JP2010510198A - ピロール誘導体、この調製および治療における使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、置換または非置換アルキレン（Ｃ_１−Ｃ_６）基、ｍ＝０、１または２およびｐ＝０または１を有する式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルを表し、Ｒ２は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、置換または非置換の非芳香族（Ｃ_３−Ｃ_１２）炭素環式基、複素環式置換または非置換基、アルキレン（Ｃ_１−Ｃ_３）に置換されている基、ＮＲ_１０Ｒ_１１基を表し、Ｒ_９は、官能基または複素環基を表す。）を有する化合物に関する。調製方法および治療における使用。

Description

本発明は、４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製、およびこれらの治療用途に関する。

カンナビノイドＣＢ_１受容体に対する親和性を持つ４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミド誘導体が、特許出願ＷＯ２００６／０２４７７７号に記載された。

国際公開第２００６／０２４７７７号パンフレット

中枢および／または末梢カンナビノイドＣＢ_１受容体にアンタゴニスト特性を有する、ピロール窒素上に特定の置換基を持つ新規４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミド誘導体が、今回見出された。

本発明は、式

［式中、
−Ａは、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で１回または複数回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基
・基

（ｍ＝０、１または２であり、ｐ＝０または１である。）
を表し、
−Ｒ_１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し、
−Ｒ_２は、
・非置換であるまたはトリフルオロメチル基；ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フッ素原子またはＣＯＮＨ_２基で置換されている（Ｃ_３−Ｃ_１０）アルキル基、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ＣＯＲ_１２基またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１２炭素環基、
・インダニル、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−１−または−２−ナフチル、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一酸素原子または単一硫黄原子の複素環基、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一窒素原子の複素環基（前記窒素原子は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル基でさらに置換されており、前記フェニル基またはベンジル基は非置換であるまたはハロゲン原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で１回または複数回置換されている。）、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されているベンゾチオフェニル基またはインドリル基、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはシアノ基またはＣＯＲ_１２基で１回または複数回置換されている、非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１０炭素環基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一酸素原子、単一硫黄原子または単一窒素原子の複素環式芳香族または非複素環式芳香族の複素環基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されており、非置換であるまたはヒドロキシル基、メチル基もしくはメトキシ基またはＣＯＲ_１２基で置換されているインドリル基またはベンゾチオフェニル基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
・（Ｃ_１−Ｃ_３）であるアルキレン上にて非置換であるまたは１つまたは複数のメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基もしくはメトキシメチル基またはＣＯＲ_１２基で上記アルキレン上にて置換されているならびにフェニル上にて非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基から選択される１つまたは複数の同一または異なる置換基でフェニル上にて置換されているフェニルアルキレン基、
・ベンズヒドリル基またはベンズヒドリルメチル基、
・ＮＲ_１０Ｒ_１１基、
を表し、
−またはＲ_１およびＲ_２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
・モルホリニル基、または
・非置換であるまたはフェニル基、ベンジル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソリルメチル基もしくはテトラヒドロフリルカルボニル基またはＣＯＲ_１２基もしくはＣＨ_２ＣＯＲ_１２基で置換されており、前記ベンジル基自体は非置換であるまたは１つもしくは複数のハロゲン原子または１つもしくは複数のメトキシ基もしくはメトキシメチル基で置換されているピペラジン−１−イル基または１，４−ジアゼパン−１−イル基、または
・非置換であるまたは
−フッ素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ＣＯＲ_１２基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、ＮＨＣＯＲ_１５基、ＣＨ_２ＣＯＲ_１２基、ＳＯ_２Ａｌｋ基もしくはＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、
−非置換であるまたはハロゲン原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはシアノ基からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル基、ベンジル基またはピリジル基、
−非置換であるまたはフッ素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基もしくはＯＣＦ_３基で１回または複数回置換されているピペリド−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはアゼチジン−１−イル基
から独立して選択される置換基で１回または２回置換されているピペリド−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはアゼチジン−１−イル基
のいずれかを構成しており、
−Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基もしくはＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基（この（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基は、非置換であるまたはフッ素原子ならびにＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基およびＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されている。）または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基（この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基は、非置換であるまたはフッ素原子ならびにＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基およびＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）を表し、
−Ｒ_９は、−ＯＨ基、−ＣＮ基、−ＣＯ_２Ｈ基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＲ_１ＣＯＲ_１３基、−ＣＯＮＨＮＨ_２基、−ＣＯＮＨＯＨ基、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基、−ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＲ_１ＳＯ_２Ａｌｋ基、−ＮＲ_１ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＮＲ_１ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基または

から選択される基を表し、
−Ｒ_１０は、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ_１１は、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル基、フェニル基または（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル基を表し、前記フェニル基およびシクロアルキル基は、非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
−またはＲ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、スピラン炭素を含み、ＯおよびＮから選択される第二ヘテロ原子を含有する可能性がある、４個から１１個の原子の飽和または不飽和の架橋または非架橋複素環基を構成し、前記複素環基は、非置換であるもしくはヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基もしくはＣＯＲ_１２基またはフェニル基（このフェニル基は非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されており、
−Ｒ_１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基またはＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、
−Ｒ_１３およびＲ_１４は、それぞれ独立して、水素原子または１つもしくは複数のＯＨ基、Ｆ基もしくはＯＡＬＫ基で場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、またはＲ_１３もしくはＲ_１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される第二ヘテロ原子を含む可能性がある４員から７員複素環基を構成し、
−Ｒ_１５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
−ｎは、０、１または２を表し、
−ＡＬＫは、非置換であるまたは１つまたは複数のフッ素原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
−Ａｌｋは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。］
に対応する化合物ならびにまたこれらの塩、溶媒和物および水和物に関する。

式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。これらは、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含めるこれらの混合物も本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。これらの塩は、医薬として許容できる酸で調製するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用である他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。

本発明による化合物は、水和物または溶媒和物、例えば、１つまたは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。こうした水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。

「アルキル基」という用語は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの直鎖基または分岐基を意味し、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルとして、メチル基が好ましく、（Ｃ_４−Ｃ_１０）アルキルとして、ｔ−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基および３，３−ジメチル−２−ブチル基が好ましい。

「アルキレン基」という用語は、直鎖の２価基を意味する。

「アルコキシ基」という用語は、直鎖基または分岐基を意味し、メトキシ基が好ましい。

「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。

非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１２炭素環基は、架橋または縮合した単環式基または多環式基を含む。単環式基として、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが好ましい。縮合した、架橋したまたはスピラン系の二環式基または三環式基として、例えば、ノルボルニル基、ボルニル基、イソボルニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、スピロ［５．５］ウンデカニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニル基およびビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が挙げられる。

「ＯまたはＮなどの第二ヘテロ原子を含有する可能性がある、４個から１１個の原子の飽和または不飽和複素環基」という用語は、モルホリン−４−イル、ピペリド−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルなどの基を意味し、ピペリド−１−イル基およびモルホリン−４−イル基が好ましい。

「５個から７個の原子の単一窒素複素環基」という用語は、ピペリド−４−イルまたはピロリジン−３−イルなどの基を意味し、ピペリド−４−イル基が好ましい。

「５個から７個の原子の単一酸素複素環基」という用語は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルまたはオキセパニルなどの基を意味し、テトラヒドロフリルが好ましい。

「５個から７個の原子の単一硫黄複素環基」という用語は、テトラヒドロチオフェニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。

「５個から７個の原子の複素環式芳香族の複素環基」という用語は、ピリジル、ピロリル、チオフェニルまたはフラニルなどの基を意味する。

「窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される第二ヘテロ原子を含む可能性がある５員から７員の窒素性複素環基」という表現は、特に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、アゼピニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペラジニル基を意味する。

本発明に従って、置換基Ｒ_１からＲ_９が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである、
−式ＩＡ（式中、−Ａ−は、非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンで１回または複数回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基を表す。）の化合物、
−式ＩＢ（式中、−Ａ−はフェニレンを表す。）の化合物、
−式ＩＣ（式中、−Ａ−は

基を表す。）の化合物、
−式ＩＤ（式中、−Ａ−は

基を表す。）の化合物、
−式ＩＥ（式中、−Ａ−は

基を表す。）の化合物、
−式ＩＦ（式中、−Ａ−は

基を表す。）の化合物
が抜群である。

本発明に従って、好ましい式（Ｉ）の化合物は：
−Ｒ_１が水素を表し、Ｒ_２がＮＲ_１０Ｒ_１１基（Ｒ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１回または複数回置換されている、５個から１１個の炭素原子の飽和複素環基を構成する。）を表し、
−またはＲ_１およびＲ_２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル基、ベンジル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリド−１−イル基もしくは４，４−ジフルオロピペリド−１−イル基で、およびシアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイル基、アミノカルボニル基、メタンスルホニル基、Ｎ−メチルスルホニル基もしくはＮ，Ｎ−ジメチルスルホニル基で置換されているピペリド−１−イル基を構成し、
−またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、ベンゾジオキソリル基またはベンゾジオキソリルメチル基でまたはベンジル基（このベンジル基はそれ自体が非置換であるまたは１つもしくは複数のハロゲン原子、または１つもしくは複数のメトキシ基またはメトキシメチル基で置換されている。）で四置換されているピペラジン−１−イル基を表し、
−および／またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子またはメトキシ基を表し、
−Ａ−Ｒ_９が、（Ｉ）で示した意味の１つを有する
化合物ならびにまたこれらの塩、溶媒和物および水和物である。

特に抜群の式Ｉの化合物は、
−Ｒ_１が水素を表し、Ｒ_２が、ピペリド−１−イル基を表しまたはフェニルでおよびメトキシ基またはメトキシカルボニル基で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基を表し、
−またはＲ_１が水素を表し、Ｒ_２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）であるアルキレン上にて非置換であるまたはメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基もしくはメトキシメチル基で上記アルキレン上にて置換されているならびにフェニル上にて非置換であるまたはハロゲン原子もしくはメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基でフェニル上にて１回または複数回置換されているフェニルアルキレン基を表し、
−またはＲ_１およびＲ_２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル基もしくはピペリド−１−イル基でおよびアセチル基、アミノカルボニル基もしくはシアノ基で４−ジェム二置換されているピペリド−１−イル基を表し、
−またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、それ自体非置換であるまたはハロゲン原子で置換されているベンゾジオキソリルメチルまたはベンジルで四置換されているピペラジン−１−イル基を表し、
−Ｒ_６が、４−クロロまたは４−メトキシであり、Ｒ_３およびＲ_４が、２，４−ジクロロまたは２−クロロを表し、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８が水素原子を表し、
−Ａが、ｑ＝２、３、４または５である（ＣＨ_２）_ｑ基を表し、
−Ｒ_９が、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される基を表す
化合物ならびにまたこれらの塩、溶媒和物および水和物である。

特に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
−ＮＲ_１Ｒ_２が

を表し、
−Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれハロゲン原子を表し、
−Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれ水素原子を表し、
−Ａが、非置換であるまたはメチルで１回もしくは複数回置換されているベンジルまたは、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン基を表し、
−Ｒ_９が、ＣＮ基、ＣＯ_２Ｈ基、ＳＯ_２ＣＨ_３基、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基またはＮＨＳＯ_２ＣＦ_３基を表す
化合物ならびにまたこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの水和物である。

抜群である式（Ｉ）の化合物は、
−ＮＲ_１Ｒ_２が

から選択される基を表し、
−Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれハロゲン原子を表し、
−Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれ水素原子を表し、
−Ａ−Ｒ_９が、−（ＣＨ_２）_５−ＣＯ_２、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３−ＳＯ_２Ｍｅから選択される基を表す
化合物ならびにまたこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの水和物である。

本発明による化合物の中で、以下の化合物：
−６−［５−（４’−カルバモイル−［１，４’］ビピペリド−１−イルカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘキサン酸；
−１−（｛５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル）−４−（｛５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）ピペラジン；
−Ｎ−（１−ベンジル−２−メトキシエチル）−５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
−１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛３−［（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド；
−１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４，４−ジメチル［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド；
−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピロール−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）−２−カルボキサミド；
−１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド；
−表１に示す他の化合物
ならびにまたこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの水和物が具体的に挙げられる。

本発明の対象には、本発明による化合物を調製する方法もある。

この方法は、
−式（ＩＩ）の酸または式

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙは、水素原子もしくはＡ−Ｒ_９基のいずれか、またはＡ−Ｒ_９基の前駆体を表す。）
のこの酸の官能性誘導体を、式ＨＮＲ_１Ｒ_２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、（Ｉ）で定義した通りである。）のアミンで処理すること、
−適切な場合、置換基ＹをＡ−Ｒ_９基に変換すること
を特徴とする。

場合によって、こうして得られた化合物は、この塩または溶媒和物に変換する。

「Ａ−Ｒ_９基の前駆体」という用語は、当業者に公知の方法を用いてＡ−Ｒ_９基に後で変換することができる基を意味する。

使用することができる（ＩＩ）酸の官能性誘導体として、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、アルキルが直鎖もしくは分枝である（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル、ベンジルエステル、活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、または例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドでまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）もしくはＮ−［１−Ｎ−（ジメチルアミノ）−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリド−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）で活性化された、適当に活性化された遊離酸が挙げられる。

したがって、本発明による方法において、塩化チオニルを式（ＩＩ）の酸と反応させることにより得られる１，３−オキサゾール−３−カルボン酸塩化物は、塩素系溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの不活性溶媒中において、不活性雰囲気下で０度と室温との間の温度にて、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの第３級アミンの存在下でアミンＨＮＲ_１Ｒ_２と反応させることができる。

一変形は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でクロロギ酸エチルを式（ＩＩ）の酸と反応させることにより式（ＩＩ）の酸の混合酸無水物を調製し、これを、ジクロロメタンの溶媒中において、不活性雰囲気下で室温にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アミンＨＮＲ_１Ｒ_２と反応させることである。

一変形によると、置換基Ｒ_３からＲ_８がヒドロキシフェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中において、−２０℃と室温との間の温度で、該置換基がメトキシフェニルを表す式（Ｉ）の化合物をＢＢｒ_３と反応させることにより調製することができる。

別の変形によると、置換基Ｒ_３からＲ_８の１つがＡｌｋＳ（Ｏ）_ｎＯ−フェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中において、−２０℃と室温との間の温度で、この置換基がヒドロキシフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を、Ｈａｌがハロゲン原子、好ましくは塩素を表す式Ｈａｌ−Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋのハロゲン化物と反応させることにより調製することができる。

こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、引き続き、標準的方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーに従って、反応媒体から分離および精製することができる。

式（ＩＩ）の化合物およびこれらの前駆体は、以下のスキーム

に従って調製することができる。

ステップａ）、ステップｂ）およびステップｃ）を介する式（ＶＩＩ）のジヒドロピロール誘導体の調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００２、６２２−６２８に従って行われる。

ジヒドロピロール核の置換フェニル基による置換は、ステップｄ）において、式（ＶＩＩＩ）の置換フェニルボロン酸の作用を介し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）_２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウムＰｄ（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ_３）_２］、ジクロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）［ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ］などのパラジウム触媒の存在下にて塩基の存在下で行う。

ステップｅ）において、窒素上のトシル保護基は、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）などのジアミンの作用を介して除去され、ピロール核を同時に芳香族化する。

一般的方法によると、式（Ｘ）の化合物は、次いで、式Ｒ_９−Ａ−Ｉのヨウ化物で処理されて式

の化合物を得る。

式（ＸＩ）のエステルは、次いで塩基性媒体中において加水分解され、こうして形成された（ＩＩ）酸は、アミンＨＮＲ_１Ｒ_２（ＩＩＩ）で処理されて本発明による化合物（Ｉ）を形成する。

−Ａ−Ｒ_９基の種々の意味に応じて、当業者に公知の種々の方法を用いて、本発明による式（ＩＩ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を調製することができる。

したがって、−Ａ−Ｒ_９が（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する場合、該方法は下記スキーム２

に従って行うことができる。

Ａ−Ｒ_９が−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＲ_１３基を表す式（Ｉ）の化合物は、カップリング剤（例えばＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ）および塩基（例えばＮ（Ｅｔ）_３）の存在下で化合物（ＸＩＩＩ）およびＲ_１３ＣＯ_２Ｈから調製される。

Ａ−Ｒ_９が−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ａｌｋ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する場合、この方法は、下記スキーム３

に従って行うことができる。

Ａ−Ｒ_９が、ｋ＝１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ_２）_ｋＳＯ_２Ａｌｋ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する場合、この方法は、下記スキーム４

に従って行うことができる。

式（ＸＶＩ）または式（ＸＶＩ’）の化合物から出発し、ケン化、続いて式ＮＲ_１Ｒ_２の化合物とのカップリングにより、反応スキーム２の通りこの方法を行って、Ａ−Ｒ_９＝（ＣＨ_２）_２−ＡｌｋまたはＡ−Ｒ_９＝（ＣＨ_２）_ｋ−Ａｌｋである式（Ｉ）の化合物を得る。

Ｒ_９が−ＣＯＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する場合、この方法は、下記スキーム５

に従って行うことができる。

式ＨＮＲ_１Ｒ_２（ＩＩＩ）のアミンは、知られているまたは公知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７、１９６４、６１９−６２２に記載されている方法を介して調製される。

本発明の対象は、式

（式中、
−Ｘは、ハロゲン原子またはヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基を表し、
−Ａは、
・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で１回または複数回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基
・基

（ｍ＝０、１または２およびｐ＝０または１である。）
を表し、
−Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基（この（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基は、非置換であるまたはフッ素原子またはＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基もしくはＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基で１回もしくは複数回置換されている。）を表し、
−Ｒ_９は、−ＯＨ基、−ＣＮ基、−ＣＯ_２Ｈ基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＨＮＨ_２基、−ＣＯＮＨＯＨ基、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基、−ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、または

から選択される基を表し、
−ｎは、０、１または２を表し、
−ＡＬＫは、非置換であるまたは１つまたは複数のフッ素原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
−Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）
の化合物でもある。

さらに特に、本発明の対象は、式

（式中、
−Ｘは、ハロゲン原子またはヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基を表し、
−Ｒ_６は、塩素原子または臭素原子を表し、
−Ａは、（ＣＨ_２）_２基、（ＣＨ_２）_３基、（ＣＨ_２）_４基または（ＣＨ_２）_５基を表し、
−Ｒ_９は、−ＣＮ基、−ＣＯ_２Ｈ基、−ＳＯ_２ＣＨ_３基、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基または−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３基を表す。）
の化合物である。

以下に続く実施例で、本発明に従った特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定しているものではなく、本発明を例証しているにすぎない。実施例として示される化合物の数は、下記表に示される化合物の数であり、これは本発明による複数の化合物の化学構造および物性を例示している。

実施例において、以下の略語を使用する：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｍ．ｐ．：融点
ＨＢＴＵ：Ｎ−［１−Ｎ−（ジメチルアミノ）−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリド−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ：室温
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ_６中において２００ＭＨｚで記録される。スペクトルの解釈では、以下の略語を使用する：
ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ：非分割複雑項、ｍｔ：多重項、ｂｓ：ブロード一重項、ｄｄ：二重の二重項

本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析される。分（ｍｉｎ）における分子ピーク（ＭＨ^＋）および保持時間（Ｒｔ）を測定する。

条件Ａ
ＳｙｍｍｅｔｒｙカラムＣ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。

溶離剤は、以下の通りに構成される：
−溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の水中０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％ＴＦＡ

ＵＶ検出はλ＝２１０ｎｍで行われ、質量検出は正ＥＳＩ化学イオン化モードで行われる。

ＵＶ検出はダイオードアレイ検出器を介して２１０ｎｍと４００ｎｍの間で行われ、質量検出は正ＥＳＩモードで行われる。

調製
調製１
Ａ）メチル２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）ペント−３−イノエート
２−アミノ−３−ブチン酸２．５ｇを、メタノール４５ｍｌ中に０℃で懸濁する。塩化チオニル１．８ｍｌをこの温度で滴下により添加し、混合物を次いで３時間還流する。溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥する。得られた物質を、アセトニトリル６０ｍｌ、続いてトリエチルアミン５．４ｍｌ中に溶解し、塩化トシル４．６ｇを次いで添加する。混合物を室温で１９時間、次いで５０℃でさらに１時間攪拌する。濃縮した後、粗物質をジクロロメタン中に溶解し、有機相を飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で、次いでＫ_２ＣＯ_３で逐次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過し、最後に濃縮して予想化合物５．１８ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．４５：ｍ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；３．９：ｄｄ：１Ｈ；７．３５：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．４：ｄ：１Ｈ。

Ｂ）メチル５−（４−クロロフェニル）−２−（４−トシルスルホニルアミノ）ペント−４−イノエート
前のステップからの化合物１ｇおよび４−クロロヨードベンゼン０．５７ｇを、無水ＤＭＦ ２０ｍｌ中に溶解する。溶液を真空下で３０分間脱気する。トリエチルアミン０．６４ｍｌを次いで添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２８ｇおよびヨウ化銅０．１ｇを添加する。混合物を室温でアルゴン雰囲気下にて１９時間攪拌する。粗反応物を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。該化合物１ｇを回収する。

^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．７０−２．８０：ｍ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；４．０５：ｄｄ：１Ｈ；７．３５：ｍ：４Ｈ；７．４：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．５１：ｄ：１Ｈ。

Ｃ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−ヨード−１−（４−トシルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られた化合物１ｇを、炭酸カリウム１ｇの存在下にて０℃で無水アセトニトリル５ｍｌ中に溶解する。固体のヨウ素２ｇを、この温度で攪拌しながら、いくつかの小画分に添加する。混合物を２４時間かけて室温に戻す。脱色するまで、チオ硫酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、有機相をジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過および濃縮した後、予想化合物１．２７ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：Ｍ＝５１７、Ｒｔ＝１０．８分。

Ｄ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−トシルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られた化合物１５ｇおよび２，４−ジクロロフェニルボロン酸６．８ｇを、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ）４８ｍｌの存在下で、メタノール１５０ｍｌとトルエン７１０ｍｌとの混合物中に溶解する。反応媒体をアルゴン下で３０分間放置し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．７ｇを次いで添加する。溶液を６０℃で４時間、不活性雰囲気下で加熱する。冷却した後、粗生成物を濃縮し、トルエン中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。予想化合物９．７ｇを、白色粉末の形態で得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；２．７５−２．９５：ｍ：１Ｈ；３．８：ｓ：３Ｈ；５．１５：ｄ：１Ｈ；６．７：ｄ：１Ｈ；７．１−７．７：ｍ：６Ｈ。

Ｅ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られた化合物９．７ｇを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解する。ＤＢＵ（１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデセン）５．４ｍｌを次いで添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱する。粗生成物を濃縮し、エタノールを添加した後、白色沈殿物が現れる。析出物をろ過し、予想化合物６ｇを回収する。

^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．８：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：１Ｈ；７．２：ｓ：１Ｈ；７．２５：ｓ：２Ｈ；７．３−７．４：ｍ：３Ｈ；７．６５：ｄｄ：１Ｈ；１２．４：ｓ：１Ｈ。

Ｆ）メチル（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノエチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られた化合物２．５ｇを、トリトンＢ ０．５ｍｌ（０．５３ｇ）の存在下でジオキサン２４ｍｌ中に溶解する。混合物を１時間ＲＴで攪拌し、アクリロニトリル２ｍｌを次いで添加し、混合物を３日間還流する。粗生成物を濃縮乾固し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。予想化合物１．４ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝４３２；Ｒｔ＝１２．０２分。

Ｇ）メチル１−（３−アミノプロピル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られた化合物１ｇを、メタノール２０ｍｌ中に溶解し、ＣｏＣｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６ １．０６ｇを添加し、混合物をＲＴで５分間攪拌する。次に、ＮａＢＨ_４ ０．４３ｇを少量ずつ添加し、混合物を１時間ＲＴで攪拌する。該媒体をＨＣｌ（０．５Ｎ）４ｍｌで酸性化する。該化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過および濃縮した後、予想化合物１ｇを白い気泡体の形態で得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝４３７；Ｒｔ＝８．１３分。

Ｈ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られたアミン１ｇを、トリエチルアミン０．６１ｍｌ（０．４５ｇ）の存在下でＤＣＭ ２０ｍｌ中に溶解し、続いてメチルスルホニルクロリド０．１７ｍｌをＲＴで添加し、混合物を４８時間攪拌する。粗反応生成物を乾固し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。予想化合物に対応する白い気泡体０．５４ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝５１５；Ｒｔ＝１１．６０分。

Ｉ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
前のステップにおいて得られたエステル０．６３ｇを、水酸化リチウム水和物５．４ｍｌの存在下にてＴＨＦ／水の混合物（９／１；ｖ／ｖ）１０ｍｌ中でけん化する。溶液を１９時間還流し、次いで乾固する。粗生成物をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性化し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過し、濃縮する。予想生成物０．６２ｇを、白い気泡体の形態で得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝５０１；Ｒｔ＝１０．２７分。

調製２
エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
調製１ステップＡからＥに記載した通りに処理することによって、エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを調製する。

このエステル０．８ｇをＤＭＦ ２０ｍｌ中に溶解し、ＮａＨ０．３２ｇを次いでＲＴで添加する。混合物を３０分間攪拌し、メチルビニルスルホン０．８８ｇを次いで添加する。溶液を１９時間還流する。該媒体を乾固し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。予想化合物に対応するガム０．２ｇを回収する。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝４９９；Ｒｔ＝１１．８７分。

調製３
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
調製１ステップＥで得られたエステル７．８ｇを、ＴＨＦ／水の混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）１００ｍｌ中に溶解し、水酸化リチウム水和物４．３ｇを次いで添加し、混合物を１９時間還流する。混合物を乾固し、固体残渣を次いで、水性ＨＣｌ（１０％）で数回洗浄する。回収した固体をオーブン乾燥して予想化合物８．３ｇ（白色固体）を得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝３６５；Ｒｔ＝１０．５７分。

Ｂ）１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド
上記で得られた酸２ｇを、トリエチルアミン１．３８ｇ（１．８９ｍｌ）の存在下でジクロロメタン４０ｍｌ中に溶解し、［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド１．２７ｇを次いで添加し、続いてＰｙＢＯＰ ３．４ｇを添加する。混合物をＲＴで２４時間攪拌する。予想化合物に対応する白色沈殿物２．３ｇを、ろ過により回収する。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝５５９；Ｒｔ＝７．９９分。

調製４
Ａ）エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルファニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
調製１ステップＡからＥに記載した通りに処理することによって、エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを調製する。

このエステル２ｇを無水ＴＨＦ ３０ｍｌ中に溶解し、３−メチルスルファニルプロパン−１−オール２．２ｇを次いで添加し、続いてトリフェニルホスフィン３．９ｇを添加する。０℃でＤＥＡＤ ３．６ｇを添加し、混合物をＲＴで１９時間攪拌する。該媒体を乾固し、残渣を次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。予想化合物に対応するオイル２．４ｇを回収する。

ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８２；Ｒｔ＝１３．５４分。

Ｂ）エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前のステップにおいて得られたエステル２．４ｇを、ジクロロメタン７０ｍｌ中に溶解する。０℃で、ｍＣＰＢＡ ６ｇを少量ずつ添加し、混合物を次いでＲＴで２時間攪拌する。該媒体をＮａＯＨ水溶液（１０％）で塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。予想生成物に対応する黄色がかった気泡体１．６ｇを回収する。

Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
前のステップＢ）において得られたエステル１．６ｇを、ＭｅＯＨ ２４ｍｌ中に溶解する。水酸化カリウムのペレットが完全に溶解してしまうまで、ＫＯＨ １．７ｇをＲＴで少量ずつ添加し、続いてＨ_２Ｏ ４ｍｌを添加する。混合物を３時間還流する。冷却したら直ぐに、該媒体を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過し、濃縮する。予想生成物に対応する淡黄色の気泡体１．５ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝４８６；Ｒｔ＝１０．２７分。

調製５
Ａ）１’−ベンジル−４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７、１９６４、６１９−６２２に記載されている方法に従って、１−ベンジルピペリド−４−オンおよび市販の４，４−ジフルオロピペラジンから合成された１’−ベンジル−４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボニトリル１．２ｇを、濃硫酸１５ｍｌ中に懸濁する。

該媒体を６０℃で３時間保持する。粗生成物を０℃まで冷却し、次いで、ＮＨ_４ＯＨ水溶液で塩基性化する。水性相をクロロホルムで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、白色固体０．８ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３８；Ｒｔ＝６．５９分。

Ｂ）４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド
上記調製５ステップＡ）において得られたベンジル化合物３．３ｇを、ジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解し、０℃まで冷却した後、クロロギ酸クロロエチル１．５７ｇ（１．１９ｍｌ）を、次いで添加する。温度を次いでＲＴに戻し、混合物を３時間攪拌する。真空下で溶媒を蒸発した後、得られた残渣をメタノール中に溶解し、混合物を１時間還流し、次いで再蒸発乾固する。予想生成物に対応する固体３．３ｇを得る。

化合物１
Ａ）エチル６−［５−（４’−カルバモイル［１，４’］ビピペリジル−１’−カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−１−イル］ヘキサノエート
調製３ステップＢで得られた化合物０．９ｇを、アセトン８ｍｌとＤＭＦ３ｍｌとの混合物中に溶解する。炭酸カリウム０．６６ｇを添加し、続いてエチル６−ブロモヘキサノエート０．３２ｍｌを添加する。混合物を１９時間還流する。粗生成物をろ過し、ろ液を濃縮する。予想生成物に対応する白色固体１．７ｇを得て、さらに精製することなくけん化ステップにおいて使用する。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝７０２；Ｒｔ＝８．９０分。

Ｂ）６−［５−（４’−カルバモイル［１，４’］ビピペリジル−１’−カルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−１−イル］ヘキサン酸
上記のエステル１．１ｇを、ＴＨＦ／水の混合物（９／１；ｖ／ｖ）１０ｍｌ中の水酸化リチウム水和物０．６６ｇの存在下でけん化する。２４時間還流した後、混合物を乾固し、次いで、ＨＣｌ溶液（１０％）で酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した後、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。予想生成物０．９ｇを白色固体の形態で得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝６７４；Ｒｔ＝８．１３分。

化合物１１
１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４，４−ジメチル［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド
調製４のステップＣ）において得られた酸０．５ｇを、ＤＩＰＥＡ ０．３９ｇ（０．５４ｍｌ）の存在下でＤＭＦ １５ｍｌ中に溶解し、４，４−ジメチル［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド０．３７ｇを添加し、続いてＨＢＴＵ ０．５８ｇおよびＨＯＢｔ ０．０７ｇを添加する。混合物を２４時間ＲＴで攪拌する。濃縮して直ぐに、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。予想生成物に対応する、イソプロピルエーテルから結晶化した固体０．３９ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝７０７；Ｒｔ＝８分。

化合物１０
１’−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド
調製４のステップＣ）において得られた酸０．４ｇを、ＤＩＰＥＡ ０．３１ｇ（０．４２ｍｌ）の存在下でＤＭＦ １５ｍｌ中に溶解し、４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−４’−カルボキサミド０．２９ｇを添加し、続いてＨＢＴＵ ０．５８ｇおよびＨＯＢｔ ０．０５ｇを添加する。混合物を１９時間ＲＴで攪拌する。濃縮して直ぐ、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。予想生成物に対応する固体０．３ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝７３０；Ｒｔ＝１０．３６分。

以下の表で、化学構造および本発明による複数の化合物の物性を例示する。

この表において、Ｍｅはメチルを意味する。

式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４）により記載されている実験条件下で、ＣＢ_１カンナビノイド受容体に対する非常に良好なインビトロ親和性（ＩＣ_５０≦５×１０^７Ｍ）を示す。

式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性質を、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２３３０−２２３３９において記載されている通りに、アデニル酸シクラーゼ阻害のモデルにおいて得られた結果により示した。

Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５、５６、１９４１−１９４７、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４、３１０、９０５−９１４およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、ＪＰＥＴ ２００４、３１０、９０５−９１４において記載されている通りに、静脈内注射または経口投与後、脳に存在するＣＢ_１受容体との本発明による化合物の相互作用を、［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のエクスビボ結合によりマウスにおいて決定する。

Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４、３１０、９０５−９１４において記載されている通りに、経口投与後、末梢性に存在するＣＢ_１受容体との本発明による化合物の相互作用を、胃腸通過時のＣＰ５５９４０阻害効果の逆転試験によりマウスにおいて決定する。

式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としての使用と共存できる。

したがって、別の態様によると、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩であり、あるいは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは獣医用薬物である。

したがって、本発明による化合物は、ＣＢ_１カンナビノイド受容体に関わる疾患の治療または予防において、ヒトまたは動物（特に、非限定的な意味おいて、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジを含める哺乳動物）に使用できる。

例えば、および非限定的な意味において、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、妄想障害、一般精神病、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性（ＡＤＨ）障害を含める精神障害の治療のための、ならびにまた、特に、物質乱用および／またはアルコール依存症およびニコチン依存症を含める物質依存の場合における向精神物質の使用に関連する障害の治療のための向精神薬物として有用である。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、不安発作、てんかん、運動障害、特に運動異常またはパーキンソン病、震えおよび筋緊張異常を治療するための薬物として使用することができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療における、特に、老年痴呆およびアルツハイマー病の治療における、ならびにまた注意障害または覚醒障害の治療における薬物として使用することもできる。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥレットシンドロームを含める急性または慢性神経変性疾患の治療における神経保護薬として有用であり得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症由来の慢性疼痛、抗癌治療により誘発される疼痛の治療における薬物として使用することができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に肥満症または過食症の治療のための、ならびにまたＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病の治療のための、ならびに異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療のための食欲障害、（糖類、炭水化物、薬物、アルコールまたは任意の食欲物質に対する）欲求障害および／または摂食行動の予防および治療における、ヒトまたは獣医の薬物として使用することができる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満症の、および肥満症に関連するリスク、特に心血管リスクの治療において有用である。

さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢症、潰瘍、嘔吐、膀胱障害および尿障害、慢性肝硬変、線維症、肝臓脂肪変性および脂肪性肝炎などの肝疾患；ならびにまた内分泌由来の障害、循環器障害、低血圧、アテローム性動脈硬化症、出血性ショック、敗血症性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー病、緑内障、受胎障害、早期分娩、妊娠の中断、炎症現象、免疫系疾患、特に関節リウマチなどの自己免疫疾患および神経炎症性疾患、反応関節炎、結果として脱髄となる疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウイルス性疾患、脳卒中の治療および予防における薬物として、ならびにギラン−バレー症候群の治療のためのならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための抗癌化学療法用薬物としても使用することができる。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬剤誘発性の心毒性に対する保護作用のために使用することができる。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、特に統合失調症、注意障害および覚醒障害、多動児における注意欠陥および多動性（ＡＤＨ）障害を予防および治療するのに；記憶欠損および認知障害；物質依存症および物質からの離脱、特にアルコール依存症、ニコチン依存症、アルコールからの離脱、およびタバコからの離脱；急性または慢性神経変性疾患を予防および治療するのに有用である薬物の調製に最も特に有用である。

さらに特に、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、異脂肪血症、消化器疾患、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症を治療および予防するのに有用である薬物の調製に有用である。

この態様の１つによると、本発明は、上記に示した障害および疾患を治療するため、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容できるこの塩、およびこの溶媒和物または水和物の使用に関する。

別のこの態様によると、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物または前記化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤も含有する。

前記賦形剤は、医薬品形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。

本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物とともに、上記に示した障害および疾患の治療に有用である１つ（または複数の）他の有効成分を含有することができる。

したがって、本発明の対象は、以下の治療分類：
−カンナビノイドＣＢ_１受容体の別のアンタゴニストまたはアロステリック調節因子
−カンナビノイドＣＢ_２受容体調節剤
−アンジオテンシンＩＩ ＡＴ_１受容体アンタゴニスト
−変換酵素阻害剤
−カルシウムアンタゴニスト
−利尿剤
−β遮断薬
−抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬
−抗糖尿病剤
−別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤
−ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト
−抗うつ剤、抗精神病薬または抗不安薬
−抗癌剤または抗増殖剤
−オピオイドアンタゴニスト
およびまた：
−記憶を向上させるための薬剤
−アルコール依存症または離脱症状の治療において有用である薬剤
−骨粗鬆症を治療するのに有用である薬剤
−非ステロイド系またはステロイド系の抗炎症薬
−抗感染剤
−鎮痛薬
−抗喘息剤
の１つから選択される１つ（または複数の）有効成分と組み合わせて、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物でもある。

「アンジオテンシンＩＩ ＡＴ_１受容体アンタゴニスト」という用語は、カンデサルタン、シレキシチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサンタンなどの化合物を意味し、これらの化合物自体のそれぞれを、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせる場合がある。

「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味し、これらの化合物のそれぞれ自体、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミドなどの利尿剤と、またはアムロジピン、デイルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせる場合がある。

「カルシウムアンタゴニスト」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、デイルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味する。

「β遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味する。

「抗高脂質血症薬または抗高コレステロール血症薬」という用語は、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラートもしくはフェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチンなどのスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、またはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステリンまたはチアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味する。

「抗糖尿病剤」という用語は、以下の分類の１つに属する化合物を意味する：アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボースなど、スルフォニル尿素剤、ビグアニジン、αグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、ならびにまたインスリンおよびインスリン類似体。

「別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤」という用語は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害剤（オルリスタットまたはセティリスタット）、ＰＰＡＲアゴニスト（ペルオキシソーム増殖因子活性受容体アゴニスト）、ドーパミンアゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、β−３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害剤、ＭＣ ４（メラノコルチン４）受容体アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（または逆アゴニスト）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体アゴニスト、グレリン修飾物質、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、甲状腺ホルモンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害剤、ホスフェート、グルコース、脂肪酸もしくはジカルボン酸の輸送体調節因子、５ＨＴ_２アンタゴニスト、５ＨＴ_６アンタゴニストまたはボンベシンアゴニストなどの化合物を意味する。

「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソンまたはナルメフェンなどの化合物を意味する。

「アルコール依存症および離脱症状の治療において有用な薬剤」という用語は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジンおよびカルバマゼピンを意味する。

「骨粗鬆症の治療に有用な薬剤」という用語は、例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートまたはリセドロネートなどのビスフォスフォネートを意味する。

本発明によると、抗高脂血症、抗高コレステロール血症、抗糖尿病または抗肥満症の特性を持つ他の化合物を組み合わせることも可能である。さらに特に、以下の分類の１つに属する化合物を組み合わせることもできる：
ＰＴＰ １Ｂ（タンパク質チロシンホスファーゼ１Ｂ）阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＧＬＫ修飾物質、レチノイド修飾物質、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコース−６リン酸阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子、ＲＸＲ、ＦＸＲもしくはＬＸＲの調節物質、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害剤、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク）阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、ＩＢＡＴ阻害剤、ＦＢＰａｓｅ（果糖−１，６−ビフォスファターゼ）阻害剤、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御転写物）調節物質、オレキシン受容体アンタゴニスト。

本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できるこの塩またはこの溶媒和物および組み合わせた他の有効成分は、同時に、別々にまたは時間をかけて順次投与することができる。

「同時使用」という用語は、同じ医薬品形態に含まれる本発明による組成物の化合物の投与を意味する。

「別々の使用」という用語は、各々が別の医薬品形態に含まれる本発明による組成物の２種の化合物の同時の投与を意味する。

「時間をかけて順次使用」という用語は、１つの医薬品形態に含まれる本発明による組成物の第１の化合物、次いで別の医薬品形態に含まれる本発明による組成物の第２の化合物の経時投与を意味する。この場合、本発明による組成物の第１の化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２の化合物の投与との間に経過する時間は、一般に２４時間を越えることはない。

経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所的投与、局所性投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮的投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、標準の医薬品賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患を予防または治療するため、人間および動物への投与単位形態で投与することができる。

適当な投与単位形態として、錠剤、軟または硬ゲルカプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液などの経口経路形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態ならびに移植片が挙げられる。局所適用のために、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、ポマードまたはローション中に使用することができる。

一例として、錠剤形態における本発明による化合物の投与単位形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ：５０．０ｍｇ
マンニトール ：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ：６．０ｍｇ
コーンスターチ ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ：３．０ｍｇ
経口経路を介し、１日当たりに投与する有効成分の用量は、１回または複数回の投与量摂取において、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、優先的に０．０２ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであってよい。

高投与量または低投与量が適当である特定の場合があり、こうした投与量は、本発明の文脈から逸脱することはない。慣行に従って、各患者に適当である投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および反応に従って、医師により決定される。

別のこの態様によると、本発明は、本発明による化合物または医薬として許容できるこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記に示された症状を治療するための方法にも関する。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   −Ａは、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で１回または複数回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基
   ・基
   

   

   （ｍ＝０、１または２であり、ｐ＝０または１である。）
   を表し、
   −Ｒ_１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し、
   −Ｒ_２は、
   ・非置換であるまたはトリフルオロメチル基；ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フッ素原子またはＣＯＮＨ_２基で置換されている（Ｃ_３−Ｃ_１０）アルキル基、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ＣＯＲ_１２基またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１２炭素環基、
   ・インダニル、
   ・１，２，３，４−テトラヒドロ−１−または−２−ナフチル、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一酸素原子または単一硫黄原子の複素環基、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一窒素原子の複素環基（前記窒素原子は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル基でさらに置換されており、前記フェニル基またはベンジル基は非置換であるまたはハロゲン原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で１回または複数回置換されている。）、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されているベンゾチオフェニル基またはインドリル、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはシアノ基またはＣＯＲ_１２基で１回または複数回置換されている、非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１０炭素環基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されている、５個から７個の単一酸素原子、単一硫黄原子または単一窒素原子の複素環式芳香族または非複素環式芳香族の複素環基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で１回または複数回置換されており、非置換であるまたはヒドロキシル基、メチル基もしくはメトキシ基またはＣＯＲ_１２基で置換されているインドリル基またはベンゾチオフェニル基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
   ・（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ基を持つ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基、
   ・（Ｃ_１−Ｃ_３）であるアルキレン上にて非置換であるまたは１つまたは複数のメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基もしくはメトキシメチル基またはＣＯＲ_１２基で上記アルキレン上にて置換されているならびにフェニル上にて非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基から選択される１つまたは複数の同一または異なる置換基でフェニル上にて置換されているフェニルアルキレン基、
   ・ベンズヒドリル基またはベンズヒドリルメチル基、
   ・ＮＲ_１０Ｒ_１１基、
   を表し、
   −またはＲ_１およびＲ_２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
   ・モルホリニル基または
   ・非置換であるまたはフェニル基、ベンジル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキソリルメチル基もしくはテトラヒドロフリルカルボニル基またはＣＯＲ_１２基もしくはＣＨ_２ＣＯＲ_１２基で置換されており、前記ベンジル基自体が非置換であるまたは１つもしくは複数のハロゲン原子または１つもしくは複数のメトキシ基もしくはメトキシメチル基で置換されているピペラジン−１−イル基または１，４−ジアゼパン−１−イル基、または
   ・非置換であるまたは
   −フッ素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ＣＯＲ_１２基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、ＮＨＣＯＲ_１５基、ＣＨ_２ＣＯＲ_１２基、ＳＯ_２Ａｌｋ基もしくはＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、
   −非置換であるまたはハロゲン原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはシアノ基からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル基、ベンジル基またはピリジル基、
   −非置換であるまたはフッ素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基もしくはＯＣＦ_３基で１回または複数回置換されているピペリド−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはアゼチジン−１−イル基
   から独立して選択される置換基で１回または２回置換されているピペリド−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはアゼチジン−１−イル基
   のいずれかを構成しており、
   −Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基もしくはＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基（この（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基は、非置換であるまたはフッ素原子ならびにＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基およびＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されている。）または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基（この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基は、非置換であるまたはフッ素原子ならびにＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基およびＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）を表し、
   −Ｒ_９は、−ＯＨ基、−ＣＮ基、−ＣＯ_２Ｈ基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＲ_１ＣＯＲ_１３基、−ＣＯＮＨＮＨ_２基、−ＣＯＮＨＯＨ基、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基、−ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＲ_１ＳＯ_２Ａｌｋ基、−ＮＲ_１ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＮＲ_１ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基または
   

   

   から選択される基を表し、
   −Ｒ_１０は、水素原子またはメチル基を表し、
   −Ｒ_１１は、（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル基、フェニル基または（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル基を表し、前記フェニル基およびシクロアルキル基は、非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
   −またはＲ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、スピラン炭素を含み、ＯおよびＮから選択される第二ヘテロ原子を含有する可能性がある、４個から１１個の原子の飽和または不飽和の架橋または非架橋複素環基を構成し、前記複素環基は、非置換であるもしくはヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基もしくはＣＯＲ_１２基またはフェニル基（このフェニル基は非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）からそれぞれ独立して選択される置換基で１回または複数回置換されており、
   −Ｒ_１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基またはＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、
   −Ｒ_１３およびＲ_１４は、それぞれ独立して、水素原子または１つもしくは複数のＯＨ基、Ｆ基もしくはＯＡＬＫ基で場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、またはＲ_１３もしくはＲ_１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される第二ヘテロ原子を含む可能性がある４員から７員複素環基を構成し、
   −Ｒ_１５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
   −ｎは、０、１または２を表し、
   −ＡＬＫは、非置換であるまたは１つまたは複数のフッ素原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   −Ａｌｋは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。］
   に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物ならびにまたこの塩、溶媒和物および水和物。
2. −Ｒ_１が水素を表し、Ｒ_２がＮＲ_１０Ｒ_１１基（Ｒ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１回または複数回置換されている、５個から１１個の炭素原子の飽和複素環基を構成する。）を表し、
   −またはＲ_１およびＲ_２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル基、ベンジル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリド−１−イル基または４，４−ジフルオロピペリド−１−イル基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイル基、アミノカルボニル基、メタンスルホニル基、Ｎ−メチルスルホニル基またはＮ，Ｎ−ジメチルスルホニル基でジェム二置換されているピペリド−１−イル基を構成し、
   −またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、ベンゾジオキソリル基またはベンゾジオキソリルメチル基でまたはベンジル基（このベンジル基はそれ自体が非置換であるまたは１つもしくは複数のハロゲン原子または１つもしくは複数のメトキシ基またはメトキシメチル基で置換されている。）で四置換されているピペラジン−１−イル基を表し、
   −および／またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子またはメトキシ基を表し、
   −Ａ−Ｒ_９が、請求項１における（Ｉ）に示した意味の１つを有する、
   式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物ならびにまたこの塩、溶媒和物および水和物。
3. −Ｒ_１が水素を表し、Ｒ_２が、ピペリド−１−イル基を表しまたはフェニルでおよびメトキシ基またはメトキシカルボニル基で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン基を表し、
   −またはＲ_１が水素を表し、Ｒ_２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）であるアルキレン上にて非置換であるまたはメチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基もしくはメトキシメチル基で上記アルキレン上にて置換されているならびにフェニル上にて非置換であるまたはハロゲン原子もしくはメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基でフェニル上にて１回または複数回置換されているフェニルアルキレン基を表し、
   −またはＲ_１およびＲ_２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル基またはピペリド−１−イル基でおよびアセチル基、アミノカルボニル基またはシアノ基で４−ジェム二置換されているピペリド−１−イル基を表し、
   −またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、それ自体非置換であるもしくはハロゲン原子で置換されているベンゾジオキソリルメチルまたはベンジルで四置換されているピペラジン−１−イル基を表し、
   −Ｒ_６が、４−クロロまたは４−メトキシであり、Ｒ_３およびＲ_４が、２，４−ジクロロまたは２−クロロを表し、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は、水素原子を表し、
   −Ａが、ｑ＝２、３、４または５である（ＣＨ_２）_ｑ基を表し、
   −Ｒ_９が、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される基を表す、
   式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物ならびにまたこの塩、溶媒和物および水和物。
4. −ＮＲ_１Ｒ_２が、
   

   

   を表し、
   −Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６が、それぞれハロゲン原子を表し、
   −Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８が、それぞれ水素原子を表し、
   −Ａが、非置換であるまたはメチルで１回もしくは複数回置換されている、ベンジルまたは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキレン基を表し、
   −Ｒ_９が、ＣＮ基、ＣＯ_２Ｈ基、ＳＯ_２ＣＨ_３基、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基またはＮＨＳＯ_２ＣＦ_３基を表す、
   式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物ならびにまたこの塩、溶媒和物および水和物。
5. −式（ＩＩ）の酸または式
   

   

   （式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙは水素原子もしくはＡ−Ｒ_９基のいずれかまたはＡ−Ｒ_９基の前駆体を表す。）
   のこの酸の官能性誘導体を、式ＨＮＲ_１Ｒ_２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、（Ｉ）で定義した通りである。）のアミンで処理すること、
   −適切な場合、置換基Ｙを、Ａ−Ｒ_９基に変換すること
   を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
6. 式
   

   

   （式中、
   −Ｘは、ハロゲン原子またはヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基を表し、
   −Ａは、
   ・非置換であるまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で１回または複数回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン基、
   ・基
   

   

   （ｍ＝０、１または２であり、ｐ＝０または１である。）
   を表し、
   −Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基、ＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基または（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基（この（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基は、非置換であるまたはフッ素原子またはＯＡＬＫ基、Ｓ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基もしくはＯＳ（Ｏ）_ｎＡＬＫ基で１回もしくは複数回置換されている。）を表し、
   −Ｒ_９は、−ＯＨ基、−ＣＮ基、−ＣＯ_２Ｈ基、ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＣＯＮＨＮＨ_２基、−ＣＯＮＨＯＨ基、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）_ｎＡｌｋ基、−ＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、−ＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３基、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４基、または
   

   

   から選択される基を表し、
   −ｎは、０、１または２を表し、
   −ＡＬＫは、非置換であるまたは１つまたは複数のフッ素原子で置換されている（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   −Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）
   の化合物。
7. 請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
8. 請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
9. ＣＢ_１受容体が関与する疾患を予防するための処置用薬物の調製のための、請求項１から４において定義した通りである式（Ｉ）の化合物の使用。
10. 前記疾患が、精神障害、物質への依存および物質からの離脱、認知障害、注意障害および覚醒障害ならびに急性および慢性の神経変性疾患であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
11. 前記疾患が、代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群および異脂肪血症であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
12. 前記疾患が、疼痛、神経因性疼痛または抗癌治療により誘発された疼痛であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
13. 前記疾患が、消化器疾患、嘔吐、下痢症、潰瘍および肝疾患であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
14. 前記疾患が、免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症および炎症性疾患であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
15. 前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群およびタバコからの離脱であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。