JP2010511055A - アルコール乱用、嗜癖および依存の処置方法 - Google Patents

Abstract

本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を、単独または１もしくは複数の抗依存薬と組み合わせて処置する方法を対象とする。
【選択図】なし

Description

関連出願との関係
本出願は引用により本明細書に全部編入する２００６年１１月２８日に出願された特許文献１の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、単独または１もしくは複数の抗依存薬（ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）と組み合わせたアルコール乱用、嗜癖および／または依存の処置方法を対象とする。

発明の背景
アルコール乱用は、典型的には臨床的に重大な障害または窮迫に導くアルコール使用の順応不良のパターンとして特徴付けられているが、深刻な医学的および社会的問題である。動物のアルコール飲用に、水または食物の平行摂取の減少を生じることなく選択的な減少を生じる作用物質は、ヒトのアルコール中毒症の処置に臨床的に効果的となる可能性があると示唆されてきた。中国で「アルコール嗜癖」の伝統的処置として使用されているダイズィン（Ｄａｉｄｚｉｎ）は中国薬草Ｒａｄｉｘ ｐｕｒｅａｒｉｅａ（ＲＰ）の有効成分であるが、水または食物摂取に減少を生じることなくゴールデンハムスターを対象としたアルコール飲用を減少させるプロファイルに合う。対照的に、動物のアルコール消費を抑制することが示された特異的なセロトニンアゴニスト（例えばセルトラリン）およびアヘン剤拮抗薬（例えばナロキソンおよびナルトレキソン）を含む多くの薬剤は、同時に水または食物消費も減少させた。しかし非定型抗精神薬が物質乱用に可能な処置として提案されているが、そのような薬剤は物質乱用患者で実質的な肝代謝を受け得る。肝臓障害がある患者集団は極めて多い。したがって肝臓で有意に代謝されなかった非定型抗精神薬で物質乱用患者を使用することが有利となるだろう。

アルコール乱用、嗜癖および／または依存の効果的処置を提供する必要性が存在する。

２００３年９月５日に出願された特許文献２（特許文献３として２２００４年７月２２日に公開された）（これは引用に本明細書に編入する）でＢａｔｔｉｓｔａ ｅｔ ａｌ．は、ＯＲＬ−１Ｇタンパク質により媒介される障害および状態、例えば不安、鬱、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇｓ）、糖尿病、不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知または記憶障害および精神安定化（ｍｏｏｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の処置に有用であるヒドロキシアルキル置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を開示する。

米国特許仮出願第６０／８６１，３７５号明細書 米国特許出願第１０／６５６，９３４号明細書 米国特許出願第２００４／０１４２，９５５号明細書

発明の要約
本発明はアルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法を対象とし、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）

［式中
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる。

さらに本発明はアルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法を対象とし、この方法は処置が必要な個体に、少なくとも１つの抗依存薬および式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を含んでなる治療に有効な量のコ−セラピー（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を施すことを含んでなる。

発明の詳細な説明
本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法を対象とし、ここでこの方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）

の化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書に定義する通りである）またはその製薬学的に許容し得る塩を、単独または１もしくは複数の抗依存薬とのコ−セラピーとして施すことを含んでなる。

１つの態様では、本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法を対象とし、ここで式（Ｉ）の化合物は、３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンとしても知られている式（Ｉ−Ａ）

の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩である。

別の態様では、本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法を対象とし、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−Ａ）

の化合物の結晶性一硫酸塩（好ましくは式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性、無水、非吸湿性の一硫酸塩）である。

別の態様では、本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法を対象とし、ここで式（Ｉ）の化合物は、その対応するＸＲＤピークの位置（２θ）およびｄ−間隔により特徴付けられるような式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性一硫酸塩である。

粉末Ｘ−線回折を用いて、ＣｕＫ_α放射、３０ｍＡ、４０ＫＶ；１／１２゜発散スリット、０．２受信スリット；０．０１７゜２θ／秒の走査速度で４から３０゜２θへの走査
を使用し、そしてアルミニウム サンプルホルダーを使用して測定した約１０％以上の相対強度を持つ代表的ＸＲＤピークは、以下の表１に示す通りである。

別の態様では、本発明はアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法を対象とし、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性一硫酸塩である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である。本発明の別の態様では、Ｒ^１またはＲ^２の１つが水素であり、そしてＲ^１またはＲ^２の他の１つがＣ_１−４アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されるＣ_１−４アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルからなる群から選択されるＣ_１−４アルキルからなる群から選択される。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１−４アルキル」は、単独または置換基の一部として使用される場合であっても、１〜４個の炭素原子を含んでなる直鎖および分枝鎖のアルキル鎖を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましくはＣ_１−４アルキルはメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され、より好ましくはＣ_１−４アルキルはメチルおよびエチルからなる群から選択される。

本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、用語「アルコール乱用、嗜癖および／または依存」とは、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール渇望（限定するわけではないが剥奪後渇望（ｐｏｓｔ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｃｒａｖｉｎｇ）、離脱後渇望（ｐｏｓｔ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｃｒａｖｉｎｇ）、再発渇望および耽溺渇望（ｂｉｎｇｅ ｃｒａｖｉｎｇ）を含む）、アルコール依存、アルコール離脱および関連する障害を含むアルコール関連状態を含む。

本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、用語「抗依存薬（ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）」は、アルコール乱用、嗜癖および／または依存の処置に有用
な任意の薬剤を意味する。より詳細には、「抗依存薬」には、代用薬、補充薬（ｄｒｕｇ
ｏｆ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）、渇望を遮断する薬剤、離脱症状を遮断または軽減する薬剤、物質乱用の快感および恩恵を遮断する薬剤などが含まれる。

適切な例には、限定するわけでないが、ナルトレキソン（ＲＥＶＩＡ、ＴＲＥＸＡＮまたはＶＩＶＴＲＥＸとしても知られている）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｐｈｅｎｅ）、ジスルフィラム（ＡＮＴＡＢＵＳＥとしても知れらている）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬとしても知られている）、トピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸとしても知られている）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬとしても知られている）、パリペリドン、オンダンセトロン（ＺＯＲＦＲＡＮとしても知られている）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣとしても知られている）、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン等のようなＳＳＲＩ）、およびセロトニン（ｓｅｒｏｒｏｔｏｎｉｎ）／ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ）取り込み阻害剤（ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲとしても知られている）、ジュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡとしても知られている）等のようなＳＮＲＩ）等が含まれる。好ましくは、抗依存薬は、ナルトレキソン、ジスルフィラムおよびアカンプロセートからなる群から選択される。

本発明の態様では、抗依存薬は、ナルトレキソン、ナルメフェン、ジスルフィラム、アカンプロセート、トピラメート、リスペリドン、パリペリドン、オンダンセトロン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン等からなる群から選択される。本発明の別の態様では、抗依存薬はナルトレキソンである。

１つの態様では、本発明はアルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法を対象とし、この方法は処置の必要がある個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩（好ましくは式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩）および１もしくは複数の抗依存薬（好ましくは１つの抗依存薬）を投与することを含んでなる。

本発明の別の態様では、抗依存薬はナルトレキソン、ジスルフィラム、アカンプロセート、トピラメート、リスペリドン、パリペリドンおよびフルオキセチンからなる群から選択される。本発明の他の態様では、抗依存薬はＳＳＲＩ、好ましくはフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびフルボキサミンからなる群から選択されるＳＳＲＩである。本発明の別の態様では、抗依存薬はＳＮＲＩ、好ましくはベンラファキシンおよびジュロキセチンからなる群から選択されるＳＮＲＩである。本発明の別の態様では、抗依存薬はナルトレキソン、ジスルフィラムおよびアカンプロセートからなる群から選択される。本発明の別の態様では、抗依存薬はナルトレキソンである。

本明細書で使用する場合、用語「コ−セラピー（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」および「組み合わせ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」とは、１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を１もしくは複数の抗依存薬と組み合わせて投与することによる、処置の必要がある個体の処置を意味し、ここで式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および抗依存薬（１もしくは複数）は、適切な手段で、同時、順次、個別または単一の製剤として投与される。式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および抗依存薬（１もしくは複数Ｉ）が別個の剤形として投与される場合、各化合物を１日当たりに投与する投薬回数は同じまたは異なってもよい。式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および抗依存薬（１もしくは複数Ｉ）は、同じまたは異なる投与経路を介して投与することができる。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸が含まれる。また化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには限定するわけでないが、脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内お
よび／または脊髄周辺の投与経路（ポンプ装置の使用有り無しによる頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテルを用いたデリバリーによる）が含まれる。式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）および抗依存薬（１もしくは複数Ｉ）を同時または交互の処方に従って治療過程中の同じまたは異なる時に分割または単一形態で同時に投与してもよい。

本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められる、処置する疾患もしくは障害の症状の緩和を含む組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。

本発明が１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物および１もしくは複数の抗依存薬を投与することを含んでなる「コ−セラピー」または「組み合わせ治療」を対象とする場合、「治療に有効な量」は、薬剤を一緒に組み合わせた時にその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的応答が現れるような量を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの抗依存薬を投与することを含んで成るコ−セラピーの治療的に有効な量は、式（Ｉ）の化合物と抗依存薬を一緒に、または順次に投与した時に治療的に有効な組み合わせ効果を有する式（Ｉ）の化合物の量および抗依存薬の量である。さらに当業者は、上記例のような治療に有効な量を用いたコ−セラピーの場合、式（Ｉ）の化合物の量および／または抗依存薬の量は個別に治療的に有効な量であってもなくてもよいことも認識するであろう。

本明細書で使用するように、他に明記しない限り本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは個体は、処置および／または防止される疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を経験した、かつ／または発現したことがある。

本明細書で使用するように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせたものから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。

本発明の化合物の塩を薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかし本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩の調製に他の塩を用いることも有用となり得る。本化合物の適切な製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と混合することで調製できる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下のものが含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナ
プシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

製薬学的に許容され得る塩の調製に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を含む酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を含む塩基。

さらに本発明は、製薬学的に許容できる担体とともに式（Ｉ）の化合物または１もしくは複数の抗依存性化合物と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として、本明細書に記載される１もしくは複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と１もしくは複数の化合物を直接的に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を取ることができる。従って、懸濁剤、エリキシルおよび溶液剤のような液体経口調製物に適する担体および添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、安定剤、着色剤等を包含し、散剤、カプセルおよび錠剤のような固形経口調製物に適する担体および添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか、または吸収の主要部位を改変するように腸溶性コートを施すことができる。非経口投与のための担体は通常、滅菌水よりなり、そして溶解度または保存性を増加するための他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤または液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。

本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として本発明の１もしくは複数の本発明の化合物を従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と直接的に混合し、その担体は、投与に所望される調製形態、例えば経口または、筋肉内のような非経口に応じて、広範な形態を取ることができる。経口剤形の組成物の調製には、いずれかの通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシルおよび溶液剤の
ような液体経口調製物に適する担体および添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤等を含み、例えば散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプおよび錠剤のような固形経口調製物に適する担体および添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む。それらの投与の容易性のために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤形を表し、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は錠剤は標準的方法により糖衣または腸溶性コートを施すことができる。非経口のための担体は、例えば溶解度を補助するか、または保存のため目的で他の成分を包含することができるが、通常は滅菌水を含んでなる。また注射用懸濁液も調製することができ、その場合は、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。本明細書における製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ等につき、前記の有効用量をデリバリーするために必要な有効成分量を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ等当たり約０．１〜１０００ｍｇを含有し、そして約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日またはその中の範囲、好ましくは約０．５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日で与えることができる。しかし投薬用量は患者の必要性、処置されている状態の重篤度および使用されている化合物に応じて異なる可能性がある。毎日の投与または周期後投与のいずれかの使用を利用することができる。

これらの組成物は好ましくは、経口非経口、鼻孔内、舌下または直腸内投与のため、または吸入または吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液剤または懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置または座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は毎週１回または毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するよう作り変えることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような従来の打錠成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調合前組成物を形成する。これらの調合前組成物が均一であると言う場合、それは組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのように等分に有効な剤形に容易に副分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の調合前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に副分割する。新規組成物の錠剤またはピルはコートするかあるいは配合して、長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者を包む形態である。２成分は胃内部での崩壊に抵抗する役割をもつ腸溶層により分離することができ、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるかまたは放出を遅らせる。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質にはセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を包含する。

本発明の新規組成物が経口または注射による投与のために取り入れることができる液体形態には、水溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁物および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油のような食用油を含む風味を付けたエマルションならびにエリキシルおよび同様な製薬学的ベヒクルがある。水性懸濁液に適当な分散または懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ガムを含む。

本発明に記載するアルコール乱用、嗜癖および／または依存を処置する方法はまた、本
明細書に定義されたいずれかの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの間またはその中の範囲の化合物、好ましくは約１０〜５００ｍｇの間またはその中の範囲の化合物を含有することができ、そして選択される投与様式に適したいずれかの形態に構成することができる。担体は、限定するわけではないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香料、甘味剤、保存剤、染料およびコーティングを包含する、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤を含む。経口投与に適した組成物にはピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出および徐放性製剤を包含する）、顆粒および散剤のような固形形態、ならびに液剤、シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁物のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態には滅菌溶液、エマルションおよび懸濁物を含む。

本発明の化合物は有利には１日の用量を１回で投与することができ、あるいは１日の総用量を１日に２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与するための投薬はもちろん、投与計画中、断続的でなく連続的であろう。

例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口用の、無毒な製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。さらに所望される時または必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は限定されずに、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然および合成ガム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。

液体形態には適当に風味を付けた懸濁剤または分散剤、例えば合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等を含む。非経口投与のためには、滅菌懸濁物および溶液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる時は、一般に適当な保存剤を含有する等張性調製物が使用される。

本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として式（Ｉ）の化合物を、投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい調製物の形態に依存して広範な様々な形態を取ることができる製薬学的担体と、従来の製薬学的配合技術に従い直接的に混合する。適切な製薬学的に許容され得る担体は当該技術分野で周知である。これら幾つかの製薬学的に許容され得る担体の記載は、米国製薬学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国製薬学会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により公開されている製薬学的賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）により見いだすことができる。

製薬学的組成物を配合する方法は、マルセルデッカー社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ）により出版されているＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．により編集された「製薬学的剤形：錠剤、第２版、改訂および増補」（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ）第１〜３巻；Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．により編集された「製薬学的剤形：非経口薬剤」、（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）第１〜２巻；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．により編集された「製薬学的剤形：分散系」（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ）第１〜２巻のような数々の出版物に記載されてきた。

本発明の化合物は、アルコール乱用、嗜癖および／または依存の処置が必要とされる場合はいつでも、前記の任意の組成物中で当該技術分野で確立された投薬処方に従い投与されることができる。

製品の１日の投薬用量は１日に成人一人当たり０．０１〜５，０００ｍｇまたはその中の範囲で広く変動し得る。処置される患者に対して投薬用量を症状に合わせるために、経口投与用の組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇまたはその中の範囲の投与用量レベルで供給される。好ましくはその範囲は約０．５〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約１．０〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は１日１〜４回の処方で投与することができる。

投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、投与様式および疾患状態の進行とともに異なるであろう。さらに患者の年齢、体重、食事および投与時間を含め、処置されている特定の患者に関わる因子が投薬を調節する必要性をもたらすであろう。さらに当業者は、薬剤パッケージインサート、ＦＤＡガイドライン、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ等のような適切な参照書を調べることにより既知の、かつ／または市販されている抗依存薬に関して推薦される用量レベルを容易に決定することができる。

当業者は適切な既知の一般的に許容され得る細胞および／または動物モデルを使用したインビボおよびインビトロ試験の両方で、上記障害を処置または防止する試験化合物の能力が予測されると認識するだろう。

さらに当業者は健康な受診者および／または上記障害に罹患している人を対象としたヒトで初めての、投薬用量範囲および効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床および医学的分野で周知な方法に従い完了できると認識するだろう。

以下の実施例は本発明の理解を補助するために示され、以後に続く特許請求の範囲に示される本発明をどのようにも限定することは意図せず、またそう考えてはならない。

以下の実施例では、幾つかの合成生成物が残渣として単離されたと列挙されている。当業者はこの用語「残渣」が生成物が単離された物理的状態に限定されず、そして例えば固体、油状、泡沫状、ガム、シロップ等を含むことができると理解している。

１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン）−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン

工程Ａ：（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
熱電対、頭頂撹拌機、２リットルの添加漏斗、および冷却器を備えた１２リットルの４首フラスコにＮ_２下で１，８−無水ナフタレン酸（２００ｇ、１．０モル）（２．５リットルのトルエン中）を室温で入れた。反応混合物はＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、２．６６４リットル、４モル）を添加漏斗を介して１．５時間にわたり加えながらゆすった。次いで溶液を一晩９５℃に加熱し、１５℃に冷却し、次いで酢酸エチル（２．２リットル）およびＨ_２Ｏ（２リットル）でゆっくりと希釈し、次いで濃ＨＣｌ（３２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過し、そしてフィルター上で２時間、風乾した。生じた物質を９５％エタノール（１．２リットル）に入れ、７０℃で２時間撹拌し、そして濾過して湿潤固体を得、これをフィルター上で一晩風乾し、次いで７０℃にて真空オーブン中で乾燥させて（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノールを固体として得た；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０および７．０Ｈｚ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８２（４Ｈ，ｓ）．

工程Ｂ：１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン
頭頂撹拌機、冷却器および熱電対を備えた１リットルの３首フラスコに、（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（３３．０ｇ、０．１７５モル）、濃リン酸（２２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。反応混合物は１４０℃で３時間、撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）で希釈し、そして２リットルの分離漏斗に移した。有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発させて１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメンを固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．９６−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．３９−６．３７（２Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ）．

工程Ｃ：（８−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，８３７５−８３８２を参照）
頭頂撹拌機、熱電対、冷却器、窒素入口および１リットルの添加漏斗を備えた３リットルの４首フラスコに、カリウム（３０ｇ、０．７６４モル）およびＴＨＦ（１リットル）を入れた。金属懸濁液を６０℃に３０分間加熱し、次いで撹拌して室温にした。次いで反応混合物にナフタレン（２ｇ、０．０１５モル）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却して青色の懸濁液を得た。１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン（２６ｇ、０．１５３モル）の溶液（５００ｍｌのＴＨＦ中）を添加漏斗を介してゆっくり加え、添加は反応温度が−１５℃を越えないように制御した。−２０℃で５時間撹拌した後、懸濁液を冷却浴から取り出し、撹拌しながら０℃に温め、次いで撹拌せずに静
置した（カリウム金属が沈降した）。溶液をデカントし、残存するカリウムを冷却し、そして慎重にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）でＮ_２下にて分解した。デカントした溶液は窒素下で水（２０ｍＬ）を用いて慎重に処理し、そして撹拌を２０分間続けた。追加の水およびエーテルを加え、そして有機層を分離した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そして合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗物質を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（７．５／２．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−メチル−１−ナフタレンメタノールを固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８２−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｂｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ）．

工程Ｄ：８−メチル−ナフタレン−１−カルボアルデヒド
頭頂撹拌機、冷却器および熱電対を備えた１リットルの４首フラスコに、８−メチル−１−ナフタレンメタノール（１８．５ｇ、０．１０７モル）（５００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を入れ，そしてＮ_２下で室温にて撹拌した。固体Ｍｎ_（ＩＶ）Ｏ_２（６１ｇ、０．７モル）を慎重に加え、そして反応物を室温で３時間撹拌し、次いで４０℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生じた粗物質は、シリカゲルクロマトグラフィー（８／２ヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、８−メチル−ナフタレン−１−カルボアルデヒドを固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．９２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．１Ｈｚ），７．８２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）

工程Ｅ：１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デカン−４−オン
頭頂撹拌機および熱電対を備えた１リットルの３首フラスコ中のＣＨ_２Ｃ１_２（５００ｍＬ）に、８−メチル−ナフタレン−１−カルボアルデヒド（１３．７５ｇ、０．０８モル）および１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２１．５ｇ、０．０８５モル）をＮ_２下で入れた。２０分間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、続いて固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３．４ｇ、０．１５７モル）を慎重に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した（懸濁液は溶液になる）。次いで反応物を５０℃で２時間温め、室温に冷却し、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジエチルエーテルに懸濁し、２０分間撹拌し、濾過し、そして６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オンを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
元素分析：
理論値：Ｃ：６９．２６％，Ｈ：７．０６％，Ｎ：１１．３４％，Ｆ：３．９１％，
Ｈ_２Ｏ：１．８５％
測定値：Ｃ：６８．９６％，Ｈ：６．８３％，Ｎ：１１．３８％，Ｆ：４．００％，
Ｈ_２Ｏ：０．５８％

１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン

１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン（２．０ｇ、４．９５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）に溶解した。次いでこの反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％、２３８ｍｇ、５．９４ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、そして反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物に０℃で（２Ｒ）−（−）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１．５４ｇ、５．９４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、そして水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させて粗油を得た。この粗油はフラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）を介して精製して表題化合物を泡沫として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．１１（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．６１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ：＋：Ｈ）^＋．

３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン

１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン（０．０６ｇ、０．１３ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）およびメチルアルコール（０．４ｍＬ）に溶解した。次いでこの溶液に濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を４０℃で２時間、加圧フラスコ中で撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させて粗油を得た。この粗油はフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中５．０％アンモニア２．０Ｍ／ジクロロメタン）を介して精製して表題化合物を泡沫として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ４７７．１（Ｍ：＋：Ｈ）^＋．

３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン、結晶、無水、一硫酸塩
エタノール中（１ｍＬ）、３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン（５０ｍｇ）を、１当量の１８Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４および水（０．２ｍＬ）で処理し、次いで加熱して固体を溶解した。次いで生じた溶液を室温に一晩ゆっくりと冷却した。生じた固体を集め、そしてフィルターパッド上で乾燥させて表題化合物を固体として得た。

融解は最初に１９６℃で始まり、２１０℃および２２４℃にピークがあった。

式（Ｉｓ）の化合物のビス−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩から式（Ｉｓ）の化合物の一硫酸塩の直接的調製
水中（１１ｍＬ）、３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン、ビス−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（１０ｇ、１０ミリモル）および硫酸（１．１ｇ、１１ミリモル）を約７５〜８０℃に
加熱し、次いで生じた溶液をエタノール（６０ｇ）で処理した。５０℃に冷却すると沈殿が形成した。反応混合物を２０〜２５℃で約１．５から２時間にわたり冷却し、次いで約１０〜１２時間撹拌した。固体を濾過し、エタノール（３０ｇ）で洗浄し、そして真空オーブン中６０℃で乾燥させて表題化合物を固体として得た。

式（Ｉｓ）の化合物の一硫酸塩の再結晶化
水中（９５ｍＬ）、３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オン、ビス−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（３．３ｇ、５．７４ミリモル）を１００℃に加熱した。生じた溶液を熱いまま濾過し、そして濾液を減圧および温度（５０ｍｂａｒ、６０℃）で濃縮して約８０ｇの水を除去した。６０〜７０℃の間の反応温度を維持しながら、エタノール（３４ｍＬ）を加えた。沈殿が始まった後、反応物を約１．５から２時間にわたり２５℃に冷却し、そして撹拌を約１２〜１４時間続けた。固体を真空濾過により単離し、そして水（２×７ｍＬ）およびエタノール（９ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中６０℃で乾燥させて表題化合物を固体として得た。

３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−４−オンの結晶、一硫酸塩を含んでなる固体剤形
式（Ｉｓ）の化合物の結晶、一硫酸塩を含んでなる固体の錠剤剤形を、表２に列挙する組成物を用いて調製した。既知の方法に従い成分を混合し、そして打錠した。以下の表では、略号ＢＨＡはブチル化ヒドロキシトルエンを表し、ＢＴＡはブチル化ヒドロキシアニソールを表す。ＰＲＯＳＯＬＶ ＨＤ９０（商標）は、９８％微晶質セルロースおよび２％コロイド状二酸化珪素からなる珪素化高密度微結晶セルロースである。ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥは架橋結合Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成ホモポリマーである。

インビボモデルを対象としたアルコール嗜好性ラット
選択的に交配したオス成体のアルコール嗜好性ラット（Ｎ＝１４）を使用した。このアルコール飲酒ラットの特定種は、種々の化合物が自発的なアルコール摂取に及ぼす効果を試験するために特徴付けられ、そして広く使用されてきた（Ｆａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．１９９０，１９９１，１９９２ａ，１９９２ｂ，１９９９，２０００，２００３；Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ，１９８８；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，１９９９；Ｌｉ ａｎｄ ＭｃＢｒｉｄｅ，１９９
０）。ラットは認可されたケージに、２２＋１℃の一定室温および１２：１２の明暗サイクル（８：００〜２０：００、暗い）で個別に収容された。動物にはＡｇｗａｙ Ｐｒｏｌａｂ ラット／マウス／ハムスター３０００フォーミュラおよび水を自由に与えた。

アルコール摂取は、我々の、および他の研究室で長年利用された標準的な２−ボトル選択法を使用して決定した（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ，１９８８；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ
ａｌ．１９９０，１９９１，１９９３，１９９５、１９９７、Ｒｅｚｖａｎｉ ａｎｄ
Ｇｒａｄｙ，１９９４，Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。動物は最初に、目盛りを付けたＲｉｃｈｔｅｒ試験管中の水を２日間、自由に飲ませた。次いで連続して３日間、動物は１０（容量／容量）％のエタノール溶液のみ飲ませた。この期間に、動物をＲｉｃｈｔｅｒ試験管から飲むこと、そしてアルコールの味および薬理学的効果に慣らした。その後、動物は水および１０％アルコール溶液の両方を少なくとも連続して４週間、そして実験期間を通して自由に取らせた。ラットには食料を自由に取らせた。水およびアルコールの摂取は、処置後６および２４時間に記録し、食料の摂取は２４時間目に測定した。動物の体重は処置の日およびその後、毎日測定した。

アルコール、食料および水の摂取に関する安定したベースラインの確立後、ラットは（胃管栄養チューブを介して）午前９：３０に賦形剤または式（Ｉ）の化合物の４種の用量（１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）の１つを、無作為な割り当ての交差実験計画で投与された。式（Ｉ）の化合物のアルコール摂取に及ぼす効力を比較することができるように、陽性対照としてナルトレキソンを含めた。同じラットに経口投与量の２０ｍｇ／ｋｇのナルトレキソンを与えた。すべての動物がすべての処置を無作為の順序で受けた。処置間の間隔は、少なくとも１週間であった。アルコールおよび水の摂取は、薬剤投与から６および２４時間後に記録し、そして食料摂取は２４時間目に記録した。薬剤投与の容量は６ｍｌ／ｋｇであった。

投与後６および２４時間の結果を、以下の表３および４に平均±ＳＥＭとして与える。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）は消費したアルコールの容量（ｍｌ）に１０％および０．７８９３（エタノール密度）／体重（ｋｇ）を掛けることにより算出した。パーセントで表されるアルコールの嗜好性は、以下のように算出した（消費したアルコール容量（ｍｌ）／全流体摂取量（ｍｌ）×１００（Ｒｅｚｖａｎｉ ａｎｄ Ｇｒａｄｙ，１９９４；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。薬剤処置と対照群との間の統計的差異は、反復測定を用いたＡＮＯＶＡを使用することにより決定した。各処置は対応する賦形剤値と比較した。略号ＮＳは、値における差が統計的に有意でなかったことを示す。

上記表１に表すように、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の急性経口投与は、賦形剤と比べた時に６時間後のアルコール摂取を有意に下げた。上記表２に表すように、２４時間では３０ｍｇ／ｋｇ用量の式（Ｉ−Ａ）の化合物のみがアルコール摂取の低下において統計的に有意であった（ｐ＜０．０００２）。比較により、ナルトレキソンはアルコール摂取の低下において投与後２４時間、統計的に有意なままであった（ｐ＜０．００２８）。さらに投与後６および２４時間の両方で、ナルトレキソンおよび３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物がアルコール嗜好性を下げた。（式（Ｉ−Ａ）の化合物の他の用量は統計的に有意なレベルでアルコール嗜好性に有意な影響を及ぼさなかった）。

アルコール嗜好性ラット−慢性および再投与実験
この実験には選択的に交配したオス成体のアルコール嗜好性ラットを使用した。選択的に交配しアルコール嗜好性ラットは、自発的なアルコール摂取に及ぼす化合物の抑制効果を実験するために広く使用されている（Ｆａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ，１９９０，１９９１，１９９２ａ，１９９２ｂ，１９９９，２０００，２００２；２００３；Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ，１９８８；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２，１９９９；Ｌｉ ａｎｄ ＭｃＢｒｉｄｅ，１９９５）。

ラットは２２±１℃の一定室温および１２：１２の明暗サイクル（７：００〜１９：０
０、暗い）で個別に収容した。動物にはＡｇｗａｙ Ｐｒｏｌａｂ ラット／マウス／ハムスター３０００フォーミュラおよび水を自由に与えた。

アルコール摂取ベースラインの確立：
アルコール摂取は標準的な２−ボトル選択法を使用して決定した（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ
ａｌ，１９８８；ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．１９９０；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．１９９０，１９９１，１９９３，１９９５、１９９７、Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ，ｂ；Ｒｅｚｖａｎｉ ａｎｄ Ｇｒａｄｙ，１９９４）。動物には最初に、目盛りを付けたＲｉｃｈｔｅｒ試験管中の水を１日間、自由に飲ませた。次いで連続して３日間、動物は１０（容量／容量）％のエタノール溶液のみ飲ませた。この期間に、動物をＲｉｃｈｔｅｒ試験管から飲むこと、そしてアルコールの味および薬理学的効果に慣らした。その後、動物は水および１０％アルコール溶液の両方に連続して４週間、そして実験期間を通して自由に取らせた。動物には食料を自由に取らせた。水およびアルコールの摂取は、６および２４時間に記録した。

実験Ａ：長期投与：
アルコールおよび水の摂取に関する信頼性のあるベースラインの確立後、動物は処置法に無作為に割り当てた。動物には１日１回、胃管栄養チューブを介して賦形剤（０．５％メチルセルロース）または式（Ｉ−Ａ）の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）またはナルトレキソン（２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、１４日間連続して投与した。各処置には群あたり６〜７匹の動物を使用した。アルコールおよび水の摂取を投与から６および２４時間目に記録した。

結果は平均±ＳＥＭとして与える。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）は、消費したアルコールの容量（ｍｌ）に１０％および０．７８９３（エタノール密度）／体重（ｋｇ）を掛けることにより算出した。パーセントで表されるアルコールの嗜好性は、（消費したアルコール容量（ｍｌ）／全流体摂取量（ｍｌ）×１００（Ｒｅｚｖａｎｉ ａｎｄ Ｇｒａｄｙ，１９９４；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ）として算出した。薬剤処置と対照群との間の統計的差異は、ＡＮＯＶＡおよび多比較のためのターキーのスチューデントｔ検定を使用することにより決定した。

実験Ａからの結果は、長期処置後の試験化合物の抑制効果に対して動物が耐性を発生するかどうかの尺度を提供する。実験Ａに関する結果は、以下の表５、６および７に列挙する。以下の表５〜８では、略号「（Ｉ−Ａ）」は式（Ｉ−Ａ）の化合物を表し、略号「Ｎａｌｔｘ」はナルトレキソンを表し、そして略号「ＥｔＯＨ」はエタノールを表す。

上記表に示すように、式（Ｉ−Ａ）の化合物で処置したラットは、１４日間の過程にわたり６および２４時間でのアルコール摂取に減少を示した。またデータは１４日間の投与にわたり、動物が式（Ｉ−Ａ）の化合物のアルコール低減効果に対して耐性を発生しなかったことも示した。

実験Ｂ：剥奪後効果：
実験Ａの後、ラットは薬剤無しで１５日間、アルコールについて管理された。胃管栄養から１６日後、ラットには７２時間、食料および水のみを与えた。翌日、アルコールに再暴露する４５分前、ラットを賦形剤（０．５％メチルセルロースで）、ナルトレキソン（２０ｍｇ／ｋｇで）または式（Ｉ−Ａ）の化合物（３０ｍｇ／ｋｇで）処置した。次いでアルコールの摂取を暴露から１、３、６および２４時間後に測定した。

結果を平均として表す。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）は消費したアルコールの容量（ｍｌ）に１０％および０．７８９３（エタノール密度）／体重（ｋｇ）を掛けることにより算出した。パーセントで表されるアルコールの嗜好性は、（消費したアルコール容量（ｍｌ）／全流体摂取量（ｍｌ）×１００（Ｒｅｚｖａｎｉ ａｎｄ Ｇｒａｄｙ，１９９４；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ）として算出した。薬剤処置と対照群との間の統計的差異は、ＡＮＯＶＡおよび多比較のためのターキーのスチューデントｔ検定を使用することにより決定した。

実験Ｂからの結果は、剥奪後誘導されるアルコールに対する渇望（ｐｏｓｔ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｒａｖｉｎｇ ｆｏｒ ａｌｃｏｈｏｌ）を抑制する試験化合物の効力の尺度を提供する。実験Ｂに関する結果は、以下の表８に列挙する。

上記表８に表すように、式（Ｉ−Ａ）の化合物で処置したラットは、投与後１、３、６および２４時間のアルコール摂取および嗜好性の低下を表し、この化合物が剥奪後の渇望の抑制に効果的となり得ることを示唆している。

前記明細書は本発明の原理を教示しているが、実施例は具体的説明の目的で提供され、本発明の実施には以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲となるような、すべての通常の変更、適応および／または修飾を包含するものと理解される。

Claims (23)

1. アルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）
   

   

   ［式中
   Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される］
   の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を単独で、または少なくとも１つの抗依存薬とのコ−セラピーとして施すことを含んでなる上記処置方法。
2. アルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ−Ａ）
   

   

   の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる上記処置方法。
3. 式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩が、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性一硫酸塩である請求項２に記載の方法。
4. アルコール乱用、嗜癖または依存がアルコール乱用または依存である請求項２に記載の方法。
5. アルコール乱用、嗜癖または依存がアルコール渇望である請求項２に記載の方法。
6. アルコール乱用、嗜癖または依存が離脱または再発後の渇望である請求項２に記載の方法。
7. アルコール乱用、嗜癖または依存が耽溺渇望である請求項２に記載の方法。
8. アルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体に式（Ｉ−Ａ）
   

   

   の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩および少なくとも１つの抗依存薬を含んでなる治療に有効な量のコ−セラピーを施すことを含んでなる上記処置方法。
9. 式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩が、式（Ｉ−Ａ）の化合物の結晶性一硫酸塩である請求項８に記載の方法。
10. 抗依存薬が代用薬、補充薬、渇望を遮断する薬、離脱症候群を遮断または軽減する薬、および物質乱用の快感または恩恵を遮断する薬からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
11. 抗依存薬がナルトレキソン、ナルメフェン、ジスルフィラム、アカンプロセート、トピラメート、リスペリドン、パリペリドン、オンダンセトロン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
12. 抗依存薬がナルトレキソン、ジスルフィラムおよびアカンプロセートからなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
13. 抗依存薬がナルトレキソンである請求項１２に記載の方法。
14. アルコール乱用、嗜癖または依存がアルコール乱用または依存である請求項８に記載の方法。
15. アルコール乱用、嗜癖または依存がアルコール渇望である請求項８に記載の方法。
16. アルコール乱用、嗜癖または依存が離脱または再発後の渇望である請求項８に記載の方法。
17. アルコール乱用、嗜癖または依存が耽溺渇望である請求項８に記載の方法。
18. アルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体に少なくとも１つの抗依存薬および式（Ｉ−Ａ）
    

    

    の化合物の結晶性一硫酸塩を含んでなる治療に有効な量のコ−セラピーを施すことを含んでなる上記処置方法。
19. 抗依存薬がナルトレキソン、ナルメフェン、ジスルフィラム、アカンプロセート、トピラメート、リスペリドン、パリペリドン、オンダンセトロン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 抗依存薬がナルトレキソンである請求項１８に記載の方法。
21. アルコール乱用、嗜癖または依存がアルコール乱用、アルコール依存またはアルコール渇望である請求項１８に記載の方法。
22. アルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体にナルトレキソンおよび式（Ｉ−Ａ）
    

    

    の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる治療に有効な量のコ−セラピーを施すことを含んでなる上記処置方法。
23. 請求項２２に記載のアルコール乱用、嗜癖または依存を処置する方法であって、処置が必要な個体にナルトレキソンおよび式（Ｉ−Ａ）
    

    

    の化合物の結晶性一硫酸塩を含んでなる治療に有効な量のコ−セラピーを施すことを含んでなる上記処置方法。