶カリウム塩。 - 上記結晶カリウム塩が２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム：
- 上記結晶カリウム塩が無水和物(ａｎｈｙｄｒａｔｅ)の形態である請求項１〜５のいずれか１項の記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２６．７Åの特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる無水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２６．７Å及びｄ＝約３．７Åの特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる無水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が水和物を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が一水和物形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２６．５Åの特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる一水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２６．５Å、ｄ＝約４．３Å及びｄ＝約４．０Åの特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる一水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が二水和物形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２７．１Åで特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる二水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２７．１Å、ｄ＝約４．２Å及びｄ＝約４．１Åの特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる二水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、脱水された水和物形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が、ｄ＝約２７．１Å及びｄ＝約２４．１Åの間で特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる脱水された水和物形態である、請求項５に記載の結晶カリウム塩。
- 上記結晶カリウム塩が請求項６〜１７に記載されたいずれかの形態の混合物の形態である、上記請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶カリウム塩。
- 式(Ｉ)：
Ｒ1は、‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2は、アリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)である｝
で表される結晶カリウムを合成する方法であって、
上記方法が：
１)適切な溶媒中のカリウム塩基(ｂａｓｅ)を混合する工程と、適切な溶媒中で、式(Ｉ)で表される塩に対応する遊離酸と混合する工程；
２)得られた懸濁液を任意に冷却する工程；
３)得られた懸濁液から結果物の結晶を単離する工程；
４)単離された結晶を適切な溶媒で任意に洗浄する工程；及び
５) 単離された結晶を乾燥させて、結晶カリウム塩(Ｉ）得る工程；
を含み、ここで、上記式(Ｉ)で表される化合物が単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物である、上記方法。 - カリウム塩基に適切な溶媒が有機溶媒及び水を含み、遊離酸に適切な溶媒が有機溶媒及び水を含み、及びここで単離された結晶を洗浄するための適切な溶媒が有機溶媒及び水を含む、請求項１９に記載の方法。
- 上記結晶カリウム塩が一水和物、二水和物、脱水された水和物、水和物の混合物、又は水和物及と脱水された水和物との混合物の形態である、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 上記乾燥工程が、一水和物又は二水和物形態の安定領域に関連する条件下で行われ、それぞれ、上記カリウム塩の一水和物形態又は脱水和物(ｄｅｈｙｄｒａｔｅ)形態を得る、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 上記乾燥工程の条件が、水で湿潤化した掃引ガスであって、一水和物形態の又は二水和物形態の安定領域に関連する水の特定の分圧又は活性を有する上記ガスを含む、請求項２２に記載の方法。
- 上記掃引ガスがＮ2である、請求項２３に記載の方法。
- 所望の水和物状態を得るために厳密に監視及び制御される、請求項１９〜２４のいずれか１に記載の乾燥方法。
- 請求項１に記載の結晶カリウム塩：
Ｒ1は、‐Ｏ‐、‐Ｓ(Ｏ)t‐(ここで、ｔは０、１、又は２である)、又は直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；そして
Ｒ2は、アリール(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)又はアラルキル(アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換される)である｝
を合成する方法であって、該方法は：
１)適切な溶媒中で式(Ｉ)で表されるカリウム塩の水和物又は水和物の混合物を温浸する工程；
２)得られた懸濁液を任意に加熱する工程；
３)得られた結晶を単離する工程；
４)単離された結晶を適切な溶媒で任意に洗浄する工程；及び
５)単離された結晶を乾燥させて、カリウム塩(Ｉ)の結晶無水和物形態を得る工程
を含み、ここで、上記式(Ｉ)で表される化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物である、上記方法。 - 上記カリウム塩の水和物又は水和物の混合物に適切な溶媒が有機溶媒を含み、及び上記単離された結晶を洗浄するために適切な溶媒が有機溶媒を含む、請求項２６に記載の方法。
- 上記乾燥工程が無水和物形態の安定領域に関連する条件下で行われる請求項２７又は２８に記載の方法。
- 上記乾燥工程の条件が、掃引ガスであって、無水和物形態の安定領域に関連する水の特定の分圧又は活性を有する上記ガスを含む、請求項２８に記載の方法。
- 掃引ガスがＮ2である、請求項２９に記載の方法。
- 無水和物を生産するために厳密に監視及び制御される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の乾燥方法。
- Ｒ1が‐Ｏ‐であり、Ｒ2がフルオロ、クロロ及びヨードからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されるフェニルである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
- 上記結晶カリウム塩が：
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；
２‐((２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム；及び
２‐((２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム
から選択される、請求項３２のいずれか１に記載の方法。 - 上記結晶カリウム塩が２‐((２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１２Ｓ)‐１３‐(４‐フルオロフェノキシ)‐２，３，１２‐トリヒドロキシトリデカ‐４，６，１０‐トリエン‐８‐イニロキシ)酢酸カリウム：
- １以上の医薬として許容される賦形剤(単数又は複数)及び治療的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか１に記載の結晶カリウム塩を含む医薬組成物。
- 炎症により特徴付けられる病態を有する哺乳類の治療のための薬剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１に記載の結晶カリウム塩の使用。
- 上記哺乳類がヒトである、請求項３６に記載の使用。
- 上記病態が炎症性又は自己免疫性疾患である、請求項３６又は３７に記載の使用。
- 上記炎症性又は自己免疫性疾患が、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、化学的及び非特異的な刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病を伴う瘻孔、回腸嚢炎、敗血症又は内毒素性ショック、出血性ショック、ショック様症候群、癌の免疫治療により誘導される毛細血管漏出症候群、急性呼吸窮迫症候群、外傷性ショック、免疫に誘導される肺炎及び病原体に誘導される肺炎、免疫複合体により誘起される肺障害、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び手術後の外傷を含む炎症性腸疾患、消化管潰瘍、急性心筋虚血及び急性心筋梗塞、急性腎不全、虚血性腸疾患及び急性出血性又は急性虚血性脳卒中を含む虚血再灌流障害、免疫複合体により誘起される糸球体腎炎、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫性疾患、急性及び慢性の臓器移植拒絶反応、移植による動脈硬化及び線維症、高血圧、動脈硬化、動脈瘤、重症下肢虚血、末梢動脈閉塞性疾患及びレイノー症候群を含む心血管機能障害、糖尿病性腎症、神経症及び網膜症を含む糖尿病の合併症、黄斑変性症及び緑内障を含む眼疾患、脳卒中における遅発性神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳炎及びＨＩＶ認知症を含む神経変性障害、関節痛を含む炎症性及び神経性の痛み、歯肉炎を含む歯周病、耳感染、偏頭痛、良性前立腺過形成、限定されないが、白血病及びリンパ腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性黒色腫、腎臓癌腫、頭部及び頸部腫瘍、及び結腸直腸癌を含む癌を含む群から選択される、請求項３８に記載の使用。
- 上記炎症性又は自己免疫性疾患が、クローン病、回腸嚢炎、潰瘍性大腸炎及び消化管潰瘍を含む群から選択される炎症性腸疾患である、請求項３８に記載の使用。
- 炎症性又は自己免疫性疾患がクローン病である、請求項３８に記載の使用。
- 上記病態が、肺又は気道の炎症性疾患である請求項３６又は３７に記載の使用。
- 肺又は気道の炎症性疾患が、喘息、慢性気管支炎、細気管支炎、器質化肺炎を伴う細気管支炎を含む閉塞性細気管支炎、鼻炎及び副鼻腔炎を含む気管のアレルギー性炎症、好酸球性肉芽種、肺炎、肺線維症、結合組織病の肺における兆候、急性又は慢性の肺障害、慢性の閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、並びに好酸球浸潤により特徴付けられる他の非炎症性の肺不全を含む群から選択される請求項４２に記載の使用。
- 哺乳類において炎症により特徴付けられる病態を治療する方法であって、該方法がその治療を要する哺乳類に対し、治療的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか１に記載の結晶カリウム塩を投与することを含む、上記方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87283006P | 2006-12-04 | 2006-12-04 | |
| US60/872,830 | 2006-12-04 | ||
| PCT/EP2007/010785 WO2008068041A1 (en) | 2006-12-04 | 2007-12-04 | Crystalline potassium salt of lipoxin a4 analogs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010511649A true JP2010511649A (ja) | 2010-04-15 |
| JP2010511649A5 JP2010511649A5 (ja) | 2013-10-31 |
| JP5410984B2 JP5410984B2 (ja) | 2014-02-05 |
Family
ID=39076610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009539669A Expired - Fee Related JP5410984B2 (ja) | 2006-12-04 | 2007-12-04 | リポキシンａ４類似体の結晶カリウム塩 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7906678B2 (ja) |
| EP (2) | EP3489214A1 (ja) |
| JP (1) | JP5410984B2 (ja) |
| KR (3) | KR20160054030A (ja) |
| CN (1) | CN101553456B (ja) |
| AR (1) | AR064116A1 (ja) |
| AU (1) | AU2007327765B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0719679A2 (ja) |
| CA (1) | CA2670791C (ja) |
| CL (1) | CL2007003468A1 (ja) |
| CO (1) | CO6190608A2 (ja) |
| CR (1) | CR10837A (ja) |
| DO (1) | DOP2009000130A (ja) |
| EA (1) | EA018615B1 (ja) |
| EC (1) | ECSP099380A (ja) |
| IL (1) | IL198434A (ja) |
| MA (1) | MA31079B1 (ja) |
| MX (1) | MX2009005911A (ja) |
| MY (1) | MY147951A (ja) |
| NO (1) | NO20092528L (ja) |
| NZ (1) | NZ577338A (ja) |
| PE (2) | PE20081200A1 (ja) |
| SV (1) | SV2009003286A (ja) |
| TN (1) | TN2009000167A1 (ja) |
| TW (1) | TWI415833B (ja) |
| UY (1) | UY30755A1 (ja) |
| WO (1) | WO2008068041A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200904689B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090036530A1 (en) * | 2006-12-04 | 2009-02-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making |
| PE20081200A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Sal de potasio cristalina de analogos de lipoxina a4 |
| EP2135610A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
| CA2770338A1 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus |
| CA3149053A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Methods for increasing oral osteogenesis using lipoxin a4 (lxa4) and its analogs |
| EP3270693B1 (en) * | 2015-03-18 | 2021-06-30 | Forsyth Dental Infirmary for Children | Methods for stabilizing atherosclerotic plaques using lipoxins, resolvins, and analogs thereof |
| DK3454907T3 (da) | 2016-06-03 | 2020-10-19 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Sammensætninger og fremgangsmåder relateret til salte af specialiserede pro-løsningsmediatorer af inflammation |
| EP3576843A4 (en) | 2017-01-31 | 2020-11-11 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | ALX RECEIVER LIGANDS DEFINING A BIOCHEMICAL ENDOTYPE FOR INFLAMMATION-BASED DISEASES |
| CN111875530A (zh) * | 2020-08-17 | 2020-11-03 | 浙江朗华制药有限公司 | 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508380A (ja) * | 2001-11-06 | 2005-03-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | リポキシンａ４類似体 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650435A (en) | 1991-04-01 | 1997-07-22 | Madara; James L. | Modulation of inflammation related to columnar epithelia |
| US5441951A (en) | 1994-06-15 | 1995-08-15 | Brigham & Women's Hospital | Lipoxin compounds |
| DK0703897T3 (da) | 1993-06-15 | 2008-12-01 | Brigham & Womens Hospital | Lipoxinforbindelser med forlænget halveringstid |
| US6048897A (en) | 1993-06-15 | 2000-04-11 | Brigham And Women's Hospital | Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders |
| WO1995001179A1 (en) | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Brigham & Women's Hospital | Modulation of inflammation related to columnar epithelia |
| US6008205A (en) | 1997-04-04 | 1999-12-28 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Polyisoprenyl phosphate stable analogs for regulation of neutrophil responses |
| US6236978B1 (en) * | 1997-11-14 | 2001-05-22 | New York University | System and method for dynamic profiling of users in one-to-one applications |
| US6006466A (en) * | 1998-08-20 | 1999-12-28 | Washecka; John | Concealed linear payout holder for fishing leader |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| HK1043306B (en) | 1999-03-18 | 2010-09-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 16-phenoxy-lipoxin analogs for medical use |
| US6387953B1 (en) | 1999-03-18 | 2002-05-14 | Brigham And Women's Hopsital | Inhibition of TNF-(α)-initiated neutrophil response |
| HK1043357B (en) | 1999-03-18 | 2005-12-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | LIPOXIN compound and its use |
| US6645978B1 (en) | 1999-11-09 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Lipoxin A4 and its analogs for the treatment of dry eye |
| US7700650B2 (en) | 2000-03-20 | 2010-04-20 | Trustees Of Boston University | Lipoxin analogs and method for the treatment of periodontal disease |
| JP2005516011A (ja) | 2001-12-13 | 2005-06-02 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶二水化セフニディールカリウム |
| WO2003078425A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline form of 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
| WO2004066997A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods |
| WO2006035291A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of cefdinir potassium |
| US7223718B2 (en) * | 2005-03-07 | 2007-05-29 | Falcon Lab Llc | Enhanced glyphosate herbicidal concentrates |
| EP1943256A2 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of cefdinir potassium salt |
| PE20081200A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Sal de potasio cristalina de analogos de lipoxina a4 |
-
2007
- 2007-12-03 PE PE2007001704A patent/PE20081200A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-03 UY UY30755A patent/UY30755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-03 CL CL200703468A patent/CL2007003468A1/es unknown
- 2007-12-03 PE PE2012000006A patent/PE20120395A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-03 US US11/999,000 patent/US7906678B2/en active Active
- 2007-12-04 AR ARP070105403A patent/AR064116A1/es unknown
- 2007-12-04 EP EP18190069.7A patent/EP3489214A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-04 MX MX2009005911A patent/MX2009005911A/es active IP Right Grant
- 2007-12-04 KR KR1020167011173A patent/KR20160054030A/ko not_active Ceased
- 2007-12-04 JP JP2009539669A patent/JP5410984B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 KR KR1020147030409A patent/KR20140135847A/ko not_active Ceased
- 2007-12-04 MY MYPI20092224A patent/MY147951A/en unknown
- 2007-12-04 WO PCT/EP2007/010785 patent/WO2008068041A1/en not_active Ceased
- 2007-12-04 KR KR1020097011427A patent/KR20090101169A/ko not_active Ceased
- 2007-12-04 TW TW096146154A patent/TWI415833B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-12-04 BR BRPI0719679-2A2A patent/BRPI0719679A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-04 EP EP07847057.2A patent/EP2089350B1/en active Active
- 2007-12-04 AU AU2007327765A patent/AU2007327765B2/en not_active Ceased
- 2007-12-04 EA EA200900732A patent/EA018615B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-04 CA CA2670791A patent/CA2670791C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 CN CN2007800448571A patent/CN101553456B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 NZ NZ577338A patent/NZ577338A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 IL IL198434A patent/IL198434A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-04-29 TN TNP2009000167A patent/TN2009000167A1/fr unknown
- 2009-06-03 EC EC2009009380A patent/ECSP099380A/es unknown
- 2009-06-04 DO DO2009000130A patent/DOP2009000130A/es unknown
- 2009-06-04 SV SV2009003286A patent/SV2009003286A/es unknown
- 2009-06-04 CO CO09057912A patent/CO6190608A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-04 CR CR10837A patent/CR10837A/es unknown
- 2009-06-29 MA MA32056A patent/MA31079B1/fr unknown
- 2009-07-03 ZA ZA2009/04689A patent/ZA200904689B/en unknown
- 2009-07-03 NO NO20092528A patent/NO20092528L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-07 US US13/022,139 patent/US8049035B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508380A (ja) * | 2001-11-06 | 2005-03-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | リポキシンａ４類似体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6013002103; ＰＮＡＳ , 2004, Ｖｏｌ．１０１， Ｎｏ．４ * |
| JPN6013002105; Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４７, 2004, ｐ．２１５７-６５ * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5410984B2 (ja) | リポキシンａ４類似体の結晶カリウム塩 | |
| KR100704142B1 (ko) | 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체 | |
| JP5000683B2 (ja) | 置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途 | |
| JP6649511B2 (ja) | タファミジスメグルミン塩の結晶形ｅ及びその製造方法並びに用途 | |
| JPH061765A (ja) | 小板活性化因子のビス−アリールアミドおよび尿素拮抗質 | |
| FR2493312A1 (fr) | Derives de l'acide 2-hydroxy-5-phenylazobenzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPWO2003048134A1 (ja) | トリアゾール化合物及びその医薬用途 | |
| CN116249695A (zh) | 结晶PPAR-δ激动剂 | |
| JPH10512579A (ja) | 新規の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−誘導体 | |
| HK1135961B (en) | Crystalline potassium salt of lipoxin a4 analogs | |
| US20090036530A1 (en) | Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making | |
| US20080182901A1 (en) | Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making | |
| CA2723769A1 (en) | Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2-((2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12 s)-13-(4-fluorophenoxy)-2,3, 12-(trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8- ynyl)oxy) acetic acid | |
| HK1154819A (en) | Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2- ( (2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12s) -13- (4-fluorophenoxy) -2,3, 12- (trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8-ynyl) oxy) acetic acid | |
| WO1996006825A1 (en) | Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic ester derivative | |
| TW202328073A (zh) | Ｅｐ４拮抗劑化合物及其鹽、多晶型及其製備方法和用途 | |
| JP2520416B2 (ja) | ω−〔〔〔５−（置換ベンジルチオ）チアジアゾ−ル−２−イル〕チオメチル〕フエノキシ〕アルキルカルボン酸 | |
| JP2022516362A (ja) | （ｓ）－２－（７－シアノ－１ｈ－ベンズイミダゾール－１イル）－ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態 | |
| WO2004106321A1 (en) | 4-aryl-5h-thiophene-2-one derivatives and its preparation and use | |
| WO1981001553A1 (fr) | Derives de l'acide oxalylacetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100927 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130115 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130419 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130426 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130722 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130724 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130813 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20130910 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131008 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131107 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |