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JP2010509201A - 新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法 - Google Patents

新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法 Download PDF

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JP2010509201A
JP2010509201A JP2009535146A JP2009535146A JP2010509201A JP 2010509201 A JP2010509201 A JP 2010509201A JP 2009535146 A JP2009535146 A JP 2009535146A JP 2009535146 A JP2009535146 A JP 2009535146A JP 2010509201 A JP2010509201 A JP 2010509201A
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diazatricyclo
deca
difluorophenyl
diene
dien
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クマール・スケールティ
ゴパラン・バラサブラマニアン
スリニヴァス・グラパリ
ニーリマ・カイラトカー・ジョシ
シュリダー・ナラヤナン
パラヴィ・ヴイ・カルニク
Original Assignee
グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー
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Abstract

本発明は、新規なカンナビノイド受容体モジュレーター、特にカンナビノイド1（CB1）またはカンナビノイド2（CB2）受容体モジュレーター、ならびにカンナビノイド受容体によって調節される疾患、状態、および／または障害（例えば、疼痛、神経変性疾患、摂食障害、体重減少または減量、および肥満など）を治療するためのこれらの使用に関する。

Description

本出願は、2006年11月3日出願のインド特許出願1838/MUM/2006の利益を主張する。
本発明は、新規なカンナビノイド受容体モジュレーター、特にカンナビノイド1(CB1)またはカンナビノイド2(CB2)受容体モジュレーター、ならびに(疼痛、神経変性疾患、摂食障害、体重減少または減量、および肥満などの)カンナビノイド受容体によって調節される疾患、状態および／または障害の治療のためのそれらの使用に関する。
内在性カンナビノイド系は、2種類の主要な受容体、CB1およびCB2、ならびにカンナビノイド受容体に最大の活性を示すアナンダミドおよびビロダミン(virodhamine)を含む多くのリガンドを含む(Jonathan A WおよびLouis J A、Obes Man., 5-19, 2005)。シナプス後に産生されるアナンダミドは、この系に含まれる主要な脂肪酸である。それは、細胞外領域に近づき、シナプス前の神経末端に位置するCB1カンナビノイド受容体を活性化する。この活性化は、同時に小胞放出に干渉し、カリウムチャンネルを活性化する一方で、カルシウムチャンネルの阻害によって、γ-アミノ酪酸またはグルタメートのシナプス前の阻害を引き起こす。
しかし、アナンダミドは、急速に酵素加水分解される傾向がある。これは、薬物としてのその使用に重大な欠点を提示する。というのは、とりわけ、加水開裂を受けやすい物質は、消化管中で変化を受ける可能性があるためである。
CB1受容体は、大部分は、脳および他のニューロンにあるが、CB2受容体は、主として免疫細胞にある。これらの受容体を刺激すると、脂肪組織中の脂質および糖代謝への中枢および末梢作用に影響を及ぼし、極めて顕著に、食糧摂取量、エネルギーバランスおよびニコチン依存の制御、さらに恐れおよび不安の制御を助けることが知られている。
CB1アゴニストまたはアンタゴニストが、それぞれ、おいしい摂取物を求める動機を増加させるまたは減少させることを示唆する証拠がある(Gallate J EおよびMcGregor I S、Psychopharmacology, 142, 302-308, 1999、ならびにGallate J E、Saharov T、Mallet P E、およびMcGregor I S、1999, Eur. J. Pharmacol., 370, 233-240, 1999)。カンナビノイドは、食欲過程への作用によって摂食を直接的に刺激し、食物の刺激をより顕著にし、満足した動物にさえも急速に摂食を促すようである(Williams C M、およびKirkham TC、Physiol. Behav., 76, 241-250, 2002)。
最近のデータは、カンナビノイドが、CB2受容体の刺激を介してインビトロおよびインビボで炎症の抑制に介在することを明らかにしている(Ehrhart Jら、J. Neuroinflammation, 2, 29, 2005)。一酸化窒素、サイトカイン、およびケモカインなどの炎症性メディエータは、小グリア細胞に関係した神経細胞損傷に重要な役割を果す。活性化された小グリア細胞は、アルツハイマー病、多発性硬化症、HIV、および認知症を含む多くの神経変性障害に関与している。
公知のCBモジュレーターには、ナフタレン-1イル-(4-ペンチルオキシ-ナフタレン-1-イル)メタノン(SAB-378と考えられている)、4-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4イルメチル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド(GW-842166X)、N-(1-ピペリジニル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(SR141716A)、3-(4-クロロフェニル-N'-(4-クロロフェニル)スルホニル-N-メチル-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-lH-ピラゾール-1-カルボキサミド(SLV-319)、および(R)-(+)-[2,3-ジヒドロ-5-メチル-3-[4-モルホリニルメチル]-ピロロ-[1,2,3-de]-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル](1-ナフチル)メタノン(WIN 55212-2)が含まれる。
これらのモジュレーターは、疼痛、神経変性疾患、精神障害、神経学的症候群、疾患または障害、摂食障害、アルツハイマー疾患、アルコール依存症、糖尿病、肥満および／または禁煙の治療のための臨床試験段階に到達している。
米国特許第5,624,941号、同第6,028,084号、および同第6,509,367号、国際公開WO98/31227号、WO98/41519号、WO98/43636号、WO98/43635号、およびWO06/129178号、ならびに欧州特許出願公開EP 0 658 546号は、カンナビノイド受容体に対する活性を有する特定の置換ピラゾールを開示している。
アルコールの乱用の治療についての満たされていないニーズが存在する。習慣性の飲酒に関係した健康上のリスクには、運動制御および意思決定障害、癌、肝疾患、先天性異常、心疾患、薬物／薬物相互作用、膵炎および人間関係の問題が含まれる。研究により、内在性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御において重要な役割を果すことを示されている。内在性CB1受容体アンタゴニストSR-141716Aは、ラットおよびマウスでの自発的なエタノール摂取を阻止することが示された(Arnone, M.ら、"Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors," Psychopharmacol, 132,104-106 (1997)を参照されたい)。概説としては、Hungund, B. LおよびB. S. Basavarajappa、"Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence," Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000を参照されたい。
米国特許第6,509,367号 国際公開第06/129178号パンフレット 欧州特許出願公開EP 0 658 546号
Gallate J EおよびMcGregor I S、Psychopharmacology, 142, 302-308, 1999 Ehrhart Jら、J. Neuroinflammation, 2, 29, 2005 Hungund, B. LおよびB. S. Basavarajappa、Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000
アルコール乱用または依存症の現在の治療は、一般的に、服薬不履行または潜在的な肝毒性に悩まされる。アルコール乱用／依存症のより有効な治療についての満たされていないニーズがある。薬の候補は、求められる薬力学的作用のために適切な用法を可能にする、良好な薬物動態特性を有していなければならない。
CB1またはCB2受容体によって調節されるものを含めた、(疼痛、肥満などの)カンナビノイド受容体によって調節される、疾患、状態および／または障害のための、より安全でより有効な治療的処置のニーズも依然としてある。
本発明は、カンナビノイドモジュレーターである、橋かけされた二環式化合物を対象とする。これらの化合物は、CB2アゴニストとしてとりわけ有用である。これらの化合物は、カンナビノイドモジュレーター（例えば、CB2アゴニストなど）が介在する、疾患、状態および／または障害（炎症性疾患および疼痛）の治療に適している。
本発明は、式(I)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
上記式中、環Pは、二重結合を0個〜2個有する橋かけされた二環式環系（任意に最高で10個までのR1基で置換されていてもよいもの）であり；
各場合においてR1は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NR3R4、C(=B)R4、C(O)OR4、C(O)NR3R4、S(O)mR4、S(O)mNR3R4、OR4、もしくはSR4、または保護基であり；
あるいは、2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
各場合においてR3およびR4は、独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NRaRb、C(=B)Rb、C(O)ORb、C(O)NRaRb、S(O)mRb、S(O)mNRaRb、ORb、もしくはSRbであり、あるいはRaおよびRbが共通の原子に結合している場合には、一緒になって、N、O、S、C(O)、もしくはSO2から選択される1つ以上のヘテロ原子または基を含む3〜7員環（前記3〜7員環は、1つ以上のRc基で任意に置換されていてもよい）を形成し；
各場合においてRaおよびRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
各場合においてRcは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
R2は、
i) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される、任意にモノ-、ジ-、トリ-置換されていてもよい基〔前記任意の置換基は、-C(O)H、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから独立に選択され、これらの置換基は、非置換であるか、または1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、COOR’’（ R’’は、水素もしくはアルキルである）、もしくはCONR3aR4aで置換されている〕であるか；または
ii) C(O)NHNHR3a、C(O)NHNHC(O)R4a、C(=S)NH2、C(=NR3a)R4a、(CH2)pNR3aR4a、CH=CR3aR4a、CF2R4a、CHFR4a、(CH2)pOR3a、C(=B)R3a、C(O)OR3a、NR3aaCONR3aR4a、S(O)mR3a、S(O)mNR3aR4a、NR3aCOR4a、NR3aCSR4a、NR3aSO2R4a、
C(=NR3aa)NR3aR4a、C(=NOR3a)R4a、C(=NNR3a)R4a、(CH2)p-CONHR3a、C≡C-R3a、C(O)NH(CH2)pC(O)R3a、(CH2)p-CONR3aR4a、またはC(OR3a)R4aであり、
但し、R2が、
Figure 2010509201
 （式中、Bは、O、SあるいはNRhであり、Rf、Rg、およびRhは独立に任意の原子または基である）ではないことを条件とし；
各場合においてR3a、R3aaおおよびR4aは、独立に、i) 水素、ニトロ、もしくはハロゲン、またはii) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NRaRb、C(=B)Rb、C(O)ORb、C(O)NRaRb、S(O)mRb、S(O)mNRaRb、ORb、もしくはSRbから選択される、任意に置換されていてもよい基であり、あるいはR3aおよびR4aが共通の原子に結合している場合には、一緒になって、N、O、S、C(O)、もしくはSO2から選択される1つ以上のヘテロ原子または基を含む3〜7員環（前記3〜7員環は、1つ以上のRc基で場合により置換されていてもよい）を形成し；
R5は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ、R5は、場合により、ニトロ、シアノ、アシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NR3R4、C(=B)R4、C(O)OR4、C(O)NR3R4、S(O)mR4、S(O)mNR3R4、OR4、もしくはSR4、または保護基から選択される置換基で、モノ-、ジ-、トリ-置換されていてもよく；
各場合においてmおよびpは、独立に、0、1、または2であり；かつ
各場合においてBは、O、SまたはNRbである。
好ましくは、式(I)の化合物中の環Pは、
Figure 2010509201
 から選択される。より好ましい実施態様では、環Pは、
Figure 2010509201
 である。
1つの実施態様では、R5は、環Pに隣接した式(I)中の環窒素原子に結合している。
別の実施態様では、R5は、環Pに対して遠位の式(I)中の環窒素原子に結合している。
好ましくは、式(I)中のR5は、任意にアリールで置換されていてよい。
1つの実施態様では、R5が環Pに隣接した式(I)中の環窒素原子に結合していて、かつ、R5が任意にアリールで置換されている。別の実施態様では、R5が環Pに対して遠位の式(I)中の環窒素原子に結合していて、かつ、R5が任意にアリールで置換されている。
もう1つの実施態様では、R5は、モノ-またはジ-ハロゲン化されたアリールであり、例えば、R5は、モノ-またはジ-ハロゲン化されたフェニルである。好ましいR5基には、これらだけに限定されないが、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、および4-ブロモフェニルが含まれる。好ましいR5基は、2,4-ジフルオロフェニルである
1つの好ましい実施態様では、式(I)中のR2は、COR3aであり、式中、R3aは、任意に置換されていてもよい、アルキルまたはアリールから選択される基である。
別の好ましい実施態様では、式(I)中のR2は、CH=CR3aR4aまたはC≡C-R3aである。
別の実施態様では、本発明は、式(Ia)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、もしくはそのN-オキシドに関する。
上記式中、
「Het」は、5員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各場合においてR2xは、独立に、任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり〔前記任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、COOR’’（R’’は、水素もしくはアルキルである）、およびCONH2から選択される〕；
環PおよびR5は、式(I)について定義したとおりであり；かつ、
xは、0〜3の整数である。
式(I)について記述した環PおよびR5のさまざまな実施態様は、式(Ia)についても同様に当てはまる。
別の実施態様では、本発明は、式(Ib)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P1は、
Figure 2010509201
 であり；
R2aは、
i) 任意に置換されていてもよいアルキルおよびアリールから選択される基（前記任意の置換基は、ヒドロキシ、CH2OH、ハロゲン、ホルムアルデヒド、およびアルキルである）；
ii) COR3a1〔式中、R3a1は、任意に置換されていてもよいアルキルおよびアリールから選択される（前記任意の置換基は、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される）〕；
iii) (CH2)q1-NR3a2R3a3（式中、R3a2およびR3a3は、水素、置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のアリールアルキルから独立に選択され、q1は0または1である）；
iv) (CH2)q2-OR3a4（式中、R3a4はアリールアルキルであり、q2は1または2である）；
v) (CH2)q3-CONHR3a5（式中、R3a5はアルキルであり、q3は1または2である）；
vi) NHCOR3a6（式中、R3a6はアルキルである）；
vii) NHSO2R3a7（式中、R3a7はアリールである）；
viii) (CH=CH)-R3a8（式中、R3a8はアルキルである）；
ix) COOR3a9（式中、R3a9はアルキルである）；
x) C≡C-R3a10（式中、R3a10は、アルキルおよびアリールから選択される）；
xi) 任意に置換されていてもよい5員環ヘテロアリール、または任意に置換されていてもよい5員環ヘテロシクリル〔前記任意の置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル（例えば、橋かけシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、COOH、またはCONH2で任意に置換されていてよい〕；
xii) C(=NOR3a11)R3a12（式中、R3a11およびR3a12は、水素、または任意に置換されていてもよいアルキルから独立に選択される）；
xxiii) CF2R4a；および
xxiv) CHFR4a
から選択され；
各場合においてR5aは、ニトロ、ハロゲン、およびアルコキシから選択され；かつ、
rは、0〜3の整数である。
1つの好ましい実施態様では、rは、1または2であり、各場合においてR5aは、独立にハロゲン（さらに好ましくはクロロまたはフルオロ）である。
別の実施態様では、本発明は、式(II)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
R3xは水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、かつ、R4xは置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、あるいは、R3xおよびR4xは、一緒に、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成し；
Bは、OまたはSであり；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3)アルキル、NHC(O)O(C1〜C3)アルキル、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは0、1、または2である。
別の実施態様では、本発明は、式(IIa)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは、0、1、または2である。
好ましくは、R5xおよびR5yの1つまたは両方は、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。好ましい実施態様では、R5xおよびR5yは、独立にハロゲンである。例えば、1つの実施態様では、R5xおよびR5yは両方フルオロである。別の実施態様では、R5xはフルオロであり、R5yはクロロである。さらに別の実施態様では、R5xは水素であり、R5yはハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。
1つの好ましい実施態様では、P2は、
Figure 2010509201
 である。
好ましくは、nは0または1である。1つの好ましい実施態様では、nは0である。
別の実施態様では、本発明は、式(IIb)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
R4x1は、独立に、HおよびCOOR’’’（式中、R’’’は、水素もしくはアルキルである）から選択され；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは、0、1、または2である
好ましくは、R5xおよびR5yの1つまたは両方は、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。好ましい実施態様では、R5xおよびR5yは、独立にハロゲンである。例えば、1つの実施態様では、R5xおよびR5yは両方フルオロである。別の実施態様では、R5xはフルオロであり、R5yはクロロである。さらに別の実施態様では、R5xは水素であり、R5yはハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。
1つの好ましい実施態様では、P2は、
Figure 2010509201
 である。
好ましくは、nは0または1である。1つの好ましい実施態様では、nは0である。
別の実施態様では、本発明は、式(IIc)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
R4x2は、水素、OR’’’、またはCOOR’’’（R’’’は、水素もしくはアルキルである）であり；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは、0、1、または2である。
1つの実施態様では、R4x2は、水素、メトキシ、およびCO2CH3から選択される。
好ましくは、R5xおよびR5yは、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。好ましい実施態様では、R5xおよびR5yは、独立にハロゲンである。例えば、1つの実施態様では、R5xおよびR5yは両方フルオロである。
1つの好ましい実施態様では、P2は、
Figure 2010509201
 である。
好ましくは、nは0または1である。1つの好ましい実施態様では、nは0である。
別の実施態様では、本発明は、式(IId)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
Figure 2010509201
 は、独立に、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択され；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは、0、1、または2である。
好ましくは、R5xおよびR5yの１つまたは両方は、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。好ましい実施態様では、R5xおよびR5yは、独立にハロゲンである。例えば、1つの実施態様では、R5xおよびR5yは両方フルオロである。
1つの好ましい実施態様では、P2は、
Figure 2010509201
 である。
1つの好ましい実施態様では、
Figure 2010509201
 は、テトラヒドロキノリンである。別の実施態様では、
Figure 2010509201
 は、テトラヒドロイソキノリンである。
好ましくは、nは0または1である。1つの好ましい実施態様では、nは0である。
別の実施態様では、本発明は、式(IIe)の化合物：
Figure 2010509201
 または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、もしくはそのN-オキシドに関する。
式中、
P2は、
Figure 2010509201
 であり；
Axは、独立に、アルキルおよびC(O)Ay（式中、Ayは、アルキルまたはシクロアルキルである）から選択され；
R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
R5zは、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）であり；かつ、
nは、0、1、または2である。
好ましくは、R5xおよびR5yは、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）である。好ましい実施態様では、R5xおよびR5yは、独立にハロゲンである。例えば、1つの実施態様では、R5xおよびR5yは両方フルオロである。
1つの好ましい実施態様では、P2は、
Figure 2010509201
 である。
1つの実施態様では、Axは、C1〜C6アルキル（例えば、t-ブチル）である。別の実施態様では、Axは、C(O)(C1〜C6アルキル)（例えば、C(O)C(CH3)3またはn-ペンチル）である。さらに別の実施態様では、Axは、C(O)Ay（式中、Ayはシクロアルキルである）である。
好ましくは、nは0または1である。1つの好ましい実施態様では、nは0である。
以下に記載した本発明の代表的な化合物は、例示のためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
化合物No. 化合物名
1. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-フェニルメタノン；
2. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-ヘキサノン；
3. 5-(2,4 -ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-1-ナフチルメタノン；
4. 4-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-3-イル-フェニルメタノン；
5. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-3,3,-ジメチル-1-ブタノール；
6. 1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノン；
7. N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-メチル-2-プロパンアミン；
8. N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-フェニル-2-プロパンアミン塩酸塩；
9. N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド；
10. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-スルホンアミド-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
11. N5,N5-ジベンジル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミン；
12. (1S, 8S)-N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-4,5-ジアザトリシクロ [6,1,1,02,6]-デカ-2(6), 3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチル プロパンアミド；
13. 5-ベンジルオキシメチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
14. tert-ブチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレート；
15. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
16. N’-ピバロイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
17. N’-1-ヘキサノイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
18. N’-1-(アダマンタンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
19 N’-(シクロヘキサンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
20. 2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
21. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-ペンチル1,3,4-オキサジアゾール；
22. 2-(1-アダマンチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
23. 2-(シクロヘキシル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
24. 2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-チアジアゾール；
25. 5-[5-(tert-ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
26. 5-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
27. 5-(tert-ブチル)-3-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
28. 5-(tert-ブチル)-3-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
29. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール；
30. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5[(E)-3,3-ジメチル-1-ブテニル}-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
31. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
32. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
33. (1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
34. (1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
35. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2-フェニルアセチレン；
36. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
37. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1R,7S)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
38. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
39. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
40. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
41. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
42. エチル4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
43. エチル4-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
44. エチル4-[(1R,7S) 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
45. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
46a (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
46b (1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
47. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
48. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
49. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
50. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
51. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
52. N12-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-10-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,11-ジアザテトラシクロ[6.5.2.1.02,7]ペンタデカ-2,4,6,9(13),11-ペンタエン-12-カルボキサミド；
53. N7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ [7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミド；
54. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
55. 5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
56. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
57. エチル2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
58. エチル 2-{2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
59. エチル 2-{2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
60. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
61. 2-{2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
62. 2-{2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
63. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
64. (1S,7R)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
65. (1R,7S)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
66. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパンアミド；
67. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
68. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
69. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
70. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-または(1S,7R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
71. 5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-または(1R,7S)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
72. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール；
73. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
74. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
75. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,66]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
76. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-7,10,10-トリメチル-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
77. 5-(tert-ブチル)-2-[12-(2,4-ジフルオロフェニル)-11,12-ジアザテトラシクロ [6.5.2.02,7.09,13]ペンタデカ-2(7),3,5,9(13),10-ペンタエン-10-イル]-1,3-オキサゾール；
78. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール；
79. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4-フェニル-1,3-チアゾール；
80. 4-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
81. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
82. 5-(tert-ブチル)- 2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
83. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
84. 5-[5-(tert-ブチル)-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
85. 5-[4-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンまたは5-[5-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
86. E-またはZ-1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノン-O-メチル-オキシム；
87. 5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
88. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]ベンズアルデヒド；
89. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]フェニルメタノール；
90. N1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド；
91. N1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド；
92a. メチル(2S)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルカルボキサミド]-2-(4-フルオロフェニル)エタノエート；
92b. N5-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(4-フルオロフェニル)エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
93. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
94. (1R,7S)-または(1S,7R)N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
95. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
96. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02, 6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
97. (1R,7S)-または(1S,7R)N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
98. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
99 N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
100. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
101. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
102. (1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
103. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
104. (1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
105. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
106 N5-(tert-ブチル)-3-[2,4-ジフルオロフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
107. N5-(tert-ブチル)-3-[4-ニトロフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
108. N5-(tert-ブチル)-3-[4-アミノフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
109. N1-{4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-3-イル]フェニル}アセトアミド；
110. N1-{4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-3-イル]フェニル}カルバミン酸 エチルエステル；
111. N5,N5-ジイソプロピル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
112. N5-(1,1-ジメチルヘキシル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
113. N5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
114. N5-(tert-ブチル)-3-(4-メチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
115. N5-(tert-ブチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
116. N5-(tert-ブチル)-3-[4-(tert-ブチル)フェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
117. N5-(tert-ブチル)-3-(フェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
118. N5-(tert-ブチル)-3-[4-メトキシフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
119. N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
120. (1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
121. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
122. N5-(tert-ブチル)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
123. N5-(tert-ブチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
124. N5-(tert-ブチル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
125. N5-(tert-ブチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
126. N5-(tert-ブチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボキサミド；
127. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリニルメタノン；
128. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニルメタノン；
129. N5-[(1R)-インダン-1-イル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
130. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸 N’-tert-ブチルヒドラジド；
131. N5-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
132. N5-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
133. tert-ブチルアミノ5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメタンチオン；
134. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
135. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
136. N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
137. N5-(tert-ブチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
138. N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
139. N5-(tert-ブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
140. (1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド
141. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
142. N(7)-(tert-ブチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミド；
143. N(7)-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミド；
144. (1R,8R)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
145. (1S,8S)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
146. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
および薬学的に許容されるこれらの塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、これらの位置異性体、これらの立体異性体、これらのプロドラッグ、およびこれらのN-オキシド。
前述した化合物はいずれも、CB2アゴニストであり、したがって、このようなアゴニストで治療可能な疾患に有用である。これらの化合物は、多くの場合、選択的なCB2アゴニストである（すなわち、CB1への結合がわずかである）。
本発明の別の態様は、本発明の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体または希釈剤など)を含む薬剤組成物である。好ましくは、薬剤組成物は、本発明の化合物1種以上を治療有効量含む。
さらに別の実施態様は、本発明の化合物1種以上の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、この対象における、カンナビノイド受容体が介在する疾患、障害または症候群(CB1またはCB2受容体との相互作用によって疾患、障害または症候群など)を予防、改善または治療する方法である。
このような状態には、これらだけには限らないが、食欲障害、代謝障害、異化障害、糖尿病、肥満、眼疾患、社会関係障害、気分障害、発作、薬物乱用、学習障害、認知障害、記憶障害、器官収縮、筋けいれん、呼吸器障害、障害および疾患、自発運動障害、運動障害、免疫障害(自己免疫障害など)、炎症、細胞増殖、疼痛ならびに神経変性に関係した症候群が含まれる。
さらに別の態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、この対象における、食欲障害、社会関係障害、自己免疫、炎症、疼痛、神経変性に関係した症候群、障害または疾患、あるいは薬物乱用を、予防、改善または治療する方法である。
さらに別の態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、食欲に関係した疾患、障害または症候群を予防、改善または治療する方法である。食欲に関係した疾患、障害または症候群の非限定的な例には、肥満、太り過ぎ状態、拒食症、過食症、悪液質、無調節な食欲、および肥満に関係した症候群、障害、疾患または症状（これらだけに限らないが、遺伝的特徴、食餌、食糧摂取量の結果としての肥満、メタボリック症候群、障害または疾患、視床下部の障害または疾患、加齢、異常な脂肪量分布、異常な脂肪コンパートメント分布、過食症または糖、炭水化物、アルコールもしくは薬物もしくは快楽値を有する任意の成分を摂取する欲求を含む意欲障害、および/あるいは活動低下を含む)が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、社会関係疾患、障害または症候群を予防、改善または治療する方法である。社会関係疾患、障害または症候群の非限定的な例には、うつ病およびそのタイプ（例えば、大うつ病）、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー性の特徴、非定型の特徴または分娩後の発病を有するまたは有さない単発性または再発性の大うつ病エピソード、季節性情動障害、早期発症または後期発症を有し非定型の特徴を有するまたは有さない気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖、認知症を伴ううつ病、不安、精神病、社会情緒障害(social affective disorder)、ならびに／あるいは認識力障害が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、自己免疫または炎症に関連する疾患、障害または症候群を予防、改善または治療する方法である。このような障害の非限定的な例には、乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化、穀粉症、移植片拒絶または形質細胞株を侵す疾患、アレルギー性疾患(遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎など)、ウイルス性または細菌性疾患(AIDSおよび髄膜炎など)、炎症性疾患〔例えば、関節の疾患（これらだけには限らないが、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎を含む）、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性大腸炎(IBD)および過敏性腸症候群(IBS)をなど〕、ならびに骨粗ショウ症が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、疼痛および神経変性に関係した症候群、障害または疾患を予防、改善または治療する方法である。このような障害の非限定的な例には、中枢および末梢経路が介在する疼痛、骨および関節痛、片頭痛に関係した疼痛、癌の疼痛、歯痛、生理痛、陣痛、炎症の慢性的疼痛、アレルギーに関係した疼痛、リウマチ性関節炎、皮膚炎または免疫不全、慢性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態に起因する疼痛(糖尿病性神経障害に関係した疼痛、坐骨神経痛、非特異性腰痛、線維筋痛、およびHIVに関係した神経障害を含む)、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、身体外傷、切断、癌、毒素、慢性炎症状態に起因する疼痛、ホジキン病、重症筋無力症、ネフローゼ症候群、強皮症ならびに甲状腺炎が含まれる。
本発明のさらに別の実施態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、薬物乱用に関係した症候群、障害または疾患を、予防、改善または治療する方法である。このような障害の非限定的な例には、乱用または依存に係る薬物が、アルコール、アンフェタミン、アンフェタミン類似物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入薬、オピオイド、ニコチン(および／またはたばこ製品)、ヘロイン乱用、バルビツレート、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン類似化合物)、催眠鎮静薬、ベンゾジアゼピン、あるいは乱用薬物の組合せである、乱用または依存症が含まれる。
本発明のさらに別の実施態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、たばこの欲求を減少させる方法である。
さらに別の実施態様は、本発明の化合物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することによる、この対象における、ニコチン依存症、中毒、離脱症状を治療する、または喫煙の中止または削減を助けるための方法である。
さらに別の実施態様は、本明細書に記述する化合物の調製方法である。
［定義］
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの6〜14個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。
「アリールアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基に直接結合した上で定義したアリール基、例えば、-CH2C6H5および-C2H5C6H5を意味する。このアリールアルキルは、そのアルキル基で、主たる構造の任意の炭素原子に結合して、安定な構造を作り出すことができる。
「複素環」（すなわち「ヘテロシクリル」）という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子とから成る、安定な3から15員までの環式基を意味する。本発明の目的上、複素環基は、単環、ビシクロ環またはトリシクロ環系であってよく、縮合、架橋またはスピロ環系を含むことができ、複素環中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、任意選択で様々な酸化状態に酸化することができる。さらに、窒素原子は、任意選択で四級化されていてよく、 環基は、部分的にまたは完全に飽和(すなわち、複素環式またはヘテロアリール)であってよい。このような複素環基の例には、これらだけには限らないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが含まれる。複素環基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合していてよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の形成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子で、主構造に結合していてよい。
「ヘテロアリール」という用語は、環内に5〜14個の原子を有する芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合していてよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の形成をもたらす、アルキル基からの任意の炭素原子で、主構造に結合していてよい。
「橋かけされた二環式環系」という用語は、特に指定しない限り、任意に置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系であって、二環式であり、最高で2個までの二重結合を有し、かつ、環の1つが橋かけされているものを意味する。シクロアルキルまたはヘテロシクリル環系は、さらにアリール基またはヘテロアリール基により縮環されていてもよい。任意の置換基は、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、アシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NRcRd、C(=B)Rd、C(O)ORd、C(O)NRcRd、S(O)mRd、S(O)mNRcRd、ORd、SRdから選択することができる。この場合において、RcおよびRdは、独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NReRf、C(=B)Rf、C(O)ORf、C(O)NReRf、S(O)mRf、S(O)mNReRf、ORf、もしくはSRfであってよく[ReおよびRfが共通の原子に結合している場合には、一緒になって、N、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3〜7員環（前記3〜7員環は、CO、SO2、またはRf基で任意に置換されていてもよい）を形成してよい]、この場合においてReおよびRfは、独立に、水素、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであってよい。橋かけビシクロ環系は、以下に定義するように置換基で置換されていてもよい。
環Pの非限定的な例には、これらだけに限られないが、
Figure 2010509201
 が含まれる。この場合において、
Figure 2010509201
 （点線）は、結合を表すかまたは結合がないことを表す。
「アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみから成る、不飽和を有さない、1〜8個の炭素原子を有する、残りの分子に単結合によって結合している、直鎖または分枝の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、および1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）を意味する。
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含み、2〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、および2-ブテニルを意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、2〜約12個の炭素原子(2〜約10個の炭素原子が好ましい)を有する、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個のハロゲンと、上で定義したアルキル部分とを含む基を意味する。すなわち、ハロアルキルは、1個以上のハロゲンで置換された置換アルキル基である。アルアルキル基の例には、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。このような基の代表的な例は、-OCH3および-OC2H5である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子から成る非芳香族単環または多環の環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどである。多環式シクロアルキル基の例には、これらだけに限られないが、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環状基、ならびにスピロ二環式基、例えば、スピロ(4,4)ノナ-2-イルが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、3〜約8個の炭素原子を含む、アルキル基に直接結合している環含有基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造の形成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子で、主構造に結合することができる。このような基の非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなどの、3〜約8個の炭素原子を有する、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む環含有基を意味する。
「シクロアルケニルアルキル」という用語は、3個〜約8個の炭素原子を有する、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む環含有基であって、アルキル基に直接結合した基を意味する。このシクロアルケニルアルキル基は、そのアルキル基の任意の炭素原子で、主構造に結合して、安定な構造を形成することができる。このような基の非限定的な例には、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、およびシクロペンテニルメチルが含まれる。
特に指定しない限り、本明細書で用いられる「置換された」という用語は、次の置換基のいずれか1つまたは任意の組合せにより置換されていることを意味する。この置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換グアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、ならびに-ONO2である。ここで、Rx、Ry、およびRzは、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、あるいは置換または非置換複素環から選択される。前述の「置換された」基における置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が、「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」であ
ることはできない。
「保護基」または「PG」という用語は、特定の官能基をブロックまたは保護するのに用いられる置換基を意味する。化合物上の他の官能基は、反応性のまま残ることができる。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、これらだけには限らないが、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基には、これらだけには限らないが、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。適切なカルボキシ保護基には、これらだけには限らないが、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、およびニトロエチルが含まれる。保護基およびその使用の一般的な説明に関しては、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
「カンナビノイド受容体」という用語は、カンナビノイド受容体のクラスの既知のまたはこれまで未知のサブタイプのいずれか1つを意味する。これらには、CB1および／またはCB2受容体が含まれ、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物によって結合されることができる。
「モジュレーター」という用語は、さらに、CB(例えば、CB1および／またはCB2)受容体の、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとしての、本発明の化合物の用途を意味する。
容態、障害または状態の「治療する」または「治療」という用語には、
(1) 容態、障害または状態に悩んでいるかまたはか傾向があるが、容態、障害または状態の臨床的または亜臨床的な症状を未だ経験または示していない対象に生ずる、容態、障害または状態の臨床症状の発現を予防または遅延させること；
(2) 容態、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患または少なくとも1つの臨床的または亜臨床的なその症状の発生を阻むことまたは低減すること；または
(3) 疾患を緩和すること、すなわち、容態、障害または状態またはその臨床的または亜臨床的な症状の少なくとも1つの退行を引き起こすこと
の意味が含まれる。
治療すべき対象にとっての利点は、統計的に有意であるか、対象にまたは医師に少なくとも知覚できるかのいずれかである。
「対象」という用語には、哺乳類(特に人間)ならびに他の動物、例えば、家畜(例えば、ネコおよびイヌを含めた家庭のペット類)および非家畜(野生生物など)などが含まれる。
「治療有効量」は、容態、障害または状態の治療のために対象に投与された場合、このような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤性ならびに治療すべき対象の年齢、体重、健康状態、および反応性に応じてさまざまである。
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、無機塩基(例えば、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、およびMnなど)から誘導される塩、有機塩基(例えば、N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなど)の塩、キラル塩基(例えば、アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールなど)の塩、天然アミノ酸(例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、およびセリンなど)の塩、非天然アミノ酸(例えば、D異性体または置換アミノ酸など)の塩、グアニジンの塩、置換グアニジンの塩(ここで、前記置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される)、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、ならびにアルミニウム塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、酸付加塩(必要に応じて)、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩(トリフルオロ酢酸塩など)、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩などが含まれる。さらに他の薬学的に許容される塩には、これらだけには限らないが、本発明の化合物と、ハロゲン化アルキルまたはアルキル硫酸塩(MeIまたは(Me)2SO4など)との第四級アンモニウム塩が含まれる。
薬学的に許容される溶媒和物には、水和物および他の結晶溶媒(アルコールなど)が含まれる。本発明の化合物は、当分野で周知の方法によって、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
本明細書に記述する化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含んでいてよく、したがってラセミ混合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在していてよい。これらの化合物は、配座異性体／回転異性体として存在していてもよい。これらの化合物このような異性体形態はいずれも、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載する化合物の立体異性体は、鏡像異性的に純粋な形態の出発物質を用いて、可能な任意のプロセスで調製することができ、あるいは光学的に純粋な触媒または試薬を用いることによって、あるいは当業者に公知の方法によって立体異性体の混合物を分割することによって調製することができる。ラセミ化合物の好ましい分離方法には、これらだけに限られないが、微生物分離；キラルな酸（例えば、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸など適用可能なものなら何でも）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分割；またはキラルな塩基〔例えば、場合により置換されたα-メチルベンジルアミン（例えば、R-またはS-α-メチルベンジルアミン、R-またはS-1-(4-クロロフェニル)-エチルアミン、ブルシン、キナ・アルカロイド、およびこれらの誘導体など）〕を用いて形成されたジアステレオマー塩の分割が含まれる。一般的に用いられる方法は、Jaquesらの、Enantiomers, Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, 1981に網羅されている。好適な分割方法の他の例には、適切な場合には、(i) 本発明の化合物をキラルなアルコール、キラルなアミン、アミノ酸、もしくはアミノアルコール、またはアミノ酸から誘導されたアミドで処理する方法、または(ii)酸をアミドもしくはエステルに変換するための従来の反応条件を用い、かつ、ジアステレオマー性エステルもしくはアミドを分別結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離した後、その純粋なジアステレオマー性エステルもしくはアミドを加水分解することによる方法、が含まれる。
〔薬剤組成物〕
本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物少なくとも1種と、薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体または希釈剤などの)とを含む。好ましくは、薬剤組成物は、本発明の化合物の治療有効量を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体または希釈剤などの)と組み合わせるか、担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であってよい担体内に封じ込めることができる。
適切な担体の例には、これらだけには限らないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、石膏、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが含まれる。
担体または希釈剤は、持続放出性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどを、単独でまたはワックスと混合して含むことができる。
薬剤組成物は、1種以上の薬学的に許容される助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、甘味剤、着香料、着色剤、または前述のものの任意の組合せを含むこともできる。本発明の薬剤組成物は、当分野で周知の方法を用いることによって、対象への投与後に、活性成分の即時の、持続性の、または遅延性の放出を提供するように製剤化することができる。
本発明の薬剤組成物は、通常の技術によって、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)に記載されているように調製することができる。例えば、活性化合物は、担体と混合するか、担体で希釈するか、アンプル、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であってよい担体内に封じ込めることができる。担体が希釈剤として働く場合、これは、活性化合物のための、媒体、賦形剤、または媒質の機能を果す固体、半固体または液体材料であってよい。活性化合物は、粒状の固体容器上に、例えば、サシェに吸着させることができる。
薬剤組成物は、通常の形態、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、または局所適用製品であってよい。投与の経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用点に有効に送達する任意の経路であってよい。投与の適切な経路には、これらだけには限らないが、経口、経鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼(点眼薬を用いるなど)また局所は(局所軟膏を用いるなど)が含まれる。経口経路が好ましい。
固体経口製剤には、これらだけには限らないが、錠剤、カプセル(軟質または硬質ゼラチン)、糖衣錠(粉末またはペレット状の活性成分を含む)、トローチおよびロゼンジが含まれる。タルクおよ／または糖質の担体または結合剤などを有する、錠剤、糖衣錠、またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル用の好ましい担体には、乳糖、コーンスターチおよび／またはバレイショデンプンが含まれる。シロップまたはエリキシルは、甘味賦形剤が使用できる場合において使用することができる。
通常の錠剤化技術により調製できる典型的な錠剤は、(1)コア：活性化合物(遊離化合物またはその塩として)、250mgのコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))、1.5mgの微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))、70mgの変性セルロースガム(Ac-Di-Sol(登録商標))、および7.5mgのステアリン酸マグネシウムと、(2)コーティング：HPMC、約9mgのMywacett 9-40 Tおよび約0.9mgのアシル化モノグリセリドとを含むことができる。
液体製剤には、これらだけには限らないが、シロップ、乳濁液、軟質ゼラチン、および滅菌注射用液体（例えば、水性または非水性液体懸濁液または溶液など）が含まれる。
非経口適用に特に適しているのは、注射用溶液または懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性化合物を含む水溶液である。
〔治療の方法〕
本発明は、カンナビノイド(CB)受容体によって調節される、疾患、状態および/または障害の、特に下記に論じるものを含むCB1またはCB2受容体によって調節されるものの、治療、改善、および/または予防において有用な化合物およびその製剤を提供する。
本発明は、さらに、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬剤組成物の治療有効量を投与することによる、その対象における、カンナビノイド(CB)受容体、特にCB1またはCB2受容体によって調節される、疾患、状態および/または障害を治療する方法を提供する。
CB受容体により調節される、疾患、状態、および/または障害には、これらだけには限らないが、食欲障害、代謝障害、異化障害、糖尿病、肥満、社会関係障害、気分障害、発作、薬物乱用、学習障害、認知障害、記憶障害、器官収縮、筋けいれん、呼吸器障害、自発運動障害、運動障害、免疫障害(自己免疫障害など)、炎症、細胞増殖、疼痛(神経障害性疼痛など)、ならびに神経変性に関係した症候群、障害、および疾患が含まれる。
食欲に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、肥満、太り過ぎ状態、拒食症、過食症、悪液質、無調節な食欲および同類のものが含まれる。肥満に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、遺伝的特徴、食餌、食糧摂取量の結果としての肥満、メタボリック症候群、障害または疾患、視床下部の障害または疾患、加齢、異常な脂肪量分布、異常な脂肪コンパートメント分布、過食症、糖、炭水化物、アルコールまたは薬物または快楽価を有する任意の成分を摂取する欲求を含む意欲障害および同類のものが含まれる。肥満に関係した症候群、障害、および疾患に付随する症状には、これだけには限らないが、活動低下が含まれる。
代謝に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、メタボリック症候群、異常脂質血症、高血圧、インスリン感受性または耐性、高インスリン血、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、動脈硬化、他の循環器疾患、変形性関節症、皮膚病、睡眠障害(日周期リズムの混乱、睡眠異常(dyssomnia)、不眠、睡眠時無呼吸、およびナルコレプシー)、胆石症、肝腫脹、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、多嚢胞卵巣、炎症、および同類のものが含まれる。
糖尿病に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、グルコース異常調節、インスリン耐性、耐糖能異常、高インスリン血症、異常脂質血症、高血圧、肥満、高血糖および同類のものが含まれる。
異化に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、肺機能不全および人工呼吸器依存に関係した異化； 例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血心不全に関係した心機能異常が含まれる。
眼疾患には、これらだけには限らないが、緑内障、緑内障に関係した眼圧網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織の急性損傷(例えば結膜炎)が含まれる。
社会性または気分に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、うつ病が含まれる。うつ病には、これらだけには限らないが、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー性の特徴、非定型の特徴または分娩後の発病を有するかまたは有さない、単発性または再発性の大うつ病エピソード、季節性情動障害、早期発症または後期発症を有し非定型の特徴を有するかまたは有さない、気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖、認知症を伴ううつ病、不安、精神病、社会情緒障害(social affective disorder)、認識力障害、および同類のものが含まれる。
薬物乱用に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、薬物乱用および薬物離脱症状が含まれる。乱用物質には、これらだけには限らないが、アルコール、アンフェタミン(またはアンフェタミン類似物質)、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入薬、オピオイド、ニコチン(および／またはたばこ製品)、ヘロイン乱用、バルビツレート、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン類似化合物)、催眠鎮静薬、ベンゾジアゼピン、あるいは前述のもののいずれかの組合せが含まれる。上記化合物および薬剤組成物は、離脱症状および薬物誘発性不安または気分障害の治療に使用することもできる。
本発明は、さらに、本発明の化合物または薬剤組成物の治療有効量をそれを必要とする対象にに投与することによる、この対象における、ニコチン依存症、中毒、離脱症状を治療する方法、または喫煙の中止もしくは削減を補助するための方法を提供する。
本発明の化合物で治療できる、学習、認識または記憶に関係する症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、加齢、疾患、薬剤の副作用(有害事象)などの結果としての記憶喪失または記憶障害が含まれる。記憶障害は、認知症の一次症状であり、同様に、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、HIV、循環器疾患、頭部外傷および老化に関係した認識衰退などの疾患に関係した症状であり得る。一般的には、認知症は、記憶の喪失と、記憶と別のさらなる知能障害とを含む疾患である。本発明の化合物および薬剤組成物は、注意欠陥障害などの注意欠陥に関係した認識機能障害の治療にも有用である。
筋けいれん症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、多発性硬化、脳性麻痺、および同類のものが含まれる。
歩行運動および運動の症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化、てんかん、および同類のものが含まれる。
呼吸器に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、気道の疾患、閉塞性肺障害、気腫、喘息、および同類のものが含まれる。
本発明のモジュレーターで治療できる腎臓機能障害(腎炎)には、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群、肝機能障害(肝臓炎、肝硬変)が含まれる。
自己免疫または炎症に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、関節リウマチ、反応性関節炎、未分化型脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化、穀粉症、移植片拒絶、または形質細胞株を侵す疾患が含まれる。これらには、これらだけには限らないが、アレルギー性疾患（例えば、遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎（伝染性寄生性のもの）、ウイルス性または細菌性疾患(例えば、AIDSおよび髄膜炎など)、炎症性疾患(例えば、関節の疾患、これらだけには限らないが、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎を含む、痛風、血管炎、クローン病、炎症性大腸炎(IBD)、および過敏性腸症候群(IBS)など)、ならびに骨粗ショウ症が含まれる。
細胞増殖に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、無調節な哺乳類細胞増殖、乳癌細胞増殖、および前立腺癌細胞増殖が含まれる。
疼痛に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、中枢および末梢経路が介在する疼痛、骨および関節痛、片頭痛に関係した疼痛、癌の疼痛、歯痛、生理痛、陣痛、炎症タイプの慢性的疼痛、アレルギー、関節リウマチ、皮膚炎、免疫不全、慢性神経障害性疼痛、(例えば、糖尿病性神経障害に関係した疼痛、線維筋痛、HIVに関係した神経障害、さらには、坐骨神経痛、非特異性腰痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症状態に起因する疼痛)、ホジキン病、重症筋無力症、ネフローゼ症候群、強皮症、ならびに甲状腺炎が含まれる。
神経変性に関係した症候群、障害または疾患には、これらだけには限らないが、パーキンソン病、多発性硬化、てんかん、頭部外傷もしくは脳損傷に付随する虚血または二次的な生化学的障害、脳の炎症、目のけが、または脳卒中、ならびに同類のものが含まれる。
本発明の化合物は、本明細書に記載した疾患、状態および／または障害の治療用に、他の医薬品と併用して使用することもできる。したがって、他の医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療の方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な医薬品には、これらだけには限らないが、抗肥満薬、例えば、アポリポタンパク質-B分泌物／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(apo-B/MTP)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素-1 (11β-HSDタイプ1)阻害薬、ペプチドYY3-36またはその類似体、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A (CCK-A)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬(例えば、シブトラミンなど)、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチンなど)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬(例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど)、食欲抑制薬(例えば、ボンベシンアゴニストなど)、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体アゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP-1B)阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV (DPP-IV)阻害薬、毛様体神経栄養因子〔例えば、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.（Tarrytown, N.Y.）およびProcter & Gamble Company（Cincinnati, Ohio）により市販されているAxokine(登録商標)など〕、ヒトアグーチ関連タンパク(AGRP)阻害薬、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ならびにニューロメジンU受容体アゴニストなどが含まれる。本明細書で以下に示す好ましい薬剤を含む他の抗肥満薬は、当業者にとって、周知であるか、本開示に照らして容易に明らかになる。
特に好ましいのは、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、ペプチドYY3-36またはその類似体(完全ペプチドYYを含む)、および偽エフェドリンなどの抗肥満薬である。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および理にかなった食餌と併せて投与される。
本発明の薬剤組成物および方法と組み合わせて使用するための抗肥満薬は、当業者に周知の方法を用いて調製することができ、例えば、シブトラミンは、米国特許第4,929,629号に記載の通り調製することができ；ブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号および同第3,752,888号に記載の通り調製することができ；オーリスタットは、米国特許第5,274,143号、同第5,420,305号、同第5,540,917号、および同第5,643,874号に記載の通り調製することができ；PYY3-36(類似体を含む)は、米国特許出願第2002/0141985号および国際公開WO03/027637号に記載の通り調製することができる。上記に列挙した参照文献の全てを、参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の適切な医薬品には、タバコ乱用の治療用に設計された薬剤〔例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、次亜塩素酸ブプロピオン(Zyban(登録商標)の商品名でも知られる)、およびニコチン置換療法など〕、勃起障害治療用薬(例えば、ドーパミン作動薬、例えばアポモルヒネなど)、ADD/ADHD剤〔例えば、Ritalin(登録商標)(塩酸メチルフェニデート)、Strattera(登録商標)(塩酸アトモキセチン)、Concerta(登録商標)(塩酸メチルフェニデート)、およびAdderall(登録商標)(アスパラギン酸アンフェタミン；硫酸アンフェタミン；サッカリン酸デキストロアンフェタミン；および硫酸デキストロアンフェタミン)など〕、ならびにアルコール依存症治療薬〔例えば、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標) としても知られている)およびナルメフェンなど)、ジスルフィラム(Antabuse(登録商標)の商品名でも知られている)、およびアカンプロセート(Campral(登録商標)の商品名でも知られている)など〕が含まれる。さらに、アルコール離脱症状を軽減する薬剤〔例えば、ベンゾジアゼピン、β-遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン(Neurontin(登録商標))など〕は、同時投与することもできる。アルコール依存症の治療は、行動療法、例えば、動機付け強化療法、認知行動療法、および自助グループ（アルコールアノニマス(AA)を含む）への紹介などの要素を含む療法と組み合わせて投与することが好ましい。
有用であり得る他の医薬品には、血圧降下薬；抗うつ剤(例えば、塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標))；認知改善薬(例えば、塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤薬)；神経保護薬(例えば、メマンチン)；抗精神病薬〔例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)など〕；インスリンおよびインスリン類似体(例えば、LysProインスリン)；GLP-1 (7-37)(インスリノトロピン)およびGLP-1 (7-36)-NH2；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α2-アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、A-4166；グリタゾン：シグリタゾン、Actos(登録商標)(ピオグリタゾン)、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Avandia(登録商標)(BRL49653)；脂肪酸酸化防止剤：クロモキシル、エトモキシル；α-グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；ホスホジエステラーゼ阻害薬：L-386,398；高脂血症治療薬：ベンフルオレクス：フェンフルラミン；バナデートおよびバナジウム錯体(例えば、Naglivan(登録商標))およびペルホキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコース新生阻害薬；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、WAG 994、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、AC 2993、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害薬(例えば、ゾポレスタット)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、ナトリウム-水素交換体(sodium-hydrogen exchanger)1型 (NHE-1)阻害薬および／またはコレステロール生合成阻害薬もしくはコレステロール吸収阻害薬、特にHMG-CoA還元酵素阻害薬、またはHMG-CoAシンターゼ阻害薬、またはHMG-CoA還元酵素もしくはシンターゼ遺伝子発現阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート(fibrate)、ACAT阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、抗酸化剤、あるいはナイアシンが含まれる。本発明の化合物は、血漿コレステロール濃度を低下させるよう作用する天然由来の化合物と組み合わせて投与することもできる。このような天然由来の化合物は、一般に栄養補助食品と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、フーディアエキス、およびナイアシンが含まれる。
本発明の化合物(薬剤組成物およびそれに使用される製法を含む)は、本明細書に記載された治療用途のための薬剤の製造において、単独でまたは他の医薬品と組み合わせて使用することができる。
〔調製の一般的方法〕
本明細書に記載した化合物は、当業者に公知の技術によって合成することができる。加えて、本明細書に記載した化合物は、スキーム１〜１７で示したとおりの以下の反応シークエンスによって合成することができる。さらに、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、酸化剤、還元剤、カップリング剤などに言及した以下のスキームにおいて、当業者に公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、酸化剤、還元剤、カップリング剤などを使用することもでき、したがって本発明の範囲に含まれる。反応条件、例えば、温度および／または反応継続時間についての当分野で知られている範囲の変更も、本発明の範囲に含まれる。特に指定しない限り、これらのスキーム中の化合物のすべての立体異性体も、本発明の範囲に含まれる。
Figure 2010509201
式1dの化合物は、スキーム１にしたがって合成することができる。式1aの化合物を、例えば、ジアルキルオキサレートとの反応によって式1bの化合物に変換する。式1bの化合物を、例えば、ヒドラジン〔例えば、式R5NHNH2（式中、R5は、上で定義したとおりである）のヒドラジン〕との反応によって式1cの化合物に変換する。
あるいは、式1bの化合物を非置換ヒドラジンと反応させると、式1c（R5=H）の2つの標準的な構造の化合物が生成し、これらを式R5L〔式中、R5は上で定義したとおりであり、Lは脱離基（例えば、ハロゲン、OTs、OMs、フェニルスルホニルハライド、またはベンゾイルハライドなど）である〕の化合物と反応させて、R5が式1cの化合物のピラゾール環の1または2位にある化合物を生成させることができる。これらの化合物は、当分野で公知の技術〔例えば、カラムクロマトグラフィー（好ましくはシリカゲルカラムクロマトグラフィー）〕によって分離することができる。
式1cの化合物を加水分解して式1dの化合物を生成させる。この式1dの化合物は、立体異性体の混合物であるか否かに関わらず、公知のカルボン酸の分割方法によって分割することができる。好ましい分割方法には、微生物分離、式1dの化合物をアミン〔式RxNRyRzのアミン（式中、Rx、Ry、およびRzの1つ、2つ、または全てが少なくとも1つの不斉中心を含む）〕と反応させることによって生成させたジアステレオマー塩の選択的な結晶化による分割が含まれる。本発明を記述するスキームのいずれかで使用する式1dの化合物は、ラセミ体であっても、光学的に純粋であっても、1つの異性体が富化されていても任意に適用可能である。スキーム１は、R5がピラゾール環の2位にある式1cおよび1dの化合物の合成にも用いることができる。反応過程を通して、塩基および溶媒の可能性のあるすべての組合せを用いることができ、これらは本発明の範囲内である。
式1aの化合物は、当分野で公知の方法によって合成することができる。例えば、Tabushi et. al., J. Amer. Chem. Soc., 6672 (1970); Black, R. M. and Gill, G. B., J. Chem. Soc. (C), 671 (1970); Kozmina, N and Pacquette, L. A. Synth. Commun. 26(10), 2027-2030 (1996); Yuasa, Y. et. al., Essent. Oil. Res., 10, 39-42 (1998); Diels, O. et al., Annalen, 478, 137-154 (1930); Hall, H.K., Journal of American Chemical Society, 82, 1209-1215 (1960); Carlsen, P.H.J., Synth. Commun., 17, 19-23 (1987); Muir, D.J. and Stotheres J. B., Can. J. Chem., 71(9), 1290-1296 (1993)に記載されている方法などである。
式1aの化合物は、1つ以上の溶媒中で反応させることができる。溶媒は、例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、脂肪族溶剤（例えば、ヘキサンまたはヘプタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、またはこれらの混合物である。式1aの化合物は、1つ以上の塩基の存在下で反応させることもできる。この塩基は、例えば、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、金属アミド（例えば、カリウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウム)、またはこれらの混合物である。
式1bの化合物は、1つ以上の酸（例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、またはこれらの混合物）および／または1つ以上のプロトン性の極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。式1c（式中、R5=H）の化合物は、1つ以上の無機塩基（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。式1cの化合物は、1つ以上の無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物）かつ／あるいは1つ以上のプロトン性の極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物）中で加水分解させることができる。加水分解は、当分野で公知の他の方法（例えば、酸性条件下での方法）を用いることによっても行うことができる。
Figure 2010509201
式2bの化合物は、スキーム２にしたがって合成することができる。式1cの化合物を還元して式2aの化合物を生成させる。式2aの化合物を酸化して式2bの化合物を生成させる。式2aおよび2bの化合物であって、ピラゾール環の1位よりもむしろ2位にR5を有する化合物も、この反応スキームを用いて合成することができる。
式1cの化合物は、1つ以上の還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下で還元することができる。式1cの化合物は、1つ以上の溶媒、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、またはこれらの混合物中で還元することができる。
式2aの化合物は、1つ以上の酸化剤、例えば、Dess-Martinペルヨージナン、N-クロロスクシンイミド、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメートなどの存在下で酸化することができる。あるいは、式2aの化合物は、Swern酸化またはPfitzer-Moffatt酸化または当分野で公知の類似の手順で酸化することができる。式2aの化合物は、1つ以上の溶媒中で酸化することができる。この溶媒は、例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはジクロロエタン）、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、またはこれらの混合物である。
Figure 2010509201
式3a、3b、3c、および3dの化合物は、スキーム３にしたがって合成することができる。式1dの化合物を、例えば、式R4aNHOR3aの化合物と反応させることによって、式3aの化合物に変換することができる。式3aの化合物は、例えば、式R4aMgXa（式中、Xはハロゲンであり、R4aはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）のグリニャール試薬、または式R4aMの有機金属化合物（式中、Mはリチウム、ナトリウム、またはカリウムであってよい）と反応させ、次いで、酸で処理することによって、式3bの化合物（ケトン、式中、R4aは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってよい）に変換することができる。式3aの化合物を、フッ素化剤と反応させて、式3cの化合物を生成させることができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式3a、3b、および3cの化合物も、スキーム３によって合成することができる。式3dの化合物は、例えば、式3bの化合物を式NH2OR3aの塩酸塩化合物と反応させることによって、式3bの化合物から合成することができる。
式3bの化合物は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素）、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式1dの化合物は、1つ以上のアミドカップリング剤（例えば、ベンゾチアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で反応させることができる。あるいは、式1dの化合物は、1つ以上の塩素化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、またはこれらの混合物）と反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、またはこれらの混合物）の存在下、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。
式3aの化合物は、1つ以上のエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、無水の条件下で反応させることができ、これをさらに酸（例えば、塩酸、酢酸）または塩化アンモニウムで処理することができる。
式3bの化合物は、1つ以上のフッ素化剤〔例えば、ジメチルアミノ三フッ化硫黄、Selectfluor(登録商標)（1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート) (例えば、Air Products and Chemicals社(Allentown、PA)から市販されている)、 N-フルオロベンゼンスルホンアミド、またはこれらの混合物〕の存在下で反応させることができる。このフッ素化反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、またはこれらの混合物〕中でおこなうことができる。
Figure 2010509201
式4b、4c、4d、および4eの化合物は、スキーム４にしたがって合成することができる。式1dの化合物を、アシルアジドに変換し、次いで、これを式4aの化合物に、（例えば、硫酸水溶液で処理することによって）変換する。式4aの化合物を、4b、4c、4d、または4eの化合物に変換する。例えば、式4aの化合物を、式R4aCOX（式中、Xは、脱離基、例えば、ハロゲン、OTs、またはOMsである）の化合物と反応させて、式4bの化合物を生成させることができる。式4aの化合物を、式R4aXの化合物、次いで、R3aXと反応させて、式4cの化合物を生成させることができる。式4aの化合物を、式R4aSO2Xの化合物と反応させて、式4dの化合物を生成させることができる。式4aの化合物を、好ましくは還元剤の存在下で、式R4aC(O)R3aの化合物と反応させて、式4eの化合物を生成させることができる。
式4a、4b、4c、4d、および4eの化合物であって、ピラゾール環の1位よりもむしろ2位にR5を有する化合物も、この反応スキームを用いて合成することができる。
式1dの化合物は、カップリング剤（例えば、ベンゾチアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）および金属アジド（例えば、ナトリウムアジドまたはカリウムアジド）と反応させることができる。これらの反応は、1つ以上のテトラアルキルアンモニウム塩〔例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、セチルトリエチルアンモニウムブロマイド、またはこれらの混合物〕の存在下、かつ／あるいは1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、またはこれらの混合物）の存在下で行うことができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。アシルアジドの硫酸との反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式4aの化合物は、式R4aSO2XまたはR4aCOXの化合物と、1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、またはこれらの混合物）の存在下、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式4aの化合物は、式R4aXの化合物と、1つ以上の無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはこれらの混合物）の存在下、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式4aの化合物は、式R4aC(O)R3aの化合物と、式MB(R0)3H（式中、Mは、リチウム、ナトリウム、またはカリウムであり、各場合においてR0は、同じかまたは異なり、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、CN、およびアシルオキシから選択され、Bはホウ素である）の水素化ホウ素金属の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。これらの反応は、1つ以上の有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物）の存在下で行うこともできる。
Figure 2010509201
式5cの化合物は、スキーム５にしたがって合成することができる。式1dの化合物は、式5aの化合物に、例えば、アンモニアと反応させることによって変換することができる。式5aの化合物は、式5bの化合物に、例えば、硫黄化剤（例えば、五硫化リンまたはローソン試薬など）と反応させることによって変換することができる。次いで、式5bの化合物は、例えば、式R4aCOCHR3aXの化合物（式中、Xは、脱離基、例えば、ハロゲン、OTs、OMsなどである）と反応させて式5cの化合物を生成させることによって、式5cの化合物に変換することができる。2位にR5を有する式5a〜5cの化合物も、適切な試薬を使用してこの反応スキームを用いることによって合成することができる。
式1dの化合物は、1つ以上の塩素化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはこれらの混合物）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式5aの化合物は、溶媒（例えば、トルエンおよびピリジンなど）中で反応させることができる。
式5bの化合物は、1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
Figure 2010509201
式6eの化合物は、スキーム６にしたがって合成することができる。式1cの化合物は、例えば、式R3aCOJHNH2の化合物（式中、Jは、CHまたはNである）とカップリングさせることによって、式6dの化合物に変換することができる。式6dの化合物は、環化して式6eの化合物（式中、QはOであり、JはCHまたはNである）を生成させることができる。式6dの化合物を、硫黄化剤と反応させて、式6eの化合物（式中、QはSであり、JはCHまたはNである）を生成させることもできる。
式1cの化合物は、例えば、ヒドラジン水和物と反応させることによって、式6fの化合物に変換することもできる。式6fの化合物は、式R3aCOClのアシル化剤と反応させて、N,N’-ジアシルヒドラジンを生成させ、これを（例えば系内で）環化させて、式6eの化合物（式中、QはOである）を生成させることによって、式6eの化合物に変換することができる。
式1cの化合物は、1つ以上のカップリング剤〔例えば、ホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリ(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド）〕の存在下で、式R3aCOJHNH2の化合物と反応させることができる。カップリングは、1つ以上の塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、またはこれらの混合物）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式6dの化合物は、脱水剤〔例えば、五酸化リンまたは塩素化剤（例えば、オキシ塩化リンまたは五塩化リン〕の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、またはこれらの混合物〕中で環化させることができる。
式6dの化合物を式6eの化合物に変換するための好適な硫黄化剤には、これらだけに限られないが、五硫化リンまたはローソン試薬が含まれる。硫黄化反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。
式6fの化合物は、式R4aCOClの化合物と、1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、またはこれらの混合物）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはこれらの混合物〕の存在下で反応させることができる。
Figure 2010509201
式7cの化合物は、スキーム７にしたがって合成することができる。式1dの化合物を式7b（式中、XはOである）の化合物に変換することができる。式1dの化合物を、例えば、式NH2(CR3aR4a)n’OHの化合物と反応させ、これを硫黄化剤と反応させると式7bの化合物（式中、XはSである）が得られる。式7bの化合物を環化させて、式7cの化合物を生成させることができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式7bおよび7cの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式1dの化合物は、ペプチドカップリング剤〔例えば、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド〕および／または1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式7bの化合物は、硫黄化剤（例えば、五硫化リンまたはローソン試薬）と、1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式7bの化合物は、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、またはこれらの混合物）の存在下で環化させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。式7bの化合物は、五酸化リンと共に140〜180℃の温度に加熱することによって環化させることもできる。
Figure 2010509201
式8a、8b、および8cの化合物は、スキーム８にしたがって合成することができる。式8aの化合物（式中、R3aは、Hである）は、式3bの化合物の還元によって合成することができる。式8aの化合物を、(a) フッ素化して化合物8bを生成させることができ、あるいは(b) 例えば、R3aSiH（式中、R3aは、アルキルであってよい）と反応させることによって式8cの化合物に変換することができる。式8aの化合物（式中、R3aがHである場合）は、式R3aXの化合物または式R3aCOXの化合物と反応させて、式8aの化合物（式中、R3aは、アルキルまたはアリールである）を生成させることもできる。ピラゾール環の2位にR5を有する式8a、8b、および8cの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式3bの化合物は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化アルミニウムリチウムなど）の存在下、1つ以上の溶媒〔例えば、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式8aの化合物は、1つ以上のフッ素化剤〔例えば、ジメチルアミノ三フッ化硫黄、Selectfluor(登録商標)、N-フルオロベンゼンスルホンアミド、またはこれらの混合物〕の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。これらの反応は、1つ以上の塩基〔例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、炭酸リチウム、またはこれらの混合物〕の存在下で行うこともできる。
式8aの化合物は、R3aSiHと、1つ以上の酸〔例えば、有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、またはトリフルオロ酢酸）、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）、またはこれらの混合物〕の存在下で反応させることができる。
Figure 2010509201
式8a、9a、9b、および9cの化合物は、スキーム９にしたがって合成することができる。式2bの化合物を、式8aの化合物に、例えば、R4aCH2LiまたはR4aCH2MgXと反応させることによって変換することができる（式8a中のR3aは水素である）。あるいは、式2bの化合物を、式RaR4aNHのアミンと反応させて、式9cの化合物を生成させることができる。式8aの化合物を脱離反応にかけて、式9aの化合物を生成させることができる。式9aの化合物を水素化して、式9bの化合物の化合物を生成させることができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式8a、9a、9b、および9cの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式2bの化合物は、式R4aCH2MgXまたは式R4aCH2Liのグリニャール試薬と、1つ以上のエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの混合物）中で反応させることができる。式2bの化合物は、式R4aR3aNHのアミンと、式MB(R0)3H（式中、Mは、リチウム、ナトリウム、またはカリウムであり、各場合においてR0は、同じかまたは異なり、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、CN、およびアシルオキシから選択され、Bはホウ素である）の水素化ホウ素金属の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。これらの反応は、1つ以上の有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物）の存在下で行うこともできる。
式8aの化合物は、1つ以上の酸（例えば、硫酸、オルトリン酸、塩酸、臭化水素酸、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。式9aの化合物は、当分野で公知の手順で水素化することができる。
Figure 2010509201
式10aの化合物は、スキーム１０にしたがって合成することができる。式2aの化合物を、式10aの化合物に、例えば、式R4aX（式中、Xはハロゲンである）の化合物と反応させることによって変換することができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式10aの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式2aの化合物は、1つ以上の無機塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、炭酸リチウム、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。
Figure 2010509201
式11dの化合物は、スキーム１１にしたがって合成することができる。式5aの化合物を、式11aのニトリルに変換することができる。このような方法は、当分野で公知である。式11aの化合物を、式11bの化合物に、例えば、アルコール（式中、Rはアルコキシである）と反応させることによって変換することができる。式11bの化合物を、式11cの化合物に、例えば、R4aCOX’’（式中、X’’はハロゲンである）との反応によって変換することができる。式11cの化合物は、式11d（式中、XはNである）の化合物に、例えば、式R’NHNH2（式中、R’は、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物と反応させることによって変換することができる。式11cの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、式11dの化合物（式中、XはOである）を生成させることができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式11a〜11dの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式5aの化合物は、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の脱水剤〔例えば、三塩化リン、五酸化リン、またはこれらの混合物〕の存在下で行うこともできる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式11aの化合物は、塩酸の存在下で、かつ／あるいは溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、またはこれらの混合物）中（好ましくは無水条件下）で反応させることができる。その塩として得られるこれらの生成物を、塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物）で処理して、式11bの化合物を得ることができる。
式11bの化合物は、1つ以上の塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式11cの化合物は、R’NHNH2と、1つ以上の塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
式11cの化合物は、ヒドロキシルアミンと、1つ以上の塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アセテート（例えば、エチルアセテートまたはプロピルアセテート）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
Figure 2010509201
式12cの化合物は、スキーム１２にしたがって合成することができる。式12aの化合物は、式4aの化合物から、例えば、亜硝酸でジアゾ化した後、金属ハライド（例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムあるいはヨウ化カリウム）で処理することによって合成する。この反応は、銅(I)ハライド（例えば、塩化銅）の存在または非存在下で実施することができる（Sandmeyer, T. in Chem. Ber. 1884, 17, 1633、あるいはこの手順の任意の公知の変形、例えば、Condret, C. et. al. Synth. Commun. 1996, 26, 3143に記載されているとおり）。
式12aの化合物は、式12bの化合物に、例えば、式R4a-C≡CHの化合物と反応させることによって変換することができる。式12bの化合物をアジドと反応させて、式12cの化合物を生成させることができる。
式12aの化合物は、当分野で知られている方法、例えば、Takahashi et al., Synthesis, 1980, 627-314の手順にしたがって反応させることができる。これらの反応は、1つ以上のパラジウム触媒〔例えば、ビス[トリフェニルホスフィン]パラジウムジクロライド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)〕および／または銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）の存在下、1つ以上の塩基〔例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはトリメチルアミン）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウム）、およびこれらの混合物〕の存在下で、かつ／あるいは溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなど）中で行うこともできる。
式12bの化合物は、1つ以上のアジド〔例えば、金属アジド（例えば、ナトリウムアジドまたはカリウムアジド）、有機アジド（例えば、アルキルアジドまたはアリールアジド）またはこれらの混合物〕と反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、脂肪族溶剤（例えば、ヘキサンまたはヘプタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
ピラゾール環の2位にR5を有する式12a〜12cの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
Figure 2010509201
式13aの化合物は、スキーム１３にしたがって合成することができる。式12cの化合物を、式13aの化合物に、例えば、式(OH)2B(Y)（式中、Yは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってよい）のボロン酸と反応させることによって変換することができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式13aの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式12cの化合物は、1つ以上のパラジウム触媒〔例えば、酢酸パラジウム(II)（Pd(OAc)2）、塩化パラジウム(II)（PdCl2）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド（[(C6H5)3P]2PdCl2）、またはこれらの混合物〕の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、アセトニトリル、脂肪族溶剤（例えば、ヘキサンまたはヘプタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
Figure 2010509201
式14bの化合物は、スキーム１４にしたがって合成することができる。式11bの化合物（式中、Rはアルコキシである）を、式14aのアミジンに、例えば当分野で知られている方法によって変換することができる。式14aのアミジンを、式14bの化合物に、例えば、式R3aCOCH2Xの化合物（式中、Xは脱離基である）と反応させることによって変換することができる。式14bの化合物（式中、Xは水素である）を、標準的な条件下でアルキル化、アリール化、またはヘテロアリール化して、位置異性体の14b（式中、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）をそれぞれ得ることができる。ピラゾール環の2位にR5を有する式14aおよび式14bの化合物も、適切な出発物質を用いてこの反応スキームによって合成することができる。
式11bの化合物は、1つ以上の溶媒〔例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、脂肪族溶剤（例えば、ヘキサンまたはヘプタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
Figure 2010509201
式15eおよび15e’の化合物は、スキーム１５にしたがって合成することができる。式1aの化合物を、式15a（式中、Lは(CH2)nであり、nは2〜5である）の環状無水物と反応させて、式15bのジケト酸を生成させる。次いで、式15bのジケト酸を、好ましくは酸の存在下でヒドラジン（例えば、式R5NHNH2のヒドラジンなど）と縮合させて、式15cおよび式15c’（式中、Rはアルキルである）の異性体ピラゾールカルボン酸エステルを得る。式15cおよび式15c’の化合物を加水分解して、式15dおよび式15d’の化合物をそれぞれ生成させる。式15dおよび式15d’の化合物は、それぞれ式15eおよび式15e’の化合物に、例えば、好ましくは塩基またはカップリング剤の存在下で、それぞれアミンと反応させることによって変換する。
式1aの化合物は、1つ以上の溶媒〔例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、メタール、エタノール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、またはキシレン）、脂肪族溶剤（例えば、ヘキサンまたはヘプタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタン）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。式1aの化合物は、1つ以上の塩基〔例えば、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウム)、またはこれらの混合物〕の存在下で反応させることもできる。反応の過程の間に、塩基および溶媒のあらゆる可能な組合せを使用することができ、したがってこれらは本発明の範囲に包含される。
式15bの化合物は、1つ以上の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、またはこれらの混合物）の存在下、かつ／あるいは1つ以上のプロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物）中で反応させることができる。式1cの化合物（式中、R5は水素である）は、1つ以上の無機塩基（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。式15cおよび15c’の化合物は、1つ以上の無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物）の存在下、かつ／あるいは1つ以上のプロトン性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物）中で加水分解することができる。この加水分解は、当分野で公知のさまざまな他の方法（例えば、酸性条件下の方法）を用いて行うこともできる。
式15dおよび15d’の化合物は、ペプチドカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）および／または1つ以上の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはこれらの混合物）の存在下で反応させることができる。これらの反応は、1つ以上の溶媒〔例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、またはこれらの混合物〕中で行うこともできる。
Figure 2010509201
式IIIa（式中、P2、n、R3x、R4x、R5x、R5y、およびR5zは、これまでに定義したとおりである）の化合物は、上記のスキーム１６に示すような反応シークエンスを用いて合成することができる。式Aの化合物を、例えば、ジアルキルオキサレート（例えば、ジエチルオキサレートなど）と反応させて、式Bの適切なエチルアセテート化合物を生成させることによって、式Bの化合物に変換する。式Bの化合物を式Cの化合物と反応させて、式Dの適切なピラゾール化合物を生成させる。式Dの化合物を加水分解させて、式Eの化合物を生成させる。式Eの化合物を、式NHR3xR4xのアミンとカップリングさせて、式IIIaのアミド化合物を生成させる。
式Aの化合物を1つ以上の塩基〔例えば、金属アルコキシド（例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシド）または有機金属塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウム）〕の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、アルコール性溶媒（例えば、エタノール、メタール、またはプロパノール）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
式Bの化合物と式Cの化合物との間の反応は、1つ以上の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、または酢酸）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔アルコール性溶媒（例えば、エタノール、メタール、またはプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）またはこれらの混合物〕中で行うことができる。
式Eの化合物は、1つ以上の無機塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、極性プロトン性溶媒（例えば、水、エタノール、メタノール、またはイソプロパノール）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、またはこれらの混合物〕中で加水分解することができる。
式Eの化合物は、1つ以上のカップリング剤（例えば、ベンゾチアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）と、場合により1つ以上の塩基（N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジン）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶〔例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、またはこれらの混合物〕中で反応させることができる。
Figure 2010509201
式IIIb（式中、P2、n、R3x、R4x、R5x、R5y、およびR5zは、これまでに定義したとおりである）の化合物は、上記のスキーム１７に示すような反応シークエンスを用いて合成することができる。式IIIa（式中、P2、n、R3x、R4x、R5x、R5y、およびR5zは、これまでに定義したとおりである）の化合物を、式IIIbの化合物に変換する。この反応は、1つ以上の硫黄化剤（例えば、五硫化リンまたはローソン試薬など）の存在下で、かつ／あるいは1つ以上の溶媒〔例えば、塩基性溶媒（例えば、ピリジンまたはトルイジン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジブロモメタン、クロロホルム、または四塩化炭素）、またはこれらの混合物〕中で行うことができる。
［実験の部］
以下の頭字語、略称、用語、および定義を、本開示において使用する。以下の頭字語、略称、用語、および定義を、実験の部において使用する。頭字語および略称：THF (テトラヒドロフラン)、n-BuLi (n-ブチルリチウム)、AcOEt (酢酸エチル)、CDCl3 (重クロロホルム)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DMF (ジメチルホルムアミド)、DMSO-d6(ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド)、M.P. (融点)、rtまたはRT (室温)、aq (水性)、 min (分)、equiv. (当量)、hまたはhr (時間)、atm (気圧)、TLC (薄層クロマトグラフィー)、MSまたはmass spec (質量分析)、NMR (核磁気共鳴法)、IR (赤外分光法)。
NMRの略記：br (ブロード)、apt (明瞭)、s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、dq (二重の四重線)、dd (二重の二重線)、dt (二重の三重線)、m (多重線)、J (Hz単位のカップリング定数)。
室温は、周囲温度範囲、典型的には約20℃〜約35℃の温度範囲である。還流温度は、もとの反応溶媒の沸点＋15℃と定義する。一晩は、約8時間〜約16時間の範囲の時間を意味する。
特に記述しない限り、後処理は、反応混合物を、説明により示す有機相と水性相との間に分配させ、相を分離し、さらに硫酸ナトリウムの存在下で有機相を無水にし、濾過し、溶媒を蒸発させることを意味する。精製は、特に説明しない限り、シリカゲルクロマトグラフィー技術による精製を意味し、一般に、酢酸エチル／石油エーテルの適切な極性の混合液を移動相として用いて行う。異なる溶出系の使用は、説明により示す。
本発明の実施態様を、以下の実施例によってさらに例示する。本発明の実施態様は、いかなる意味においても本開示の範囲に限定を加えるものではなく、説明することだけが意図されているものであることが明確に理解されるべきである。一方、これらの手段は、これらのさまざまな他の実施態様、変形態様、および等価な態様であって本発明の本質から逸脱しない態様を、本明細書を知得した当業者に示唆するであろうことが明確に理解されるべきである。このように、当業者であれば、開示した以下のさまざまな実施例、置換基、試薬、または条件によって、どのようにしてこれらの試験および実施例を実施することができるかを理解するであろう。
［中間体］
〔中間体１：エチル2-オキソ-2(3-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル) アセテートの合成〕
〔方法１〕：1.6Mのn-BuLiのヘキサン溶液を、ヘキサメチルジシラザン(4.2 ml, 20 mmol)のジエチルエーテル（91.0 ml）溶液に、-78℃にて添加し、この温度で15分間撹拌した。この混合物に、ノルカンファー(2.0g, 18.2 mmol)のジエチルエーテル溶液を添加し、-78℃での撹拌をさらに45分間続けた。シュウ酸ジエチル(0.98 ml, 6.5 mmol)を添加し、混合物を徐々に25℃にまで戻した。一晩撹拌させた後、この溶液に水(200 ml)を加え、相を分離させた。水性相をジエチルエーテル(150 ml)で2回洗浄し、1N HClで酸性にし、ジエチルエーテル(3 x 20 ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル 97:3)により、標記化合物を黄色オイルとして得た(2.0 g, 56%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3,300 MHz); 11.41 (br. s, 1H); 4.35 (q, J = 7.2, 2H); 3.81 (br. s, 1H); 2.81 (br. s, 1H); 2.05-1.85 (m, 3H); 1.80 (br. d, J = 10.5, 1H); 1.59 (br. t, J = 7.2, 2 H); 1.41 (t, J = 7.2, 3H).
〔方法２〕：ノルカンファー(85 g, 0.77 mol)のトルエン(800 ml)溶液を、水素化ナトリウムのスラリー(60%分散物, 40 g, 1.0 mol)およびシュウ酸ジエチル(135 g, 0.92 mol)のトルエン(400 ml)溶液に、60℃にて添加し、この混合物を同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、氷に注いでクエンチし、1N HClで酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル 95:5)により、標記化合物を黄色オイル(128 g, 79%)として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
〔中間体２：エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレート〕
中間体 1 (260 g, 1.23 mol)および2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 (246 g, 1.36 mol) のエタノール(2000 ml) を一晩還流させた。溶媒を200 mlになるまで蒸発させ、RTに冷却し、沈殿した固体を濾過した。エタノール(200 ml)、およびヘキサン中の20%エタノール (200 ml)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物 (334 g, 84%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.68 (m, 1H); 7.05-6.95 (m, 2H); 4.42 (q, J = 7.2, 2H); 3.67 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.12-2.08 (br. d, J = 8.7, 1H); 2.03-1.90 (m, 2H); 1.72-1.65 (br. d, J = 8.7, 1H); 1.41 (t, J = 7.2, 3H); 1.30-1.17 (m, 2H).
〔中間体３：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸〕
中間体 2 (280 g, 0.88 mol)のイソプロピルアルコール(2000 ml)溶液に、1.25 M KOH (69 g, 1.23 mol)を添加し、RTで一晩撹拌した。イソプロピルアルコールを除去した後、残渣をH2Oに溶解させ、1N HCl水溶液でpH 4まで酸性にした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、純粋な標記中間体 3 (240 g, 94%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.10-6.97 (m, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 7.2, 1H); 2.08-1.86 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.35-1.17 (m, 2H).
〔中間体４：(1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 3 (ラセミ体, 15.0 g, 51.72 mmol)のアセトニトリル(LRグレード)(150 ml)中のスラリーに、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(3.66 ml, 28.44 mmol)を添加し、RTで5〜10分間撹拌し、この混合物を15分間加熱還流させた。メタノール (24 ml)を、透明溶液が得られるまでゆっくりと加え、さらに30分間加熱を続けた。その後、混合物をRTまでゆっくりと冷ました。分離した結晶を濾過によって集め、アセトニトリル／MeOH 9:1 (約15 ml)で洗浄した。酸は、ジアステレオマー塩から、CH2Cl2に溶解させて1N HCl水溶液で抽出することによって回収した。同じ手順を数回繰り返すことによって、後から溶出される鏡像体に富む混合物(100 mg)が得られた[中間体4：Rt = 38.20 min〔CHIRALCEL AS-Hカラム (寸法; 250 x 4.6 mm, 粒径; 5μ)、n-ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸90:10:0.1混合液を流速1 ml/minで溶出液として使用〕]。M.P. 114-115℃。鏡像体過剰率 = 92%。
〔中間体５：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
上述した方法の第一工程で得られた母液を蒸発させ、CH2Cl2と1N HCl水溶液との間で分配させ、相を分離した。乾燥(Na2SO4)させ、有機相を蒸発させて、先に溶出される鏡像体に富む2つの鏡像異性酸(9g)の混合物を得た(上述した条件と同じ条件でRt = 34.65 min; 鏡像体過剰率 = 34%)。この混合物中のこの鏡像体を、後から溶出される鏡像体のための上述した手順の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミンを(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンで置き換えることによって、92%の鏡像体過剰率まで豊富化させた。M.P. 110-112℃。
〔中間体６：N5-メトキシ-N5-メチル-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
塩化オキサリル (1.78 ml, 20.65 mmol)を、0℃にて、中間体 3 (5.0 g, 17.21 mmol)のジクロロメタン(30 ml)溶液に添加した後、触媒量のDNFを添加し、RTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(20 ml)に溶解させ、0℃にて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.84 g, 19.55 mmol)およびEt3N (5.71 ml, 41.30 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液にゆっくりと添加し、この混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配させ、有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(5.20 g, 90%)を得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (q, J = 8.4, 1H); 6.99 (t, J = 8.4, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 4H); 2.08 (d, J = 7.8, 1H); 1.96 (d, J = 7.8, 2H); 1.69-1.59 (m, 1H); 1.27 (d, J = 7.2, 2H).
〔中間体７：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメタノールの合成〕
無水THF (50 ml)中の中間体 2 (5.0 g, 15.72 mmol)を、LiBH4 (855 mg, 40.71 mmol)と共に2時間還流させた。1N HCl水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体(3.9 g, 90%)として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (q, J = 8.4, 1H); 6.97 (t, J = 8.7, 2H); 4.70 (br. s, 2H); 3.44 (br. s, 2H); 2.02 (d, J = 7.8, 1H); 1.93 (d, J = 6.9, 2H); 1.68-1.60 (m, 1H); 1.30-1.20 (m, 2H).
〔中間体８：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルバルデヒドの合成〕
ピリジニウムジクロメート (406 mg, 1.08 mmol)を、ジクロロメタン (2 ml)中の中間体 7 (300 mg, 1.08 mmol)に添加し、RTで3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、15分間撹拌し、セライトの層を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た (114 mg, 39%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 10.00 (br. s, 1H); 7.73-7.68 (m, 1H); 7.08-7.00 (m, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 7.5, 1H); 1.98 (d, J = 8.1, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.23 (d, J = 11.7, 2H).
〔中間体９：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミンの合成〕
中間体 3 (500 mg, 1.72 mmol)の1,4-ジオキサン(12 mL)溶液に、Et3N (45 ml, 0.33 mmol)およびBOP試薬(838 mg, 1.89 mmol)を添加し、RTで20分間撹拌した。アジ化ナトリウム(224 mg, 3.44 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(1.10 g, 3.44 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌を続けた。次いで、この反応液を、1,4-ジオキサン(12 mL)で希釈し、2 M H2SO4水溶液(4 ml)を添加して100℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体 6 を濃い茶色の塊として得た(230 mg, 51%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.54 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H); 3.39 (br. s, 1H); 3.28 (br. s, 1H); 3.30-2.50 (br. s, 2H); 1.99 (d, J = 9.0, 1H); 1.88 (d, J = 9.0, 2H); 1.59 (d, J = 6.0, 1H); 1.24 (d, J = 6.0, 2H). 1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 300 MHz); 7.62-7.50 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H); 7.18-7.10 (m, 1H); 4.95 (br. s, 2H); 3.36 (br. s, 1H); 3.25 (br. s, 1H); 1.83 (d, J = 9.0, 3H); 1.52 (d, J = 8.4, 1H); 1.06 (d, J = 7.5, 2H).
〔中間体１０：(1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミン 塩酸塩の合成〕
冷却した中間体 4 (3.0 g, 10.34 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、塩化オキサリル(1.07 ml, 12.41 mmol)を滴下により添加した後、触媒量の無水DMFを添加し、反応液をRTで3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、減圧下で乾燥させた。これを1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.34 g, 20.68 mmol)を添加してRTで2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、1,4-ジオキサン (25 mL)で希釈し、2 M H2SO4 (25 ml)水溶液を添加して100℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。これを無水エーテル(10 mL)に溶解させ、飽和エーテル-HCl (15 mL)を添加して、RTで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して生成物を薄い茶色固体として得た(2.58 g, 86%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.54 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 1.95-1.90 (m, 2H); 1.64 (d, J = 8.7, 1H); 1.18 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体１１：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミン 塩酸塩の合成〕
標記化合物は、中間体 10 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 5 (2.5 g, 8.62 mmol)、ジクロロメタン(30 mL)、塩化オキサリル(886 ml, 10.34 mmol)、触媒量の無水DMF、ジクロロエタン(30 mL)、アジ化ナトリウム (1.12 g, 17.24 mmol)、1,4-ジオキサン(25 mL)、および2 M H2SO4 (25 ml)水溶液、無水エーテル(10 mL)、ならびに飽和エーテル-HCl (15 mL)により、薄い茶色固体が得られた(2.16 g, 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.54 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.00-1.89 (m, 2H); 1.65 (d, J = 8.7, 1H); 1.17 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体１２：5-ヨード-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
中間体 9 (850 mg, 3.25 mmol)を、無水ジエチルエーテル(3 ml)に溶解させ、氷浴で冷却し、ジエチルエーテル中のHClの飽和溶液を作用させた。沈殿した塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この塩(845 mg, 2.84 mmol)を、6N HCl (2.48 ml)水溶液に溶解させ、氷浴中で冷却し、温度を10℃未満に保ちながら亜硝酸ナトリウム(360 mg, 5.22 mmol)の水(5 mL)溶液を作用させた。15分撹拌した後、水(0.9 ml)中のヨウ化カリウム(810 mg, 4.88 mmol)を添加し、RTで2時間撹拌した。この混合物を80℃〜90℃にて1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸カリウムの飽和溶液および塩水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物をオイルとして得た(497 mg, 45%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73-7.60 (m, 1H); 7.04-6.92 (m, 2H); 3.53 (br. s, 1H); 3.27 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 9.6, 1H); 1.94 (d, J = 9.3, 2H); 1.65 (d, J = 7.5, 1H); 1.25 (d, 8.1, 2H). MS (m/z); 373.12 ([M+H]+).
〔中間体１３：(1S,7R)-5-ヨード-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
中間体 10 (2.5 g, 8.40 mmol)を、濃HCl (5 mL)に溶解させ、氷浴中で冷却し、温度を10℃未満に保ちながら亜硝酸ナトリウム(1.06 g, 15.46 mmol)の水(5 mL)溶液を添加した。15分撹拌した後、水(5 mL)中のヨウ化カリウム(2.39 g, 14.45 mmol)を添加し、徐々に加熱して80℃にて2時間撹拌した。反応物を水に注いで分解させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸カリウムの飽和溶液および塩水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を黄色固体として得た(1.42 g, 47%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.74-7.58 (m, 1H); 7.05-6.90 (m, 2H); 3.52 (br. s, 1H); 3.25 (br. s, 1H); 2.06 (d, J = 8.7, 1H); 1.93 (d, J = 9.0, 2H); 1.64 (d, J = 8.1, 1H); 1.32-1.22 (m, 2H).
〔中間体１４：(1R,7S)-5-ヨード-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
標記化合物を、中間体 13 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 11 (2.15 g, 7.23 mmol)、濃HCl (5 mL)、および亜硝酸ナトリウム(917 mg, 13.29 mmol)、水(12 mL)、ならびにヨウ化カリウム(2.05 g, 12.43 mmol)により、標記化合物が黄色固体として得られた(871 mg, 32%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.74-7.58 (m, 1H); 7.04-6.89 (m, 2H); 3.52 (br. s, 1H); 3.26 (br. s, 1H); 2.06 (d, J = 8.7, 1H); 1.93 (d, J = 9.0, 2H); 1.64 (d, J = 8.7, 1H); 1.33-1.23 (m, 2H).
〔中間体１５：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジドの合成〕
ヒドラジン水和物(736 ml, 15.89 mmol)を、エタノール(15 ml)中の中間体 2 (1.0 g, mmol)に添加し、この反応物を8時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去して標記化合物を灰白色固体として得た(850 mg, 89%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.92 (br. s, 1H); 7.64 (q, J = 8.4, 1H); 7.01 (t, J = 8.4, 2H); 4.11-3.93 (m, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 7.5, 1H); 1.97 (d, J = 7.5, 2H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H); 1.25 (d, J = 5.4, 2H).
〔中間体１６：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
中間体 3 (3.0 g, 10.34 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(1.0 mL, 12.41 mmol)を滴下により添加した後、触媒量のDMFを添加した。冷却浴を取り外し、混合物をRTにて3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を無水アセトンに溶解させた。この溶液を、冷却したアンモニア水に滴下により添加し、混合物をRTにてさらに1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。収量2.85 g(96%, white solid)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 8.7, 1H); 7.01 (t, J = 8.1, 2H); 6.73 (br. s, 1H); 5.51 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.1, 1H); 2.02-1.92 (m, 2H); 1.74-1.68 (m, 1H); 1.32-1.22 (m, 2H).
〔中間体１７：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、中間体 16 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 5 (600 mg, 2.06 mmol)、ジクロロメタン(10 mL)、塩化オキサリル(214μl, 2.48 mmol)、触媒量のDMF、無水アセトン(10 mL)、およびアンモニア水(20 mL)により、表題化合物が白色固体として得られた(430 mg, 72%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (q, J = 8.7, 1H); 6.99 (t, J = 8.4, 2H); 6.70 (br. s, 1H); 5.48 (br. s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 9.3, 1H); 1.96 (d, J = 7.8, 2H); 1.72-1.68 (m, 1H); 1.26 (d, J = 6.6, 2H).
〔中間体１８：(1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、中間体 9 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 4 (1.0 g, 3.44 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、塩化オキサリル(358μl, 4.13 mmol)、触媒量のDMF 、無水アセトン(10 mL)、およびアンモニア水(20 mL) により、表題化合物が白色固体として得られた(790 mg, 80%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64 (q, J = 8.7, 1H); 6.99 (t, J = 9.0, 2H); 6.70 (br. s, 1H); 5.45 (br. s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 6.9, 1H); 2.03-1.91 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.26 (d, J = 6.0, 2H).
〔中間体１９：アミノ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル-メタンチオンの合成〕
中間体 16 (500 mg, 1.73 mmol)および五硫化リン(461 mg, 2.07 mmol)のピリジン(5 mL)溶液を、3時間還流させた。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、中間体 19 を黄色固体として得た(2.66 g, 95%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.23 (br. s, 1H); 7.66 (q, J = 8.1, 1H); 7.02 (t, J = 8.1, 2H); 3.94 (br. s, 1H); 3.57-3.49 (m, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 6.0, 1H); 2.09-1.92 (m, 2H); 1.40-1.22 (m, 3H).
〔中間体２０：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボニトリルの合成〕
中間体 16 (3.0 g, 10.41 mmol)の1,4-ジオキサン(25 ml)溶液を、氷浴中で冷却し、塩化チオニル(1.5 ml, 20.82 mmol)を滴下により添加し、この温度で10分間撹拌した。その後、この混合物を5時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣に重炭酸ナトリムの飽和溶液を作用させ、 酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を、順次、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を除去した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を黄色固体として得た(2.66 g, 95%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.61 (m, 1H); 7.06-7.01 (m, 2H); 3.56 (br. s, 1H); 3.52 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 7.8, 1H); 2.00 (d, J = 8.4, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.27 (d, 10.4, 2H). IR (cm-1, KBr); 3409 (w), 3077 (m), 2984 (m), 2956 (m), 2876 (m), 2237 (s), 1613 (s), 1524 (s), 1445 (m), 1432 (m), 1350 (m), 1322 (w), 1292 (m), 1269 (m), 1232 (m), 1163 (m), 1143 (m), 1095 (m), 965 (m), 950 (m), 865 (m), 848 (m), 831 (m), 808 (m).
〔中間体２１：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボニトリルの合成〕
標記化合物を、中間体 20 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 17 (900 g, 3.12 mmol)、1,4-ジオキサン(20 ml)、および塩化チオニル(452μl, 6.25 mmol)により、標記化合物が黄色オイルとして得られた(790 mg, 88%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73-7.60 (m, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H); 3.55 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 7.8, 1H); 2.00 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.26 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体２２：3-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボニトリルの合成〕
標記化合物を、中間体 20 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 18 (790 mg, 2.74 mmol)、1,4-ジオキサン(15 ml)、および塩化チオニル(397μl, 5.48 mmol)により、標記化合物が黄色オイルとして得られた(725 mg, 98%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64 (q, J = 7.8, 1H); 7.04-6.98 (m, 2H); 3.55 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 8.1, 1H); 1.99 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.26 (d, 9.0, 2H).
〔中間体２３：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-メトキシメタンイミンの合成〕
中間体 20 (2.5 g, 9.25 mmol)および無水メタノール(487μl, 12.03 mmol)のジエチルエーテル(25 ml)溶液を0〜5℃に冷却し、無水塩化水素ガスを1時間バブルさせた。この混合物を0〜5℃に24時間保った。沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、10 % KOH (25 ml)水溶液とジクロロメタン (50 ml)との間で分配させた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固体として純粋な形態で得た(1.84 g, 88%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.07 (br. s, 1H); 7.69 (q, J = 8.4, 1H); 7.05-6.93 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.56 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 8.4, 1H); 1.96 (d, J = 8.4, 2H); 1.68 (d, J = 8.4, 1H); 1.24 (d, 9.6, 2H).
〔中間体２４：(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-メトキシメタンイミンの合成〕
標記化合物を、中間体 23 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 21 (750 mg, 2.77 mmol)、無水メタノール(146μl, 3.61 mmol)、無水ジエチルエーテル(20 ml),、無水塩化水素ガス、10 % KOH (25 ml)、およびジクロロメタン(50 ml)により、標記化合物が白色泡状物として純粋な形態で得られた(840 mg, 99%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.04 (br. s, 1H); 7.67 (q, J = 8.1, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.56 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 7.8, 1H); 1.95 (d, J = 8.4, 2H); 1.67 (d, J = 8.7, 1H); 1.23 (d, 9.9, 2H).
〔中間体２５：5-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-メトキシメタンイミンの合成〕
標記化合物を、中間体 23 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 22 (657 mg, 2.43 mmol)および無水メタノール (128μl, 3.16 mmol)、無水ジエチルエーテル(20 ml)、10 % KOH (25 ml)、ならびにジクロロメタン (50 ml)により、標記化合物が白色固体として純粋な形態で得られた(720 mg, 98%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.06 (br. s, 1H); 7.67 (q, J = 7.8, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.55 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 8.4, 1H); 1.95 (d, J = 8.4, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.23 (d, 9.0, 2H).
〔中間体２６：N1-{1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-メトキシメチリデン}-2,2-ジメチル プロパンアミドの合成〕
塩化ピバロイル(265μl, 1.92 mmol)を、中間体 23 (390 mg, 1.28 mmol)およびトリエチルアミン(389μl, 2.81 mmol)の無水トルエン(5 ml)溶液に、0〜5℃にて滴下により添加し、この混合物をRTで48時間撹拌した。沈殿したトリエチルアンモニウムクロライドを濾過により除去し、トルエンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、順次、水および塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た(411 mg, 82%)後、精製することなく使用した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (q, J = 8.1, 1H); 6.96 (t, J = 8.4, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.52 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.06 (d, J = 8.7, 1H); 1.93 (d, J = 7.2, 2H); 1.69-1.62 (m, 1H); 1.25 (s, 11H). MS (m/z); 388.55([M+H]+).
〔中間体２７：N1-{1-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-メトキシメチリデン}-2,2-ジメチルプロパンアミドの合成〕
標記化合物を、中間体 26 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 24 (820 mg, 2.70 mmol)、塩化ピバロイル(497μl, 4.05 mmol)、Et3N (823μl, 5.95 mmol)、および無水トルエン(10 ml)により、標記化合物が白色固体として得られた(790 mg, 74%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.60 (q, J = 8.7, 1H); 6.94 (t, J = 8.4, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.51 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.05 (d, J = 8.7, 1H); 1.93 (d, J = 7.5, 2H); 1.64 (d, d = 8.7, 1H); 1.24 (s, 11H).
〔中間体２８：N1-{1-[5-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-メトキシメチリデン}-2,2-ジメチルプロパンアミドの合成〕
標記化合物を、中間体 26 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 25 (660 mg, 2.17 mmol)、塩化ピバロイル(400μl, 3.26 mmol)、Et3N (663μl, 4.79 mmol)、および無水トルエン(10 ml)により、SiO2カラムクロマトグラフィーによる精製の後、標記化合物が白色固体として得られた(618 mg, 73%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.60 (q, J = 9.0, 1H); 6.94 (t, J = 9.0, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.51 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.05 (d, J = 8.1, 1H); 1.93 (d, J = 6.3, 2H); 1.64 (d, J = 8.7, 1H); 1.24 (s, 11H).
〔中間体２９：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-[メトキシ(フェニルカルボニルイミノ)メチル]-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
標記化合物を、中間体 26 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 23 (350 mg, 1.15 mmol)、塩化ベンゾイル(200μl, 1.73 mmol)、トリエチルアミン(191μl, 1.38 mmol)、および無水トルエン(5 ml)により、標記化合物が黄色固体として得られた(265 mg, 56%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.00 (d, J = 6.9, 2 H); 7.54-7.36 (m, 3H); 7.25-7.15 (m, 1H); 6.94-6.79 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.42 (br. s, 2H); 1.97 (d, J = 8.7, 1H); 1.92-1.80 (m, 2H); 1.62-1.58 (m, 1H); 1.22-1.08 (m, 2H). MS (m/z); 408.33 ([M+H]+).
〔中間体３０：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル(イミノ)メチルアミンの合成〕
中間体 23 (350 mg, 1.15 mmol)および塩化アンモニウム(74 mg, 1.38 mmol)を無水エタノール(5 mL)中で混合し、4時間加熱還流させた。減圧下で溶媒を完全に除去し、得られた残渣に飽和Na2CO3溶液を作用させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を無水エーテルに溶解させ、氷浴で冷却し、飽和エーテル-HClを添加し、RTで1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、無水エーテルで洗浄し、Na2CO3の飽和溶液を作用させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固体として純粋な形態で得た(234 mg, 69%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.07 (br. s, 1H); 7.66 (q, J = 7.8, 1H); 7.01 (t, J = 9.0, 2H); 3.67 (br. s, 3H); 3.49 (br. s, 2H); 2.13 (br. d., J = 8.9, 1H); 2.00 (br. d, J = 8.9, 2H); 1.73 (d, J = 9.0, 1H); 1.27 (d, 7.5, 2H). MS (m/z); 289.53 ([M+H]+).
〔中間体３１：エチル3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 31を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (1.0 g, 4.8 mmol)の溶液、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.85 g, 5.2 mmol)、およびエタノール(16.0 ml)により、純粋な中間体 22 が得られた(1.2 g, 86%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (dd, J = 9.0, 4.8, 2H); 7.15 (t, J = 9.0, 2H); 4.42 (q, J = 7.2, 2H); 3.67 (br. s, 2H); 3.40 (br. s, 1H); 2.16 (br. d, J = 8.7, 1H); 2.03-1.85 (m, 2H); 1.72 (br. d, J = 9.0, 1H); 1.43 (t, J = 7.2, 3H); 1.32-1.17 (m, 2H).
〔中間体３２：3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 32を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 31 (1.6 g, 5.3 mmol)、KOH (596 mg, 10.62 mmol)、エタノール、およびH2O (0.5 ml)により、中間体 32 が得られた(870 mg, 60%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.70 (dd, J = 8.7, 4.8, 2H); 7.18 (t, J = 8.7, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.17 (br. d, J = 8.7, 1H); 2.10-1.90 (m, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 1H); 1.35-1.18 (m, 2H).
〔中間体３３：エチル3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 33を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (3.0 g, 1.42 mmol)の溶液、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(3.06 g, 1.71 mol)、およびエタノール (50 ml)により、中間体が得られた(3.2 g, 71%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.68 (d, J = 9.0, 1H); 7.42 (d, J = 9.0, 2H); 4.41 (q, J = 7.2, 2H); 3.69 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 8.7, 1H); 2.00 (d, J = 8.1, 2H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.41 (t, J = 7.5, 3H); 1.30-1.17 (m, 2H).
〔中間体３４：3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 34を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 33 (3.2 g, 10.10 mol)、エチルアルコール(20 ml)、KOH (1.1 g, 20.20 mol)、および水(1.5 ml)により、中間体 32 が得られた(2.4 g, 82%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.67 (d, J = 9.0, 1H); 7.43 (d, J = 9.0, 2H); 3.70 (br. s, 2H); 2.15 (d, J = 8.1, 1H); 2.01 (d, J = 8.1, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 1H); 1.23 (d, J = 7.8, 2H).
〔中間体３５および中間体３６：3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の光学分割〕
〔中間体３５：(1R,7S)-または(1S,7R)- 3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の調製〕
中間体 34 (ラセミ体, 4.0 g, 13.91 mmol)のアセトニトリル(LRグレード) (40 ml)中のスラリーに、(R)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン(1.46 ml, 10.43 mmol)を作用させ、周囲温度で約5〜10分撹拌し、混合物を約15分間加熱還流させた。メタノール(15-20 mL)を、透明溶液が得られるまでゆっくりと加え、さらに30分間加熱を続けた。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと冷ました。分離した結晶を濾過によって集め、アセトニトリル／メタノール 9:1 (10〜20 ml)で洗浄した。酸は、ジアステレオマー塩から、ジクロロメタンに溶解させて1N HCl水溶液で抽出することによって回収した。同じ手順を数回繰り返すことによって、後から溶出される鏡像体に富む混合物(100 mg)が得られた[中間体35：Rt = 9.22 min〔CHIRALCEL OD-Hカラム (寸法; 250 x 4.6 mm, 粒径; 5μ)、n-ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸60:40:0.1混合液を流速0.5 ml/minで溶出液として使用〕]。鏡像体過剰率 = 93%。
〔中間体３６：(1S,7R)-または(1R,7S)- 3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の調製〕
上述した方法の第一工程で得られた母液を蒸発させ、ジクロロメタンと1N HCl水溶液との間で分配させ、相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を蒸発させて、先に溶出される鏡像体に富む2つの鏡像異性酸(1.8 g)の混合物を得た(上述した条件と同じ条件でRt = 8.02 min; 鏡像体過剰率 = 41%)。この混合物中のこの鏡像体を、後から溶出される鏡像体のための上述した方法の(R)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを(S)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンで置き換えることによって、94%の鏡像体過剰率まで豊富化させた(中間体 36、上述した条件と同じ条件でRt = 7.94 min; 収量 = 90 mg)。M.P. 110-112℃。
〔中間体３７：エチル3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 37を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (4.25 g, 20.23 mmol)の溶液、4-クロロ-2-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4-クロロ-2-フルオロ-アニリンから、ジアゾ化、次いでSnCl2 による還元によって合成したもの) (3.2 g, 16.24 mmol)、およびエタノール(20 ml)により、ピラゾールエステルが得られた(4.16 g, 62%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.24 (t, J = 8.1, 1H); 7.28-7.23 (m, 2H); 4.41 (q, J = 6.9, 2H); 3.65 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 1.96 (d, J = 9.0, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.40 (t, J = 6.9, 3H); 1.23 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体３８：3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 38を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 37 (4.1 g, 12.27 mol)、イソプロピルアルコール(40 ml)、KOH (960 mg, 17.14 mol)、および水(13.6 ml)により、中間体 37 が得られた(3.3 g, 88%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73 (d, J = 8.1, 1H); 7.32-7.24 (m, 2H); 3.69 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 9.0, 1H); 1.99 (d, J = 9.0, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.26 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体３９および中間体４０：3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の光学分割〕
〔中間体３９：(1S,7R)-または(1R,7S)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の調製〕
中間体 38 (ラセミ体, 2.75 g, 8.98 mmol)のアセトニトリル(LRグレード) (25〜30 ml)中のスラリーに、(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン(1.26 ml, 8.98 mmol)を作用させ、周囲温度で約5〜10分撹拌し、混合物を約15分間加熱還流させた。メタノール(12.5〜15.0 mL)を、透明溶液が得られるまでゆっくりと加え、さらに30分間加熱を続けた。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと冷ました。分離したジアステレオマー塩を濾過によって集め、アセトニトリル／メタノール 9:1 (5〜10 ml)で洗浄した。この酸の再結晶を、沸騰アセトニトリル／メタノールから数回行って、先に溶出される鏡像体に富む混合物(100 mg)を得た[中間体39：HPLC：Rt = 18.03 min〔CHIRALCEL AS-Hカラム (寸法; 250 x 4.6 mm, 粒径; 5μ)、n-ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸80:20:0.1混合液を流速0.9 ml/minで溶出液として使用〕]。鏡像体過剰率 = 93%。酸は、ジアステレオマー塩から、ジクロロメタンに溶解させて1N HCl水溶液で洗浄することによって回収した。
〔中間体４０：(1R,7S)-または(1S,7R)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の調製〕
上述した方法の第一工程で得られた母液を蒸発させ、ジクロロメタンと1N HCl水溶液との間で分配させ、相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、2つの鏡像異性酸の非ラセミ混合物を得た。この混合物から、上述した手順の(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを(S)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンで置き換えることによって、後から溶出する鏡像体(上述した条件と同じ条件でHPLC：Rt = 22.86 min)が、91%の鏡像体過剰率で得られた(中間体 40、収量 = 176 mg)。
〔中間体４１：エチル 3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 41を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (1.5 g, 7.14 mmol)の溶液、2,4,6-トリフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(2,4,6-トリフルオロ-アニリンから、ジアゾ化、次いでSnCl2 による還元によって合成したもの) (1.55 g, 7.87 mmol)、およびエタノール(25 ml)により、ピラゾールエステルが得られた(1.2 g, 50%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 6.84 (t, J = 7.8, 2H); 4.40 (q, J = 9.0, 2H); 3.69 (br. s, 1H); 3.30 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 9.0, 1H); 1.98-1.89 (m, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.40 (t, J = 9.0, 3H); 1.28-1.18 (m, 2H).
〔中間体４２：3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 42を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 41 (1.2 g, 3.57 mmol)、イソプロピルアルコール(12 ml)、KOH (279 mg, 4.99 mol)、および水(4.0 ml)により、中間体 37 が得られた(800 mg, 72%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 6.87 (t, J = 9.0, 1H); 3.72 (br. s, 2H); 3.33 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 9.0, 1H); 2.00-1.96 (m, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.24-1.22 (m, 2H).
〔中間体４３：エチル3-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
標記化合物を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (500 mg, 2.38 mmol)、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(457 mg, 2.61 mmol)、およびエタノール(5 ml)により、標記化合物が得られた(250 mg, 33%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 9.0, 2H); 6.96 (d, J = 9.0, 2H); 4.41 (q, J = 7.2, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.65 (br. s, 2H); 2.12 (d, J = 8.7, 1H); 1.97 (d, J = 8.7, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.41 (t, J = 6.9, 3H); 1.22 (d, J = 7.8, 2H).
〔中間体４４：3-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
標記化合物を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 43 (250 mg, 0.80 mmol)、イソプロピルアルコール(3 ml)、KOH (58 mg, 1.04 mmol)、および水 (0.8 ml)により、中間体 44 が得られた(200 g, 88%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 9.0, 2H); 6.98 (d, J = 8.7, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.70 (br. s, 1H); 3.67 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.1, 1H); 2.00 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.24 (d, J = 8.1, 2H).
〔中間体４５：エチル3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 45を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (1.0 g, 4.8 mmol)、4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(1.28 g, 5.6 mmol)、およびエタノール (16.0 ml)により、中間体 45 が得られた(1.4 g, 81%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65-7.50 (m, 4H); 4.42 (q, J = 7.2, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 2.13 (br. d, J = 8.7, 1H); 2.06-1.95 (m, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 1H); 1.42 (t, J = 7.2, 3H); 1.28-1.15 (m, 2H).
〔中間体４６：3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 46を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 45 (1.4 g, 3.9 mmol)、KOH (435 mg, 7.8 mmol)、エタノール(8.0 ml)、およびH2O (0.5 ml)により、中間体 46 が得られた(1.1 g, 83%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (s, 4H); 3.71 (s, 2H); 2.17 (br. d, J = 9.0, 1H); 2.06-2.01 (m, 2H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.30-1.17 (m, 2H).
〔中間体４７および４８：3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の光学分割〕
〔中間体４７：(1S,7R)-または(1R,7S)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 46 (3.40 g, 10.24 mmol)のアセトニトリル(LRグレード) (30〜40 ml)中のスラリーに、(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン(1.07 mL, 7.68 mmol)を作用させ、周囲温度で約5〜10分撹拌し、混合物を約15分間加熱還流させた。メタノール(30〜40 mL)を、透明溶液が得られるまでゆっくりと加え、さらに30分間加熱を続けた。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと冷ました。分離した結晶を濾過によって集め、アセトニトリル／メタノール 9:1 (5〜10 ml)で洗浄した。ジアステレオマー塩から、ジクロロメタンに溶解させて1N HCl水溶液で抽出することによって回収した。同じ手順を数回繰り返して、後から溶出される鏡像体に富む混合物(78 mg)を得た[中間体47：Rt = 9.39 min〔CHIRALCEL OD-Hカラム (寸法; 250 x 4.6 mm, 粒径; 5μ)、n-ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸60:40:0.1混合液を流速0.5 ml/minで溶出液として使用〕]。鏡像体過剰率 = 93%。
〔中間体４８：(1R,7S)-または(1S,7R)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
上述した方法の第一工程で得られた母液を蒸発させ、ジクロロメタンと1N HCl水溶液との間で分配させ、相を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、2つの鏡像異性酸の非ラセミ混合物を得た。この混合物から、上述した手順の(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを(S)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンで置き換えることによって、先に溶出する鏡像体(上述した条件と同じ条件でHPLC：Rt = 8.15 min)が、91%の鏡像体過剰率で得られた(中間体 48、収量 = 80 mg)。
〔中間体４９：エチル3-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
標記化合物を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (1.0 g, 4.76 mmol)、4-ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩(989 mg, 5.23 mmol)、エタノール(15 ml)、および酢酸(10 ml)により、標記化合物が得られた(895 mg, 78%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.34 (d, J = 9.0, 2H); 7.94 (d, J = 9.0, 2H); 4.43 (q, J = 7.2, 2H); 3.80 (br. s, 1H); 3.68 (br. s, 1H); 2.18 (d, J = 7.2, 1H); 2.04 (d, J = 6.9, 2H); 1.77 (d, J = 8.4, 1H); 1.43 (t, J = 7.2, 3H); 1.23 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体５０：3-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
標記化合物を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 49 (750 mg, 2.29 mmol)、エタノール(11 ml)、KOH (166 mg, 2.98 mmol)、および水 (3.5 ml)から、中間体 50 が得られた(580 g, 85%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.37 (d, J = 9.0, 2H); 7.96 (d, J = 9.0, 2H); 3.83 (br. s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 2.21 (d, J = 9.0, 1H); 2.07 (d, J = 6.6, 2H); 1.79 (d, J = 8.7, 1H); 1.26 (d, J = 6.9, 1H).
〔中間体５１：エチル3-(4-メチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
標記化合物を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 1 (1.0 g, 4.76 mmol)、4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(830 mg, 5.23 mmol)、およびエタノール(10 ml)により、標記化合物が得られた(1.04 g, 81%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59 (d, J = 8.4, 2H); 7.24 (d, J = 7.5, 2H); 4.41 (q, J = 6.9, 2H); 3.68 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.11 (d, J = 9.0, 1H); 1.97 (d, J = 9.0, 2H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H); 1.41 (t, J = 9.0, 3H); 1.25-1.20 (m, 2H).
〔中間体５２：3-(4-メチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 52を、中間体 51 (1.03 g, 3.84 mmol)から、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で、アルコール(13〜15 mL)、水酸化カリウム(258 mg, 4.61 mmol)、および水(3〜5 mL)により合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59 (d, J = 9.0, 2H); 7.27 (d, J = 9.0, 2H); 3.70 (br. s, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.12 (d, J = 8.4, 1H); 2.00 (d, J = 7.8, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.23 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体５３：エチル3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 1 (1.0 g, 4.76 mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(922 mg, 5.23 mmol)のエタノール(10〜20 mL)溶液を、2〜6時間還流させた。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸(8〜10 mL)に溶解させ、80〜110℃にて一晩加熱した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、残渣を精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.88 (d, J = 8.4, 2H); 7.72 (d, J = 8.4, 2H); 4.42 (q, J = 6.9, 2H); 3.75 (br. s, 1H); 3.68 (br. s, 1H); 2.16 (d, J = 8.7, 1H); 2.02 (d, J = 7.5, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 2H); 1.42 (t, J = 6.9, 3H); 1.22 (d, J = 6.6, 2H).
〔中間体５４：3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 54を、中間体 53 (500 mg, 0.41 mmol)から、中間体 3 について上述した手順にしたがって、エタノール(5〜10 mL)、水(1〜5 mL)、および水酸化カリウム(103 mg, 1.89 mmol)により合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.89 (d, J = 8.4, 2H); 7.74 (d, J = 8.1, 2H); 3.78 (br. s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 2.18 (d, J = 8.1, 1H); 2.04 (d, J = 7.5, 2H); 1.77 (d, J = 8.7, 2H); 1.25 (d, J = 6.3, 2H).
〔中間体５５：エチル3-(4-tert-ブチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 55を、中間体 1 (600 mg, 2.85 mmol)から、中間体 2 について上述した手順にしたがって、4-tert-ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩(628 mg, 3.14 mmol)およびエタノール (10〜20 mL)により合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 8.7, 2H); 7.45 (d, J = 8.1, 2H); 4.41 (q, J = 6.9, 2H); 3.69 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.14-2.06 (m, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 2H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H); 1.41 (t, J = 9.0, 3H); 1.34 (s, 9H); 1.28-1.20 (m, 2H).
〔中間体５６：3-(4-tert-ブチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 56を、中間体 55 (450 mg, 1.33 mmol)から、中間体 3 について上述した手順にしたがって、アルコール(5〜10 mL)、水酸化カリウム(96 mg, 1.73 mmol)、および水(1〜5 mL)により合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (d, J = 9.0, 2H); 7.48 (d, J = 9.0, 2H); 3.71 (br. s, 2H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 2.01 (d, J = 8.7, 2H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.35 (s, 9H); 1.25 (d, J = 7.8, 2H).
〔中間体５７：3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 57を、中間体 1 (2.00 g, 9.52 mmol)の溶液から、中間体 2 について上述した手順にしたがって、2-クロロ-4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(2-クロロ-4-フルオロアニリンから出発して文献の手順にしたがって合成したもの) (1.5 g, 10.40 mmol)およびエタノール (10〜20 mL)により合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.55-7.48 (m, 1H); 7.28-7.23 (m, 1H); 7.12-7.05 (m, 1H); 4.41 (q, J = 7.2, 2H); 3.68 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.7, 1H); 2.04-1.86 (m, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.40 (t, J = 7.2, 3H); 1.28-1.16 (m, 2H).
〔中間体５８：3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体58を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 57 (1.5 g, 4.40 mol)、イソプロピルアルコール(15 ml)、KOH (352 mg, 6.2 mmol)、および水 (5.0 ml)により、中間体 47が得られた(1.2 g, 87%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.56-7.48 (m, 1H); 7.32-7.24 (m, 1H); 7.15-7.06 (m, 1H); 3.71 (br. s, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 2.16 (d, J = 8.4, 1H); 2.02-1.86 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.28-1.19 (m, 2H).
〔中間体５９：エチル3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体59は、中間体 2 について上述した手順にしたがって、中間体 1 (1.90 g, 9.04 mmol)の溶液、2,4,5-トリフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.97 g, 9.95 mmol)（2,4,5-トリフルオロアニリンからジアゾ化、次いで塩化スズによる還元によって得られたもの）、およびエタノール(10〜30 mL)から得られた。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (q, J = 7.8, 1H); 7.12 (q, J = 9.9, 1H); 4.41 (q, J = 6.9, 2H); 3.66 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.10 (d, J = 8.4, 1H); 1.98 (d, J = 7.5, 2H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H); 1.41 (t, J = 6.9, 3H); 1.24 (d, J = 7.2, 2H).
〔中間体６０：3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間60は、中間体 3 について上述した手順にしたがって、中間体 59 (1.37 g, 4.07 mmol)、イソプロピルアルコール(10〜20 mL)、水酸化カリウム(319 mg, 5.69 mmol)、および水 (3-10 mL)から得られた。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (q, J = 7.8, 1H); 7.14 (q, J = 9.9, 1H); 3.69 (br. s, 1H); 3.52 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 8.1, 1H); 2.00 (d, J = 7.2, 2H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.26 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体６１：エチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間61は、中間体 2 について上述した手順にしたがって、中間体 1 (3.50 g, 16.90 mmol)の溶液、３,5-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(3.31 g, 18.30 mmol)（3,5-ジフルオロアニリンからジアゾ化、次いで塩化スズによる還元によって得られたもの）、およびエタノール(30〜50 mL)から得られた。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.36-7.30 (m, 2H); 6.80-6.72 (m, 1H); 4.42 (q, J = 7.2, 2H); 3.74 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.7, 1H); 2.01 (d, J = 7.2, 2H); 1.73 (d, J = 8.7, 1H); 1.39 (t, J = 7.2, 3H); 1.32-1.18 (m, 2H).
〔中間体６２：3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間62は、中間体 3 について上述した手順にしたがって、中間体 61 (1.70 g, 5.34 mmol)、イソプロピルアルコール(15〜20 mL)、水酸化カリウム(415 mg, 7.40 mmol)、および水 (5-10 mL)から得られた。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72 (q, J = 9.0, 1H); 7.02-6.94 (m, 2H); 3.68 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 8.1, 1H); 1.98 (d, J = 7.8, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.26 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体６３：エチル-2-(3-クロロビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル)-2-オキソアセテートの合成〕
中間体 1の1, 2-ジクロロエタン(90 ml)溶液に、塩化チオニル(8.0 mL, 108.51 mmol)を添加し、混合物を一晩加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で2回、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させた。得られた2つの生成物のうち極性が低い方を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル 90;10)で単離して、標記化合物を黄色固体として純粋な形態で得た(3.2 g, 36%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 4.40-4.29 (m, 2H); 3.49 (br. s, 1H); 3.09 (br. s, 1H); 1.98-1.79 (m, 2H); 1.73 (d, J = 8.7, 1H); 1.43-1.33 (m, 4H); 1.30 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体６４：エチル3-N’-[2,4-ジクロロロフェニルヒドラジノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレートの合成〕
2,4-ジクロロロフェニルヒドラジン(890 mg, 4.16 mol)のジクロロメタン(6 ml)溶液に、Et3N (1.5 ml, 10.41 mmol)をRT にて15分間作用させた。中間体 62 (950 mg, 4.16 mol)のジクロロメタン(4 ml)溶液をこの混合物に添加し、4時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、順次、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得て(906 g, 59%)、精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 10.54 (br. s, 1H); 8.93 (br. s, 1H); 7.55 (d, J = 2.1, 1H); 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H); 7.12 (d, J = 8.7, 1H); 4.22 (q, J = 7.2, 2H); 3.75 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 1.85-1.72 (m, 2H); 1.59-1.32 (m, 4H); 1.27 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体６５：エチル 4-(2,4-ジクロロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
塩化アセチル(176 ml, 2.46 mmol)を0℃にてエタノール(10 ml)に添加し、冷却バスを取り外してRT にて15分間撹拌した。中間体 64 (906 mg, 2.46 mol)を添加し、2時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た(580 g, 67%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.52-7.30 (m, 3H); 4.21 (q, J = 6.9, 2H); 3.62 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 7.5, 1H); 2.01 (d, J = 8.1, 2H); 1.76 (d, J = 8.7, 1H); 1.35 (d, J = 11.4, 2H); 1.25 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体６６：4-(2,4-ジクロロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
標記化合物を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 65 (550 mg, 1.57 mol)、エチルアルコール (6 ml)、1.25 M KOH (115 mg, 2.04 mmol)水溶液(1.6 ml)により、標記化合物が得られた(460 mg, 91%)。
1H-NMR ( δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.53-7.30 (m, 3H); 3.65 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.12-1.94 (m, 3H); 1.76 (d, J = 9.0, 1H); 1.34 (d, J = 10.2, 2H).
〔中間体６７：N5-メトキシ-N5-メチル-4-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボキサミド の合成〕
無水DMF (5 ml)中の中間体 66 (450 mg, 1.39 mmol)に、BOP試薬(650 mg, 1.46 mmol)およびEt3N (434μl, 3.07 mmol)を、RTにて15分間作用させた。次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(204 mg, 2.09 mmol)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を水に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た(300 mg, 58%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.47-7.40 (m, 2H); 7.33 (dd, J = 8.7, 1H); 3.68 (s, 3H), 3.53 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 3.29 (s, 3H); 2.07-1.97 (m, 3H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.44-1.30 (m, 2H).
〔中間体６８：エチル2-[N’-(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラジノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル2-オキソアセテートの合成〕
トリエチルアミン(1.06 ml, 7.65 mmol)を、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(552 mg, 3.06 mol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に添加し、次いで中間体 63 (700 mg, 3.06 mol)を添加して、約2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。溶媒を蒸発させて、エチル2-[N’-(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラジノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-2-オキソアセテートを得、これを精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 10.53 (br. s, 1H); 7.20-7.05 (m, 1H); 6.90-6.70 (m, 2H); 4.34 (q, J = 6.9, 2H); 3.95 (br. s, 1H); 3.32 (br. s, 1H); 2.05-1.82 (m, 2H); 1.79-1.40 (m, 4H); 1.39 (t, J = 6.9, 3H).
〔中間体６９：エチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3, 4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
塩化アセチル(201μl, 2.82 mmol)を約0℃にてエタノール (9-10 mL)に添加した後、冷却バスを取り外して周囲温度で15分間撹拌した。エチル2-[N’-(2,4-ジフルオロフェニル) ヒドラジノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル2-オキソアセテート(950 mg, 2.82 mmol)を添加し、約2時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、中間体69を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.45 (q, J = 8.4, 1H); 6.98-6.88 (m, 2H); 4.24 (q, J = 6.9, 2H); 3.61 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.12-1.95 (m, 3H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.36 (d, J = 9.0, 2H); 1.27 (t, J = 6.9, 3H).
〔中間体７０：4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
標記化合物を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 69 (300 mg, 0.94 mol)、エチルアルコール(3 ml)、水 (0.9 ml)、およびKOH (63 mg, 1.13 mmol)により、標記化合物が得られた(228 mg, 83%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.52-7.38 (m, 1H); 7.00-6.6.85 (m, 2H); 3.64 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.14-1.92 (m, 3H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.35 (d, J = 9.0, 2H).
〔中間体７１：エチル2-(3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチル ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル-2-オキソアセテートの合成〕
DL-カンファー(5 g, 33 mmol)のトルエン(25 ml)溶液を、水素化ナトリウムのスラリー(60%分散物, 1.34 g, 56 mmol)およびシュウ酸ジエチル(6.69 g, 49 mmol)のトルエン (30 ml)溶液に、60℃にて添加し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注いでクエンチし、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、減圧下で溶媒を除去して、中間体 71を得(7.3 g, 88%)、これを精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 11.39 (br. s, 1H); 4.35 (q, J = 7.2, 2H); 3.29 (d, J = 4.2, 1H); 2.30-2.04 (m, 1H); 1.70-1.40 (m, 1H); 1.46 (br. d, J = 8.7, 2H); 1.38 (t, J = 7.2, 3H); 1.01, 0.97, 0.83 (3s, 9H).
〔中間体７２：エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 72を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 71 (1.0 g, 3.97 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(990 mg, 4.63 mmol)、およびエタノール (10 ml)により、中間体 72が得られた(660 mg, 42%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.58-7.48 (m, 1H); 7.03-6.80 (m, 2H); 4.40 (q, J = 7.2, 2H); 3.15 (d, J = 4.2, 1H); 2.20-2.08 (m, 1H); 1.88-1.76 (m, 1H); 1.40 (t, J = 7.2, 3H); 1.40-1.08 (m, 2H); 0.99, 0.92, 0.79 (3s, 9H).
〔中間体７３：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 73を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 72 (660 mg, 1.68 mmol)、KOH (141 mg, 2.52 mmol)、エタノール(4.0 ml)、およびH2O (1.0 ml)により、中間体 73 が得られた(570 mg, 72%)。
1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 300 MHz); 12.80 (br. s, 1H); 7.80-7.57 (m, 2H); 7.29 (br. t, J = 8.4, 1H); 3.01 (d, J = 3.6, 1H); 2.08-2.02 (m, 1H); 1.79 ( br. t, J = 9.6, 1H); 1.32 (br. t, J = 9.0, 1H); 1.06 (br. t, J = 9.0 1H); 0.91, 0.88, 0.73 (3s, 9H).
〔中間体７４：エチル2-((1S,4R)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチル ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル)-2-オキソアセテートの合成〕
(R)-(+)-camphor (5 g, 33 mmol)のトルエン(25 ml)溶液を、水素化ナトリウムのスラリー(60%分散物, 1.10 g, 45 mmol)およびシュウ酸ジエチル(5.75 g, 39 mmol)のトルエン(35 ml)溶液に、60℃にて添加し、混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物を氷に注いでクエンチし、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をで無水にし、溶媒を減圧下で除去して中間体 74を得(4.0 g, 48%)、これを精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 11.38 (br. s, 1H); 4.34 (q, J = 7.2, 2H); 3.28 (d, J = 3.9, 1H); 2.18-2.04 (m, 1H); 1.71-1.42 (m, 1H); 1.46 (br. d, J = 8.7, 2H); 1.38 (t, J = 7.2, 3H); 1.01, 0.97, 0.83 (3s, 9H).
〔中間体７５：エチル (1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 75を、中間体 2 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 74 (800 mg, 3.17 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(650 mg, 3.61 mmol)、およびエタノール (10 ml)により、中間体 75が得られた(750 mg, 66%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.58-7.48 (m, 1H); 7.04-6.85 (m, 2H); 4.40 (q, J = 7.2, 2H); 3.14 (d, J = 3.3, 1H); 2.21-2.07 (m, 1H); 1.88-1.77 (m, 1H); 1.40 (t, J = 7.2, 3H); 1.40-1.08 (m, 2H); 0.99, 0.92, 0.79 (3s, 9H).
〔中間体７６：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 76を、中間体 3 について上述した手順と同様の手順で合成した。中間体 75 (750 mg, 2.08 mmol)、KOH (233 mg, 4.16 mmol)、エタノール(10 ml)、およびH2O (0.5 ml)により、中間体 76 が得られた(640 mg, 92%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.60-7.48 (m, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 3.16 (d, J = 3.3, 1H); 2.22-2.10 (m, 1H); 1.84 (t, J = 9.3, 1H); 1.36 (br. t, J = 8.7, 1H); 1.25 (br. t, J = 8.7, 1H); 1.01, 0.93, 0.79 (3s, 9H).
〔中間体７７：エチル(2E)-ヒドロキシ(4,7,7-トリメチル3-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イリデン)アセテートの合成〕
この化合物は、中間体74について記述した手順にしたがって、(1S)-(-)-Camphor (3 g, 19.7 mmol)、無水トルエン(60〜75 mL)、水素化ナトリウム(60%分散物, 662 mg, 27.5 mmol)、およびシュウ酸ジエチル(3.45 g, 23.6 mmol)から合成した。生成物は、黄色オイルとして得られ、精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 11.39 (br. s, 1H); 4.34 (q, J = 7.2, 2H); 3.28 (d, J = 3.9, 1H); 2.18-2.04 (m, 1H); 1.71-1.42 (m, 1H); 1.46 (br. d, J = 8.7, 2H); 1.38 (t, J = 7.2, 3H); 1.01, 0.97, 0.83 (3s, 9H).
〔中間体７８：エチル (1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
この化合物は、中間体2について記述した手順にしたがって、中間体 77 (1.0 g, 3.96 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(787 mg, 4.36 mmol)、およびエタノール(10〜20 mL)から合成した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59-7.49 (m, 1H); 7.05-6.85 (m, 2H); 4.39 (q, J = 7.2, 2H); 3.13 (d, J = 3.0, 1H); 2.20-2.03 (m, 1H); 1.89-1.76 (m, 1H); 1.40 (t, J = 7.2, 3H); 1.40-1.08 (m, 2H); 0.99, 0.92, 0.79 (3s, 9H).
〔中間体７９：(1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
この中間体79は、中間体3について記述した手順にしたがって、中間体 78 (690 mg, 1.91 mmol)、KOH (128 mg, 2.29 mmol)、エタノール(12 ml)、およびH2O (2.0 ml)から合成した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59-7.46 (m, 1H); 7.05-6.92 (m, 2H); 3.17 (br. s, 1H); 2.20-2.10 (m, 1H); 1.95-1.75 (m, 1H); 1.36 (br. t, J = 8.7, 1H); 1.25 (br. t, J = 8.7, 1H); 1.01, 0.93, 0.79 (3s, 9H).
〔中間体８０：4-ヒドロキシ-4-(3-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イリデン)ブタン酸の合成〕
1.6Mのn-BuLiヘキサン溶液を、ヘキサメチルジシラザン(2.44 g, 38.12 mmol)の無水THF (100 ml)溶液に、-40℃にて添加し、この温度で15分間撹拌した。この混合物に、ノルカンファー(3.0g, 27.23 mmol)の無水THF(50 ml)溶液を添加し、-40℃での撹拌をさらに45分間続けた。無水コハク酸(3.26 gm, 32.67 mmol)を添加し、混合物を徐々に25℃まで暖めた。一晩撹拌した後、この溶液に水(200 ml)を添加し、相を分離した。水相をジエチルエーテル(150 ml)で2回洗浄し、1N HClで酸性にし、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル 92:8)により、標記化合物が粘稠なペーストとして得られた(1.9 g, 33%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 3.04 (br. s, 1H); 2.99 (br. s, 1H); 2.88-2.55 (m, 4H); 1.98-1.77 (m, 3H); 1.68-1.55 (m, 2H); 1.46-1.38 (m, 1 H).
〔中間体８１ａおよび中間体８１ｂ：エチル3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパノエートおよびエチル3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),5-ジエン-3-イル] プロパノエートの合成〕
中間体 80 (1.0 g, 4.76 mmol)および2,4-ジフルオロフェニル ヒドラジン塩酸塩(945 mg, 5.23 mmol)ならびにエタノール (15 ml)を、3時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチルピラゾールカルボキシレートの2つの異性体を得た。
中間体81a(先に溶出)；収率 559 mg (34%)。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.68-7.60 (m, 1H); 6.95 (t, J = 8.1, 2H); 4.16 (q, J = 7.2, 2H); 3.42 (br. s, 1H); 3.35 (br. s, 1H); 2.98 (t, J = 7.5, 2H); 2.71 (t, J = 7.5, 2H); 2.00 (d, J = 7.2, 1H); 1.90 (d, J = 7.2, 2H); 1.65-1.58 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.15 (d, J = 8.1, 2H).
中間体81b(後から溶出)；収率 392 mg (24%)。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.46-7.38 (m, 1H); 7.00-6.92 (m, 2H); 4.12 (q, J = 7.1, 2H); 3.36 (br. s, 2H); 2.84-2.52 (m, 4H); 2.05-1.85 (m, 3H); 1.68 (d, J = 8.4, 1H); 1.36-1.25 (m, 2H); 1.24 (t, J = 7.1, 3H).
〔中間体８２：3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),5-ジエン-3-イル]プロパン酸または3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパン酸の合成〕
中間体82を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 81a (150 mg, 0.43 mmol)、KOH (31 mg, 0.56 mmol)、エタノール(1.36 ml)、およびH2O (0.44 ml)により、中間体 82が得られた(95 mg, 69%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.61 (t, J = 8.4, 1H); 6.98 (t, J = 9.0, 2H); 3.44 (br. s, 1H); 3.36 (br. s, 1H); 3.00 (t, J = 6.6, 2H); 2.80 (t, J = 6.6, 2H); 2.03 (d, J = 7.8, 1H); 1.93 (d, J = 6.0, 2H); 1.65 (t, J = 8.7, 1H); 1.18 (d, J = 7.8, 2H).
〔中間体８３：3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパン酸または3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザテトラシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),5-ジエン-3-イル]プロパン酸の合成〕
中間体83を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 81b (150 mg, 0.43 mmol)、KOH (31 mg, 0.56 mmol)、エタノール(1.36 ml)、およびH2O (0.44 ml)により、中間体 83が得られた(290 mg, 64%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.45-7.38 (m, 1H); 7.00-6.94 (m, 2H); 3.37 (br. s, 2H); 2.82-2.68 (m, 4H); 2.08-1.85 (m, 3H); 1.68 (t, J = 9.0, 1H); 1.39-1.22 (m, 2H).
〔中間体８４：エチル 2-オキソ-2-(10-オキソトリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ2,4,6-トリエン-9-イル)アセテートの合成〕
この中間体を、中間体1について記述した方法１と同様の手順によって合成した。トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ-2,4,6-トリエン-9-オン（有機合成の分野で入手可能な方法の1つ、例えば、HalesらによりTetrahedron, 1995, 51, 7777-7790に記載されている方法によって合成したもの）(2.5 g, 14.53 mmol)、ヘキサメチルジシラザン(4.9 ml, 23.2 mmol)、2.34 Mのn-BuLi (10 ml, 23.4 mmol)、およびシュウ酸ジエチル (3.18 ml, 21.18 mmol) により、黄色オイルが得られ、これを次の工程に直接使用した(2.3 g, 63%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz); 12.9 (s, 1H); 7.20-7.15 (m, 4H); 4.91 (s, 1H); 4.31 (q, J = 7.2, 2H); 3.79 (s, 1H); 2.00-1.90 (m, 2H); 1.73-1.60 (m, 2H); 1.34 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体８５：エチル10-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,11-ジアザテトラシクロ[6.5.2.02,7.09,13]ペンタデカ-2,4,6,9(13),11-ペンタエン-12-カルボキシレートの合成〕
この中間体を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 84 (810 mg, 2.97 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(589 mg, 3.26 mmol)、およびエタノール(10 ml)により、ピラゾールエステルが得られた(800 mg, 71%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300MHz); 7.67-7.57 (m, 1H); 7.34 (d, J = 6.9, 1H); 7.20-7.01 (m, 5H); 4.90 (s, 1H); 4.44 (q, J = 6.9, 2H); 4.39 (br. s, 1H); 1.79 (s, 4H); 1.45 (t, J = 6.9, 3H).
〔中間体８６：10-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,11-ジアザテトラシクロ[6.5.2.02,7.09,13]ペンタデカ-2,4,6,9(13),11-ペンタエン-12-カルボン酸の合成〕
この化合物を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 85 (800 mg, 2.3 mmol)、KOH (194 mg, 3.4 mmol)、エタノール (10.0 ml)、およびH2O (0.5 ml)により、中間体 86が得られた(700 mg, 86%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.68-7.58 (m, 1H); 7.35 (d, J = 7.2, 1H); 7.21-7.04 (m, 5H); 4.94 (s, 1H); 4.41 (br. s, 1H); 1.81 (br. s, 4H).
〔中間体８７：エチル 2-オキソ-(5-オキソトリシクロ[4.3.1.1.3,8]ウンデカ-4-イル)アセテートの合成〕
1.6Mのn-BuLiヘキサン溶液を、ヘキサメチルジシラザン(1.27 ml, 5.4 mmol)のジエチルエーテル(10.0 ml)溶液に、-78℃にて添加し、この温度で15分間撹拌した。この混合物に、ホモアダマンタノン（900 mg, 5.4 mmol、Black, R. M. and Gill, G. B., J. Chem. Soc. (C), 1970, 671にしたがって合成したもの）のジエチルエーテル(27.0 ml)溶液を添加し、-78℃での撹拌をさらに45分間続けた。シュウ酸ジエチル (0.98 ml, 6.5 mmol)を添加し、混合物を徐々に25℃まで暖めた。一晩撹拌した後、この溶液に水(25 ml)を添加し、相を分離した。水性相をジエチルエーテル(20 ml)で洗浄し、1N HClで酸性にし、ジエチルエーテル(3 x 20 ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル 97:3)により、標記化合物が黄色オイルとして得られた(589 mg, 36%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 15.75 (s, 1H); 4.33 (q, J = 7.2, 2H); 2.80 (br. t, J = 6, 1H); 2.75-2.70 (m, 1H); 2.13-85 (m, 8H); 1.81-1.69 (m, 4 H); 1.36 (m, t, J = 7.2, 3H). IR (cm-1neat); 3423 (br.), 2982 (w), 2919 (s), 2851 (m), 1741 (s), 1599 (s, br.).
〔中間体８８：エチル 5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7,3,1.13,11,04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキシレートの合成〕
この化合物を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 87 (1g, 3.8 mmol)、4-クロロフェニルヒドラジン 塩酸塩 (711 mg, 4.0 mmol)、およびエタノール(10 ml)から、純粋なピラゾールエステルが得られた(760 mg, 54%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.43, 7.30 (AB, J = 10, 4H); 4.40 (q, J = 7.5, 2H); 3.79 (t, J = 5.1, 1H); 3.0 (t, J = 5.4, 1H); 2.21 (br. s, 2H); 2.06-1.77 (m, 10H); 1.40 (t, J = 7.5, 3H).
〔中間体８９：5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7,3,1.13,11,04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボン酸の合成〕
この化合物を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 88 (760 mg, 2.1 mmol)、KOH (229 mg, 4.1 mmol)、およびエタノール(4 ml)から、中間体 89が得られた(630 mg, 89%)。
1H-NMR (δppm, DMSO-d6); 7.59 (d, J = 8.7, 2H); 7.39 (d, J = 8.7, 2H); 3.76 (br. s, 1H); 2.97 (br. s, 1H); 2.14 (br. s, 2H); 1.67-1.98 (m, 10H).
〔中間体９０：エチル 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキシレートの合成〕
中間体 90を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 87 (1.2 g, 4.5 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(820 mg, 4.5 mmol)、およびエタノール(10 ml)から、1.5 gの中間体 90が得られた(96%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.50-7.40 (m, 1H); 7.02-6.90 (m, 2H); 4.38 (q, J = 7.2, 2H); 3.76 (br. s, 1H); 2.66 (br. s, 1H); 2.17 (br. s, 2H); 2.05-1.70 (m, 10H), 1.37 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体９１：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボン酸の合成〕
中間体 91を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 90 (1.5 g, 4.36 mmol)、KOH (554 mg, 9.87 mmol)、エタノール(10.0 ml)、および水(1.0 ml) から、中間体 91が得られた(1.30 g, 95 %)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 12.80 (br. s, 1H); 7.70-7.55 (m, 2H); 7.30 (br. t, J = 7.5, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.63 (br. s, 1H); 2.13 (s, 2H); 2.00-1.71 (m, 10H).
〔中間体９２：エチル5-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキシレートの合成〕
中間体 92を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 87 (1.165 g, 4.40 mmol)、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(860 mg, 5.29 mmol)、およびエタノール(20 ml)から、中間体 92が得られた(1.20 g, 55%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300MHz); 7.38-7.31 (m, 2H); 7.18-7.11 (m, 2H); 4.39 (q, J = 7.5, 2H); 3.78 (br. s, 1H); 2.95 (br. s, 1H); 2.20 (br. s, 2H); 2.06-1.76 (m, 10H); 1.39 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体９３：5-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボン酸の合成〕
中間体 93を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 92 (1.20 g, 3.4 mmol)、KOH (380 mg, 6.8 mmol)、エタノール(20.0 ml)、およびH2O (0.5 ml)から、中間体 93が得られた(900 mg, 81%)。
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz); 12.60 (br. s, 1H); 7.47-7.35 (m, 4H); 3.67 (br. s, 1H); 2.91 (br. s, 1H); 2.14 (br. s, 2H); 1.98-1.71 (m, 10H).
〔中間体９４：エチル2-(3-オキソ-ビシクロ[2.2.2]オクト-2-イリデン]-2-ヒドロキシアセテートの合成〕
この中間体は、中間体 1のための方法２に記述した手順にしたがって、ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン(2.4 g, 19.35 mmol)、トルエン (30〜50 mL)、水素化ナトリウム(60%分散物, 603 mg, 25.16 mmol)、およびシュウ酸ジエチル(3.15 ml, 23.2 mmol)から合成した。これを、精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 13.58 (br. s, 1H); 4.36 (q, J = 7.2, 2H); 3.58 (br. s, 1H); 2.52 (br. s, 1H); 1.86-1.52 (m, 8H); 1.38 (t, J = 7.2, 3H).
〔中間体９５：エチル 3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
この化合物は、中間体 2のために記述した手順にしたがって、中間体 94 (400 mg, 1.26 mmol)、エタノール(5〜10 mL)、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(249 mg, 1.39 mmol)から、黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.52 (d, J = 9.0, 1H); 7.45 (d, J = 9.0, 2H); 4.43 (q, J = 7.2, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 1.80 (d, J = 8.4, 4H); 1.45-1.35 (m, 6H).
〔中間体９６：3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 96を、中間体 3において記述した手順にしたがって、中間体 95 (340 mg, 1.02 mmol)、エタノール(3-5 mL)、水 (1〜5 mL)、および水酸化カリウム(74 mg, 1.33 mmol)から合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.52 (d, J = 9.0, 1H); 7.47 (d, J = 9.0, 2H); 3.74 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 1.82 (d, J = 7.5, 4H); 1.41 (d, J = 7.5, 4H).
〔中間体９７：エチル3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 97を、中間体 2について記述した手順にしたがって、中間体 94 (400 mg, 1.26 mmol)、エタノール(5〜10 mL)、4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(245 mg, 1.39 mmol)から合成し、黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.74 (br. s, 4H); 4.44 (q, J = 6.9, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 1.82 (d, J = 9.0, 4H); 1.48-1.35 (m, 7H).
〔中間体９８：3-(4トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 98を、中間体 3について記述した手順にしたがって、中間体 97 (150 mg, 0.41 mmol)、エタノール (1〜5 mL)、水(1〜5 mL)、および水酸化カリウム(27 mg, 0.49 mmol)から合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.68 (m, 4H); 3.75 (br. s, 1H); 3.53 (br. s, 1H); 1.84 (d, J = 6.3, 4H); 1.43 (d, J =6.6, 4H).
〔中間体９９：エチル3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 99を、中間体 2について記述した手順にしたがって、中間体 94 (400 mg, 1.26 mmol)、エタノール(5〜10 mL)、4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(311 mg, 1.39 mmol)から合成した。黄色固体。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.60 (d, J = 8.7, 2H); 7.45 (d, J = 9.0, 2H); 4.43 (q, J = 7.2, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 1.80 (d, J = 8.4, 4H); 1.45-1.32 (m, 7H).
〔中間体１００：3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 100を、中間体 3について記述した手順にしたがって、中間体 99 (330 mg, 0.87 mmol)、エタノール(2〜5 mL)、水(1〜5 mL)、および水酸化カリウム(63 mg, 1.30 mmol)から合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (d, J = 8.4, 2H); 7.47 (d, J = 8.1, 2H); 3.74 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 1.82 (d, J = 6.6, 4H); 1.41 (d, J = 6.9, 4H).
〔中間体１０１：エチル3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 101を、中間体 2について記述した手順にしたがって、中間体 94 (400 mg, 1.26 mmol)、エタノール(5〜10 mL)、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(226 mg, 1.39 mmol)から合成し、黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.58-7.48 (m, 2H); 7.17 (t, J = 8.4, 2H); 4.43 (q, J = 6.9, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.40 (br. s, 1H); 1.80 (d, J = 7.5, 4H); 1.46-1.33 (m, 7H).
〔中間体１０２：3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 102を、中間体 3について記述した手順にしたがって、中間体 101 (221 mg, 0.70 mmol)、エタノール(3〜5 mL)、水(1〜5 mL)、および水酸化カリウム(51 mg, 1.30 mmol)から合成した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59-7.48 (m, 2H); 7.20 (t, J = 9.0, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 1.82 (d, J = 7.8, 4H); 1.41 (d, J = 6.9, 4H).
〔中間体１０３：エチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 103を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 94 (1.2 g, 5.35 mmol)、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.06 mg, 5.89 mmol)、エタノール(20 ml)により、中間体 103が得られた(910 mg, 51%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.70-7.60 (m, 1H); 7.06-6.94 (m, 2H); 4.43 (q, J = 7.2, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.15 (br. s, 1H); 1.78 (d, 7.8, 4H); 1.45-1.36 (m, 7H).
〔中間体１０４：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 104を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 103 (850 mg, 2.55 mmol)、エタノール(8 ml)、H2O (0.5 ml)、およびKOH (186 mg, 3.32 mmol)により、中間体 104が得られた(702 mg, 90%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.60 (m, 1H); 7.09-6.98 (m, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.18 (br. s, 1H); 1.80 (d, J = 6.6, 4H); 1.40 (d, J = 7.8, 4H).
〔中間体１０５：エチル2-[(1S, 8S)-7,7-ジメチル-3-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イリデン]-2-ヒドロキシアセテートの合成〕
(1S)-(+)-ノピノン(7.5 g, 53 mmol)のトルエン(40 ml)溶液を、水素化ナトリウムのスラリー(60%分散物, 1.94 g, 80.00 mmol)およびシュウ酸ジエチル(8.64 ml, 63.6 mmol)のトルエン(40 ml)溶液に、60℃にて添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、氷に注いでクエンチし、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、溶媒を減圧下で除去して、ジケトエステルを黄色オイルとして得た(7.0 g, 54%)。これを精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 14.37 (br. s, 1H); 4.36 (q, J = 7.2, 2H); 2.94-2.88 (m, 2H); 2.66-2.54 (m, 2H); 2.31 (br. s, 1H); 1.44-1.35 (m, 7H); 0.91 (s, 3H).
〔中間体１０６：エチル(1S, 8S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体 105 (500 mg, 2.10 mmol)をエタノール(10 ml)に溶解させ、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(832 mg, 4.60 mmol)を添加して、2時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(700 mg, 96%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.50 (m, 1H); 7.06-6.89 (m, 2H); 4.42 (q, J = 6.9, 2H); 3.02-2.92 (m, 2H); 2.75-2.64 (m, 2H); 2.35 (br. s, 1H); 1.44-1.32 (m, 7H); 0.75 (br. s, 3H).
〔中間体１０７：(1S,8S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体 106 (300 mg, 0.86 mmol)のエタノール(5 ml)およびH2O (0.5 ml)の溶液に、KOH (58 mg, 1.03 mmol)を添加し、RTで4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、1N HClで酸性にした。標記化合物の白色沈殿を、濾過により集めた(260 mg, 94%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.50 (m, 1H); 7.08-6.95(m, 2H); 3.03-2.96 (m, 2H); 2.77-2.66 (m, 2H); 2.36 (br. s, 1H); 1.48-1.39 (m, 7H); 0.76 (br. s, 3H).
〔中間体１０８：(1S,8S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミンの合成〕
標記化合物を、中間体9について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 107 (1.0 g, 3.14 mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)、Et3N (0.53 ml, 3.77 mmol)、BOP試薬(1.52 g, 3.45 mmol)、アジ化ナトリウム (400 mg, 6.28 mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(2.02 g, 6.28 mmol)により、中間体 108が、赤みがかったオイルとして得られた(650 mg, 71%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.43 (q, J = 8.4, 1H), 6.91 (t, J = 8.4, 2H); 2.68-2.55 (m, 4H); 2.31 (m, 1H); 1.38 (s, 4H); 0.80 (s, 3H).
〔中間体１０９：エチル2-[(1R,5R)-6,6-ジメチル-2-オキソビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-イリデン]-2-ヒドロキシアセテートの合成〕
(1R)-(+)-ノピノン(3.5 g, 25.31 mmol)のトルエン(20〜50 mL)溶液を、水素化ナトリウムのスラリー(60%分散物, 789 mg, 32.90 mmol)およびシュウ酸ジエチル(4.12 ml, 30.37 mmol)のトルエン(20〜50 mL)溶液に、約60℃にて添加し、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注いでクエンチし、1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、溶媒を減圧下で除去して、エチル2-[(1R,5R)-6,6-ジメチル-2-オキソビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-イリデン]-2-ヒドロキシアセテートを黄色オイルとして得、精製することなく使用した。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 14.37 (br. s, 1H); 4.36 (q, J = 7.2, 2H); 2.94-2.89 (m, 2H); 2.65-2.57 (m, 2H); 2.31 (br. s, 1H); 1.44-1.35 (m, 7H); 0.91 (s, 3H).
〔中間体１１０：エチル (1R,8R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
エチル2-[(1R,5R)-6,6-ジメチル-2-オキソビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-イリデン]-2-ヒドロキシアセテート(1.00 g, 4.20 mmol) のエタノール(10〜20 mL)溶液に、2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(832 mg, 4.60 mmol)を添加し、約2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル(1R,8R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートを灰白色固体として得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.50 (m, 1H); 7.04-6.90 (m, 2H); 4.42 (q, J = 6.9, 2H); 3.03-2.90 (m, 2H); 2.76-2.65 (m, 2H); 2.35 (br. s, 1H); 1.44-1.1.34 (m, 7H); 0.75 (s, 3H).
〔中間体１１１：(1R,8R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
エチル(1R,8R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレート(1.0 g, 2.88 mmol)をエタノール (10〜20 mL)に溶解させ、周囲温度で約4時間、水(0.5〜1.0 mL)および水酸化カリウム(322 mg, 5.76 mmol)を作用させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈し、1N塩酸で酸性にして、(1R,8R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸を白色固体として得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.50 (m, 1H); 7.08-6.95(m, 2H); 3.04-2.94 (m, 2H); 2.78-2.66 (m, 2H); 2.36 (br. s, 1H); 1.46-1.38 (m, 7H); 0.75 (s, 3H).
〔中間体１１２：1-アジド-3,3-ジメチル-2-ブタノンの合成〕
アジ化ナトリウム(399 mg, 6.14 mmol)の無水DMF (5 ml)溶液に、1-ブロモピナコロン(751 ml, 5.58 mmol)を0℃で5分間かけて滴下により添加した。5時間かけて室温にまで戻した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン(1:1)で抽出した。相を分離し、有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を減圧下で除去して、黄色オイルを得た(689 mg, 88%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 4.08 (s, 2H); 1.19 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3413 (w), 2971 (m), 2909 (m), 2875 (m), 2104 (s), 1718 (m), 1477 (w), 1282 (m), 1066 (m), 1014 (w), 910 (m).
〔中間体１１３：1-アミノ-3,3-ジメチル-2-ブタノン塩酸塩の合成〕
塩化アセチル(131μl, 1.84 mmol)を、エタノール(5 ml)およびこれに溶解させた中間体 112 (200 mg, 1.41 mmol)の冷却溶液に添加し、脱気し、窒素でフラッシュした。上記溶液に、20 mgのパラジウム担持炭素(10％)を添加した。得られたスラリーを窒素で再びフラッシュし、1気圧の水素の存在下で3時間撹拌した。反応混合物をセライトの層を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た(194 mg, 90%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 8.39 (br. s, 3H); 4.33 (br. s, 2H); 1.20 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3431 (s), 2979 (s), 2619 (m), 1719 (s), 1638 (m), 1605 (w), 1480 (s), 1385 (m), 1141 (m), 987 (m), 893(m).
〔中間体１１４：エチル2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
金属ナトリウム(159 mg, 6.94 mmol)を無水エタノール(20 ml)に完全に溶解させ、この溶液に、エチル-2-メチルアセトアセテート(981 ml, 6.94 mmol)を添加し、0℃にて15分間撹拌した。ヨウ化メチル(472μl, 7.63 mmol)を滴下により添加し、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を50℃にて4時間加熱した。周囲温度に冷ました後、減圧下で溶媒を完全に除去し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を、順次、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、生成物を黄色オイルとして得た(920 mg, 83%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 4.19 (d, J = 7.5, 2H); 2.16 (s, 2H); 1.36 (s, 6H); 1.26 (t, J = 7.5, 3H).
〔中間体１１５：エチル4-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
〔方法１〕：中間体 114 (250 mg, 1.58 mmol)の酢酸エチル-クロロホルム(9 ml, 3:1)の溶液に、臭化銅(1.06 gm, 4.74 mmol)を添加し、還流温度で24時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、このセライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、順次、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た(370 mg, 98%)。
〔方法２〕：エチル2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート(500 mg, 3.16 mmol)の無水DMF (6 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド( 670 mg, 3.79 mmol)を添加し、80℃にて4時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、黄色オイルを得た(725 mg, 96%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 4.25-4.14 (m, 2H); 4.12 (s, 2H); 1.53 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.31-1.22 (m, 3H).
〔中間体１１６：エチル4-アジド-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
標記化合物を、中間体112について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 115 (373 mg, 1.57 mmol)、アジ化ナトリウム(122 mg, 1.88 mmol)、および無水DMF (5 ml)により、黄色オイルが得られた(100 mg, 32%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 4.21 (q, J = 7.2, 2H); 4.06 (s, 2H); 1.41 (s, 6H); 1.27 (t, J = 7.2, 3H). IR (cm-1, KBr); 3380 (w), 2986 (m), 2939 (m), 2877 (m), 2106 (s), 1720 (s), 1469 (m), 1415 (w), 1387 (w), 1274 (m), 1150 (m), 1052 (m), 1022 (m), 910 (w), 795 (m).
〔中間体１１７：エチル4-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート 塩酸塩の合成〕
標記化合物を、中間体113について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 112 (600 mg, 3.01 mmol)、塩化アセチル(278μl, 3.91 mmol)、エタノール(20 ml)、および30 mgのパラジウム担持炭素(10%)により、標記化合物が黄色固体として得られた(507 mg, 80%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3,300 MHz); 8.40 (br. s, 3H); 4.35 (br. s, 2H); 4.19 (br. s, 2H); 1.47 (s, 6H); 1.29-1.22 (m, 3H).
〔中間体１１８：エチル3-フェニル-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体118を、中間体2について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 1 (1.0 g, 4.76 mmol)、エタノール(16.0 ml)、およびフェニルヒドラジン(0.52 ml, 5.23 mmol)、ならびに予め混合した塩化アセチル(0.85 ml)のエタノール(4.0 ml)溶液により、純粋な中間体 118が得られた(700 mg, 52%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73 (d, J = 8.7, 2H); 7.47 (t, J = 7.2, 2H); 7.33 (t, J = 7.2, 1H); 4.42 (q, J = 7.2, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.68 (br. s, 1H); 2.13 (br. d, J = 8.7, 1H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.42 (t, J = 7.2, 3H); 1.30-1.18 (m, 2H).
〔中間体１１９：3-フェニル-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸の合成〕
中間体119を、中間体3について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 118 (700 mg, 2.5 mmol)、エタノール(4.0 ml)、KOH (280 mg, 5.0 mmol)、およびH2O (0.5 ml)により、中間体 119が得られた(500 mg, 79%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73 (d, J = 7.8, 2H); 7.50 (t, J = 7.8, 2H); 7.36 (t, J = 7.5, 1H); 3.75 (s, 1H); 3.72 (s, 1H); 2.17 (br. d, J = 9.0, 1H); 2.10-1.93 (m, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 1H); 1.38-1.08 (m, 2H).
［実施例］
〔実施例１：5-(2,4-ジフルオロフェニル) -4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-フェニルメタノンの合成〕
グリニャール試薬を、ジエチルエーテル(15 ml)中のブロモベンゼン(187μl, 1.80 mmol)およびマグネシウム粉(50 mg, 2.10 mgatom)から発生させ、これに、ジエチルエーテル(10 ml)中の中間体 6 (500 mg, 1.50 mmol)を滴下することによって作用させ、混合物をRTにて2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー、次いで分取HPLCによって精製して、標記化合物をワックス状固体として得た(269 mg, 51%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.30 (d, J = 7.2, 2H); 7.79-7.68 (m, 1H); 7.62-7.44 (m, 3H); 7.02 (t, J = 9.0, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.4, 1H); 1.99 (d, J = 7.5, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H), 1.28 (d, J = 9.3, 2H). MS (m/z); 351.41 ([M+H]+).
〔実施例２：1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-ヘキサノンの合成〕
標記化合物を、実施例１について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 6 (500 mg, 1.50 mmol)、Mg紛(50 mg, 2.10 mmol)、ジエチルエーテル(15 ml)、1-ブロモ-n-ペンタン(223μl, 1.80 mmol)により、標記化合物が淡黄色オイルとして得られた(125 mg, 24%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.74-7.68 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 3.05-2.95 (m, 2H); 2.07 (d, J = 9.0, 1H); 1.96 (d, J = 9.0, 2H); 1.80-1.60 (m, 3H); 1.42-1.30 (m, 4H); 1.22 (d, J = 10.2, 2H); 0.95-0.86 (m, 3H). IR (cm-1, KBr); 3091 (m), 2956 (s), 2932 (s), 2872 (s), 1683 (s), 1610 (m), 1521 (s), 1428 (m), 1404 (m), 1367 (m), 1325 (w), 1270 (m), 1189 (w), 1145 (m), 1092 (m), 965 (m). MS (m/z); 345.38 ([M+H]+).
〔実施例３：5-(2,4 -ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-1-ナフチルメタノンの合成〕
標記化合物を、実施例１について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 6 (500 mg, 1.50 mmol)、Mg紛(50 mg, 2.10 mmol)、ジエチルエーテル(15 ml)、1-ブロモナフタレン(250μl, 1.80 mmol)により、標記化合物が、HPLCにより精製した後で、灰白色固体として得られた(66 mg, 11%)。
M.P. 81-84℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.37 (d, J = 5.7, 1H); 8.02-7.98 (m, 2H); 7.90 (d, J = 5.7, 1H); 7.74-7.66 (m, 1H); 7.60-7.50 (m, 3H); 7.09-6.90 (m, 2H); 3.50 (br. s, 1H); 3.39 (br. s, 1H); 2.10 (d, J = 9.0, 1H); 2.02-1.89 (m, 2H); 1.66 (d, J = 9.0, 1H); 1.30-1.19 (m, 2H). MS (m/z); 401.38([M+H]+).
〔実施例４：4-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-3-イル-フェニルメタノンの合成〕
標記化合物を、実施例１について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 67 (265 mg, 0.72 mmol)、ブロモベンゼン(92μl, 0.87 mmol)、マグネシウム粉(25 mg, 1.01 mmol)、および無水ジエチルエーテル(10 ml)により、標記化合物が灰白色固体として得られた(130 mg 47%)。
M.P. 128-130℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.91 (d, J = 7.8, 2H); 7.66-7.58 (m, 1H); 7.55-7.47 (m, 3H); 7.44-7.33 (m, 2H); 3.51 (br. s, 1H); 3.10 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 6.8, 1H); 2.04-1.84 (m, 2H); 1.72 (d, J = 9.3, 1H); 1.48-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3422 (m), 3063 (w), 2989 (w), 2967 (m), 2939 (m), 2969 (m), 1656 (m), 1597 (s), 1576 (w), 1498 (m), 1473 (m), 1445 (m), 1413 (w), 1396 (m), 1361 (m), 1327 (m), 1284 (m), 1208 (m), 1175 (m), 1112 (m), 1063 (m), 1037 (m), 909 (m), 883 (m), 822 (m), 810 (m). MS (m/z); 383.42 ([M+H]+).
〔実施例５：1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-3,3,-ジメチル-1-ブタノールの合成〕
標記化合物を、実施例１について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体 8 (250 mg, 0.91 mmol)、Mg粉(30 mg, 1.27 mmol)、無水THF (5 ml)、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(574μl, 4.56 mmol)により、標記化合物が黄色オイルとして得られた(55 mg, 17%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64 (q, J = 8.7, 1H); 6.96 (t, J = 8.7, 2H); 4.98-4.90 (m, 1H); 3.43 (br. s, 2H); 2.03 (d, J = 7.2, 1H); 1.96-1.50 (m, 6H); 1.28-1.17 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). MS (m/z); 347.93 ([M+H]+).
〔実施例６：1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノンの合成〕
塩化オキサリル(56μl, 0.65 mmol)のCH2Cl2 (2 ml)溶液に、-50℃にて、DMSO (46μl, 0.65 mmol)のCH2Cl2 (2 ml)溶液を添加した。得られた反応混合物を、この温度でさらに15分撹拌し、実施例５(200 mg, 0.57 mmol)のCH2Cl2 (2 ml)溶液を滴下により添加した。さらに15分間撹拌を続け、Et3N (239μl, 1.73 mmol)を添加した。この混合物を一晩置いてRTに戻した。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(107 mg, 54%)。
M.P. 112-115℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.75-7.64 (m, 1H); 7.06-6.99 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.91 (d, J = 5.4, 2H); 2.07 (d, J = 7.5, 1H); 1.99-1.90 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.1, 1H); 1.20 (d, J = 10.2, 2H); 1.08 (s, 9H). MS (m/z); 345.34 ([M+H]+).
〔実施例７：N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-メチル-2-プロパンアミンの合成〕
中間体8（200 mg、0.72 mmol）およびtert-ブチルアミン（230μl、2.18 mmmol）を、1,2-ジクロロエタン（2 ml）に添加し、RTで20分間撹拌し、さらに酢酸（161μl、2.29 mmol）を添加した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（231 mg、1.09 mmol）を添加し、次いでこの反応混合物をRTで一晩撹拌した。水を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。次いで、粗生成物を、塩酸で飽和させたエーテルで処理した。生じた塩は、吸湿性であったため、水に溶解させ、NaOHペレットで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体として得た(125 mg, 51%)。
M.P. 39-41℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 8.4, 1H); 6.95 (t, J = 8.4, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.41 (br. s, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 2.04 (d, J = 9.0, 1H); 1.90 (d, J = 7.8, 2H); 1.63 (d, J = 8.4, 1H); 1.19 (s, 9H); 1.24-1.20 (m, 2H). MS (m/z); 332.21 ([M+H]+).
〔実施例８：N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-フェニル-2-プロパンアミン塩酸塩の合成〕
実施例７で記述したものと同様の手順を採用した。中間体8（200 mg、0.72 mmol）、α,α-ジメチルベンジルアミン（295 mg、2.18 mmmol）、1,2-ジクロロエタン（2 ml）、酢酸（161μl、2.29 mmol）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（231 mg、1.09 mmol）。後処理の後、粗生成物を塩酸で飽和させたエーテルで処理し、純粋な塩を白色結晶として得た(125 mg, 40%)。
M.P. 159-161℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 10.03 (br. s, 2H); 7.74 (d, J = 7.5, 3H); 7.42-7.25 (m, 3H); 7.02-6.87 (m, 2H); 3.87 (br. s, 2H); 3.44 (br. s, 1H); 3.31 (br. s, 1H); 2.00-1.85 (m, 3H); 1.86 (s, 6H); 1.55 (d, J = 8.4, 1H); 1.15 (d, J = 6.6, 2H).
〔実施例９：N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミドの合成〕
塩化ピバロイル（116μl、0.94 mmol）を、中間体9（190 mg、0.72 mmol）およびEt3N（151μl、1.09 mmol）のジクロロメタン（2 ml）中の懸濁液に、0℃にて滴下により添加し、RTで一晩撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を灰白色固体として得た（70 mg、28％）。
M.P. 136-138℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.89 (br. s, 1H); 7.55-7.49 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H); 3.80 (br. s, 1H); 3.39 (br. s, 1H); 2.05 (d, J = 9.0, 1H); 2.01-1.90 (m, 2H); 1.65-1.58 (m, 1H); 1.48-1.22 (m, 2H); 1.31 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3253 (m), 3066 (w), 2959 (m), 2933 (m), 1662 (s), 1606 (m), 1567 (s), 1510 (s), 1399 (w), 1366 (m), 1324 (w), 1306 (w), 1266 (m), 1230 (w), 1203 (m), 1142 (m), 1086 (w), 950 (w), 956 (w), 934 (w), 847 (m). MS (m/z); 346.44 (M+H+).
〔実施例１０：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-スルホンアミド-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
標記化合物を、実施例９について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体9（190 mg、0.72 mmol）、ベンゼンスルホニルクロライド（121μl、0.94 mmol）、トリエチルアミン（151μl、1.09 mmol）、およびCH2Cl2（2 ml）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（70 mg、24％）。
M.P. 130℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.85-7.75 (m, 3H); 7.58-7.41 (m, 4H); 6.95-6.87 (m, 2H); 3.50 (br. s, 1H); 3.34 (br. s, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 1H); 1.95-1.82 (m, 2H); 1.60-1.56 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H). MS (m/z); 402.37 ([M+H]+).
〔実施例１１：N5,N5-ジベンジル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミンの合成〕
中間体9（105 mg、0.40 mmol）の無水DMF（1 mL）溶液に、無水K2CO3（66 mg、0.48 mmol）、次いでベンジルブロマイド（52μl、0.44 mmol）を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を粘稠なオイルとして得た（58 mg、49％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (q, J = 8.4, 1H); 7.38-7.21 (m, 10H); 6.90 (t, J = 8.4, 2H); 4.59, 4.47 (AB, J = 15.6, 4H); 3.39 (br. s, 1H); 3.14 (br. s, 1H); 1.97 (d, J = 8.4, 1H); 1.89-1.80 (m, 1H); 1.75-1.65 (m, 1H); 1.5 (d, J = 8.4, 1H); 1.31-0.96 (m, 2H). MS (m/z); 442.39 ([M+H]+).
〔実施例１２：(1S, 8S)-N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-4,5-ジアザトリシクロ (6,1,1,02,6)-デカ-2(6), 3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチル プロパンアミドの合成〕
標記化合物を、実施例９について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体108（120 mg、0.40 mmol）、塩化ピバロイル（66μl、0.53 mmol）、Et3N（88μl、0.62 mmol）、およびジクロロメタン（2 ml）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（80 mg、51％）。
M.P. 54-56℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.91 (br. s, 1H); 7.46-7.34 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H); 3.00-2.80 (m, 2H); 2.70-2.58 (m, 2H); 2.30 (br. s, 1H); 1.45 (d, J = 9.0, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.22 (s, 3H); 0.81 (s, 9H). MS (m/z); 374.42 (M+H+).
〔実施例１３：5-ベンジルオキシメチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
水素化ナトリウム（64 mg、1.64 mmol）を、0℃にて、中間体7（350 mg、1.26 mmol）の無水DMF（4 mL）溶液に添加し、この混合物を15分間撹拌した。ベンジルブロマイド（165μl、1,39 mmol）を添加し、撹拌を同じ温度でさらに1時間続けた。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（54 mg、11％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69-7.63 (m, 1H); 7.38-7.25 (m, 5H); 6.96 (t, J = 8.1, 2H); 4.68-4.53 (m, 4H); 3.44 (br. s, 2H); 2.06-2.03 (m, 1H); 1.92 (d, J = 7.2, 2H); 1.65 (d, J = 8.7, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H). MS (m/z); 367.30 ([M+H]+).
〔実施例１４：tert-ブチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレートの合成〕
中間体3（500 mg、1,72 mmol）およびN1-[tertブトキシ(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1-シクロヘキサン（924 mg、3.44 mmol）の無水トルエン（10 mL）溶液に、触媒量のBF3エーテラートを添加し、反応物を一晩還流させた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（250 mg、42％）。
M.P. 97-99℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.05-6.90 (m, 2H), 3.60 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.1, 1H); 1.95 (d, J = 8.4, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.61 (s, 9H), 1.24 (d, J = 8.4, 2H). IR (cm-1, KBr); 3093 (w), 3072 (w), 2994 (m), 2971 (s), 2957 (s), 1735 (s), 1607 (m), 1510 (s), 1521 (s), 1477 (w), 1454 (m), 1424 (m), 1376 (s), 1366 (s), 1301 (w), 1232 (s), 1181 (s), 1088 (s), 965 (m), 858 (m). MS (m/z); 347.04 (M+H+).
〔実施例１５：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
実施例５の溶液（100 mg、0.28 mmol）の無水ジクロロメタン（1 mL）溶液を、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（52μl、0.43 mmol）の無水ジクロロメタン（1 mL）溶液に、-60℃にて添加した。この反応物をRTにまで戻し、1時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（40 mg、40％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (q, J = 8.4, 1H); 6.97 (t, J = 8.4, 2H); 5.77, 5.61 (dt, J = 48, 9.6, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 2.14-2.02 (m, 2H); 2.00-1.85 (m, 2H); 1.66 (d, J = 9.0, 1H), 1.32-1.14 (m, 3H); 1.04 (s, 9H). MS (m/z); 349.36 ([M+H]+).
〔実施例１６：N’-ピバロイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジドの合成〕
氷浴中で外部から冷却した、中間体15（250 mg、0.82 mmol）およびトリエチルアミン（250μl、1,08 mmol）のジクロロメタン中の混合物に、塩化ピバロイル（110μl、0.90 mmol）を添加し、この混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水、および塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去して、標記化合物を黄色固体として得た（313 mg、98％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 9.15 (br. s, 1H); 8.41 (br. s, 1H); 7.68 (q, 8.4, 1H); 7.00 (t, J = 8.4, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 7.5, 1H); 1.96 (d, J = 6.9, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.29 (s, 9H); 1.27-1.20 (m, 2H).
〔実施例１７：N’-1-ヘキサノイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジドの合成〕
無水DMF（2.0 ml）中のヘキサン酸（82μl、0.65 mmol）を、BOP試薬（319 mg、0.72 mmol）およびEt3N（109μl、0.78 mmol）で、RTにて30分間処理し、次いで、中間体15（200 mg、0,65 mmol）を添加して一晩処理した。この混合物を水に注ぎ、AcOEtに注ぎ、塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体（169 mg、64％）として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 9.13 (br. s, 1H); 8.71 (br. s, 1H); 7.66 (q, J = 9.0, 1H); 6.98 (t, J = 7.8, 2H); 3.68 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.35-2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.8, 1H); 1.95 (d, J = 8.7, 2H); 1.68 (d, J = 7.5, 1H); 1.34-1.24 (m, 8H); 090-0.85 (m, 3H).
〔実施例１８：N’-1-(アダマンタンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。1-アダマンタンカルボン酸（148 mg、0.82 mmol）、BOP試薬（434 mg、0.98 mmol）、Et3N（135μl、0.9 8 mmol）、無水DMF（2.5 ml）、および中間体15（250 mg、0.82 mmol）により、標記化合物を灰白色固体（310 mg、80％）として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 9.15 (d, J = 6.3, 1H); 8.28 (d, J = 5.7, 1H); 7.66 (q, J = 8.4, 1H); 6.98 (t, J = 7.8, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.08-2.04 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 6H); 1.78-1.60 (m, 8H); 1.29-1.20 (m, 3H).
〔実施例１９：N’-(シクロヘキサンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。シクロヘキサンカルボン酸（81μl、0.65 mmol）、BOP試薬（319 mg、0.72 mmol）、Et3N（109μl、0.78 mmol）、無水DMF（2.0 ml）、および中間体15（200 mg、0.65 mmol）により、標記化合物を灰白色固体（174 mg、64％）として得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 9.04 (d, J = 5.7, 1H); 8.10 (br. s, 1H); 7.66 (q, J = 8.7, 1H); 6.96 (t, J = 7.8, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.32-2.20 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.4, 1H); 2.00-1.90 (m, 3H);1.85-1.76 (m, 2H); 1.68 (d, J = 8.4, 2H); 1.62-1.52 (m, 2H); 1.32-1.24 (m, 6H).
〔実施例２０：2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-オキサジアゾールの合成〕
中間体15（250 mg、0.82 mmol）を、ジクロロメタン（3 ml）に溶解させ、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（250μl、1.80 mmol）および塩化ピバロイル（110μl、0.90 mmol）を添加した。RTで3時間撹拌した後、塩化チオニル（71μl、0.98 mmol）を添加し、一晩還流させた。この反応混合物を、水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、NaHCO3の飽和溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（197 mg、65％）。
M.P. 108-110℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.82-7.70 (m, 1H); 7.08-6.98 (m, 2H); 3.78 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.16 (d, J = 7.8, 1H); 2.00 (d, J = 7.5, 2H); 1.74 (d, J = 7.8, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.34-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3051 (m), 2975 (s), 2974 (m), 1607 (s), 1558 (s), 1519 (s), 1497 (m), 1462 (m), 1362 (m), 1295 (w), 1271 (s), 1235 (w), 1147 (s), 1124 (s), 1078 (s), 961 (m). MS (m/z); 371.33 ([M+H]+).
〔実施例２１：2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-ペンチル1,3,4-オキサジアゾールの合成〕
無水トルエン（3.0 ml）中の実施例１７（150 mg、0.37 mmol）およびPOCl3（102μl、1.11 mmol）を一晩還流させた。この反応混合物をAcOEtで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た（136 mg、95％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (q, J = 8.1, 1H); 7.00 (t, J = 8.1, 2H); 3.79 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.91 (t, J = 7.8, 2H); 2.15 (d, J = 7.8, 1H); 2.01 (d, J = 8.4, 2H); 1.89-1.80 (m, 2H); 1.74 (d, J = 8.1, 1H); 1.42-1.22 (m, 6H); 0.90 (t, J = 6.9, 3H). IR (cm-1, KBr); 3435 (m), 3080 (w), 2956 (s), 2931 (s), 2872 (m), 1607 (m), 1569 (m), 1519 (s), 1497 (m), 1455 (m), 1366 (w), 1322 (m), 1271 (s), 1233 (w), 1218 (w), 1159 (m), 1145 (m), 1124 (m), 1080 (m), 1046 (w), 1012 (w), 962 (m), 850 (m) . MS (m/z); 385.42 ([M+H]+).
〔実施例２２：2-(1-アダマンチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２１について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例１８（280 mg、0.60 mmol）、無水トルエン（3.0 ml）、およびPOCl3（165μl、1.80 mmol）により、標記化合物を灰白色泡状物として得た（170 mg、63％）。
M.P. 76-78℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72 (q, J = 8.4, 1H); 6.98 (t, J = 8.1, 2H); 3.77 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.10-2.05 (m, 9H), 1.99 (d, J = 7.2, 2H); 1.82-1.72 (m, 6H); 1.73 (d, J = 8.4, 1H); 1.30-1.23 (m, 3H). IR (cm-1, KBr); 3443 (m), 2908 (s), 2853 (m), 1608 (m), 1556 (m), 1520 (s), 1497 (m), 1454 (m), 1364 (w), 1271 (m), 1223 (m), 1219 (w), 1159 (w), 1145 (m), 1085 (m), 1061 (m), 1038 (m), 962 (m), 849 (m). MS (m/z); 449.36 ([M+H]+).
〔実施例２３：2-(Cycloヘキシル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２１について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例１９（160 mg、0.38 mmol）、無水トルエン（2.0 ml）、およびPOCl3（104μl、1.14 mmol）により、標記化合物を淡黄色オイルとして得た（99 mg、65％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (q, J = 8.4, 1H); 6.99 (t, J = 8.1, 2H); 3.78 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 3.03-2.93 (m, 1H); 2.20-1.91 (m, 4H); 1.89-1.81 (m, 2H); 1.73 (d, J = 8.7, 2H); 1.43-1.24 (m, 8H). IR (cm-1, KBr); 3444 (s), 2933 (s), 2857 (m), 1608 (m), 1561 (m), 1520 (s), 1497 (m), 1451 (m), 1362 (w), 1271 (m), 1233 (w), 1159 (w), 1145 (w), 1081 (m), 1045 (w), 1022 (w), 962 (m), 849 (w). MS (m/z); 397.40 ([M+H]+).
〔実施例２４：2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-チアジアゾールの合成〕
実施例１６（200 mg、0.51 mmol）および五硫化リン（171 mg、0.77 mmol）を、150〜160℃にて2時間加熱した。次いで、反応物を、10％NaOHでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色固体として得た（103 mg、52％）。
M.P. 109-111℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (q, J = 8.1, 1H); 7.01 (t, J = 8.1, 2H); 3.86 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.1, 1H); 2.04-1.94 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.52 (s, 9H); 1.38-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3037 (m), 2961 (s), 2868 (s), 1609 (m), 1523 (s), 1482 (m), 1438 (m), 1365 (w), 1344 (w), 1267 (s), 1218 (w), 1143 (m), 1092 (m), 962 (m). MS (m/z); 387.43 ([M+H]+).
〔実施例２５：5-[5-(tert-ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
中間体26（50 mg、0.12 mmol）およびヒドラジン水和物（9.65μl、0.19 mmol）の無水メタノール（2 ml）溶液を、RTにて2時間撹拌した。溶媒を除去し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を除去した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体として得た（41 mg、87％）。
M.P. 268-269℃。1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 300 MHz); 13.65 (br. s, 1H); 7.81-7.71 (m, 1H); 7.44-7.65 (m, 1H); 7.40-7.22 (m, 1H); 3.59 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.08-1.80 (m, 3H); 2.05-1.89 (m, 1H); 1.35 (s, 9H); 1.20-1.12 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3443 (m), 3133 (w), 2969 (m), 2869 (m), 1606 (w), 1523 (s), 1488 (w), 1446 (w), 1370 (m), 1272 (m), 1143 (m), 1090 (m), 859 (m). MS (m/z); 370.40 ([M+H]+).
〔実施例２６：5-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールの合成〕
ナトリウムメトキシド（30 mg、0.56 mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（39 mg、0.56 mmol）の無水メタノール（5 ml）溶液を、RTにて15分間撹拌した。中間体26（200 mg、0.51 mmol）を添加し、撹拌を12時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、および塩水で洗浄し、溶媒を無水にし、さらに除去した。粗生成物を、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体として得た（163 mg、85％）。
M.P. 119-121℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.79 (q, J = 8.4, 1H); 6.99 (t, J = 8.1, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.15 (d, 8.4, 1H); 1.98 (d, J = 8.4, 2H); 1.72 (d, J = 7.8, 1H); 1.50 (s, 9H); 1.27 (d, J = 7.8, 2H). IR (cm-1, KBr); 3445 (w), 3061 (m), 3011 (m), 2933 (m), 2977 (s), 2947 (m), 2872 (m), 1604 (m), 1576 (m), 1562 (m), 1521 (s), 1488 (w), 1364 (s), 1272 (m), 1169 (m), 1146 (m), 1099 (m), 963 (m). MS (m/z); 371.34 ([M+H]+).
〔実施例２７：5-(tert-ブチル)-3-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体27（720 mg、1.86 mmol）、ナトリウムメトキシド（110 mg、2.04 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（142 mg、2.04 mmol）、および無水メタノール（10 ml）により、標記化合物を白色固体として得た（579 mg、84％）。
鏡像体過剰率 72.35%。M.P. 94-96℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.82-7.70 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.14 (d, 8.7, 1H); 1.97 (d, J = 7.8, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.50 (s, 9H); 1.27 (d, J = 7.2, 2H). IR (cm-1, KBr); 3434 (m), 3071 (w), 2978 (s), 2949 (m), 2872 (m), 1606 (m), 1574 (m), 1559 (m), 1529 (s), 1491 (w), 1359 (m), 1272 (m), 1254 (m), 1236 (m), 1168 (m), 1144 (m), 1090 (m), 961 (m), 874 (m). MS (m/z); 371.20 ([M+H]+).
〔実施例２８：5-(tert-ブチル)-3-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体28（590 mg、1.52 mmol）、ナトリウムメトキシド（90 mg、1.67 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（116 mg、1.67 mmol）、および無水メタノール（10 ml）により、標記化合物を白色固体として得た（490 mg、92％）。
鏡像体過剰率 85.30%。M.P. 89-90℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.84-7.72 (m, 1H); 7.02-6.96 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.12 (d, 8.7, 1H); 1.98 (d, J = 7.8, 2H); 1.71 (d, J = 7.8, 1H); 1.50 (s, 9H); 1.27 (d, J = 7.8, 2H). IR (cm-1, KBr); 3435 (s), 3071 (w), 2979 (s), 2949 (m), 2872 (m), 1607 (m), 1574 (m), 1559 (m), 1529 (s), 1491 (w), 1359 (m), 1272 (m), 1168 (m), 1144 (m), 1090 (m), 961 (m), 874 (m). MS (m/z); 371.22 ([M+H]+).
〔実施例２９：3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体29（180 mg、0.44 mmol）、ナトリウムメトキシド（26 mg、0.48 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（34 mg、0.48 mmol）、および無水メタノール（5 ml）により、標記化合物を白色固体として得た（117 mg、68％）。
M.P. 106-107℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 8.30-8.24 (m, 2H); 7.88-7.77 (m, 1H); 7.64-7.50 (m, 3H); 7.05-6.96 (m, 2H); 3.80 (br. s, 1H); 3.53 (br. s, 1H); 2.19 (d, 9.0, 1H); 2.05-1.85 (m, 2H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.38-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3444 (m), 3065 (w), 2989 (w), 2927 (w), 2874 (w), 1608 (s), 1559 (s), 1524 (m), 1495 (s), 1449 (m), 1431 (w), 1359 (s), 1329 (w), 1269 (s), 1252 (m), 1146 (m), 1115 (m), 974 (m), 958 (m), 859(m). MS (m/z); 391.54 ([M+H]+).
〔実施例３０：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5[(E)-3,3-ジメチル-1-ブテニル}-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
濃H2SO4（1.0 mL）を、実施例５（250 mg、0.72 mmol）の1,4-ジオキサン（0.5 mL）溶液に添加し、RTにて1時間撹拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機相を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体として得た（65 mg、27％）。
M.P. 98-101℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (q, J = 8.1, 1H); 6.95 (t, J = 8.1, 2H); 6.40, 6.31 (AB, J = 16.5, 2H); 3.53 (br. s, 1H); 3.42 (br. s, 1H); 2.06 (d, J = 9.0, 1H); 1.93 (d, J = 7.5, 2H); 1.65 (d, J = 8.4, 1H), 1.24 (d, J = 5.4, 2H); 1.12 (s, 9H). MS (m/z); 329.35 ([M+H]+).
〔実施例３１：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
実施例５（250 mg、0.72 mmol）をジクロロメタン（5 ml）溶液に溶解させた溶液に、トリエチルシラン（345μl、2.16 mmol）を添加し、RTで15分間撹拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（290μl、2,30 mmol）を添加し、RTにて一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、水、塩水で洗浄し、さらに無水にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣（103 mg）を酢酸エチル（5 ml）に溶解させ、触媒量の10％パラジウム炭素（10 mg）を添加し、RTにて4時間水素化させた。この混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（27 mg、11％）。
M.P. 54-57℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64 (br. q, J = 8.4, 1H); 6.94 (t, J = 8.4, 2H); 3.41 (br. s, 1H); 3.35 (br. s, 1H); 2.68-2.55 (m, 2H); 2.08-1.88 (m, 3H); 1.68-1.49 (m, 3H); 1.33-1.13 (m, 2H); 0.96 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3446 (w), 3044 (m), 2953 (s), 2870 (m), 1610 (m), 1532 (s), 1498 (m), 1463 (m), 1385 (m), 1364 (m), 1266 (m), 1237 (w), 1147 (m), 1109 (m), 1077 (m), 964 (m), 867 (m), 815 (m). MS (m/z); 331.43([M+H]+).
〔実施例３２：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
中間体12（200 mg、0.53 mmol）および3,3-ジメチル-4-ブチン（98μl、0.80 mmol）のトリエチルアミン（1 ml）溶液に、触媒量のビス[トリフェニルホスフィン]パラジウムジクロライドおよびヨウ化銅(I)を添加し、混合物をRTにて3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を黄色液体として得た（175 mg、90％）。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (q, J = 8.4, 1H); 6.95 (t, J = 8.4, 2H); 3.43 (br. s, 2H); 2.03 (d, 6.3, 1H); 1.98-1.88 (m, 2H); 1.65 (d, J = 3.6, 1H); 1.33 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3445 (m), 2967 (m), 1608 (w), 1521 (s), 1456 (m), 1361 (w), 1271 (m), 1141 (m), 1084 (m), 966 (m), 850 (m). MS (m/z); 327.38 ([M+H]+).
〔実施例３３：(1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
標記化合物を、実施例３２について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体13（200 mg、0.53 mmol）、3,3-ジメチル-4-ブチン（98μl、0.80 mmol）、Et3N（2 ml）、ビス[トリフェニルホスフィン]パラジウムジクロライド（25 mg）、およびヨウ化銅(I)（10 mg）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（160 mg、91％）。
鏡像体過剰率 89.95%。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 8.4, 1H); 6.93 (t, J = 8.1, 2H); 3.42 (br. s, 2H); 2.03 (d, J = 8.4, 1H); 1.97-1.86 (m, 2H); 1.63 (d, J = 8.7, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3412 (w), 2971 (m), 2928 (m), 2872 (m), 1608 (w), 1523 (s), 1457 (m), 1363 (w), 1269 (m), 1215 (s), 1114 (m), 1086 (w), 966 (m), 756 (s). MS (m/z); 327.26 ([M+H]+).
〔実施例３４：(1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
標記化合物を、実施例３２について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体14（200 mg、0.80 mmol）、3,3-ジメチル-4-ブチン（147μl、1.21 mmol）、Et3N（3 ml）、ビス[トリフェニルホスフィン]パラジウムジクロライド（37 mg）、およびヨウ化銅(I)（15mg）により、標記化合物を黄色固体として得た（251 mg、95％）。
鏡像体過剰率 90.62%。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 8.4, 1H); 6.93 (t, J = 8.7, 2H); 3.42 (br. s, 2H); 2.03 (d, J = 8.7, 1H); 1.99-1.86 (m, 2H); 1.65 (d, J = 8.7, 1H); 1.33 (s, 9H); 1.33-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 2969 (s), 2929 (m), 2871 (m), 1607 (m), 1522 (s), 1456 (m), 1362 (w), 1268 (s), 1249 (w), 1143 (m), 1121 (w), 1083 (m), 965 (m), 848 (m). MS (m/z); 327.32 ([M+H]+).
〔実施例３５：1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2-フェニルアセチレンの合成〕
標記化合物を、実施例３２について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体13（100 mg、0.26 mmol）およびフェニルアセチレン（35μl、0.32 mmol）により、標記化合物を黄色固体として得た（93 mg、94％）。
M.P. 101-104℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73 (q, J = 8.4, 1H); 7.58 (br. d., J = 6.0, 2H); 7.34 (br. s, 3H); 6.99 (t, J = 8.1, 2H); 3.53 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.09 (d, 7.8, 1H); 2.01-1.92 (m, 2H); 1.68 (d, J = 8.7, 1H); 1.39-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3062 (w), 2975 (m), 2871 (m), 1607 (m), 1520 (s), 1442 (m), 1362 (w), 1269 (s), 1160 (w), 1144 (m), 1113 (m), 1085 (m), 965 (m), 848 (m), 756 (m). MS (m/z); 347.34 ([M+H]+).
〔実施例３６：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
中間体3（175 mg、0.60 mmol）を、無水ジクロロメタン（5 ml）に溶解させ、0℃に冷却し、オキサリルクロライド（63μl、0.72 mmol）を滴下により添加した後、触媒量の無水DMFを添加し、RTにて3時間撹拌した。溶媒を減圧下で完全に除去した。中間体113（91 mg、0.60 mmol）の無水ジクロロメタン（5 ml）溶液に、撹拌下、0℃にて、Et3N（200μl、1.44 mmol）および触媒量のDMAP（5 mg）を添加し、15分間撹拌した。次いで、上記の酸クロライドの無水ジクロロメタン（5 ml）溶液を滴下により添加し、反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。この溶液を、水とジクロロメタンとの間で分配させ、相を分離し、有機相を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去した後、残渣を、SiO2のカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色泡状物として得た（180 mg、77％）。
M.P. 42-43℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77-7.67 (m, 1H); 7.53 (br. s, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H); 4.44 (br. d., J = 3.6, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.7, 1H); 1.96 (d, J = 7.5, 2H); 1.71-1.63 (m, 1H); 1.25 (s, 9H); 1.28-1.23 (m, 2H).. IR (cm-1, KBr); 3402 (m), 2968 (s), 2872 (m), 1718 (m), 1667 (s), 1614 (m), 1523 (s), 1546 (s), 1493 (s), 1455 (m), 1365 (m), 1326 (w), 1270 (s), 1232 (m), 1145 (m), 1122 (m), 1093 (m), 963 (m), 850 (m). MS (m/z); 388.46 ([M+H]+).
〔実施例３７：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1R,7S)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体5（120 mg、0.68 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（71μl、0.82 mmol）、中間体113（102 mg、0.60 mmol）、Et3N（225μl、1.63 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を白色泡状物として得た（217 mg、82％）。
M.P. 45-46℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77-7.67 (m, 1H); 7.53 (br. s, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H); 4.45 (br. d., J = 3.0, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.7, 1H); 1.96 (d, J = 7.5, 2H); 1.71-1.63 (m, 1H); 1.25 (s, 9H); 1.28-1.23 (m, 2H). MS (m/z); 388.46 ([M+H]+).
〔実施例３８：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体4（230 mg、0.79 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（83μl、0.95 mmol）、中間体113（120 mg、0.79 mmol）、Et3N（270μl、1.90 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を白色泡状物として得た（150 mg、49％）。
M.P. 46-48℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77-7.67 (m, 1H); 7.53 (br. s, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H); 4.45 (br. d., J = 3.0, m, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.7, 1H); 1.96 (d, J = 7.5, 2H); 1.71-1.63 (m, 1H); 1.25 (s, 9H); 1.28-1.23 (m, 2H). MS (m/z); 388.46 ([M+H]+).
〔実施例３９：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体34（200 mg、0.69 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（72μl、0.82 mmol）、中間体113（105 mg、0.69 mmol）、Et3N（230μl、1.65 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を黄色固体として得た（169 mg、64％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.67 (d, J = 8.4, 2H); 7.59 (br. s, 1H); 7.43(d, J = 8.7, 2H); 4.46 (br. s., 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.69 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 7.8, 1H); 1.99 (d, J = 7.5, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.24 (s, 9H); 1.30-1.20 (m, 2H). MS (m/z); 386.52 ([M+H]+).
〔実施例４０：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体38（150 mg、0.49 mmol）、無水ジクロロメタン（15 ml）、オキサリルクロライド（51μl、0.58 mmol）、中間体113（74 mg、0.49 mmol）、Et3N（165μl、1.17 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を白色泡状物として得た（160 mg、81％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (t, J = 9.0, 1H); 7.54 (br. s, 1H); 7.30-7.23 (m, 2H); 4.47-4.43 (m, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 6.0, 1H); 1.96 (d, J = 6.0, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.23 (s, 9H); 1.28-1.20 (m, 2H).
〔実施例４１：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体42（150 mg、0.48 mmol）、無水ジクロロメタン（15 ml）、オキサリルクロライド（51μl、0.58 mmol）、触媒量の無水DMF、中間体113（73 mg、0.48 mmol）、Et3N（165μl、1.17 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を白色泡状物として得た（170 mg、86％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.48 (br. s, 1H); 6.91-6.82 (m, 2H); 4.43 (t, J = 4.5, 2H); 3.74 (br. s, 1H); 3.29 (br. s, 1H); 2.19-2.08 (m, 1H); 1.96-1.85 (m, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.22 (s, 9H); 1.28-1.20 (m, 2H).
〔実施例４２：エチル 4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体3（300 mg、1.03 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（107μl、1.24 mmol）、触媒量の無水DMF、中間体117（216 mg、1.03 mmol）、Et3N（216μl、2.48 mmol）、および触媒量のDMAP（10 mg）により、標記化合物を黄色オイルとして得た（300 mg、65％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.76-7.64 (m, 1H); 7.44 (br. s, 1H); 7.08-6.92 (m, 2H); 4.45 (d, J = 4.8, 2H); 4.21 (q, J = 6.9, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 7.5, 1H); 1.96 (d, J = 8.1, 2H); 1.68 (d, J = 8.7, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.27 (t, J = 7.2, 3H); 1.32-1.20 (m, 2H). MS (m/z); 446.58 ([M+H]+).
〔実施例４３：エチル 4-[(1S, 7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体5（400 mg、1.37 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（143μl、1.65 mmol）、触媒量の無水DMF、中間体117（346 mg、1.65 mmol）、Et3N（458μl、3.31 mmol）、および触媒量のDMAP（10 mg）により、標記化合物を黄色オイルとして得た（578 mg、94％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.73-7.63 (m, 1H); 7.42 (br. s, 1H); 7.02-6.94 (m, 2H); 4.43 (d, J = 6.0, 2H); 4.19 (q, J = 6.9, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 9.0, 1H); 1.95 (d, J = 9.0, 2H); 1.67 (d, J = 9.0, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.30-1.22 (m, 5H). MS (m/z); 446.72 ([M+H]+).
〔実施例４４：エチル 4-[(1R,7S) 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエートの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体4（400 mg、1.37 mmol）、無水ジクロロメタン（20 ml）、オキサリルクロライド（143μl、1.65 mmol）、触媒量の無水DMF、中間体117（346 mg、1.65 mmol）、Et3N（458μl、3.31 mmol）、および触媒量のDMAP（10 mg）により、標記化合物を黄色オイルとして得た（562 mg、92％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.62 (m, 1H); 7.42 (br. s, 1H); 7.02-6.94 (m, 2H); 4.43 (d, J = 4.2, 2H); 4.22 (q, J = 6.9, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 8.1, 1H); 1.95 (d, J = 7.8, 2H); 1.68 (d, J = 8.1, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.30-1.22 (m, 5H). MS (m/z); 446.65 ([M+H]+).
〔実施例４５：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体38（150 mg、0.49 mmol）、無水ジクロロメタン（15 ml）、オキサリルクロライド（51μl、0.58 mmol）、中間体113（74 mg、0.49 mmol）、Et3N（165μl、1.17 mmol）、および触媒量のDMAP（5 mg）により、標記化合物を白色泡状物として得た（160 mg、81％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (t, J = 9.0, 1H); 7.54 (br. s, 1H); 7.30-7.23 (m, 2H); 4.47-4.43 (m, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 6.0, 1H); 1.96 (d, J = 6.0, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.23 (s, 9H); 1.28-1.20 (m, 2H).
〔実施例４６ａ：(1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体39（150 mg、0.49 mmol）、Et3N（170μl、1.17 mmol）、BOP試薬（227 mg、1.05 mmol）、無水DMF（1.0 ml）、および中間体113（81 mg、0.53 mmol）により、標記化合物を白色泡状物として得た（160 mg、81％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (t, J = 8.7, 1H); 7.50 (br. s, 1H); 7.32-7.20 (m, 2H); 4.48-4.42 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 6.0, 1H); 1.95 (d, J = 6.0, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.23 (s, 11H).
〔実施例４６ｂ：(1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体40（150 mg、0.49 mmol）、Et3N（170μl、1.17 mmol）、BOP試薬（227 mg、1.05 mmol）、無水DMF（1.0 ml）、および中間体113（81 mg、0.53 mmol）により、標記化合物を白色泡状物として得た（160 mg、81％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.68 (t, J = 9.0, 1H); 7.50 (br. s, 1H); 7.30-7.20 (m, 2H); 4.46-4.43 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 6.0, 1H); 1.96 (d, J = 6.0, 2H); 1.67 (d, J = 7.8, 1H); 1.23 (s, 11H).
〔実施例４７：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体44（250 mg、0.82 mmol）、Et3N（290μl、2.05 mmol）、BOP試薬（382 mg、0.86 mmol）、無水DMF（2.5 ml）、および中間体113（185 mg、1.23 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（210 mg、65％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.59 (d, J = 8.7, 2H); 7.56 (br. s, 1H); 6.95 (d, J = 8.7, 2H); 4.47-4.42 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.64 (br. s, 1H); 2.10 (d, J = 8.7, 1H); 1.96 (d, J = 7.8, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.23 (s, 11H).
〔実施例４８：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体46（250 mg、0.75 mmol）、Et3N（265μl、1.88 mmol）、BOP試薬（350 mg、0.79 mmol）、無水DMF（2.5 ml）、および中間体113（170 mg、1.12 mmol）により、標記化合物を黄色固体として得た（290 mg、94％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.52 (m, 4H); 4.46-4.42 (m, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.68 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 9.0, 1H); 1.98 (d, J = 8.1, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.24 (s, 9H); 0.89-0.80 (m, 2H).
〔実施例４９：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体50（237 mg、0.79 mmol）、Et3N（270μl、1.98 mmol）、BOP試薬（385 mg、0.87 mmol）、無水DMF（2.5 ml）、および中間体113（120 mg、0.79 mmol）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（306 mg、96％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.32 (d, J = 9.0, 2H); 7.90 (d, J = 9.0, 2H); 7.58 (br. s, 1H); 4.47-4.44 (m, 2H); 3.78 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.7, 1H); 2.03 (d, J = 9.0, 2H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.24 (s, 11H).
〔実施例５０：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体32（200 mg、0.73 mmol）、オキサリルクロライド（76μl、0.88 mmol）、中間体118（121 mg、0.80 mmol）、Et3N（242μl、1.75 mmol）、DMAP（5 mg）、およびジクロロメタン（20 ml）を用いて、標記化合物を白色泡状物として得た（202 mg、75％）。
M.P. 62-65℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.65 (m, 2H); 7.59 (br. s, 1H); 7.68 (t, J = 8.7, 2H); 4.48-4.43 (m, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.67 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 8.4, 1H); 1.99 (d, J = 8.1, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.24 (s, 9H); 1.26-1.18 (m, 2H).. IR (cm-1, KBr); 3401 (m), 2968 (s), 2871 (m), 1720 (m), 1666 (s), 1550 (w), 1517 (s), 1491 (m), 1359 (m), 1276 (w), 1221 (m), 1154 (w), 1128 (w), 1093 (w), 836 (m). MS (m/z); 370.44 ([M+H]+).
〔実施例５１：N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体73（250 mg、0.75 mmol）、オキサリルクロライド（78μl、0.90 mmol）、中間体113（123 mg、0.82 mmol）、Et3N（249μl、1.80 mmol）、触媒量のDMAP（5 mg）、およびジクロロメタン（25 ml）を用いて、標記化合物を白色泡状物として得た（254 mg、78％）。
M.P. 73-75℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.55-7.42 (m, 2H); 7.05-6.92 (m, 2H); 4.43 (d, J = 4.8, 2H); 3.19 (br. s, 1H); 2.20-2.08 (m, 1H); 1.89-1.76 (m, 1H); 1.40-1.20 (m, 2H); 1.22 (s, 9H); 0.99 (s, 3H); 0.91 (s, 3H); 0.78 (s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3409 (m), 2968 (s), 2873 (m), 1717 (w), 1669 (s), 1614 (w), 1525 (s), 1494 (m), 1389 (w), 1367 (w), 1270 (m), 1225 (w), 1144 (m), 1118 (w), 1100 (w), 1017 (w), 851 (w). MS (m/z); 430.58 ([M+H]+).
〔実施例５２：N12-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-10-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,11-ジアザテトラシクロ[6.5.2.1.02,7]ペンタデカ-2,4,6,9(13),11-ペンタエン-12-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体86（100 mg、0.28 mmol）、無水ジクロロメタン（1.5 ml）、オキサリルクロライド（29μl、0.33 mmol）、触媒量の無水DMF、および中間体113（51 mg、0.33 mmol）により、標記化合物を白色泡状物として得た（60 mg、47％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.49 (m, 2H); 7.31 (d, J = 6.3, 1H); 7.18-7.00 (m, 5H); 4.97 (s, 1H); 4.47-4.36 (m, 3H); 1.83-1.75 (m, 4H); 1.22 (s, 9H). MS (m/z); 450.60 ([M+H]+).
〔実施例５３：N7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ [7.3.1.13,11.04, 8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例３６について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体89（100 mg、0.29 mmol）、無水ジクロロメタン（2 ml）、オキサリルクロライド（30μl、0.34 mmol）、触媒量の無水DMF、および中間体113（53 mg、0.34 mmol）により、標記化合物を白色泡状物として得た（72 mg、56％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.57 (br. s, 1H); 7.42 (d, J = 8.1, 2H); 7.29 (d, J = 8.7, 2H); 4.40 (d, J = 5.1, 2H); 3.89 (br. s, 1H); 3.01 (br. s, 1H); 2.19 (br. s, 2H); 2.04-1.78 (m, 8H); 1.30-1.19 (m, 2H); 1.21 (s, 9H). MS (m/z); 440.60 ([M+H]+).
〔実施例５４：5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
実施例３６（130 mg、0.33 mmol）の無水トルエン（4 ml）溶液を、撹拌下、POCl3（92μl、1.00 mmol）で処理し、一晩還流させた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。SiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（110 mg、89％）。
M.P. 58-60℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.85-7.60 (m, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.4, 1H); 2.05-1.92 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3444 (m), 2967 (s), 2872 (m), 1608 (m), 1525 (s), 1458 (w), 1366 (m), 1270 (s), 1234 (w), 1144 (m), 1119 (m), 1077 (m), 1038 (w), 964 (m), 849 (m). MS (m/z); 370.47 ([M+H]+).
〔実施例５５：5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例３７（200 mg、0.36 mmol）、無水トルエン（4 ml）、およびPOCl3（141μl、1.55 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（159 mg、84％）。
M.P. 93-96℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.85-7.60 (m, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.4, 1H); 2.05-1.92 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 2967 (s), 2871 (m), 1608 (m), 1581 (m), 1525 (s), 1496 (m), 1460 (m), 1388 (w), 1367 (m), 1270 (s), 1234 (w), 1159 (m), 1144 (s), 1119 (s), 1077 (s), 964 (s), 849 (m), 830 (m). MS (m/z); 370.47 ([M+H]+).
〔実施例５６：5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例３８（140 mg、0.36 mmol）、無水トルエン（5 ml）、およびPOCl3（92μl、1.00 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（100 mg、75％）。
M.P. 98-100℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.85-7.60 (m, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.4, 1H); 2.05-1.92 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 2967 (s), 2871 (m), 1608 (m), 1581 (m), 1525 (s), 1496 (m), 1460 (m), 1388 (w), 1367 (m), 1270 (s), 1234 (w), 1159 (m), 1144 (s), 1119 (s), 1077 (s), 964 (s), 849 (m), 830 (m). MS (m/z); 370.47 ([M+H]+).
〔実施例５７：エチル 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエートの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４２（280 mg、0.62 mmol）、無水トルエン（5 ml）、およびPOCl3（172μl、1.87 mmol）を用いて、標記化合物を黄色オイルとして得た（185 mg、69％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.84-7.76 (m, 1H); 7.08-6.94 (m, 3H); 4.20-4.10 (m, 2H); 3.71 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 1.98 (d, J = 6.9, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.25 (s, 6H); 1.30-1.18 (m, 5H). IR (cm-1, KBr); 3445 (m), 2983 (s), 2873 (m), 1734 (s), 1607 (m), 1524 (s), 1495 (m), 1386 (m), 1365 (m), 1270 (s), 1250 (m), 1147 (m), 1112 (m), 1077 (m), 1036 (w), 965 (m), 850 (m). MS (m/z); 428.75 ([M+H]+).
〔実施例５８：エチル 2-{2-[(1S, 7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエートの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４３（550 mg、1.23 mmol）、無水トルエン（10 ml）、およびPOCl3（339μl、3.70 mmol）を用いて、標記化合物を黄色オイルとして得た（435 mg、82％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.83-7.70 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 3H); 4.14 (q, J = 6.6, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 1.98 (d, J = 7.8, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.24 (s, 6H); 1.30-1.20 (m, 5H). MS (m/z); 428.84 ([M+H]+).
〔実施例５９：エチル 2-{2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエートの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４４（550 mg、1.23 mmol）、無水トルエン（10 ml）、およびPOCl3（339μl、3.70 mmol）を用いて、標記化合物を黄色オイルとして得た（435 mg、82％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.84-7.72 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 3H); 4.14 (q, J = 7.2, 2H); 3.70 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.24 (s, 6H); 1.30-1.22 (m, 5H). MS (m/z); 428.89 ([M+H]+).
〔実施例６０：2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸の合成〕
実施例３について記述した手順と同様の手順を採用した。実施例５７（400 mg、0.93 mmol）、イソプロピルアルコール（3.5 ml）、KOH（68 mg、1.21 mmol）、および水（1.0 ml）から出発して、標記化合物を得た（300 mg、80％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 3H); 3.71 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.42-2.36 (m, 1H); 2.11 (d, J = 7.8, 1H); 2.05-1.85 (m, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.64 (s, 6H); 1.32-1.20 (m, 2H).
〔実施例６１：2-{2-[(1R, 7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸の合成〕
本化合物を、実施例３について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５９（167 mg、0.39 mmol）、イソプロピルアルコール（1.3 ml）、KOH（28 mg、0.50 mmol）、および水（0.5 ml）から、標記化合物を白色固体として得た（105 mg、67％）。
鏡像体過剰率 93.19%。1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 300 MHz); 12.76 (br. s, 1H); 7.82-7.72 (m, 1H); 7.63-7.54 (m, 1H); 7.26 (t, J = 7.8, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.59 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.03 (d, J = 8.1, 1H); 1.96 (d, J = 6.3, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.52 (s, 6H); 1.22-1.05 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3446 (w), 3079 (m), 3008 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2869 (m), 1703 (s), 1604 (w), 1518 (s), 1496 (m), 1454 (w), 1408 (w), 1363 (w), 1273 (s), 1142 (m), 1112 (m), 964 (m), 834 (m). MS (m/z); 400.27 ([M+H]+).
〔実施例６２：2-{2-[(1S, 7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸の合成〕
本化合物を、実施例３について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５８（197 mg、0.46 mmol）、イソプロピルアルコール（1.5 ml）、KOH（33 mg、0.59 mmol）、および水（0.5 ml）から、標記化合物を白色固体として得た（120 mg、65％）。
鏡像体過剰率 90.61%。1H-NMR (δppm, DMSO-d6, 300 MHz); 12.76 (br. s, 1H); 7.82-7.72 (m, 1H); 7.57 (q, J = 8.7, 1H); 7.26 (t, J = 7.8, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.59 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.03 (d, J = 8.1, 1H); 1.96 (d, J = 6.0, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.52 (s, 6H); 1.24-1.05 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3445 (w), 3079 (m), 3008 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2869 (m), 1700 (s), 1604 (w), 1518 (s), 1496 (m), 1454 (w), 1408 (w), 1363 (w), 1273 (s), 1142 (m), 1112 (m), 964 (m), 834 (m). MS (m/z); 400.25 ([M+H]+).
〔実施例６３：2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノールの合成〕
実施例５７（140 mg、0.32 mmol）および水素化ホウ素リチウム（14 mg、0.65 mmol）を、無水THF中で4時間還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（102 mg、80％）。
M.P. 66-68℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.84-7.72 (m, 1H); 7.04-6.95 (m, 2H); 6.94 (s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 9.0, 1H); 1.99 (d, J = 8.7, 2H); 1.72 (d, J = 8.4, 1H); 1.36 (s, 6H); 1.29-1.23 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3430 (s), 2928 (m), 2872 (m), 1607 (m), 1522 (s), 1442 (m), 1388 (m), 1365 (m), 1327 (w), 1271 (s), 1234 (m), 1144 (m), 1077 (m), 1054 (m), 964 (m), 848 (m). MS (m/z); 386.59 ([M+H]+).
〔実施例６４：(1S,7R)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノールの合成〕
標記化合物を、実施例６３について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５８（150 mg、0.35 mmol）、水素化ホウ素リチウム（15 mg、0.70 mmol）、および無水THF（5 mL）により、標記化合物を灰白色固体として得た（123 mg、91％）。
M.P. 68-69℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.82-7.72 (m, 1H); 7.02-6.90 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 3.71 (br. s, 1H); 3.67 (s, 2H); 3.49 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 8.1, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.36 (s, 6H); 1.30-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3399 (s), 3080 (w), 2967 (s), 2871 (s), 1724 (w), 1608 (m), 1524 (s), 1497 (m), 1442 (m), 1389 (w), 1364 (m), 1271 (s), 1234 (w), 1144 (m), 1122 (m), 1078 (m), 964 (s), 848 (m), 831 (m). MS (m/z); 386.59 ([M+H]+).
〔実施例６５：(1R,7S)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノールの合成〕
標記化合物を、実施例６３について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５９（150 mg、0.35 mmol）、水素化ホウ素リチウム（15 mg、0.70 mmol）、および無水THF（5 mL）により、標記化合物を灰白色固体として得た（129 mg、95％）。
M.P. 70-72℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.81-7.70 (m, 1H); 7.02-6.93 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 3.70 (br. s, 1H); 3.67 (s, 2H); 3.49 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.35 (s, 6H); 1.30-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3399 (s), 2967 (s), 2871 (m), 1724 (m), 1608 (m), 1524 (s), 1442 (m), 1389 (w), 1364 (w), 1271 (s), 1234 (w), 1144 (m), 1078 (m), 964 (m), 848 (m), 831 (m). MS (m/z); 386.63 ([M+H]+).
〔実施例６６：2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパンアミドの合成〕
標記化合物を、実施例１６について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例６０（100 mg、0.25 mmol）、無水ジクロロメタン（1.5 ml）、オキサリルクロライド（26μl、0.30 mmol）、触媒量の無水DMF、無水アセトン（5 ml）、およびアンモニア水（15 ml）により、標記化合物を白色固体として得た（90 mg、90％）。
M.P. 221-223℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.06-6.94 (m, 3H); 5.67 (br. s, 1H); 5.34 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 1H); 3.50 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.7, 1H); 2.00 (d, J = 8.7, 2H); 1.73 (d, J = 8.7, 1H); 1.64 (s, 6H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3470 (m), 3162 (m), 1691 (s), 1607 (m), 1516 (s), 1494 (m), 1454 (w), 1393 (w), 1362 (w), 1270 (m), 1140 (w), 1111 (w), 1078 (m), 961 (w), 845 (m), 835 (w). MS (m/z); 399.72 ([M+H]+).
〔実施例６７：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５０（140 mg、0.37 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（104μl、1.13 mmol）により、標記化合物を灰白色泡状物として得た（113 mg、85％）。
M.P. 64-65℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.75-7.69 (m, 2H); 7.15 (t, J = 8.7, 2H); 6.81 (s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 1H); 2.17 (d, J = 8.7, 1H); 2.04 (d, J = 5.4, 2H); 1.75 (d, J = 9.0, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.10 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 2966 (s), 2870 (m), 1601 (w), 1581 (w), 1516 (s), 1493 (m), 1386 (w), 1366 (m), 1288 (m), 1229 (m), 1159 (w), 1125 (m), 1089 (w), 1076 (w), 970 (m), 834 (m). MS (m/z); 352.56 ([M+H]+).
〔実施例６８：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例３９（150 mg、0.38 mmol）、無水トルエン（3.0 ml）、およびPOCl3（107μl、1.16mmol）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（107 mg、75％）。
M.P. 133-135℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72 (d, J = 9.0, 2H); 7.42 (d, J = 8.7, 2H); 6.82 (s, 1H); 3.73 (br. s, 2H); 2.18 (d, J = 8.4, 1H); 2.01 (d, J = 5.7, 2H); 1.75 (d, J = 8.7, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.31-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3413 (w), 2996 (m), 2967 (s), 2937 (m), 2867 (m), 1642 (w), 1594 (m), 1581 (m), 1504 (s), 1498 (s), 1446 (m), 1405 (w), 1366 (m), 1285 (m), 1252 (w), 1223 (w), 1206 (w), 1155 (m), 1124 (m), 1089 (s), 1077 (m), 1040 (m), 1007 (m), 969 (m), 829 (s), 806 (m). MS (m/z); 368.49 ([M+H]+).
〔実施例６９：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４５（150 mg、0.37 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（110μl、1.13 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（110 mg、76％）。
M.P. 102-104℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.83-7.76 (m, 1H); 7.30-7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 3.52 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.94 (m, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 2966 (s), 2870 (s), 1589 (s), 1508 (s), 1491 (s), 1460 (m), 1446 (s), 1410(m), 1366 (m), 1326 (w), 1286 (m), 1223(m), 1159 (m), 1116 (m), 1078 (s), 1037 (m), 970 (m), 893 (m). MS (m/z); 386.61 ([M+H]+).
〔実施例７０：5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-または(1S,7R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４６ａ（150 mg、0.37 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（102μl、1.11 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（90 mg、63％）。
鏡像体過剰率 90%。M.P. 65-70℃。1H-NMR ( δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.75 (t, J = 7.5, 1H); 7.32-7.20 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 3.71 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 2.05-1.94 (m, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.33-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (s), 2954 (s), 2925 (s), 2870 (m), 1590 (s), 1508 (s), 1491 (s), 1460 (m), 1410(m), 1366 (m), 1324 (w), 1286 (m), 1223(m), 1159 (m), 1116 (m), 1077 (m), 1037 (m), 971 (m), 893 (m). MS (m/z); 386.38 ([M+H]+).
〔実施例７１：5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-または(1R,7S)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４６ｂ（150 mg、0.37 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（102μl、1.11 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（80 mg、55％）。
鏡像体過剰率 91.47%。M.P. 65-70℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77 (t, J = 7.5, 1H); 7.31-7.20 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 3.52 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 8.1, 1H); 2.05-1.92 (m, 2H); 1.71 (d, J = 8.4, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.32-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3564 (s), 2965 (s), 2870 (m), 1637 (s), 1458 (s), 1460 (m), 1387 (m), 1364 (m), 1286 (m), 1221 (m), 1160 (m), 1125 (m), 1076 (m), 1049 (m), 971 (m), 893 (m). MS (m/z); 386.33 ([M+H]+).
〔実施例７２：5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４１（170 mg、0.41 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（170μl、1.74 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（50 mg、30％）。
M.P. 176-178℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 6.92-6.80 (m, 2H); 6.81 (s, 1H); 3.76 (br. s, 1H); 3.32 (br. s, 1H); 2.15 (d, J = 9.0, 1H); 2.06-1.92 (m, 2H); 1.72 (d, J = 7.5, 1H); 1.35 (s, 9H); 1.32-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3424 (m), 3060 (m), 2974 (s), 2929 (m), 2870 (m), 1644 (m), 1602 (s), 1537 (s), 1491(m), 1453 (m), 1370 (m), 1348 (m), 1287 (m), 1184 (m), 1131 (m), 1115 (s), 1094 (m), 1079 (m), 1035 (m), 1001 (m), 970 (m), 865 (m). MS (m/z); 388.60 ([M+H]+).
〔実施例７３：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４７（210 mg、0.55 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびPOCl3（153μl、1.65 mmol）により、標記化合物を淡黄色固体として得た（151 mg、68％）。
M.P. 110-113℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (d, J = 8.7, 2H); 6.95 (d, J = 8.7, 2H); 6.78 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.71 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.15 (d, J = 8.7, 1H); 2.01 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.33-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3431 (m), 2965 (s), 2986 (m), 2881 (m), 2907 (m), 1610 (w), 1582 (w), 1519 (s), 1492 (w), 1460 (w), 1474 (m), 1366 (m), 1291 (m), 1252 (s), 1212 (w), 1162 (m), 1122 (m), 1112 (m), 1097 (m), 1046 (m), 973 (m), 837 9m). MS (m/z); 364.33 ([M+H]+).
〔実施例７４：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４８（150 mg、0.34 mmol）、無水トルエン（1.5 ml）、およびPOCl3（97μl、1.44 mmol）により、標記化合物を黄色固体として得た（109 mg、74％）。
M.P. 118-121℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (d, J = 8.7, 2H); 7.54 (d, J = 8.7, 2H); 6.79 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.71 (br. s, 2H); 2.17 (d, J = 8.7, 1H); 2.00 (d, J = 5.4, 2H); 1.74 (d, J = 8.7, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.34-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3423 (m), 2991 (m), 2967 (s), 2934 (m), 2866 (m), 1618 (w), 1589 (m), 1499 (s), 1488 (s), 1450 (m), 1400 (w), 1366 (s), 1320 (w), 1285 (m), 1258 (w), 1154 (m), 1124 (m), 1077 (m), 1069 (m), 1090 (m), 1040 (m), 1020 (m), 1005 (m), 970 (m), 947 (m), 826 (s). MS (m/z); 414.38 ([M+2H]+).
〔実施例７５：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例４９（295 mg、0.74 mmol）、無水トルエン（3.0 ml）、およびPOCl3（208μl、2.23 mmol）により、標記化合物を黄色固体として得た（162 mg、58％）。
M.P. 145-148℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 8.32 (d, J = 8.4, 2H); 7.95 (d, J = 8.7, 2H); 6.83 (s, 1H); 3.83 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 2.18 (d, J = 7.8, 1H); 2.05 (d, J = 7.8, 2H); 1.79 (d, J = 8.7, 1H); 1.38 (s, 9H); 1.33-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3444 (w), 3121 (w), 3078 (w), 2968 (m), 2869 (m), 1596 (s), 1517 (s), 1508 (s), 1490 (m), 1442 (m), 1415 (w), 1368 (w), 1334 (s), 1285 (m), 1157 (w), 1125 (m), 1088 (w), 1077 (w), 1040 (w), 1011 (w), 969 (w), 852 9m). MS (m/z); 379.25 ([M+H]+).
〔実施例７６：5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-7,10,10-トリメチル4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５１（190 mg、0.57 mmol）、無水トルエン（4 ml）、およびPOCl3（158μl、1.73 mmol）により、標記化合物を灰白色泡状物として得た（140 mg、71％）。
M.P. 78-81℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.46 (m, 1H); 7.22-6.95 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 3.20 (br. s, 1H); 2.21-2.05 (m, 1H); 1.85-1.68 (m, 1H); 1.45-1.20 (m, 2H); 1.34 (s, 9H); 1.06 (s, 3H); 0.94 (s, 3H); 0.84 (s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3435 (m), 2966 (s), 2872 (m), 1608 (m), 1526 (s), 1498 (m), 1461 (w), 1367 (w), 1270 (s), 1233 (w), 1204 (w), 1143 (m), 1121 (m), 1090 (m), 1061 (w), 1012 (w), 963 (m). MS (m/z); 412.50 ([M+H]+).
〔実施例７７：5-(tert-ブチル)-2-[12-(2,4-ジフルオロフェニル)-11,12-ジアザテトラシクロ [6.5.2.02,7.09,13]ペンタデカ-2(7),3,5,9(13),10-ペンタエン-10-イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５２（50 mg、0.11 mmol）、無水トルエン（1 ml）、およびPOCl3（31μl、0.33 mmol）により、標記化合物をろう状物質として得た（38 mg、81％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.64 (m, 1H); 7.33 (d, J = 6.3, 1H); 7.17 (d, 6.9, 1H); 7.12-6.98 (m, 4H); 6.82 (s, 1H); 4.94 (br. s, 1H); 4.40 (br. s, 1H); 1.89-1.80 (m, 4H); 1.37 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3850 (w), 3564 (m), 3444 (m), 3070 (w), 2963 (s), 2930 (s), 2869 (m), 1609 (m), 1523 (m), 1504 (m), 1459 (m), 1367 (m), 1269 (s), 1204 (w), 1143 (s), 1118 (s), 1086 (s), 1036 (m), 966 (m), 848 (m), 810 (m). MS (m/z); 432.70 ([M+H]+).
〔実施例７８：5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ [7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾールの合成〕
標記化合物を、実施例５４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例５３（50 mg、0.11 mmol）、無水トルエン（1 ml）、およびPOCl3（51μl、0.34 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（32 mg、68％）。
M.P. 178-180℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.42 (d, J = 7.2, 2H); 7.33 (d, J = 8.1, 2H); 6.77 (s, 1H); 3.80 (br. s, 1H); 3.03 (br. s, 1H); 2.22 (br. s, 2H); 2.12-1.82 (m, 8H); 1.34 (s, 9H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3840 (w), 3503 (w), 2951 (s), 2928 (s), 2906 (s), 2847 (m), 1596 (w), 1583 (w), 1497 (s), 1459 (m), 1405 (w), 1364 (m), 1289 (m), 1236 (m), 1088 (m), 1008 (m), 972 (w), 839 (m), 824 (m). MS (m/z); 422.85 ([M+H]+).
〔実施例７９：2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4-フェニル-1,3-チアゾールの合成〕
中間体19（100 mg、0.32 mmol）およびフェナシルブロマイド（78 mg、0.39 mmol）を、無水THF（5 ml）中で混合し、この混合物をRTにて4時間撹拌し、さらに2時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（118 mg、89％）。
M.P. 128-130℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 8.02 (d, J = 6.9, 2H); 7.84-7.74 (m, 1H); 7.50-7.32 (m, 4H); 7.08-6.95 (m, 2H); 3.89 (br. s, 1H); 3.52 (br. s, 4H); 2.18 (d, J = 7.8, 1H); 2.11-1.94 (m, 2H); 1.74 (d, 8.7, 2H); 1.41-1.24 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 2947 (w), 2869 (w), 1610 (m), 1521 (s), 1484 (w), 1473 (w), 1441 (m), 1270 (s), 1143 (m), 983 (m). MS (m/z); 406.36 ([M+H]+).
〔実施例８０：4-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例７９について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体19（140 mg、0.45 mmol）、1-ブロモピナコロン（63μl、0.47 mmol）、およびTHF（5.0 ml）により、標記化合物を白色固体として得た（125 mg、71％）。
M.P. 102-103℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.76 (q, J = 8.4, 1H); 7.00 (t, J = 8.4, 2H); 6.85 (s, 1H); 3.78 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.15 (d, 8.1, 1H); 2.08-1.89 (m, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.40 (s, 9H); 1.35-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3444 (m), 3124 (w), 3080 (w), 3055 (w), 3013 (m), 2958 (s), 2926 (s), 2867 (m), 1608 (m), 1528 (s), 1505 (s), 1456 (w), 1438 (m), 1358 (m), 1350 (m), 1267 (m), 1236 (m), 1143 (m), 991 (m). MS (m/z); 386.41 ([M+H]+).
〔実施例８１：5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例３６（162 mg、0.41 mmol）およびP2S5（139 mg、0.62 mmol）により、標記化合物を白色固体として得た（132 mg、82％）。
M.P. 59-60℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.81-7.20 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.03-6.96 (m, 2H); 3.77 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 6.6, 1H); 2.05-1.85 (m, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.42 (s, 9H); 1.38-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3445 (m), 2962 (s), 2869 (m), 1607 (m), 1523 (s), 1459 (w), 1437 (w), 1364 (w), 1269 (m), 1143 (m), 1121 (w), 1086 (w), 1056 (w), 981 (m), 950 (w), 848 (m). MS (m/z); 386.58 ([M+H]+).
〔実施例８２：5-(tert-ブチル)- 2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２４について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例３７（310 mg、0.80 mmol）およびP2S5（266 mg、1.20 mmol）により、標記化合物を白色固体として得た（250 mg、81％）。
鏡像体過剰率 87.68%。M.P. 59-61℃。H-NMR ( δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.82-7.68 (m, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.02-6.92 (m, 2H); 3.75 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 8.4, 1H); 2.06-1.85 (m, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.41 (s, 9H); 1.30 (d, J = 6.0, 2H). IR (cm-1, KBr); 3434 (m), 2962 (s), 2869 (m), 1607 (m), 1523 (s), 1460 (w), 1437 (w), 1364 (w), 1269 (m), 1143 (m), 1121 (w), 1086 (w), 1056 (w), 981 (m), 962 (m), 950 (w), 848 (m). MS (m/z); 386.20 ([M+H]+).
〔実施例８３：5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾールの合成〕
標記化合物を、実施例２４について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体38（340 mg、0.87 mmol）およびP2S5（292 mg、1.31 mmol）により、標記化合物を白色固体として得た（265 mg、78％）。
鏡像体過剰率 88.7%。M.P. 61-63℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.78-7.67 (m, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.96 (t, J = 8.4, 2H); 3.75 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 8.7, 1H); 2.06-1.85 (m, 2H); 1.74-1.69 (m, 1H); 1.41 (s, 9H); 1.31 (d, J = 6.6, 2H). IR (cm-1, KBr); 3441 (s), 3086 (w), 2962 (s), 2869 (m), 1608 (m), 1522 (s), 1459 (w), 1437 (w), 1364 (w), 1269 (m), 1143 (m), 1121 (w), 1086 (w), 1056 (w), 981 (m), 962 (m), 950 (w), 848 (m). MS (m/z); 386.28 ([M+H]+).
〔実施例８４：5-[5-(tert-ブチル)-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
THF-水（4:1）（5 mL）中の中間体30（120 mg、0.41 mmol）および1-クロロ-3,3-ジメチルブタノン（55μl、0.41 mmol）の混合物を、一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（106 mg、69％）。
M.P. 165-167℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 9.52 (br. s, 1H); 7.68-7.60 (m, 1H); 6.99 (t, J = 9.0, 2H); 6.85 (s, 1H); 3.81 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 7.8, 1H); 1.99-1.94 (m, 2H); 1.72-1.66 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.34-1.28 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3435 (m), 2959 (s), 2869 (m), 1608 (m), 1520 (s), 1443 (w), 1423 (w), 1366 (s), 1269 (m), 1234 (w), 1110 (m), 1142 (m), 1082 (w), 969 (w), 845 (w). MS (m/z); 369.71 ([M+H]+).
〔実施例８５：5-[4-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンまたは5-[5-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
実施例８４（50 mg、0.41 mmol）およびヨウ化メチル（55μl、0.41 mmol）をTHF-水（5 mL）（4:1）中で混合し、一晩加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、単一の異性体を灰白色固体として得た（40 mg、78％）。
M.P. 115-117℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69 (q, J = 8.1, 1H); 6.95 (t, J = 8.1, 2H); 6.59 (s, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.70 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.1, 1H); 1.98-1.85 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.30-1.22 (m, 3H). IR (cm-1, KBr); 3442 (m), 2948 (s), 2924 (s), 2866 (m), 1605 (w), 1545 (m), 1518 (s), 1458 (m), 1435 (m), 1360 (w), 1269 (m), 1233 (w), 1211 (w), 1143 (m), 1080 (m), 1021 (m), 963 (m), 841 (m) . MS (m/z); 383.53 ([M+H]+).
〔実施例８６：E-またはZ-1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6.]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノン-O-メチル-オキシムの合成〕
実施例６（75 mg、0.21 mmol）の無水エタノール溶液に、ピリジン（200μl、2.35 mmol）およびメトキシアミン塩酸塩を添加し、反応物をRTにて5時間撹拌し、その後一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオイルとして得た（58mg、71％）。
1H-NMR ( δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63-7.56 (m, 1H); 6.94 (t, J = 8.4, 2H); 3.93 (s, 3H), 3.57 (br. s, 1H); 3.42 (br. s, 1H); 2.82, 2.71 (AB, J = 12.2, 2H); 2.06 (d, J = 8.4, 2H); 1.90 (d, J = 7.8, 2H); 1.62 (d, J = 8.7, 1H); 1.28-1.16 (m, 2H); 0.96 (s, 9H). MS (m/z); 374.28 ([M+H]+).
〔実施例８７：5-[4-(tert-ブチル)フェニル]- 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンの合成〕
ジオキサン（5 mL）-水（2.5 mL）中の、中間体12（200 mg、0.53 mmol）、4-tert-ブチルフェニルボロン酸（144 mg、0.80 mmol）、および炭酸ナトリウム（284 mg、2.68 mmol）を、10分間、窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（62 mg、0.05 mmol）を添加し、反応物を100℃にて一晩加熱した。ジオキサンを蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、残渣をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（120mg、59％）。
M.P. 130-132℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77 (d, J = 8.4, 2H); 7.74-7.70 (m, 1H); 7.41 (d, J = 9.0, 2H); 7.00-6.94 (m, 2H); 3.65 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 7.5, 1H); 1.96 (d, J = 8.4, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.34 (s, 9H); 1.28 (d, J = 7.8, 2H). IR (cm-1, KBr); 3445 (m), 3074 (m), 3029 (m), 2961 (s), 2869 (s), 1606 (s), 1514 (s), 1455 (s), 1365 (s), 1321 (w), 1265 (s), 1233 (m), 1142 (s), 1086 (s), 1061 (m), 1024 (m), 1005 (m), 960 (m), 845 (m), 829 (m). MS (m/z); 379.30 ([M+H]+).
〔実施例８８：3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]ベンズアルデヒドの合成〕
標記化合物を、実施例８７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体12（200 mg、0.53 mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（121 mg、0.80 mmol）、および炭酸ナトリウム（284 mg、2.68 mmol）、ジオキサン（5 mL）-水（2.5 mL）、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（31 mg、0.05 mmol）により、標記化合物を灰白色固体として得た（120mg、63％）。
M.P. 98-100℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 10.05 (br. s, 1H); 8.34 (br. s, 1H); 8.12 (d, J = 7.5, 1H); 7.83-7.73 (m, 2H); 7.56 (t, J = 7.8, 1H); 7.02-6.96 (m, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 1H); 2.14 (d, J = 8.4, 1H); 2.04-1.85 (m, 2H); 1.74 (d, J = 8.4, 1H); 1.30 (d, J = 8.4, 2H). IR (cm-1, KBr); 3072 (m), 2970 (m), 2953 (w), 2871 (m), 1699 (s), 1606 (m), 1523 (s), 1444 (s), 1397 (m), 1397 (m), 1269 (m), 1167 (m), 1121 (m), 1087 (m), 1060 (m), 963 (m), 861 (m). MS (m/z); 351.27 ([M+H]+).
〔実施例８９：3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]フェニルメタノールの合成〕
実施例８８（120 mg、0.34 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（26 mg、0.68 mmol）を、無水THF中で1時間還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（70mg、58％）。
M.P. 113-115℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.86 (br. s, 1H); 7.80-7.64 (m, 2H); 7.42-7.23 (m, 2H); 7.02-6.95 (m, 2H); 4.74 (br. s, 2H); 3.68 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 8.4, 1H); 1.98 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 8.1, 1H); 1.30 (d, J = 7.5, 2H). IR (cm-1, KBr); 3376 (m), 2975 (m), 2875 (m), 1677 (s), 1603 (w), 1557 (m), 1508 (s), 1453 (m), 1386 (m), 1368 (m), 1253 (w), 1224 (m), 1100 (m), 945 (m). MS (m/z); 353.39 ([M+H]+).
〔実施例９０：N1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミドの合成〕
トリエチルアミン（40μl、0.28 mmol）およびBOP試薬（117 mg、0.26 mmol）を、無水DMF（1.0 ml）中の中間体81（77 mg、0.24 mmol）に添加した。RTにて30分間撹拌した後、tert-ブチルアミン（25μl、0.24 mmol）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を粘稠なペーストとして得た（78 mg、86％）。
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz); 7.65 (q, J = 9.0, 1H); 7.56-7.44 (m, 2H); 7.21 (t, J = 8.4, 1H); 3.41-3.28 (m, 2H, under H2O signal); 2.73 (t, J = 7.2, 2H); 2.37 (t, J = 7.2, 2H); 1.87 (d, J = 6.9, 3H); 1.59 (d, J = 7.8, 1H); 1.24 (s, 9H); 1.06 (d, J = 6.9, 2H). IR (cm-1, KBr); 3435 (m), 3078 (w), 2967 (m), 2871 (m), 1647 (s), 1530 (s), 1454 (s), 1364 (s), 1269 (m), 1224 (m), 1143 (m), 1110 (m), 1121 (m), 1080 (m), 965 (m), 850 (m). MS (m/z); 374.45 ([M+H]+).
〔実施例９１：N1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミドの合成〕
標記化合物を、実施例９０について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体82（70 mg、0.21 mmol）、トリエチルアミン（36μl、0.28 mmol）、BOP試薬（106 mg、0.24 mmol）、無水DMF（1.0 ml）、およびtert-ブチルアミン（23μl、0.21 mmol）により、標記化合物を粘稠なペーストとして得た（60 mg、73％）。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.46-7.38 (m, 1H); 6.95 (t, J = 8.1, 2H); 5.21 (br. s, 1H); 3.36 (br. s, 2H); 2.75 (t, J = 7.8, 2H); 2.43 (t, J = 7.2, 2H); 1.99-1.91 (m, 3H); 1.68 (d, J = 8.7, 1H); 1.32 (s, 9H); 1.33-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3360 (m), 3088 (w), 2978 (m), 2928 (m), 2871 (m), 1670 (s), 1599 (m), 1520 (s), 1487 (m), 1455 (w), 1415 (w), 1376 (w), 1360 (w), 1271 (m), 1252 (m), 1220 (m), 1141 (m), 1109 (m), 1091 (m), 962 (m), 850 (m). MS (m/z); 374.35 ([M+H]+).
〔実施例９２ａ：メチル (2S)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.0. 2,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルカルボキサミド]-2-(4-フルオロフェニル)エタノエートの合成〕
標記化合物を、実施例１７について記述した手順と同様の手順によって合成した。中間体3（400 mg、1.37 mmol）、DMF（4.0 ml）、Et3N（450μl、3.31 mmol）、BOP試薬（670 mg、1.51 mmol）、および(S)-(-)-2-(4-フルオロフェニル)グリシンメチルエステル塩酸塩（302 mg、1.37 mmol）により、標記化合物を得た（543 mg、86％）。
M.P. 51-52℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.78-7.68 (m, 2H); 7.44-7.41 (m, 2H); 7.06-6.95 (m, 4H); 5.63 (d, J = 6.9, 1H); 3.77, 3.76 (2s, 3H); 3.70 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 2.10-2.02 (m, 1H); 2.00-1.90 (m, 2H); 1.67 (d, J = 7.8, 1H); 1.30-1.19 (m, 2H).
〔実施例９２ｂ：N5-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(4-フルオロフェニル)エチル 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.0. 2,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例６３について記述した手順と同様の手順によって合成した。実施例９２ａ（400 mg、0.87 mmol）、THF（6 ml）、およびLiBH4（38 mg、1.75 mmol）により、標記化合物を得た（288 mg、76％）。
M.P. 116-119℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (q, J = 8.4, 1H); 7.49-7.41 (m, 1H); 7.40-7.32 (m, 2H); 7.08-6.96 (m, 4H); 5.24-5.18 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.1, 2H); 3.72 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 2.12-2.02 (m, 2H); 1.99-1.92 (m, 2H); 1.68 (d, J = 8.7, 1H); 1.28-1.20 (m, 2H).
〔実施例９３：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
中間体3（500 mg、1.72 mmol）を無水DMF（5 ml）に溶解させ、この溶液に、Et3N（267μl、2.58 mmol）およびBOP試薬（800 mg、1.81 mmol）を添加した。RTにて30分間撹拌した後、2-アミノ-2-メチルプロパノール（247μl、2.58 mmol）を添加し、この混合物をRTにて一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（410 mg、65％）。
M.P. 127-129℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.70-7.61 (m, 1H); 7.06-6.96 (m, 2H); 6.93 (br. s, 1H); 5.01 (br. s, 1H); 3.69 (br. s, 3H); 3.44 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.94 (m, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.39 (s, 6H); 1.30-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3405 (s), 3377 (s), 3054 (w), 2976 (m), 2936 (m), 2870 (m), 1652 (s), 1608 (m), 1549 (s), 1523 (s), 1493 (s), 1447 (s), 1394 (w), 1372 (w), 1360 (w), 1273 (s), 1255 (m), 1236 (w), 1146 (m), 1093 (m), 1062 (m), 965 (m), 827 (w). MS (m/z); 362.33 ([M+H]+).
〔実施例９４：(1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体5（250 mg、0.86 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（134μl、0.94 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（400 mg、0.90 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（99μl、1.03 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が灰白色固体として得られた。
M.P. 148-152℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 9.0, 1H); 7.03 (t, J = 9.0, 2H); 6.96 (br. s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 2H); 3.45 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.92 (m, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.40 (s, 6H), 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3421 (m), 3379 (s), 3054 (w), 2975 (m), 2870 (m), 1652 (s), 1606 (w), 1548 (m), 1522 (s), 1492 (m), 1447 (m), 1396 (w), 1273 (s), 1145 (m), 1060 (m), 965 (m). MS (m/z); 362.28 ([M+H]+).
〔実施例９５：(1S,7R)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体4（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（58μl、0.41 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（160 mg、0.36 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（43μl、0.44 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が灰白色固体として得られた。
M.P. 142-144℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 9.0, 1H); 7.02 (t, J = 9.0, 2H); 6.95 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 3H); 3.44 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.92 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.4, 1H); 1.40 (s, 6H), 1.33-1.22 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3415 (m), 3378 (s), 3055 (w), 2976 (m), 2870 (m), 1652 (s), 1608 (w), 1548 (m), 1523 (s), 1493 (m), 1447 (m), 1396 (w), 1273 (s), 1146 (m), 1061 (m), 965 (m). MS (m/z); 362.29 ([M+H]+).
〔実施例９６：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体34（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（52μl、0.38 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（159 mg、0.35 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（49μl、0.51 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 181-184℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 9.0, 1H); 7.44 (d, J = 9.0, 2H); 6.98 (br. s, 1H); 5.03 (t, J = 6.0, 1H); 3.71 (br. s, 2H); 3.69 (br. s, 2H); 2.12 (d, J = 8.4, 1H); 2.06-1.95 (m, 2H); 1.73 (d, J = 8.4, 1H); 1.41 (s, 6H); 1.29-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3325 (m), 3099 (w), 3001 (m), 2969 (m), 2950 (m), 2864 (m), 1635 (s), 1593 (m), 1551 (s), 1503 (s), 1491 (s), 1438 (w), 1404 (w), 1388 (w), 1354 (m), 1276 (m), 1257 (m), 1171 (m), 1122 (m), 1087 (m), 1072 (m), 1025 (w), 1006 (w), 869 (m) 836 (m). MS (m/z); 360.37 ([M+H]+).
〔実施例９７：(1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体35（70 mg、0.24 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（37μl、0.26 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（112 mg、0.25 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（35μl、0.36 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 167-169℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (d, J = 8.4, 2H); 7.45 (d, 8.4, 2H); 5.04 (t, J = 6.6, 1H); 3.72 (m, 2H); 3.70 (br. s, 2H); 2.13 (d, J = 7.8, 1H); 2.01 (d, J = 7.2, 2H); 1.73 (d, J = 9.0, 1H); 1.41 (s, 6H); 1.30-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3332 (s), 3097 (m), 2999 (m), 2967 (m), 2868 (m), 1640 (s), 1593 (w), 1551 (s), 1502 (s), 1449 (s), 1405 (w), 1388 (w), 1368 (w), 1353 (m), 1277 (m), 1256 (m), 1171 (m), 1122 (m), 1087 (m), 1072 (m), 1025 (m), 953 (m), 869 (m), 836 (m). MS (m/z); 360.25 ([M+H]+).
〔実施例９８：(1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体36（70 mg、0.24 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（37μl、0.26 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（113 mg、0.25 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（35μl、0.36 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 166-168℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 8.4, 2H); 7.44 (d, 8.7, 2H); 5.04 (t, J = 6.6, 1H); 3.71 (m, 2H); 3.69 (br. s, 2H); 2.12 (d, J = 8.1, 1H); 2.01 (d, J = 7.2, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.41 (s, 6H); 1.30-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3331 (m), 3097 (w), 2999 (w), 2967 (m), 2869 (w), 1640 (s), 1593 (w), 1551 (s), 1503 (s), 1492 (s), 1449 (w), 1404 (w), 1388 (w), 1353 (m), 1277 (m), 1256 (m), 1171 (w), 1122 (w), 1087 (m), 1072 (m), 1007 (m), 869 (m), 836 (m). MS (m/z); 360.53 ([M+H]+).
〔実施例９９：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体46（100 mg、0.30 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（47μl、0.33 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140 mg、0.31 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（43μl、0.45 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 184-186℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62-7.52 (m, 4H); 6.98 (br. s, 1H); 5.05 (t, J = 6.3, 1H); 3.71 (br. s, 2H); 3.69 (br. s, 2H); 2.12 (d, J = 9.0, 1H); 2.06-1.95 (m, 2H); 1.72 (d, J = 8.7, 1H); 1.41 (s, 6H); 1.30-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3407 (m), 3377 (m), 3054 (m), 2976 (m), 2937 (m), 2870 (w), 1651 (m), 1608 (w), 1548 (m), 1523 (s), 1492 (m), 1447 (m), 1372 (m), 1273 (w), 1146 (m), 1093 (w), 1061 (m), 965 (m), 827 (m). MS (m/z); 406.41 ([M+H]+).
〔実施例１００：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体38（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（51μl、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（150 mg、0.34 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（40μl、0.42 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 158-160℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64 (t, J = 8.1, 1H); 7.32-7.24 (m, 2H); 6.94 (br. s, 1H); 5.02 (t, J = 6.0, 1H); 3.71 (br. s, 3H); 3.46 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.80 (m, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.40 (s, 6H); 1.28-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3390 (s), 3350 (s), 3083 (w), 2968 (m), 2937 (m), 2866 (s), 1633 (s), 1590 (m), 1554 (m), 1511 (m), 1444 (m), 1406 (w), 1386 (w), 1356 (m), 1278 (m), 1225 (m), 1167 (m), 1108 (m), 1077 (m), 1068 (m), 984 (m). MS (m/z); 378.32 ([M+H]+).
〔実施例１０１：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体42（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（51μl、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（150 mg、0.34 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（37μl、0.38 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 122-125℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 6.91-6.82 (m, 3H); 5.05 (t, J = 6.0, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.69 (d, J = 6.0, 2H); 3.28 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 7.5, 1H); 2.06-1.85 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.4, 1H); 1.38 (s, 6H); 1.30-1.21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3435 (s), 3390 (s), 3071 (w), 2968 (m), 2949 (m), 2870 (s), 1654 (s), 1607 (m), 1551 (m), 1537 (s), 1496 (m), 1450 (m), 1372 (w), 1343 (w), 1278 (w), 1253 (m), 1182 (m), 1163 (m), 1133 (m), 1119 (m), 1063 (m), 1039 (m), 998 (m), 871 (m), 844 (m). MS (m/z); 380.45 ([M+H]+).
〔実施例１０２：(1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体47（75 mg、0.22 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（34μl、0.24 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（102 mg、0.24 mmol）、およびtert-ブチルアミン（36μl、0.33 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 148-149℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.57 (s, 4H); 6.78 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.12 (d, J = 8.4, 1H); 1.98 (d, J = 8.1, 2H); 1.71 (d, J = 9.0, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.30-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3331 (m), 3070 (m), 2968 (m), 2955 (w), 2922 (m), 2868 (m), 1655 (s), 1590 (w), 1547 (s), 1499 (s), 1453 (w), 1437 (w), 1400 (w), 1351 (m), 1276 (m), 1253 (m), 1214 (m), 1174 (m), 1005 (m), 834 (m). MS (m/z); 388.49 ([M+H]+).
〔実施例１０３：(1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体48（100 mg、0.30 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（47μl、0.33 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140 mg、0.31 mmol）、およびtert-ブチルアミン（47μl、0.45 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 149-151℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.57 (s, 4H); 6.78 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 7.2, 1H); 1.96 (d, J = 8.1, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.30-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3331 (m), 3070 (w), 2968 (m), 2955 (m), 2869 (w), 1656 (s), 1590 (w), 1547 (m), 1499 (s), 1489 (s), 1400 (w), 1351 (m), 1310 (w), 1276 (m), 1254 (m), 1214 (m), 1162 (w), 1074 (w), 1005 (w), 868 (w), 833 (m). MS (m/z); 388.49 ([M+H]+).
〔実施例１０４：(1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体35（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（53μl、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（161 mg、0.35 mmol）、およびtert-ブチルアミン（55μl、0.51 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 159-162℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 8.4, 2H); 7.43 (d, J = 8.4, 2H); 6.79 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 8.7, 1H); 1.98 (d, J = 8.4, 2H); 1.70 (d, J = 8.7, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.30-1.16 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3333 (m), 3073 (w), 2966 (m), 2968 (m), 1655 (s), 1594 (s), 1547 (m), 1502 (m), 1489 (s), 1443 (m), 1406 (w), 1390 (w), 1359 (m), 1276 (m), 1256 (m), 1218 (m), 1120 (m), 1087 (m), 836 (m). MS (m/z); 344.42 ([M+H]+).
〔実施例１０５：(1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体36（87 mg、0.30 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（47μl、0.33 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140 mg、0.31 mmol）、およびtert-ブチルアミン（48μl、0.45 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が白色固体として得られた。
M.P. 158-160℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (d, J = 8.4, 2H); 7.43 (d, J = 8.7, 2H); 6.78 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.66 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 8.1, 1H); 1.98 (d, J = 7.8, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.32-1.15 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3333 (m), 3073 (w), 2966 (m), 2968 (m), 1655 (s), 1594 (s), 1547 (m), 1502 (m), 1489 (s), 1443 (m), 1406 (w), 1390 (w), 1359 (m), 1276 (m), 1256 (m), 1218 (m), 1120 (m), 1087 (m), 836 (m). MS (m/z); 344.45 ([M+H]+).
〔実施例１０６：N5-(tert-ブチル)-3-[2,4-ジフルオロフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（57μl、0.40 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（165 mg、0.37 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（36μl、0.34 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物を得た。
M.P. 109-111℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71-7.62 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H); 6.74 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.43 (br. s, 1H); 2.10-2.04 (m, 1H); 2.01-1.90 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.33-1.19 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3323 (m), 2968 (m), 1652 (s), 1609 (s), 1547 (s), 1522 (s), 1495 (w), 1448 (m), 1391 (w), 1360 (m), 1272 (m) 1258 (w), 1145 (w), 1109 (m), 965 (m), 849 (m). MS (m/z); 346.0(M+H+).
〔実施例１０７：N5-(tert-ブチル)-3-[4-ニトロフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
本化合物は、中間体50（120 mg、0.40 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 ml）、トリエチルアミン（66μl、0.48 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（194 mg、0.44 mmol）、およびtert-ブチルアミン（46μl、0.44 mmol）から、実施例９３に記述した手順にしたがって合成し、標記化合物が黄色固体として得られた。
M.P. 224-226℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 8.35 (d, J = 8.7, 2H); 7.88 (d, J = 9.0, 2H); 6.78 (br. s, 1H); 3.77 (br. s, 2H); 2.15 (d, J = 8.4, 1H); 2.03 (d, J = 8.1, 2H); 1.74 (d, J = 9.0, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.24 (d, J = 7.8, 2H). IR (cm-1, KBr); 3365 (m), 3080 (w), 2941 (m), 2965 (m), 1660 (s), 1594 (s), 1547 (m), 1522 (m), 1487 (s), 1455 (w), 1332 (s), 1276 (m), 1257 (m), 1216 (w), 1104 (m), 853 (m). MS (m/z); 355.26 ([M+H]+).
〔実施例１０８：N5-(tert-ブチル)-3-[4-アミノフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
実施例１０７（340 mg、0.96 mmol）および10％パラジウム／炭素（40〜50 mg）を、メタノール中にとり、約40 PSIで約90分間水素化させた。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗生成物を次の工程に用いた。
1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.42 (d, J = 8.4, 2H); 6.80 (br. s, 1H); 6.74 (d, J = 9.0, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.57 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 8.7, 1H); 2.00-1.90 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.28-1.16 (m, 2H).
〔実施例１０９：N1-{4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-3-イル]フェニル}アセトアミドの合成〕
無水ピリジン（1〜5 ml）中の実施例１０８（75 mg、0.23 mmol）を、0℃にて、無水酢酸（24μl、0.25 mmol）および触媒量のジメチルアミノピリジン（1 mg）で処理した。この反応混合物を、周囲温度で約1時間撹拌した。この反応混合物を、1N塩化水素に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。溶媒を除去した後、残渣を二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。
M.P. 122-124℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.62 (s, 4H); 7.38 (br. s, 1H); 6.81 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 2.02-1.90 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.4, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.29-1.15 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3401 (w), 3277 (m), 3138 (w), 3076 (w), 2966 (m), 2870 (m), 1656 (s), 1608 (w), 1547 (s), 1519 (s), 1445 (w), 1409 (w), 1365 (m), 1310 (m), 1256 (m), 1217 (m), 1108 (m), 833 (m). MS (m/z); 367.10 ([M+H]+).
〔実施例１１０：N1-{4-[5-(tert-ブチルカルバモイル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-3-イル]フェニル}カルバミン酸 エチルエステルの合成〕
本化合物を、実施例１０８（75 mg、0.30 mmol）、無水ピリジン（1 ml）、およびエチルクロロホルメート（30μl、0.32 mmol）から、実施例１０９に記載の手順に従って合成し、標記化合物を黄色固体として得た。
M.P. 103-104℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.60 (d, J = 8.7, 2H); 7.48 (d, J = 8.7, 2H); 6.80 (br. s, 1H); 6.68 (br. s, 1H); 4.22 (q, J = 7.2, 2H); 3.76 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 8.7, 1H); 2.02-1.90 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.26 (s, 3H); 1.29-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3397 (w), 3288 (s), 3137 (w), 3072 (w), 2966 (m), 1731 (m), 1658 (s), 1544 (m), 1524 (s), 1445 (s), 1311 (s), 1277 (m), 1222 (s), 1065 (m), 838 (m). MS (m/z); 397.41 ([M+H]+).
〔実施例１１１：N5,N5-ジイソプロピル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
ジクロロメタン（10〜20 ml）中の中間体3（150 mg、0.46 mmol）を、触媒量の無水ジメチルホルムアミドで処理し、氷浴中で冷却した。オキサリルクロライド（179μl、2.06 mmol）を、滴下により添加し、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（5〜10 ml）に溶解させ、ジイソプロピルアミン（480μl、3.44 mmol）およびトリエチルアミン（285μl、2.06 mmol）のジクロロメタン（5〜10 ml）溶液に添加した。この反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。粗生成物を、二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た。
M.P. 107-109℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.67 (q, J = 9.0, 1H); 7.97 (t, J = 9.0, 2H); 4.70 (br. s, 1H); 3.53 (br. s, 2H); 3.47 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.89 (m, 2H); 1.68-1.60 (m, 1H), 1.53 (s, 12H), 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3395 (m), 3084 (w), 2962 (s), 2847 (s), 2902 (s), 1671 (s), 1607 (w), 1513 (s), 1486 (m), 1454 (m), 1386 (m), 1361 (m), 1258 (m), 1220 (m), 1162 (m), 1096 (m), 1085 (s), 1033 (m), 1013 (m), 869 (m), 837 (m). MS (m/z); 374.33 ([M+H]+).
〔実施例１１２：N5-(1,1-ジメチルヘキシル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
トリエチルアミン（114μl、0.81 mmol）およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（160 mg、0.36 mmol）を無水ジメチルホルムアミノ（1.0〜5.0 mL）中の中間体3（100 mg、0.34 mmol）に添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、1,1-ジメチル-n-ヘキシルアミン（86 mg、0.51 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーによって精製して、N5-(1,1-ジメチルヘキシル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドを、灰白色固体として得た。
M.P. 76-78℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.67 (q, J = 9.0, 1H); 7.05-6.92 (m, 2H); 6.67 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.43 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 9.0, 1H); 2.04-1.92 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.1, 1H); 1.42 (s, 6H); 1.41-1.20 (m, 8H). IR (cm-1, KBr); 3331 (m), 3092 (w), 2953 (m), 2933 (m), 2859 (m), 1656 (s), 1609 (m), 1520 (s), 1495 (s), 1469 (m), 1455 (m), 1386 (w), 1360 (m), 1271 (m), 1256 (m), 1239 (w), 1146 (m), 1121 (m), 1110 (m), 1092 (m), 963 (m), 857 (m). MS (m/z); 402.18 ([M+H]+).
〔実施例１１３：N5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（52μl、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（159 mg、0.35 mmol）、および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（41μl、0.51 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 149-152℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66 (q, J = 8.4, 1H); 7.13 (br. s, 1H); 7.03 (t, J = 8.1, 2H); 4.08 (q, J = 6.9, 2H); 3.75 (br. s, 2H); 3.46 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.4, 1H); 1.96 (d, J = 8.4, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.29-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3341 (m), 3087 (m), 2964 (m), 2872 (w), 1663 (s), 1609 (w), 1560 (s), 1520 (s), 1500 (m), 1401 (w), 1356 (w), 1284 (m), 1270 (m), 1234 (m), 1159 (s), 1124 (m), 1092 (m), 1063 (w), 1038 (w), 962 (m), 868 (m). MS (m/z); 372.30 ([M+H]+).
〔実施例１１４：N5-(tert-ブチル)-3-(4-メチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体52（100 mg、0.41 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）およびトリエチルアミン（65μL、0.45 mmol）、ならびにベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（193 mg、0.43 mmol）、およびtert-ブチルアミン（66μL、0.62 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 135-137℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.54 (d, J = 8.1, 2H); 7.26 (br. s, 2H); 6.82 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.07 (d, J = 9.0, 1H); 2.02-1.90 (m, 2H); 1.69 (d, J = 9.0, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3324 (m), 2992 (m), 2966 (m), 2923 (w), 1651 (s), 1613 (w), 1543 (m), 1521 (s), 1493 (m), 1445 (m), 1355 (m), 1275 (m), 1256 (w), 1225 (w), 1106 (w), 868 (w), 811 (w).
〔実施例１１５：N5-(tert-ブチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体54（100 mg、0.31 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（48μL、0.34 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（144 mg、0.32 mmol）、およびtert-ブチルアミン（49μL、0.46 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 174-176℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.82 (d, J = 8.4, 2H); 7.72 (d, J = 8.4, 2H); 6.80 (br. s, 1H); 3.76 (br. s, 1H); 3.72 (br. s, 1H); 2.13 (d, J = 9.0, 1H); 2.00 (d, J = 9.0, 2H); 1.72 (d, J = 9.0, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3344 (m), 3080 (w), 2967 (m), 2950 (m), 2933 (m), 2868 (m), 1664 (s), 1614 (m), 1525 (m), 1494 (m), 1443 (m), 1325 (s), 1276 (m), 1163 (s), 1129 (s), 1106 (m), 1068 (s), 869 (m), 857 (m). MS (m/z); 378.49 ([M+H]+).
〔実施例１１６：N5-(tert-ブチル)-3-[4-(tert-ブチル)フェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体56（120 mg、0.38 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（64μL、0.46 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（188 mg、0.42 mmol）、およびtert-ブチルアミン（44μL、0.42 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 148-150℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.58 (d, J = 8.7, 2H); 7.47 (d, J = 9.0, 2H); 6.83 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.65 (br. s, 1H); 2.15-2.06 (m, 1H); 2.00-1.92 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.1, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.35 (s, 9H); 1.30-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3397 (w), 2960 (m), 2871 (m), 1673 (s), 1609 (w), 1547 (s), 1523 (s), 1497 (m), 1447 (m), 1364 (m), 1346 (m), 1163 (w), 1277 (m), 1254 (m), 1228 (m), 1219 (m), 1107 (m), 842 (m). MS (m/z); 366.26 ([M+H]+).
〔実施例１１７：N5-(tert-ブチル)-3-(フェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体119（51 mg、0.20 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（31μL、0.22 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（93 mg、0.21 mmol）、およびtert-ブチルアミン（32μL、0.30 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 101-103℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.67 (d, J = 9.0, 2H); 7.47 (t, J = 6.0, 2H); 7.34-7.27 (m, 1H); 6.83 (br. s, 1H); 3.76 (br. s, 1H); 3.69 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 9.0, 1H); 1.97 (d, J = 9.0, 2H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.32-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3325 (m), 3065 (w), 2966 (m), 2958 (m), 2924 (m), 2861 (w), 1654 (s), 1599 (m), 1547 (m), 1509 (m), 1491 (m), 1450 (m), 1357 (m), 1276 (m), 1257 (m), 1228 (m), 1120 (w), 869 (w). MS (m/z); 310.36 ([M+H]+).
〔実施例１１８：N5-(tert-ブチル)-3-[4-メトキシフェニル]-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体44（100 mg、0.35 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（53μL、0.38 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（162 mg、0.36 mmol）、およびtert-ブチルアミン（55μL、0.52 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 145-147℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.57 (d, J = 8.7, 2H); 6.98 (d, J = 8.7, 2H); 6.81 (br. s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (br. s, 1H); 3.61 (br. s, 1H); 2.14-2.06 (m, 1H); 2.04-1.90 (m, 2H); 1.69 (d, J = 8.1, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.28-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3409 (m), 3077 (w), 2983 (m), 2863 (m), 2866 (m), 1675 (m), 1610 (w), 1590 (w), 1549 (m), 1518 (s), 1491 (s), 1445 (m), 1389 (w), 1363 (w), 1354 (w), 1276 (w), 1251 (m), 1214 (m), 1168 (m), 1101 (w), 868 (w), 834 (m).
〔実施例１１９：N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体38（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（50μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（151 mg、0.34 mmol）、およびtert-ブチルアミン（41μL、0.39 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 170-173℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (t, J = 8.1, 1H); 7.32-7.24 (m, 2H); 6.74 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 8.4, 1H); 2.02-1.85 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.34-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3447 (w), 3325 (m), 3028 (w), 2970 (m), 2928 (m), 2872 (m), 1651 (s), 1612 (w), 1589 (m), 1545 (m), 1513 (s), 1505 (s), 1446 (m), 1358 (m), 1278 (m), 1227 (m), 1078 (m), 894 (m). MS (m/z); 362.30 ([M+H]+).
〔実施例１２０：(1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体39（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（42μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（152 mg、0.34 mmol）、およびtert-ブチルアミン（42μL、0.39 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 148-152℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.65 (t, J = 8.4, 1H); 7.33-7.24 (m, 2H); 6.74 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 7.8, 1H); 2.04-1.85 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.7, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.30-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3435 (w), 3334 (m), 3080 (w), 2968 (m), 2874 (m), 1653 (s), 1612 (w), 1590 (m), 1545 (m), 1506 (s), 1490 (m), 1359 (m), 1278 (m), 1227 (m), 1078 (m), 894 (m). MS (m/z); 362.30 ([M+H]+).
〔実施例１２１：(1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体40（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（42μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（152 mg、0.34 mmol）、およびtert-ブチルアミン（42μL、0.39 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 148-151℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.63 (t, J = 8.7, 1H); 7.32-7.24 (m, 2H); 6.72 (br. s, 1H); 3.73 (br. s, 1H); 3.44 (br. s, 1H); 2.06 (d, J = 9.0, 1H); 2.02-1.85 (m, 2H); 1.70-1.62 (m, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.34-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3437 (w), 3335 (m), 3081 (w), 2967 (m), 2927 (m), 2870 (m), 1653 (s), 1545 (m), 1506 (m), 1491 (m), 1446 (m), 1359 (m), 1278 (m), 1227 (m), 1078 (m), 894 (m). MS (m/z); 362.35 ([M+H]+).
〔実施例１２２：N5-(tert-ブチル)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体58（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（51μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（151 mg、0.34 mmol）、およびtert-ブチルアミン（42μL、0.39 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 122-124℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.47 (dd, J = 8.7, 5.4, 1H); 7.32-7.25 (dd, J = 8.1, 2.7, 1H); 7.15-7.06 (td, J = 8.7, 2.7 1H); 6.71 (br. s, 1H); 3.75 (br. s, 1H); 3.32 (br. s, 1H); 2.11 (d, J = 9.0, 1H); 2.00-1.82 (m, 2H); 1.68 (d, J = 8.7, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.34-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3402 (m), 3065 (w), 2968 (m), 2925 (m), 2870 (m), 1668 (s), 1605 (w), 1544 (m), 1521 (s), 1492 (s), 1446 (m), 1390 (m), 1363 (m), 1255 (m), 1206 (m), 1159 (m), 1119 (m), 1069 (m), 859 (m). MS (m/z); 362.45 ([M+H]+).
〔実施例１２３：N5-(tert-ブチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体42（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（51μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（150 mg、0.34 mmol）、およびtert-ブチルアミン（41μL、0.39 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 142-146℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 6.86 (t, J = 7.8, 2H); 6.89 (br. s, 1H); 3.76 (br. s, 1H); 3.26 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 2.00-1.85 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.7, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.27-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3412 (m), 3060 (m), 2967 (m), 2928 (m), 2871 (m), 1677 (s), 1643 (m), 1608 (s), 1538 (s), 1497 (m), 1450 (m), 1389 (w), 1341 (m), 1363 (m), 1277 (m), 1255 (m), 1221 (m), 1185 (m), 1161 (m), 1133 (m), 1117 (m), 1041 (m), 997 (m), 867 (m), 838 (m). MS (m/z); 364.37 ([M+H]+).
〔実施例１２４：N5-(tert-ブチル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体60（100 mg、0.32 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（48μL、0.35 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（148 mg、0.35 mmol）、およびtert-ブチルアミン（51μL、0.48 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 127-130℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.66-7.55 (m, 1H); 7.18-7.06 (m, 1H); 6.72 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 8.1, 1H); 2.04-1.82 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.4, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.32-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3471 (w), 3330 (w), 2965 (m), 2974 (m), 1654 (s), 1527 (m), 1452 (m), 1414 (w), 1365 (w), 1345 (w), 1247 (m), 1189 (m), 1138 (w), 826 (m). MS (m/z); 364.44 ([M+H]+).
〔実施例１２５：N5-(tert-ブチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体62（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（54μL、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（160 mg、0.36 mmol）、およびtert-ブチルアミン（44μL、0.41 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 103-107℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.26-7.22 (m, 2H); 6.75-6.68 (m, 2H); 3.73 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 1H); 2.10 (d, J = 9.0, 1H); 1.99 (d, J = 7.8, 2H); 1.71 (d, J = 8.7, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.26-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3325 (w), 3058 (m), 2971 (m), 2873 (m), 1661 (m), 1625 (s), 1548 (s), 1510 (s), 1482 (m), 1450 (m), 1390 (w), 1364 (m), 1339 (m), 1230 (m), 1205 (m), 1156 (m), 1126 (m), 1113 (m), 889 (m), 865 (m), 831 (m). MS (m/z); 346.40 ([M+H]+).
〔実施例１２６：N5-(tert-ブチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5- ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物は、実施例９３について記載した手順と同様の手順で合成する。中間体70（100 mg、0.34 mmol）、無水DMF（1.0 mL）、Et3N（52μl、0.37 mmol）、BOP試薬（159 mg、0.36 mmol）、およびtert-ブチルアミン（54μL、0.51 mmol）により、標記化合物を灰白色結晶として得た（94 mg、80％）。
M.P. 171-173℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.51 (q, J = 8.7, 1H); 7.00-6.85 (m, 2H); 5.70 (br. s, 1H); 3.45 (br. s, 1H); 3.42 (br. s, 1H); 2.08 (d, J = 7.5, 1H); 2.01 (d, J = 7.5, 2H); 1.77 (d, J = 9.0, 1H); 1.55 (d, J = 8.7, 2H); 1.40 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3316 (m), 3086 (m), 2977 (m), 2907 (w), 2874 (m), 1655 (s), 1605 (m), 1588 (w), 1519 (s), 1458 (w), 1395 (w), 1367 (m), 1329 (m), 1234 (m), 1290 (m), 1272 (m), 1204 (w), 1143 (m), 1114 (m), 1061 (m), 962 (m), 855 (m). MS (m/z); 346.30 ([M+H]+).
〔実施例１２７：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリニルメタノンの合成〕
この化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（57μL、0.41 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（167 mg、0.37 mmol）、および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノン（43μL、0.34 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 134-138℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.74-7.62 (m, 1H); 7.18-7.11 (m, 4H); 7.10-6.90 (m, 2H); 5.21 (br. s, 1H); 4.91 (br. s, 1H); 4.19 (br. s, 1H); 4.00 (br. s, 1H); 3.60 (br. s, 1H); 3.48 (br. s, 1H); 2.96 (br. s, 2H); 2.15-2.05 (m, 1H); 2.02-1.90 (m, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.35-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3436 (m), 3044 (w), 2962 (m), 2940 (m), 1621 (s), 1583 (w), 1524 (m), 1496 (w), 1434 (s), 1268 (m), 1252 (w), 1219 (m), 1142 (m), 1102 (m), 1085 (m), 963 (m). MS (m/z); 406.39 ([M+H]+).
〔実施例１２８：5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニルメタノンの合成〕
この化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（57μL、0.41 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（167 mg、0.37 mmol）、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（43μL、0.34 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 103-107℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.75-7.62 (m, 1H); 7.16 (d, J = 6.6, 1H); 7.10-6.90 (m, 5H); 4.15-4.02 (m, 1H); 4.01-3.90 (m, 1H); 3.36 (br. s, 1H); 2.92-2.68 (m, 3H); 2.15-1.85 (m, 2H); 1.80-1.72 (m, 2H); 1.50-1.40 (m, 1H); 1.26-1.20 (m, 1H). IR (cm-1, KBr); 3435 (m), 3016 (w), 3075 (w), 2985 (m), 2926 (m), 2951 (m), 2865 (m), 1639 (s), 1604 (m), 1519 (s), 1493 (s), 1453 (m), 1427 (m), 1385 (s), 1345 (w), 1271 (m), 1206 (m), 1145 (m), 1088 (m), 1078 (m), 966 (m). MS (m/z); 406.37 ([M+H]+).
〔実施例１２９：N5-[(1R)-インダン-1-イル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（57μL、0.41 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（167 mg、0.37 mmol）、および(R)-(-)-1-アミノインダン（44μL、0.34 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 158-161℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.69-7.58 (m, 1H); 7.42-7.32 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.09 (d, J = 7.2, 1H); 7.05-6.92 (m, 2H); 5.75-5.62 (m, 1H); 3.76 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 3.10-2.85 (m, 2H); 2.75-2.60 (m, 1H); 2.12-2.05 (m, 1H); 2.02-1.82 (m, 3H); 1.70 (d, J = 9.0, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H); 1.40-1.20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3412 (w), 3285 (m), 3076 (w), 3005 (w), 2960 (m), 2872 (m), 1644 (s), 1609 (w), 1547 (s), 1524 (s), 1495 (m), 1458 (m), 1361 (m), 1272 (m), 1163 (w), 1141 (m), 1090 (m), 964 (m). MS (m/z); 406.14 ([M+H]+).
〔実施例１３０：3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸 N’-tert-ブチルヒドラジドの合成〕
この化合物は、中間体3（100 mg、0.34 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（100μL、0.75 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（160 mg、0.36 mmol）、およびtert-ブチルヒドラジン塩酸塩（47 mg、0.37 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 140-142℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 8.01 (br. s, 1H); 7.66 (d, J = 9.0, 1H); 7.05-6.96 (m, 2H); 4.78 (br. s, 1H); 3.74 (br. s, 1H); 3.46 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 9.0, 1H); 1.97 (d, J = 7.8, 2H); 1.69 (d, J = 8.7, 1H); 1.27 (d, J = 7.2, 2H); 1.16 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3345 (w), 3304 (w), 2971 (m), 2872 (w), 1664 (m), 1651 (m), 1523 (s), 1470 (w), 1436 (m), 1389 (w), 1363 (m), 1271 (m), 1255 (m), 1148 (m), 1089 (m), 1021 (w), 968 (m), 870 (w). MS (m/z); 361.29 ([M+H]+).
〔実施例１３１：N5-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
ヨウ化メチル（109μl、1.74 mmol）を、中間体92（150 mg、0.35 mmol）および酸化銀（202 mg、0.87 mmol）の無水トルエン（3.0〜5.0 mL）中の懸濁液に添加し、この反応フラスコをアルミニウムホイルで覆い、約40℃にて一晩加熱した。この反応混合物を、冷却し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物を二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た。
M.P. 109-111℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.71 (q, J = 9.0, 1H); 7.50-7.30 (m, 3H); 7.09-6.92 (m, 4H); 5.38-5.25 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.44 (br. s, 1H); 3.38 (br. s, 3H); 2.10-2.01 (m, 1H); 2.00-1.88 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.7, 1H); 1.30-1.19 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3403 (m), 3332 (m), 2966 (w), 2973 (m), 2863 (w), 1634 (s), 1588 (w), 1552 (s), 1500 (s), 1453 (w), 1400 (m), 1385 (w), 1354 (m), 1276 (m), 1256 (w), 1171 (m), 1069 (s), 1004 (w), 834 (m).
〔実施例１３２：N5-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
標記化合物を、実施例９３（200 mg、0.55 mmol）、酸化銀（317 mg、1.37 mmol）、無水トルエン（4.0 ml）、およびヨウ化メチル（172μl、2.77 mmol）から、実施例１３１に記載した手順に従って合成して、標記化合物を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.72-7.66 (m, 1H); 7.04-6.92 (m, 3H); 3.73 (br. s, 1H); 3.51 (br. s, 2H); 3.48-3.35 (m, 4H); 2.07 (d, J = 8.7, 1H); 2.00-1.88 (m, 2H); 1.67 (d, J = 8.7, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.32-1.19 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3406 (m), 2974 (m), 2930 (m), 2874 (m), 1672 (s), 1611 (w), 1525 (s), 1495 (s), 1447 (m), 1392 (m), 1361 (m), 1271 (s), 1232 (m), 1145 (m), 1110 (m), 966 (m), 870 (m), 851 (m). MS (m/z); 376.59 ([M+H]+).
〔実施例１３３：tert-ブチルアミノ 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメタンチオンの合成〕
実施例１０６（300 mg、0.86 mmol）および五硫化リン（464 mg、2.08 mmol）を、ピリジン中、24時間還流させた。次いで、この反応混合物を、10％水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にした。粗生成物を二酸化ケイ素のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
M.P. 148-150℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 8.61 (br. s, 1H); 7.64 (q, J = 9.0, 1H); 7.00 (t, J = 9.0, 2H); 3.96 (br. s, 1H); 3.41 (br. s, 1H); 2.07 (d, J = 7.2, 1H); 2.00-1.92 (m, 2H); 1.64 (s, 10H); 1.36-1.18 (m, 2H). IR (cm-1, KBr); 3441 (w), 3338 (m), 2965 (m), 2871 (m), 1612 (m), 1523 (s), 1450 (w), 1401 (s), 1363 (m), 1270 (m), 1211 (m), 1144 (m), 1121 (m), 1095 (m), 1062 (m), 1013 (m), 964 (m). MS (m/z); 362.08 ([M+H]+).
〔実施例１３４：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体104（77 mg、0.25 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（42μL、0.30 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（122 mg、0.27 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（24μl、0.259 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 128-131℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.64-7.53 (m, 1H); 7.12-6.94 (m, 3H); 3.78 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 2H); 3.13 (br. s, 1H); 1.77 (d, J = 6.6, 4H); 1.52-1.24 (m, 4H); 1.39 (s, 6H). IR (cm-1, KBr); 3390 (m), 3344 (m), 3279 (m), 3045 (w), 2965 (m), 2950 (m), 2871 (m), 1643 (s), 1612 (w), 1558 (s), 1522 (s), 1503 (m), 1449 (m), 1389 (w), 1367 (w), 1263 (m), 1274 (m), 1174 (s), 1151 (m), 1097 (m), 1073 (m), 957 (m), 857 (m). MS (m/z); 376.27 ([M+H]+).
〔実施例１３５：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体102（90 mg、0.31 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（52μL、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（152 mg、0.34 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（30μl、0.31 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 165-168℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.56-7.44 (m, 2H); 7.20 (d, J = 9.0, 2H); 7.08 (br. s, 1H); 3.79 (br. s, 1H); 3.70 (br. s, 2H); 3.39 (br. s, 1H); 1.80 (d, J = 6.0, 4H); 1.54-1.28 (m, 4H); 1.41 (s, 6H). IR (cm-1, KBr); 3336 (m), 3295 (m), 3082 (w), 2936 (m), 2957 (m), 2936 (m), 2866 (m), 1639 (s), 1535 (m), 1556 (m), 1515 (s), 1500 (m), 1451 (m), 1364 (w), 1262 (m), 1218 (m), 1173 (m), 1071 (m), 844 (m). MS (m/z); 358.31 ([M+H]+).
〔実施例１３６：N5-(tert-ブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体96（100 mg、0.33 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（55μL、0.39 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（160 mg、0.36 mmol）、およびtert-ブチルアミン（34μl、0.33 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 198-200℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.47 (br. s, 4H); 6.87 (br. s, 1H); 3.83 (br. s, 1H); 3.42 (br. s, 1H); 1.78 (d, J = 8.4, 4H); 1.60-1.52 (m, 4H); 1.48 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3397 (m), 3059 (w), 2952 (m), 2932 (m), 2866 (m), 1664 (s), 1597 (w), 1552 (m), 1534 (m), 1507 (s), 1489 (s), 1439 (m), 1363 (m), 1261 (m), 1226 (m), 1089 (m), 838 (m). MS (m/z); 358.16 ([M+H]+).
〔実施例１３７：N5-(tert-ブチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体98（100 mg、0.29 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（49μL、0.39 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（144 mg、0.32 mmol）、およびtert-ブチルアミン（31μl、0.29 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 174-176℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.76 (d, J = 9.0, 2H); 7.68 (d, J = 9.0, 2H); 6.88 (br. s, 1H); 3.85 (br. s, 1H); 3.49 (br. s, 1H); 1.79 (d, J = 9.0, 4H); 1.62-1.52 (m, 4H); 1.48 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3403 (m), 3068 (w), 2964 (m), 2932 (m), 2872 (m), 1666 (s), 1617 (w), 1593 (m), 1617 (m), 1539 (s), 1497 (s), 1443 (m), 1362 (m), 1324 (m), 1263 (m), 1220 (m), 1162 (s), 1126 (s), 1102 (s), 1065 (s), 1014 (m), 856 (m), 846(m).
〔実施例１３８：N5-(tert-ブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間100（100 mg、0.28 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（47μL、0.34 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（139 mg、0.31 mmol）、およびtert-ブチルアミン（30μl、0.28 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 191-193℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.61 (d, J = 9.0, 2H); 7.42 (d, J = 9.0, 2H); 6.87 (br. s, 1H); 3.83 (br. s, 1H); 3.42 (br. s, 1H); 1.77 (d, J = 9.0, 4H); 1.62-1.52 (m, 4H); 1.48 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3396 (m), 3351 (w), 2958 (m), 2932 (m), 2865 (m), 1662 (s), 1591 (m), 1535 (m), 1505 (m), 1487 (s), 1444 (m), 1363 (m), 1316 (w), 1261 (m), 1227 (m), 1148 (m), 1068 (m), 1009 (m), 855 (m), 835 (m).
〔実施例１３９：N5-(tert-ブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体102（90 mg、0.33 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（52μL、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（152 mg、0.35 mmol）、およびtert-ブチルアミン（32μl、0.31 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 190-193℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.53-7.47 (m, 2H); 7.22-7.15 (m, 2H); 6.88 (br. s, 1H); 3.83 (br. s, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 1.78 (d, J = 8.4, 4H); 1.54-1.25 (m, 4H); 1.48 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3401 (m), 3059 (w), 2966 (m), 2944 (m), 2864 (m), 1664 (s), 1606 (w), 1554 (m), 1536 (m), 1517 (s), 1496 (s), 1442 (m), 1364 (m), 1263 (m), 1222 (m), 1170 (m), 1150 (m), 856 (m), 845 (m). MS (m/z); 342.24 ([M+H]+).
〔実施例１４０：(1S,7R)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体79（100 mg、0.30 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（47μL、0.33 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140 mg、0.31 mmol）、およびtert-ブチルアミン（48μl、0.62 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 161-163℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.53-7.43 (m, 1H); 7.04-6.94 (m, 2H); 6.71 (br. s, 1H); 3.22 (d, J = 3, 1H); 2.18-2.07 (m, 1H); 1.85-1.73 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.36-1.24 (m, 2H); 0.97 (s, 3H); 0.90 (s, 3H); 0.78 (s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3406 (m), 3088 (m), 3043 (w), 2917 (s), 1671 (s), 1616 (w), 1555 (s), 1523 (s), 1492 (s), 1444 (s), 1392 (m), 1365 (m), 1272 (s), 1217 (m), 1163 (w), 1150 (m), 1100 (m), 968 (w), 861 (m). MS (m/z); 388.42 ([M+H]+).
〔実施例１４１：N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体79（100 mg、0.30 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（46μL、0.33 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（140 mg、0.35 mmol）、および2-アミノ-2-メチルプロパノール（43μl、0.45 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 130-132℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz); 7.73 (q, J = 9.0, 1H); 7.64-7.58 (m, 1H); 7.32-7.22 (m, 1H); 7.11 (br. s, 1H); 3.45-3.30 (2H, under H2O signal); 3.02 (br. s, 1H); 2.12-1.95 (m, 2H); 1.90-1.78 (m, 1H); 1.29 (s, 6H); 1.08-0.99 (m, 1H); 0.88 (s, 6H); 0.73 (s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3381 (m), 3086 (w), 2972 (m), 2874 (w), 1638 (m), 1650 (m), 1614 (w), 1551 (m), 1524 (s), 1499 (m), 1448 (w), 1389 (w), 1324 (w), 1269 (m), 1225 (w), 1142 (w), 1074 (w), 1018 (m), 963 (w), 846 (w).
〔実施例１４２：N(7)-(tert-ブチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体91（150 mg、0.43 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（72μL、0.52 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（211 mg、0.47 mmol）、およびtert-ブチルアミン（55μl、0.52 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 188-190℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.49-7.39 (m, 1H); 7.05-6.94 (m, 2H); 6.79 (br. s, 1H); 3.96 (br. s, 1H); 2.64 (br. s, 1H); 2.17 (br. s, 2H); 2.04-1.72 (m, 10H); 1.41 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3398 (m), 3089 (w), 2963 (m), 2922 (m), 1672 (s), 1613 (m), 1570 (w), 1520 (s), 1525 (m), 1485 (m), 1442 (m), 1389 (m), 1362 (m), 1261 (m), 1228 (m), 1144 (m), 1099 (s), 1083 (m), 1030 (m), 849 (m). MS (m/z); 400.35 ([M+H]+).
〔実施例１４３：N(7)-(tert-ブチル)-5-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体93（150 mg、0.46 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（76μL、0.55 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（223 mg、0.50 mmol）、およびtert-ブチルアミン（58μl、0.55 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 214-216℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.34-7.20 (m, 2H); 7.16 (t, J = 9.0, 2H); 6.84 (br. s, 1H); 3.98 (br. s, 1H); 2.94 (br. s, 1H); 2.18 (br. s, 2H); 2.04-1.73 (m, 10H); 1.44 (s, 9H). IR (cm-1, KBr); 3395 (m), 3084 (w), 2962 (s), 2847 (s), 2902 (s), 1671 (s), 1607 (w), 1513 (s), 1486 (m), 1454 (m), 1386 (m), 1361 (m), 1258 (m), 1220 (m), 1162 (m), 1096 (m), 1085 (s), 1033 (m), 1013 (m), 869 (m), 837 (m). MS (m/z); 382.29 ([M+H]+).
〔実施例１４４：(1R,8R)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体111（100 mg、0.31 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（52μL、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（143 mg、0.32 mmol）、およびtert-ブチルアミン（49μl、0.46 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を灰白色結晶として得た。
M.P. 168-171℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.50 (q, J = 9.0, 1H); 7.04-6.92 (m, 2H); 6.78 (br. s, 1H); 3.04-2.98 (m, 2H); 2.66 (br. s, 2H); 2.33 (br. s, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.38 (s, 4H); 0.75 (s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3406 (m), 3088 (m), 3043 (w), 2917 (s), 1671 (s), 1616 (w), 1555 (s), 1523 (s), 1492 (s), 1444 (s), 1392 (m), 1365 (m), 1272 (s), 1217 (m), 1163 (w), 1150 (m), 1100 (m), 968 (w), 861 (m). MS (m/z); 374.22 ([M+H]+).
〔実施例１４５：(1S,8S)-N5-(tert-ブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-3,4-ジアザトリシクロ[6.1.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミドの合成〕
この化合物は、中間体107（100 mg、0.31 mmol）、無水ジメチルホルムアミド（1〜5 mL）、トリエチルアミン（54μL、0.37 mmol）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（145 mg、0.32 mmol）、およびtert-ブチルアミン（50μl、0.46 mmol）から、実施例９３に記載した手順に従って合成して、標記化合物を白色結晶として得た。
M.P. 167-170℃。1H-NMR (δppm, CDCl3, 300 MHz); 7.56-7.44 (m, 1H); 7.08-6.92 (m, 2H); 3.06-2.97 (m, 2H); 2.72-2.62 (m, 2H); 2.33 (br. s, 1H); 1.53-1.42 (m, 9H); 1.38 (br. s, 4H); 0.75 (br. s, 3H). IR (cm-1, KBr); 3406 (m), 3088 (m), 3043 (w), 2917 (s), 1671 (s), 1616 (w), 1555 (s), 1523 (s), 1492 (s), 1444 (s), 1392 (m), 1365 (m), 1272 (s), 1217 (m), 1163 (w), 1150 (m), 1100 (m), 968 (w), 861 (m). MS (m/z); 374.20 ([M+H]+).
〔実施例１４６：2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾールの合成〕
酢酸エチル（2 ml）中の実施例９３（100 mg、0.277 mmol）を、塩化チオニル（40μl、0.55 mmol）で処理し、この混合物を、RTにて2時間撹拌した。水で希釈した後、この混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色固体として得た（60 mg、63％）。
M.P. 134-137℃。1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz); 7.77 (q, J = 8.4, 1H), 6.96 (t, J = 8.4, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.65 (br. s, 1H); 3.47 (br. s, 1H); 2.09 (d, J = 8.7, 1H); 1.95 (d, J = 7.8, 2H); 1.68 (d, J = 9.0, 1H); 1.40, 1.39 (2s, 6H); 1.33-1.24 (m, 2H). MS (m/z); 344.43(M+H+).
〔薬理活性〕
本明細書に記載した化合物は、当業者に知られている任意の手順に従って、カンナビノイド受容体に対するその活性を試験することができる。例えば、以下のプロトコルを採用して、これらの化合物を試験することができる。これらのプロトコルは、例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
〔実施例１４７：脳膜を用いたラットCB1受容体結合のインビトロプロトコル〕
本アッセイにおいては、[3H]SR141716Aを使用して、CB1受容体に親和性を有する非標識リガンドによって置換されうるラット脳膜調製物中に存在するCB1受容体に結合させた。
アッセイを、Thomas et al., JPET 285：285-292 (1998)の変形法に従って実施した。全反応混合物(250ml)は、Tris-BSA緩衝液(1.5% BSAを含む50mM Tris、pH7.4)または非標識SR141716A (1 mM)または試験サンプル(1mM)、[3H] SR141716A (2nM)および100mgのラット脳膜を含んでいる。非特異的結合を、1mMのSR141716Aによって規定した。このアッセイ混合物を、37℃で1時間インキュベートした。この反応を、次いで、真空下の、Whatman GF/B-96マイクロフィルタープレートを用いた急速ろ過によって停止させた。シンチレーションカクテルを添加し、放射能計数を、Topcountベータシンチレーションカウンターを用いて測定した。
標準および試験サンプルを、エタノールまたはDMSOのいずれかを1%の最終濃度で含むアッセイ緩衝液で希釈した。試験リガンドによって置換された割合（％）を、特異的結合の値と比較することによって算出した。
〔実施例１４８：hCB1-CHO膜を用いるインビトロアッセイのプロトコル〕
本アッセイにおいては、[3H]-CP-55,940を、放射性リガンドとして使用して、CHO細胞(このhCB1-CHO細胞株は組織内で産生させた)からの膜上に発現したヒトCB1受容体に結合させた。このリガンドは、ヒトCB1受容体への親和性を有する非標識リガンドによって置換され得る。
アッセイを、Ross et al., Br. J. Pharmacol. 128, 735-743 (1999)の変形法に従って実施した。反応物を、200μlの全体積で、PEI (ポリ(エチレンイミン))(0.2 %)でプレコートしたMillipore GFB(Glass Fibre-B)フィルタープレート中に用意した。試験化合物の1 mM原液をDMSO中に調製し、300nMの最終濃度で試験した。非特異的結合を、0.5μM CP-55,940によって決定した。全反応混合物は、Tris-BSA緩衝液(0.1 % BSAを含む、50 mM Tris、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、pH7.4)、非標識CP-55,940 (0.5μM)または試験サンプル、[3H]-CP-55,940 (0.75 nM)、および50μgのヒトCB1受容体調製物を含有した。(試験化合物を含むかまたは含まない)アッセイ混合物を37℃で1時間インキュベートした。反応を、真空下での急速ろ過によって停止させ、フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数によって測定した。
〔実施例１４９：脾臓膜を用いるラットCB2受容体結合のインビトロプロトコル〕
本アッセイにおいては、[3H]CP55,940を使用して、ラット脾臓膜調製物に存在するCB2受容体に結合させた。このリガンドは、CB2受容体に親和性を有する非標識リガンドによって置換され得る。
アッセイを、Rinaldi-Carmona et al., JPET 284：644-650 (1998)の変形法に従って実施した。全反応混合物(250 ml)は、Tris-BSA緩衝液(1.5 % BSAを含む50 mM Tris、pH7.4)または非標識SR144528 (1 mM)または試験サンプル(300nM)、[3H]CP55,940 (1 nM)、および100 mgのラット脳膜を含んでいた。非特異的結合を、1 mMのSR144528によって規定した。アッセイ混合物を、37℃で1時間インキュベートした。次いで、反応を、真空下でのWhatman GF/B-96マイクロフィルタープレートを用いた急速ろ過によって停止させた。シンチレーションカクテルを添加し、放射能計数を、Topcountベータシンチレーションカウンターを用いて測定した。標準および試験サンプルを、エタノールまたはDMSOのいずれかを1%の最終濃度で含むアッセイ緩衝液で希釈した。試験リガンドによって置換された割合（％）を、特異的結合の値と比較することによって算出した。
〔実施例１５０：CHO-hCB2膜を用いたインビトロアッセイのプロトコル〕
本アッセイにおいては、[3H]-CP-55,940を、放射性リガンドとして使用して、CHO細胞(このhCB2-CHO細胞株は組織内で産生させた)からの膜上に発現したヒトCB2受容体に結合させた。このリガンドは、CB2受容体に親和性を有する非標識リガンドによって置換され得る。
アッセイを、Ross et al., Br. J. Pharmacol. 128, 735-743 (1999)の変形法に従って実施した。反応物を、200μlの全体積で、PEI (0.2 %)でプレコートしたMillipore GFBフィルタープレート中に用意した。Tris-BSA緩衝液は、0.1 % BSAを含む50 mM Tris、5 mM MgCl2、1 mM EDTAを含み、pH7.4であり、これをアッセイ緩衝液として使用した。0.75 nM の[3H]-CP-55,940を、放射性リガンドとして使用した。非特異的結合を、0.5μM Win-55,212-2によって決定した。試験化合物の1 mM原液をDMSO中で調製した。結合を、0.25μg／100μlのhCB2-CHO膜を添加し、試験化合物を添加するかまたは添加せずに、30℃にて1時間インキュベートすることによって開始させた。反応を、真空下での急速ろ過によって停止させた。フィルター上の放射能を、microscint PSを使用する液体シンチレーション計数によって測定した。結合曲線からのデータを用いて、試験化合物に対するIC50/Ki値を算出した（Graph Pad Prismソフトウエアを使用）。
試薬および緩衝液の組成：アッセイ緩衝液：50 mM Tris、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.1 % FAF-BSAおよびpH 7.4；洗浄用緩衝液：50 mM Tris、0.5 % FAF-BSA、およびpH 7.4。
本明細書に記載した化合物は、放射性リガンドとして[3H]-CP-55,940を用いる競合結合実験において、ヒトCB2カンナビノイド受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣（CHO）細胞膜を用いて、300 nMで活性をスクリーニングした。IC50の値は、50％を超える[3H]-CP-55,940を、それが結合しているhCB2受容体から置換した化合物について決定した。これらの値は、約350 nM〜約1.5 nM、例えば約200 nM〜約1.5 nM、または例えば100 nM〜約1.5 nM、または例えば30 nM〜約1.5 nMの範囲であった。
本明細書に記載したいくつかの化合物は、約12.3μM〜約43 nM、または例えば約5μM〜約43 nM、または例えば約1μM〜約43 nM、または例えば約0.5μM〜約43 nMの範囲のCB1受容体への活性を示した。
〔実施例１５１：薬物動態研究〕
雄のSprague-Dawlyラットに、一晩（投与前12時間）絶食させた状態で、胃チューブによって、10 mg/体重kgの試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液を単回経口投与した。絶食は、投与後4時間まで継続させた。血液試料を、投与前、ならびに投与後15分後、30分後、1、2、3、4、6、8、12、および24時間後に採取し、さらなる処理をするまで氷浴中で保持した。これらの試料の血漿を、1000 x gで4℃にて10分間遠心分離することによって分離した。その後、さらなる分析をするまで-70℃にて貯蔵した。これらの試料の試験化合物濃度をHPLC-UVによって分析し、これらの濃度を用い、WinNonlinソフトウエア（Pharsight Inc.、米国、Version 5.1）を用いて、薬物動態パラメータを算出した。結果を下記の表に示す。
Figure 2010509201
本発明を、特定の実施態様を参照して記載したが、これらの実施態様は、本発明の原理および応用を例証するにすぎないことを理解されたい。したがって、例証となる実施態様に対して多数の変更形態を作り出すことができ、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
本出願に引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許、および特許出願が、具体的かつ個別に、参照により本明細書に組み込まれるように指示されていたのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (19)

  1. 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［前記式中、環Pは、二重結合を0個〜2個有する橋かけされた二環式環系（任意に最高で10個までのR1基で置換されていてもよいもの）であり；
    各場合においてR1は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NR3R4、C(=B)R4、C(O)OR4、C(O)NR3R4、S(O)mR4、S(O)mNR3R4、OR4、もしくはSR4、または保護基であり；
    あるいは、2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、アリール基またはヘテロアリール基を形成し；
    各場合においてR3およびR4は、独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NRaRb、C(=B)Rb、C(O)ORb、C(O)NRaRb、S(O)mRb、S(O)mNRaRb、ORb、またはSRbであり、あるいはRaおよびRbが共通の原子に結合している場合には、一緒になって、N、O、S、C(O)、もしくはSO2から選択される1つ以上のヘテロ原子または基を含む3〜7員環（前記3〜7員環は、1つ以上のRc基で任意に置換されていてもよい）を形成し；
    各場合においてRaおよびRbは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    各場合においてRcは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    R2は、
    iii) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される、任意にモノ-、ジ-、トリ-置換されていてもよい基〔前記任意の置換基は、-C(O)H、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから独立に選択され、これらの置換基は、非置換であるか、または1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、COOR’’（ R’’は、水素もしくはアルキルである）、もしくはCONR3aR4aで置換されている〕であるか；または
    iv) C(O)NHNHR3a、C(O)NHNHC(O)R4a、C(=S)NH2、C(=NR3a)R4a、(CH2)pNR3aR4a、CH=CR3aR4a、CF2R4a、CHFR4a、(CH2)pOR3a、C(=B)R3a、C(O)OR3a、NR3aaCONR3aR4a、S(O)mR3a、S(O)mNR3aR4a、NR3aCOR4a、NR3aCSR4a、NR3aSO2R4a、
    C(=NR3aa)NR3aR4a、C(=NOR3a)R4a、C(=NNR3a)R4a、(CH2)p-CONHR3a、C≡C-R3a、C(O)NH(CH2)pC(O)R3a、(CH2)p-CONR3aR4a、またはC(OR3a)R4aであり、
    但し、R2が、
    Figure 2010509201
     （式中、Bは、O、SあるいはNRhであり、Rf、Rg、およびRhは独立に任意の原子または基である）ではないことを条件とし；
    各場合においてR3a、R3aa、およびR4aは、独立に、i) 水素、ニトロ、もしくはハロゲン、またはii) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NRaRb、C(=B)Rb、C(O)ORb、C(O)NRaRb、S(O)mRb、S(O)mNRaRb、ORb、もしくはSRbから選択される、任意に置換されていてもよい基であり、あるいはR3aおよびR4aが共通の原子に結合している場合には、一緒になって、N、O、S、C(O)、もしくはSO2から選択される1つ以上のヘテロ原子または基を含む3〜7員環（前記3〜7員環は、1つ以上のRc基で場合により置換されていてもよい）を形成し；
    R5は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ、R5は、場合により、ニトロ、シアノ、アシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、NR3R4、C(=B)R4、C(O)OR4、C(O)NR3R4、S(O)mR4、S(O)mNR3R4、OR4、もしくはSR4、または保護基から選択される置換基で、モノ-、ジ-、トリ-置換されていてもよく；
    各場合においてmおよびpは、独立に、0、1、または2であり；かつ
    各場合においてBは、O、SまたはNRbである］。
  2. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項１に記載の化合物：
    1. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-フェニルメタノン；
    2. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1-ヘキサノン；
    3. 5-(2,4 -ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-1-ナフチルメタノン；
    4. 4-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2,5-ジエン-3-イル-フェニルメタノン；
    5. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-3,3,-ジメチル-1-ブタノール；
    6. 1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノン；
    7. N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-メチル-2-プロパンアミン；
    8. N2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルメチル]-2-フェニル-2-プロパンアミン塩酸塩；
    9. N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド；
    10. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-スルホンアミド-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    11. N5,N5-ジベンジル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-アミン；
    12. (1S, 8S)-N1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-9,9-ジメチル-4,5-ジアザトリシクロ [6,1,1,02,6]-デカ-2(6), 3-ジエン-3-イル]-2,2-ジメチル プロパンアミド；
    13. 5-ベンジルオキシメチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    14. tert-ブチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキシレート；
    15. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    20. 2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
    21. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-ペンチル1,3,4-オキサジアゾール；
    22. 2-(1-アダマンチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
    23. 2-(シクロヘキシル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール；
    24. 2-(tert-ブチル)-5-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3,4-チアジアゾール；
    25. 5-[5-(tert-ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    26. 5-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
    27. 5-(tert-ブチル)-3-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
    28. 5-(tert-ブチル)-3-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,2,4-オキサジアゾール；
    29. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール；
    30. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5[(E)-3,3-ジメチル-1-ブテニル}-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    31. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチルブチル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    32. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    33. (1S,7R)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    34. (1R,7S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    35. 1-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-2-フェニルアセチレン；
    54. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    55. 5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    56. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    57. エチル2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
    58. エチル 2-{2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
    59. エチル 2-{2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパノエート；
    60. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
    61. 2-{2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
    62. 2-{2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパン酸；
    63. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
    64. (1S,7R)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
    65. (1R,7S)-2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチル-1-プロパノール；
    66. 2-{2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メチルプロパンアミド；
    67. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    68. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    69. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    70. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-または(1S,7R)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    71. 5-(tert-ブチル)-2-[(1S,7R)-または(1R,7S)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    72. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール；
    73. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    74. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    75. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,66]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    76. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-7,10,10-トリメチル-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3イル]-1,3-オキサゾール；
    77. 5-(tert-ブチル)-2-[12-(2,4-ジフルオロフェニル)-11,12-ジアザテトラシクロ [6.5.2.02,7.09,13]ペンタデカ-2(7),3,5,9(13),10-ペンタエン-10-イル]-1,3-オキサゾール；
    78. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ[7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-3-イル]-1,3-オキサゾール；
    79. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4-フェニル-1,3-チアゾール；
    80. 4-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
    81. 5-(tert-ブチル)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
    82. 5-(tert-ブチル)- 2-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
    83. 5-(tert-ブチル)-2-[(1R,7S)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-1,3-チアゾール；
    84. 5-[5-(tert-ブチル)-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    85. 5-[4-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエンまたは5-[5-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-2-イミダゾリル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    86. E-またはZ-1-{5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]}-3,3,-ジメチル-1-ブタノン-O-メチル-オキシム；
    87. 5-[4-(tert-ブチル)フェニル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン；
    88. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]ベンズアルデヒド；
    89. 3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]フェニルメタノール；
    90. N1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド；
    91. N1-(tert-ブチル)-3-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド またはN1-(tert-ブチル)-3-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]プロパンアミド；
    146. 2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール。
  3. 式(Ia) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    「Het」は、5員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
    各場合においてR2xは、独立に、任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり〔前記任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、COOR’’（R’’は、水素もしくはアルキルである）、およびCONH2から選択される〕；
    環PおよびR5は、式(I)について定義したとおりであり；かつ、
    xは、0〜3の整数である］。
  4. 式(Ib) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P1は、
    Figure 2010509201
     であり；
    R2aは、
    xv) 任意に置換されていてもよいアルキルおよびアリールから選択される基（前記任意の置換基は、ヒドロキシ、CH2OH、ハロゲン、ホルムアルデヒド、およびアルキルである）；
    xvi) COR3a1〔式中、R3a1は、任意に置換されていてもよいアルキルおよびアリールから選択される（前記任意の置換基は、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される）〕；
    xvii) (CH2)q1-NR3a2R3a3（式中、R3a2およびR3a3は、水素、置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のアリールアルキルから独立に選択され、q1は0または1である）；
    xviii) (CH2)q2-OR3a4（式中、R3a4はアリールアルキルであり、q2は1または2である）；
    xix) (CH2)q3-CONHR3a5（式中、R3a5はアルキルであり、q3は1または2である）；
    xx) NHCOR3a6（式中、R3a6はアルキルである）；
    xxi) NHSO2R3a7（式中、R3a7はアリールである）；
    xxii) (CH=CH)-R3a8（式中、R3a8はアルキルである）；
    xxiii) COOR3a9（式中、R3a9はアルキルである）；
    xxiv) C≡C-R3a10（式中、R3a10は、アルキルおよびアリールから選択される）；
    xxv) 任意に置換されていてもよい5員環ヘテロアリール、または任意に置換されていてもよい5員環ヘテロシクリル〔前記任意の置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル（例えば、橋かけシクロアルキル）から選択され、これらの置換基それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、COOH、またはCONH2で任意に置換されていてよい〕；
    xxvi) C(=NOR3a11)R3a12（式中、R3a11およびR3a12は、水素、または任意に置換されていてもよいアルキルから独立に選択される）；
    xxvii) CF2R4a；および
    xxviii) CHFR4a
    から選択され；
    各場合においてR5aは、ニトロ、ハロゲン、およびアルコキシから選択され；かつ、
    rは、0〜3の整数である］。
  5. 式(IIa) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P2は、
    Figure 2010509201
     であり；
    R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
    R5zは、ハロゲンであり；かつ、
    nは、0、1、または2である］。
  6. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項５に記載の化合物：
    93. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    94. (1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    95. (1S,7R)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6] デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    96. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02, 6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    97. (1R,7S)-または(1S,7R)N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    98. (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    99 N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    100. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    101. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    134. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.2.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    135. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.2.02,6] ウンデカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    141. N5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド。
  7. 式(IIb) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P2は、
    Figure 2010509201
     であり；
    R4x1は、独立に、HおよびCOOR’’’（R’’’は、水素もしくはアルキルである）から選択され；
    R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
    R5zは、ハロゲンであり；かつ、
    nは、0、1、または2である］。
  8. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項７に記載の化合物：
    36. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    37. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1R,7S)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    38. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(1S,7R)-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    39. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    40. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    41. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    42. エチル4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
    43. エチル4-[(1S,7R)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
    44. エチル4-[(1R,7S) 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル-カルボキサミド]-2,2-ジメチル-3-オキソブタノエート；
    45. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    46a (1S,7R)-または(1R,7S)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    46b (1R,7S)-または(1S,7R)-N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    47. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    48. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    49. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    50. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    51. N5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,10,10-トリメチル3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    52. N12-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-10-(2,4-ジフルオロフェニル)-10,11-ジアザテトラシクロ[6.5.2.1.02,7]ペンタデカ-2,4,6,9(13),11-ペンタエン-12-カルボキサミド；
    53. N7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(4-クロロフェニル)-5,6-ジアザテトラシクロ [7.3.1.13,11.04,8]テトラデカ-4(8),6-ジエン-7-カルボキサミド。
  9. 式(IIc) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P2は、
    Figure 2010509201
     であり；
    R4x2は、水素、OR’’’、またはCOOR’’’（R’’’は、水素もしくはアルキルである）であり；
    R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
    R5zは、ハロゲンであり；かつ、
    nは、0、1、または2である］。
  10. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項９に記載の化合物：
    92a. メチル(2S)-2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イルカルボキサミド]-2-(4-フルオロフェニル)エタノエート；
    92b. N5-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(4-フルオロフェニル)エチル3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド；
    131. N5-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボキサミド。
  11. 式(IId) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P2は、
    Figure 2010509201
     であり；
    Figure 2010509201
     は、独立に、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択され；
    R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
    R5zは、ハロゲンであり；かつ、
    nは、0、1、または2である］。
  12. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項１１に記載の化合物：
    127. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリニルメタノン；
    128. 5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),3-ジエン-3-イル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニルメタノン。
  13. 式(IIe) の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシド：
    Figure 2010509201
     ［式中、
    P2は、
    Figure 2010509201
     であり、
    Axは、独立に、アルキルおよびC(O)Ay（式中、Ayは、アルキルまたはシクロアルキルである）から選択され；
    R5xおよびR5yは、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、C(O)O(C1〜C3アルキル)、N(H)C(O)O(C1〜C3アルキル)、またはNHC(O)CH3であり；
    R5zは、ハロゲンであり；かつ、
    nは、0、1、または2である］。
  14. 下記の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、その位置異性体、その立体異性体、そのプロドラッグ、およびそのN-オキシドから選択される、請求項１３に記載の化合物：
    16. N’-ピバロイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
    17. N’-1-ヘキサノイル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
    18. N’-1-(アダマンタンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
    19 N’-(シクロヘキサンカルボニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボヒドラジド；
    130. 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジアザトリシクロ [5.2.1.02,6]デカ-2(6),4-ジエン-5-カルボン酸 N’-tert-ブチルヒドラジド。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物から選択される1種以上の化合物を、場合により、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、またはこれらの混合物と一緒に含む、薬剤組成物。
  16. それを必要とする対象における、カンナビノイド受容体が介在する疾患、障害、または症候群の治療方法であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物から選択される1種以上の化合物の治療有効量を、この対象に投与する工程を含む方法。
  17. 前記疾患、障害、または症候群が、食欲障害、代謝障害、異化障害、糖尿病、肥満、眼疾患、社会関係障害、気分障害、発作、薬物乱用、学習障害、認知障害、記憶障害、器官収縮、筋けいれん、呼吸器障害、障害および疾患、自発運動障害、運動障害、免疫障害、炎症、細胞増殖、疼痛、および神経変性に関係した症候群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. それを必要とする対象における肥満および／または異常脂質血症の治療方法であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物から選択される1種以上の化合物の治療有効量を、この対象に投与する工程を含む方法。
  19. それを必要とする対象における疼痛の治療方法であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物から選択される1種以上の化合物の治療有効量を、この対象に投与する工程を含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012014963A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 縮環ピリジン化合物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IN2012DN02474A (ja) 2009-08-28 2015-08-21 Arena Pharm Inc
WO2011097553A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Allergan, Inc. Pyridazine derivatives useful as cannabinoid - 2 agonists
WO2011100359A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid agonists
CA2827057C (en) 2011-02-25 2022-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
US9597340B2 (en) 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
CN109970708B (zh) 2011-02-25 2022-06-21 艾尼纳制药公司 大麻素受体调节剂
RU2469027C2 (ru) * 2011-02-25 2012-12-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды, противомикробное средство на их основе
CN104447499B (zh) * 2013-09-25 2016-09-21 中国科学院大连化学物理研究所 Au催化的炔基吡咯合成吡咯并七元环衍生物的方法
BR112019023214A2 (pt) 2017-05-08 2020-05-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compostos e métodos para tratamento de dor visceral
WO2021047581A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501471A (en) * 1966-09-21 1970-03-17 American Cyanamid Co Novel 2,3-heterocyclic fused quinuclidines,and 3-substituted quinuclidine-2-carboxylate derivatives
US3928378A (en) * 1974-01-30 1975-12-23 Hoechst Co American Fused bicyclic aminopyrazoles
WO2003057213A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
DE10219294A1 (de) * 2002-04-25 2003-11-13 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2561305C (en) * 2004-03-24 2013-07-30 Bharat Lagu Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators
JP2008545739A (ja) * 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7923465B2 (en) * 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501471A (en) * 1966-09-21 1970-03-17 American Cyanamid Co Novel 2,3-heterocyclic fused quinuclidines,and 3-substituted quinuclidine-2-carboxylate derivatives
US3928378A (en) * 1974-01-30 1975-12-23 Hoechst Co American Fused bicyclic aminopyrazoles
WO2003057213A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
DE10219294A1 (de) * 2002-04-25 2003-11-13 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012065279; Ｒａｎｉｓｅ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　４，５，６，７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-７，８，８-ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ-３-ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ-４，７-ｍｅｔｈａｎｏ-２Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｅ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｏｇｌｙ' Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ．　Ｓｃ． Ｖｏｌ．３８，　Ｎｏ．２, 1983, ｐ．１０１-１１１ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012014963A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 縮環ピリジン化合物
JPWO2012014963A1 (ja) * 2010-07-29 2013-09-12 アステラス製薬株式会社 縮環ピリジン化合物
EA024353B1 (ru) * 2010-07-29 2016-09-30 Астеллас Фарма Инк. Конденсированные циклические соединения пиридина

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