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JP2010508298A - 悪心および嘔吐の削減を伴う疼痛治療方法 - Google Patents

悪心および嘔吐の削減を伴う疼痛治療方法 Download PDF

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JP2010508298A JP2009534894A JP2009534894A JP2010508298A JP 2010508298 A JP2010508298 A JP 2010508298A JP 2009534894 A JP2009534894 A JP 2009534894A JP 2009534894 A JP2009534894 A JP 2009534894A JP 2010508298 A JP2010508298 A JP 2010508298A
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Abstract

物質の中枢神経系および／または胎児効果の変調のための方法および組成物が記述されている。生理学的区画から外へそして外部環境内への薬物およびその他の化合物の流出を増大させることを目的とした流出輸送体活性を変調させるための方法および組成物が記述されている。特に、本書で開示されている方法および組成物は、患者における悪心および嘔吐の削減を提供する。

Description

血液脳関門(ＢＢＢ)及び胎盤といったような解剖学的な血液関門系は、例えば全身的血液循環から中枢神経系を隔離するためのブロックとして機能するが、麻酔薬といったような医薬品は往々にしてこの関門を通過し、所望の局所化された作用よりもむしろ全身的な副作用をひき起こす。さらに、ＢＢＢおよび胎盤関門は病状および治療的処置によって影響を受け、望ましくない作用物質が関門を通過し脳構造または発達中の胎児に不利な影響を及ぼす可能性がある。したがって、この分野には、中枢神経系および／または胎盤内への望ましくない作用物質の進入を遮断する方法およびモジュレータを発見するニーズが存在する。
本発明の１つの態様は、有効量の治療薬および、ＢＢＢモジュレータなしで治療薬を投与した場合のＴＮＶＳに比べ患者の悪心および／または嘔吐を削減するのに有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者の治療方法にある。
一部の実施形態においては、患者の合計悪心・嘔吐スコア(ＴＮＶＳ)は、ＢＢＢモジュレータ無しで治療薬を投与した場合のＴＮＶＳに比べ削減される。一部の実施形態においては、ＴＮＶＳは、少なくとも約１０％削減される。一部の実施形態においては、ＴＮＶＳは、少なくとも約２０％削減される。一部の実施形態においては、ＴＮＶＳは、少なくとも約３０％削減される。
一部の実施形態においては、治療薬は鎮痛剤である。一部の実施形態においては、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンおよびハロペリドールからなる群の中から選択されている。一部の実施形態においては、鎮痛剤はオキシコドンである。一部の実施形態においては、鎮痛剤はモルヒネである。一部の実施形態においては、鎮痛剤が外科手術前に与えられる。
一部の実施形態においては、ＢＢＢモジュレータはフラボノイドである。一部の実施形態においては、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群の中から選択されている。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチン、ガランギンまたはケンフェロールである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチンである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータは外科手術前に与えられる。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータは、外科手術の少なくとも約３０分前に与えられる。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータが、外科手術の少なくとも約１時間前に与えられる。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータの量は少なくとも約５０ｍｇである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータの量は少なくとも約１００ｍｇである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータの量は少なくとも約２００ｍｇである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータの量は少なくとも約４００ｍｇである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータの量は少なくとも約５００ｍｇである。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータは、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経由で、動脈内注射によって、静脈内で、腹腔内で、非経口的に、筋内で、皮下で、経口で、局所的に、吸入剤として、またはステントといったような含浸またはコーティングされたデバイスを介して投与される。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータは経口投与される。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送モジュレータは静脈内投与される。
本発明の１態様は、有効量の治療薬および、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群に比べて、全く悪心および嘔吐に悩まされない患者群内患者数を増加させるのに有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者群治療方法である。一部の実施形態においては、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加は少なくとも約５％である。一部の実施形態においては、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加は少なくとも約１０％である。一部の実施形態においては、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加は少なくとも約２０％である。
本発明の１態様は、有効量の治療薬および、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群に比べて、制吐剤を要求する群内患者数を減少させるのに有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者群治療方法である。一部の実施形態においては、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の制吐剤を要求する患者群内患者数の減少は少なくとも約１０％である。一部の実施形態においては、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の制吐剤を要求する患者群内患者数の減少は少なくとも約２０％である。
本発明の１態様は、悪心および／または嘔吐を副作用とする鎮痛剤が与えられた患者における悪心および嘔吐の削減方法において、疼痛を削減するのに有効な量の鎮痛剤および悪心および／または嘔吐を削減するのに有効な量のクエルセチンを患者に投与するステップを含む方法にある。一部の実施形態においては、クエルセチンは外科手術の前に投与される。一部の実施形態においては、クエルセチンは外科手術の少なくとも約３０分前に投与される。一部の実施形態においては、クエルセチンは外科手術の少なくとも約１時間前に投与される。
本明細書で記述されている方法および組成物のその他の目的、特長および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。ただし、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内でさまざま変更および修正が当業者には明らかとなることから、この詳細な説明および具体的実施例は、特定の実施形態を標示するものの、単に例示を目的として提供されるにすぎないものである。
本明細書中の全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物または特許出願が参照により援用されるよう具体的かつ個別に指示されている場合と同程度に本書に参照により援用される。
本発明の新規の特長は、添付のクレーム内で詳細に記されている。本発明の原理が利用されている例示的実施形態を記す以下の詳細な説明ならびに添付図面を参照することによって、本発明の特長および利点をより良く理解することができる。
血液脳関門および血液-ＣＳＦ関門の例示である。 血液脳関門内の分子輸送体の一部分の例示である。 胎盤循環の例示である。 本書で開示されている方法および組成物の１実施形態の例示である。 患者の睡眠の改善を描いたグラフである。 患者の集中力の改善を描いたグラフである。 患者における過去２４時間以内の最悪の疼痛の改善を描いたグラフである。 患者が電話呼出しを受けた時点における疼痛の改善を描いたグラフである。 オピオイド使用者についての過去２４時間以内の最悪の疼痛の改善を描いたグラフである。 オピオイド使用者についての電話呼出し時点における疼痛の改善を描いたグラフである。 オピオイド使用者における過去２４時間以内の最悪の疼痛における変化の％を描いたグラフである。 オピオイド使用者における電話呼出し時点の疼痛の変化の％を描いたグラフである。 基礎薬物治療を受けておらず、クエルセチンのみ、クエルセチンとビコジンおよびビコジンのみが与えられた患者における過去２４時間以内の最悪の疼痛を描いたグラフである。 基礎薬物治療を受けておらず、クエルセチンのみ、クエルセチンとビコジンおよびビコジンのみが与えられた患者における電話呼出し時点での疼痛を描いたグラフである。 疼痛の全体的改善を示す、オピエートまたはＭＳＤ(膜安定化薬)およびモジュレータ(Ｑ)を受けていた全ての患者の包括的査定を描いたグラフである。 鎮痛剤およびクエルセチンを摂取する全ての患者についての最悪の疼痛、現在の疼痛、睡眠および集中力の平均値の変化を描いたグラフである。 血液脳関門を横断する能動流入および流出機序の例示である。
ここで、本発明の特に好ましい実施形態を詳しく参照する。好ましい実施形態の例は、以下の実施例の項で示される。
別段の定義づけのないかぎり、本書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本書で言及されている全ての特許および刊行物は、参照により援用される。
Ｉ.序論
本発明は、１つ以上の物質の中枢神経(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質を利用する組成物および方法を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、治療薬およびこの治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質の組合せを利用する組成物および方法を提供する。標準的には、ＣＮＳ効果減少用作用物質は、血液脳関門(ＢＢＢ)または胎盤関門輸送タンパク質のモジュレータである。「ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ」および「ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータ」という用語は、本書では互換的に使用されている。これらの方法および組成物は、中枢神経系(ＣＮＳ)または発達中の胎児内の例えば治療薬といったような物質の１つ以上の効果が削減または除去されることが望まれる場合に、治療を必要としている動物の治療において有用である。治療薬をさらに利用する実施形態においては、該方法および組成物は、作用物質の治療効果(例えば末梢効果)のうちの１つ以上のものを保持するかまたは増強させる一方で、中枢神経系(ＣＮＳ)または発達中の胎児内の該治療薬の１つ以上の効果が削減または除去されることが望ましい場合に、治療を必要とする動物の治療において有用である。
本発明の一部の実施形態においては、治療薬は、オピエートまたは非オピエート鎮痛剤といったような鎮痛薬である。本発明の一部の実施形態においては、治療薬は、非鎮痛薬である。例えばＢＢＢまたは胎盤関門輸送のモジュレータといったような、治療薬のＣＮＳ効果の減少をひき起こす作用物質は、タンパク質のアクチベータまたは阻害剤であってよい。変調効果は、用量依存性であってよく、例えば、一部のモジュレータは１つの投薬量範囲内でアクチベータとしてかつもう１つの投薬量範囲内で阻害剤として作用する。一部の実施形態においては、ＢＢＢまたは胎盤関門輸送のモジュレータは、それが主としてアクチベータとして作用する投薬量で使用される。
標準的には、ＢＢＢまたは胎盤関門輸送モジュレータ例えばアクチベータの使用は、治療薬の１つ以上のＣＮＳおよび／または胎児効果の減少を結果としてもたらす。作用物質の治療効果(単複)は、減少するか、同じにとどまるかまたは増大し得る。しかしながら、好ましい実施形態においては、治療効果が減少する場合でも、それがＣＮＳまたは胎児効果と同じ程度まで減少することはない。所与の治療薬は、２つ以上の治療効果および／または１つ以上のＣＮＳまたは胎児効果を有していてよく、どの効果が測定されるかに応じて治療比(この場合、望ましい効果の変化対望ましくない効果の変化の比)が変動する可能性がある、ということがわかる。しかしながら、治療薬の少なくとも１つの治療効果は、治療薬の少なくとも１つのＣＮＳ効果よりも低い度合で減少させられる。
さらに、一部の実施形態においては、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果が削減されるかまたは実質的に除去される一方で、作用物質の１つ以上の治療効果は、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータと組合せた使用により増強させられる。例えば、一部の実施形態においては、鎮痛薬の鎮痛効果は、この作用物質の１つ以上のＣＮＳ効果が削減または実質的に除去される一方で、増強させられる。
理論によって束縛されることなく、考えられる機序の単なる一例として、本発明の方法および組成物は、末梢における作用物質の有効濃度を保持するかさらには増大させる一方で、ＣＮＳ(例えば脳)および／または胎児区画からの治療薬の濃度を削減または除去することによって動作すると考えられている。かくして、少なくとも部分的に末梢機序により作用する作用物質は、ＣＮＳおよび／または胎児効果が削減または除去されるのと同時に、一方でその活性の一部分または全てを保持するかまたさらには増強された治療的活性を示すことができる。
治療薬の治療効果および／またはＣＮＳ効果が一部または全体に治療薬の１つ以上の代謝産物によって媒介され得ること、そして治療効果を生み出す治療薬および／または１つ以上の代謝産物の末梢濃度を保持するかまたは増強させる一方で、治療薬および／またはＣＮＳ効果を生み出す治療効果の１つ以上の活性代謝産物のＣＮＳまたは胎児濃度を削減または除去するＢＢＢまたは胎盤輸送タンパク質モジュレータも同様に本発明の方法および組成物によって包含されている、ということがわかる。さらに、ＢＢＢまたは胎盤輸送モジュレータ自体は、１つ以上のＢＢＢ輸送モジュレータの変調において異なる活性を有する代謝産物へと代謝され得、これらの代謝産物もまた、本発明の組成物および方法により包含されている。
従って、一部の実施形態においては、本発明は、治療薬および血液脳関門(ＢＢＢ)および／または胎盤輸送タンパク質モジュレータを含む組成物において、該治療薬が治療効果をもたらすのに充分な量で存在し、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは、組成物が動物に投与される場合、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を減少させるのに充分な量で存在している組成物を提供する。ＣＮＳ効果の減少は測定可能なものであり得る。ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは、一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質アクチベータである。一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは、ＡＴＰ結合カセット(ＡＢＣ)輸送タンパク質のモジュレータである。一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは、Ｐ-糖タンパク質(Ｐ-ｇＰ)のモジュレータである。
一部の実施形態においては、本発明の組成物は、１つ以上の治療薬ならびに１つ以上のＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含む。治療薬のうちの１つ以上のものは、減少が望まれる１つ以上のＣＮＳ効果を有し得る。
本発明の組成物は、動物に対する投与に適したあらゆる形態で調製可能である。一部の実施形態においては、本発明は、薬学組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、経口投与に適した組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物は経皮投与に適している。一部の実施形態においては、組成物は、例えば静脈内、皮下、筋内または腹腔内といったあらゆる標準的注入経路による注射に適している。本書に記述されている通り、その他の投与経路に適した組成物も、本発明により包含されている。
本発明において使用されるＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータとしては、適切なあらゆるＢＢＢおよび／または胎盤輸送モジュレータが含まれる。一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは１つ以上のポリフェノールである。一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータは１つ以上のフラボノイドである。一部の実施形態においては、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータはクエルセチンである。
本発明において使用される治療薬としては、作用物質の治療効果を保持または増強させる一方で、削減または除去することが望まれるＣＮＳおよび／または胎児効果を生み出す適切なあらゆる作用物質が含まれる。一部の実施形態においては、治療薬は鎮痛薬である。一部のケースでは、例えばＣＮＳ効果といった効果は、場合によって望ましくも望ましくなくもなり得る。例えば、一部の鎮痛剤は同様に鎮静効果も生み出す。一部のケースでは、このような鎮静効果が望ましいかもしれない。例えば、主たる目的が残された人生の質を改善することにある終末期患者における鎮痛剤の使用においては、鎮痛に加えて幾分かの鎮静が望ましいかもしれない。しかしながら、気分や集中力を改変することなく、または気分または集中力の改変を最小限にしながら疼痛を減少させることが望ましい場合が多い。例えば、それ以外の点では優れた健康状態にある慢性的難治性疼痛をかかえる患者においては、鎮静または集中力に対する効果を最小限にしながら最大の疼痛緩和を達成することが望まれることが多い。後者のケースでは、作用物質の鎮痛効果を保持しながらＣＮＳ鎮静効果を減少または除去することが有用である。最適とみなされている治療効果対ＣＮＳ効果比を得るような形で治療薬およびＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質モジュレータの組合せを滴定することは、本発明の中に入る。かくして、一部の実施形態においては、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果は、削減されるものの除去はされない。その他の実施形態においては、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果は実質的に除去される。一部の実施形態では、鎮痛薬はオピエートである。一部の実施形態においては、鎮痛薬は非オピエートである。
一部の実施形態においては、本発明は治療方法を提供している。或る実施形態では、本発明は、有効量の治療薬および治療薬のＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばアクチベータを、１つの身体条件に苦しむ動物に対して投与することにより、この身体条件を治療する方法を提供している。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータはＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータである。一部の実施形態においては、治療薬は鎮痛薬、例えばオピエートまたは非オピエート鎮痛剤である。或る実施形態では、本発明は、鎮痛剤と組合せてＢＢＢ輸送タンパク質のモジュレータを併用投与しかくして耐性の発生および／または鎮痛剤に対する依存性を防止するかまたは遅延させることにより、耐性の発生および／または鎮痛剤に対する依存性なく、例えばオピエートといった鎮痛剤の投与により例えば慢性疼痛といった疼痛を治療する方法を提供している。
一部の実施形態においては、本発明は、例えばヒトといった動物に対して、ＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを投与することにより、ＣＮＳ効果を生み出すのに充分な量の作用物質を受けた例えばヒトといった動物の体内の１つの作用物質のＣＮＳ効果を減少させる方法を提供する。或る実施形態では、作用物質は麻酔剤、例えば全身麻酔剤である。或る実施形態では、作用物質は例えば過剰摂取の場合のように過剰投与された乱用薬物または治療薬である。
ＩＩ.血液脳関門および胎盤関門
Ａ.血液脳関門
脳へのアクセスは、少なくとも２つの関門すなわち血液脳関門(ＢＢＢ)および血液-脳脊髄液(ＣＳＦ)関門により制御される(図１参照)。本書で使用される「血液脳関門」という用語は、別段の指示のないかぎり、血液-脳および血液-ＣＳＦの関門を包含できる。本書で記述されている方法および組成物は、脳内への薬物のアクセスを変調させるために適している。一部の実施形態においては、該方法および組成物には、例えばＣＮＳからの薬物の流出を促進することによって、中枢神経系(ＣＮＳ)内への薬物の進入を防止するべく血液脳関門および／または血液-ＣＳＦ関門を修飾することが関与している。一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、血液脳関門輸送タンパク質のモジュレータを利用する。一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、血液脳関門輸送タンパク質のアクチベータを利用する。
血液脳関門は、脳毛細管内皮細胞の細胞間タイトジャンクションによって形成される。これらのジャンクションは、zonulae occludentesとタイトジャンクションにより密封される。毛細管は、間欠的細胞層である周皮細胞をとり囲む連続的基底膜により覆われており、外部基底膜には星状細胞が接触している。内皮を横断する電気抵抗は高く、約１５００〜約２０００Ω／ｃｍ2である。
血液脳関門は、促進輸送および／または促進流出により、循環血と脳の間の物質の移送を調節する。管腔内面および管腔外面の両方の上の界面は、物理的および代謝的輸送体成分を含む。
循環血と脳の間の物質交換は、オクタノール／Ｈ2Ｏ分配係数、促進輸送および／または促進流出を評価することによって決定できる。血液脳関門の無欠性を測定する方法を用いて、本書中で記述されている方法および組成物で使用するために適した中枢神経系モジュレータを同定することができる。
変動する親油性をもつ化合物についての脳浸透速度を調節するために、さまざまな輸送体が存在する(図２参照)。一般的に、グルコースおよびアミノ酸といったような親水性栄養素が、本書で開示されている方法および組成物の生理学的区画内に進入できる。換言すると、親油性の低い化合物は、例えば生体異物流出輸送体などによって生理学的区画から外へ向かって圧送される。これらの輸送体は、好ましくは中枢神経系内への化合物および薬物の進入を防ぐため、本書で記述されている方法および組成物によって変調される。
血液ＣＳＦ関門は、脳および脊髄を包囲する脈絡叢およびくも膜の上皮組織のタイトジャンクションにより形成される。それは、微量栄養素の抽出、代謝廃棄物のクリアランス、および薬物の輸送に関与している。
脳の内外への化合物の機序および経路には、水溶性作用物質のための細胞間隙水性経路、脂溶性作用物質のための細胞内外親油性経路、グルコース、アミノ酸、プリンなどのための輸送タンパク質、インスリン、トランスフェリンなどのための特異的受容体媒介型エンドサイトーシス、アルブミン、その他の血漿タンパク質などのための吸着性エンドサイトーシスおよび、輸送体(ＢＢＢ輸送タンパク質など)例えばＰ-糖タンパク質(Ｐ-ｇＰ)、多剤耐性タンパク質(ＭＲＰ)、有機アニオン輸送体(ＯＡＴ)流出ポンプ、ガンマーアミノ酪酸(ＧＡＢＡ)輸送体そして薬物およびその他の生体異物の輸送を変調させるその他の輸送体が含まれる。本発明の方法および組成物には、これらの輸送体のうちの１つ以上のものの変調が関与してよい。好ましくは、中枢神経系モジュレータは、中枢神経系から薬物を押出すためこれらの機序および経路のうちの１つ以上のものに作用する。
本書で記述されている方法および組成物は同様に、ニューロン輸送関門ならびにその他のＣＮＳ関門といった、その他のＣＮＳ関門をも変調する。
一部の実施形態においては、血液脳関門は、酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)阻害剤で変調される。好ましくは、ＮＯＳ阻害剤は、ＮＯＳ-３阻害剤である。ＮＯＳ-３阻害剤の限定的意味のない例としては、例えばＮG-モノメチル-Ｌ-アルギニン(Ｌ-ＮＭＭＡ)、Ｌ-Ｎ-メチルアルギニン(Ｌ-ＮＭＡ)、ＮG-ニトロ-Ｌ-アルギニンメチルエステル(Ｌ-ＮＡＭＥ)、７-ニトロインダゾール(７-ＮＩ)といったＬ-アルギニンの類似体が含まれる。本書にその全体が参照により援用されている国際公開第００／２３１０２号(WO00/23102)を参照のこと。
Ｂ.血液脳関門輸送体
一部の実施形態においては、本発明は、ＡＴＰ結合カセット(ＡＢＣ)輸送タンパク質を変調する方法および組成物を提供している。ＡＢＣ輸送タンパク質は、類似の構造的特長をもつ膜輸送体のスーパーファミリである。これらの輸送タンパク質は、原核および真核細胞内に広く分布している。これらは、外来性分子に対する関門の維持および特権空間からの廃棄物の除去において決定的に重要な意味をもち、或る種の神経膠腫内で過剰発現して、細胞毒性薬に対する薬物耐性を付与する可能性がある。このスーパーファミリーの４８の成員が記述されている。ＡＢＣＡ-Ｇを含む７つの主要なサブファミリーが存在する。サブファミリーＣ、ＢおよびＧは血液脳関門および血液-ＣＳＦ関門における輸送活性に或る役割を果たす。ＡＢＣＡ基質は、脂質およびコレステロールを含み；ＡＢＣＢ輸送体はＰ-糖タンパク質(Ｐ-ｇＰ)およびその他の多剤耐性タンパク質(ＭＲＰ)を含み；ＡＢＣＣはＭＲＰタンパク質を含み；ＡＢＣＥは卵巣、睾丸および脾臓内で発現され；ＡＢＣＧは、乳ガン耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を含有する。
本発明の方法および組成物によって変調され得る血液-ＣＳＦ関門輸送体のその他の例としては、有機アニオン輸送系(ＯＡＴ)、Ｐ-ｇＰ、およびＧＡＢＡ輸送体-ＧＡＴ-１およびＧＡＴ２／ＢＧＴ-１が含まれる。ＯＡＴのための基質化合物としては、エンケファリンおよびデルトルフィンＩＩを含むオピエートペプチド、アニオン性化合物、インドメタシン、サリチル酸、およびジメチジンが含まれる。ＯＡＴは、バクロフェン、タガメット、インドメタシン、などにより阻害され、ＨＶＡ(ドーパミン代謝産物)およびノルエピネフリン、エピネフリン、５-ＨＴ３、およびヒスタミンの代謝産物を輸送する。
ＧＡＢＡ輸送体はＮａおよびＣ１依存性であり、ＧＡＢＡ、タウリン、βアラニン、ベタインおよびニペコチン酸に対する特異性をもつ。ＧＡＴ２輸送体は、毛細管内皮細胞の管腔外面および管腔内面に局在化されている。ＧＡＴ-１はニューロンおよび神経膠の外側に局在化されている。ＧＡＢＡ-輸送体基質には、ロラゼパム、ミダゾラム、ジアゼパム、クロナゼパムおよびバクロフェンが含まれる。プロベニシドは、毛細管内皮細胞由来の管腔膜ＧＡＢＡ輸送体を阻害する。ＧＡＴ-１はテアガビンにより阻害される。
一部の実施形態においては、本発明は、Ｐ-ｇＰを変調させる、例えばＰ-ｇＰを活性化させる方法および組成物を提供している。ＡＢＣＢ１としても知られているＰ-ｇＰは、胆汁、尿および腸管腔内に化合物を排泄することにより外部へ圧送するための保護バリアを形成する。げっ歯類では３つのイソ型(ｍｄｒ１ａ、ｍｄｒ１ｂ、ｍｄｒ２)が同定され、ヒトにおいては２つ(ＭＤＲ１およびＭＤＲ２)が同定された。それは、(血液-脳脊髄液関門を形成する)脳脈絡叢の上皮内、ならびに脳の血液毛細管の管腔内面上(血液脳関門)上および、胎盤、卵巣および睾丸といったような血液-組織関門を有するものとして知られているその他の組織上で発現される。
脳内では、Ｐ-ｇＰは、星状細胞および小膠細胞を含めた脳実質の内部の多数の細胞型内および毛細管内皮の管腔原形質膜内で発現され、そこでそれは進入および流出ポンプ活性に対するバリアとして作用する。Ｐ-ｇＰは広範囲の基質を、脳内皮細胞から血管腔内へと輸送する。Ｐ-ｇＰは同様に、脈絡叢の頂端膜内でも発現され、物質をＣＳＦ内に輸送してよい。
Ｐ-ｇＰ基質は、親油性の平面分子または非荷電性または正荷電分子である傾向をもつ分子を含む。限定的意味のない例としては、有機カチオン、弱有機塩基、有機アニオンおよびポリペプチドおよびペプチド誘導体、アルドステロン、アントラサイクリン、コルヒチン、デキサメタゾン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ロペラミド、ＭＴＸ、モルヒネ、オンダンセトロン、フェニトインおよびβ遮断薬を含めたその他の非荷電性化合物が含まれる。Ｐ-ｇＰの阻害物質としては、キニジン、ベラパミル、リファンピン、ＰＳＣ８２３(本書にその全体が参照により援用されているSchinkel; J.Clin Invest., １９９６年を参照のこと)、シクロスポリンＡ、カルバマゼピンおよびアミトリプチリンが含まれる。
多剤耐性タンパク質(ＭＲＰ)基質には、アセトアミノフェングルコロニド、プロテアーゼ阻害剤、メトトレキセートおよびアンピシリンが含まれる。ＭＲＰの阻害物質には、グタチオン生合成の阻害物質であるブチオニンスルホキシミンが含まれる。
本発明の方法および組成物の実施形態において変調され得る輸送体についてのさらなる情報が、下表１に提供されている。図１７は同様に、流入および流出の両方のための能動輸送体の例示をも提供している。
Figure 2010508298
Ｃ.胎盤関門
母体循環系からの胎児へのアクセスは、母親と胎児の血液供給を分離する物理的バリアである胎盤によって制御される。胎盤の主要な機能は、母親から胎児まで栄養素および酸素を移送し、胎児から母親への廃棄物の除去を補助することにある。従って胎盤は、母体血中の異物から胎児を保護するためのバリアとしても同時に作用しながら、母体と胎児の循環系間のリンクを提供している。かくして、本書で記述されている方法および組成物の一部の実施形態は、胎盤を通した薬物、治療薬、化学物質およびその他の物質のアクセスを変調させるためのものである。一部の実施形態においては、該方法および組成物には、例えば胎盤を横断する薬物の流出などによる胎盤関門を通り胎児環境内に薬物が進入するのを防ぐための胎盤関門の修飾が関与している。
胎児環境への薬物またはその他の異物の進入を防ぐための胎盤関門の変調は、かかる物質に対して胎児が敏感であることから重要である。研究により、妊娠中に投与されるほぼ全ての薬物が受動拡散を介して胎児の循環系に或る程度進入し、胎児の成長および発達段階中に潜在的に害を加える可能性があることが示されてきた。例えば本書にその全体が参照により援用されているSyme, M.R.らClin. Pharmaco Kinet.第４３、４８７〜５１４頁(２００４年)を参照のこと。さらに、胎児は、栄養芽層の胎児および母体の両側に位置特定されたさまざまな輸送体により胎盤を横断して活発に圧送される薬物によってさらに危害をこうむる可能性がある。一部の薬物にとっては、促進拡散もまた、軽い移送機序であると思われる。したがって、胎盤を通した進入経路の変調は、母体循環系内に存在する薬物およびその他の物質に対する胎児の曝露を防ぐ上で重要である。
胎盤の発達と生体構造
その関門としての用途に加えて、胎盤の機能の１つは、子宮底近くの子宮壁に、そして子宮の前壁よりも後壁上により頻繁に胎児を連絡することにある。胎児の発達中に胎盤は、胎児と母体の両方の部分の絡み合いを通して形成され、それが母体および胎児の循環系をきわめて近接して位置付けることを可能にしている。
胎盤の胎児部分は、繁生絨毛膜の絨毛から成る。これらの構造は反復的に分枝し、胎児発達段階全体を通してサイズが大きくなる。繁生絨毛膜の絨毛は、絨毛間腔内に懸垂しており、ここで、母体血中に浴する。絨毛内部の循環は子宮動脈によりこの空隙に搬送され、子宮静脈によって運び去られる。臍動脈の分岐が各々の絨毛に入り、毛管網で終結し、ここから血液は、臍静脈の支流によりドレンされる。絨毛の脈管は、深層である栄養膜に由来する外胚葉細胞の２層によって覆われたゼラチン状結合組織から成る薄い中胚葉層により取り囲まれている。次の組織層は、ラングハンス層の細胞栄養芽層を表わす中胚葉組織で構成されている。母体血と接触している表層は、合胞体栄養細胞層である。５カ月後、２つの細胞層は、扁平な細胞の単一層により置換される。
胎盤の母体部分は、柔毛間腔を収納する胎盤脱落膜によって形成されている。以上で言及した通り、この空隙は、栄養膜網内の空隙の拡大と相互連結により生成される。変化には、ち密層のより大きな部分の消滅が関与するが、この層の深い部分は存続し、凝縮して基板として知られているものを形成する。基板と子宮筋肉繊維の間には、海綿層および境界層が存在する。海綿層、境界層および基板を通して、子宮動脈および静脈は柔毛間腔に出入りする。子宮脈管の内皮膜は、合胞体栄養細胞層により覆われている柔毛間腔内の終結地点で停止する。ち密層の一部分は存続し、凝縮されて一連の隔膜を形成し、これは底板から胎盤の厚みを通って延び、それを、離脱させた胎盤の子宮表面上に見られる小葉または子葉へと細分する。子葉は、胎盤内部で１つの脈管単位として機能する。
胎児および母体血流は、胎盤を横断し、前者は胎盤絨毛の毛管内を通り、後者は柔毛間腔を通過する(図３を参照のこと)。２つの循環は、絨毛の繊細な壁により互いに分離されているため、混ざることはない。それでも、胎児血液は、絨毛の壁を通して母体血から酸素と栄養物を吸収し、母体血に廃棄物を引渡すことができる。浄化された血液は、臍静脈により胎児に運び戻される。したがって胎盤は、母体と胎児の間の機械的連結を樹立するのみならず、胎児に対し栄養補給、呼吸そして排せつの業務も提供する。
胚発生および早期胎児発達の間は、母体血は胎盤を通して胎児循環と連絡しない。母体血は胎芽期の間胎盤をかん流せず、胎児-胎盤-循環系は、妊娠１０週目前後までは確立されていない。したがって、妊娠初期の１０週間は、母体血中に存在する薬物およびその他の化学物質のアクセスは、細胞外液を通して拡散を介し行なわれる。胎盤循環系への母体血のアクセスは、胎児-胎盤-母体循環系の発達および確立の後に初めて行なわれる。
Ｄ.胎盤輸送機序
経胎盤交換には、受動移送、能動輸送、促進拡散、食作用および飲作用が関与することが知られている。例えば本書に参照により援用されているPacifici GM、ら、Clin. Pharmacokinet. 第２８号、２３５〜６９頁(１９９５年)を参照のこと。しかしながら、食作用および飲作用の機序は緩慢過ぎて、母体循環系から胎児への薬物または化学物質の移送に対しなんら有意な影響を及ぼさないということが研究により示された、Symeら(２００４年)。したがって、本書で開示されている方法および組成物の１つの実施形態は、胎盤関門を横断した薬物、治療薬、化学物質およびその他の物質の受動移送、促進拡散および能動輸送を変調することにある。
受動移送
１つの実施形態は、胎盤関門を横断した薬物、化学物質およびその他の物質の受動移送の変調である。受動移送は、細胞膜といった物理的バリアを通した分子が、その濃度勾配の低い方に向かって浸透することを表わしている。受動拡散は、エネルギーの投入を必要とせず、飽和不可能であり、競合的阻害の対象とならない。薬物が受動拡散により胎盤を横断する場合、任意の所与の時間内に横断する量は、母体循環系内の薬物の濃度、その物理化学的特性および、薬物通過の容易さを決定する胎盤の特性によって左右される。
受動拡散は、大部分が脱イオン化されている低分子量で脂溶性の高い薬物に有利である。胎盤は、脂質２層膜に似ており、したがって、薬物のうち適用可能なあらゆる能動輸送機序を禁じるタンパク質非結合部分のみがそれを横断して自由に拡散できる。
促進拡散
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、胎盤関門の中の促進拡散機序の変調である。促進拡散には、胎盤内部の担体物質の存在が必要である。その上、系の輸送は、輸送体のミカエリスーメンテン定数(ｋｍ)との関係において高い濃度で飽和状態になる。しかしながら、この機序による輸送は、物質の能動輸送と異なり、エネルギーの投入を必要としない。促進拡散は通常、母体と胎児の循環系の間の薬物、化学物質または物質の濃度を等化する。炭水化物といったような数多くの物質について、促進拡散は、胎児の機能的および代謝的ニーズが受動拡散のみにより満たされないと思われる場合に輸送速度を増加させる１つの手段を提供するのかもしれない。本書に参照により援用されているFolkart GR、ら、Am. J. Obstet. Gynecol、第８０号、２２１〜２２３頁(１９６０年)。
研究により、胎盤関門を通過するために促進拡散機序を用いる薬物はごくわずかしかないということが示されてきた。ガンシクロビルは、担体依存性系により母体に面した合胞体栄養細胞層小胞内に取り上げられることが実証された。Henderson GI ら、Am. J. Med. Sci. 第３０６号、１５１〜１５６頁(１９９３年)。しかしながら、ガンシクロビルの輸送には、おそらく、受動および促進拡散の機序の組合せが関与しており、律速移送段階は受動拡散である。Syme ら、(２００４年)。胎盤担体介在性輸送系も同様に、セファロスポリン、セファレキシンおよびグルココルチコイドについて、母体に面する合胞体栄養細胞層膜小胞の中で発見された。本書に参照により援用されているKudo Y、ら、Biochim. Biophys. Acta 第７３１号、４１５〜４２０頁(１９８９年)；Fant ME、ら、Biochim. Biophys. Acta 第７３１号、４１５〜４２０頁(１９８３年)。この機序を用いる比較的少ない薬物に照らして、ホルモンおよびヌクレオシドといったような構造的に関係する内因性化合物が、この輸送系の恩恵を享受する第一の種である確率が最も高い、ということが示唆されてきた。Syme ら、(２００４年)。
能動輸送体
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、胎盤関門を横断した薬物、化学物質およびその他の物質の能動輸送を操作する上でのモジュレータまたは治療薬の使用である。胎盤関門を横断した能動輸送は、促進拡散または受動輸送と異なり、通常はアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の形での、またはＮａ+、Ｃｌ-またはＨ+により提供される膜貫通電気化学勾配内に貯えられたエネルギーを通したエネルギーを必要とする。エネルギーの投入により、能動輸送系は、濃度勾配に逆って働くことができるが、輸送体の飽和が発生する可能性がある。
アミノ酸、ビタミンおよびグルコースといったような栄養素の胎盤輸送系に関する広範囲な研究が実施された。全て本書に参照により援用されているHahn T、ら、Early Pregnancy 第２号、１６８〜１８２頁(１９９６年)；Moe AJ、Am. J. Physiol. 第２６８号、Ｃ１３２１〜１３３１頁(１９９５年)；Bissonnette JM、Mead Johnson Symp. Perinat. Dev. Med.、第１８号、２１〜２３頁(１９８１年)を参照のこと。薬物の能動輸送は、輸送されている薬物と内因性基質の間の構造的類似性をその最も確率の高い理由として、同じ輸送系を通して発生する。Syme ら、(２００４年)。
能動薬物輸送体は、それらが合胞体栄養細胞層内外に薬物を圧送する、母体に面する刷子縁(頂端)膜または胎児に面する側底(基底)膜のいずれかの中に位置特定される。表２は、胎盤内で同定された能動輸送体を要約したものである。
Figure 2010508298
Ｐ-糖タンパク質(Ｐ-ｇＰ)
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、胎盤Ｐ-ｇＰ輸送体の変調である。多剤耐性遺伝子(ＭＤＲ１)産物、Ｐ-糖タンパク質は、ＡＴＰ-結合カセット(ＡＢＣ)輸送体ファミリの一員である。胎盤内ではＰ-ｇＰは、刷子縁膜の栄養膜細胞内で発現されるものの基底膜では発現されない。本書にその全体が参照により援用されているCordon-Cardo C. ら、J. Histochem. Cytochem.第３８号、１２７７〜８７頁(１９９０年)；Sugawara I、ら、Cancer Res. 第４８号、１９２６〜１９２９頁(１９８８年)。研究によって、胎盤Ｐ-ｇＰがシクロスポリン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびジゴキシンの栄養膜細胞内への移送を調節することが実証された。本書に参照により援用されているUshigome F、ら、Eur. J. Pharmacol.第４０８号１〜１０頁(２０００年)；Pavek P、ら、J. Pharm. Sci.第１０号、１５８３〜１５９２頁(２００１年)。しかしながら薬物の移送は主に胎児から母体への移送方向であり、薬物に対する胎児の曝露は削減された。Ushigame ら、(２０００年)。
ｍｄｒＩａ(Ｐ-ｇＰ)ノックアウト(-／-)マウスにおける研究により、薬物およびその他の化学物質または物質に対する胎児の曝露を削減する上でのＰ-ｇＰ輸送体の重要性が実証された。例えば、Lankas ら、(Reprod. Toxicol.第１２号、４５７〜４６３頁(１９９８年)、本書に参照により援用されているもの)は、殺虫剤アベルメクチンの異性体の投与がｍｄｒＩａノックアウトマウスにおける胎児口蓋裂の１００％発生率と関連づけられる、ということを示した。これとは対照的に、ヘテロ接合(＋／-)マウスは、ノックアウトマウスについてテストしたものと同じ用量で、感受性が低く、ホモ接合(＋／＋)マウスは非感受性であった。さらに、化学的曝露度は、胎児遺伝子型特定によって決定されたＰ-ｇＰの発現に反比例した。ｍｄｒＩａノックアウトマウスにおけるその他の研究により、Ｐ-ｇＰ輸送体が果たす主要な胎児保護の役割が確認された。Smit JW、ら、J. Clin. Invest.第１０４号、１４４１〜１４４７頁(１９９９年)。
多剤耐性関連タンパク質(ＭＲＰ)ファミリ
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、胎盤ＭＲＰ輸送体の変調である。ＭＲＰファミリは、ＭＲＰ１からＭＲＰ７と呼称される７個の成員で構成される。精査のためには、本書に参照により援用されているBorst P、ら、J. Natl. Cancer Inst.第９２号、１２９５〜１３０２頁(２０００年)を参照のこと。ヒトの胎盤においては、ＭＲＰファミリの少なくとも３つの成員、すなわちＭＲＰ１、ＭＲＰ２およびＭＲＰ３が同定された。本書に参照により援用されているSugawara I、ら、Cancer Lett.第１１２号、２３〜３１頁(１９９７年)；St-Pierre V、ら、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.第２７９号、Ｒ１４９５〜１５０３頁(２０００年)；Flens MJ ら、Am. J. Pathol.第１４８号、１２３７〜１２４７頁(１９９６年)。ＭＲＰ１およびＭＲＰ３は、胎盤微小毛細管の胎児内皮細胞内に主に局在化されていることがわかった。Hipfner DR、ら、Biochim. Biophys. Acta、第１４６１号、３５９〜３７６頁(１９９９年)。ＭＲＰ２、ＭＲＰ３そしてそれほどではないにせよＭＲＰ１は、同じく合胞体栄養細胞層の頂端膜内で発現される。Sugawara ら、(１９９７年)；Flens ら、(１９９６年)およびSt. -Pierre ら、(２０００年)
ＭＲＰ関連胎盤タンパク質は、主に胎児から母体への移送の方向でさまざまな基質を輸送する。したがって、研究者らは、ＭＲＰ輸送体が胎児から母体への代謝最終産物の除去により胎児保護の役割を果たす可能性があるということを示唆した。本書に参照により援用されているSt-Pierre ら、(２０００年); Cui Y、ら、Mol. Pharmacol.第５５号、９２９〜９３７頁(１９９９年)。
乳ガン耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、胎盤ＢＣＲＰ輸送体の変調である。ＡＴＰ駆動型輸送体であるＢＣＲＰは、胎盤の中で高レベルで発現される。本書に参照により援用されているAllikmets R.、ら、Cancer Res.第５８号、５３３７〜５３３９頁(１９９８年)。ＢＣＲＰは、細胞をトポテカン、ミトキサントロン、ドキソルビシンおよびダウノルビシンといったような化学療法薬に対する耐性を腫瘍細胞に付与することを担っている。Allen JD、ら、Cancer Res.第５９号、４２３７〜４２４１頁(１９９９年)。ＢＣＲＰは、マウスにおいて胎児へのトポテカンおよびミトキサントロンの移行を制限するものであることも示されてきた。本書に参照により援用されているJonker JW ら、J. Natl. Cancer Inst.第９２号、１６５１〜１６５６頁(２０００年)。
モノアミン輸送体
さらにもう１つの実施形態は、胎盤内のモノアミン輸送体の変調である。研究によって、胎盤モノアミン輸送体はセロトニン輸送体(ＳＥＲＴ)、ノルエピネフリン輸送体(ＮＥＴ)およびニューロン外モノアミン輸送体(ＯＣＴ３)として同定された。全て本書に参照により援用されているRamamoorthy S.、ら、Placenta、第１４号、４４９〜４６１頁(１９９３年)；Ramamoorthy S.、ら、Biochem.第３２号、１３４６〜１３５３号(１９９３年)；Kekuda R.、ら、J. Biol. Chem. 第２７３号、１５９７１〜１５９７９頁(１９９８年)。ＳＥＲＴおよびＮＥＴは、膜貫通Ｎａ+およびＣｌ-電気化学勾配からエネルギーを誘導し、主に、胎盤栄養膜の刷子縁膜の中に局在化されている。ＳＥＲＴおよびＮＥＴは両方共、母体循環系から胎児までセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンを輸送する。ＳＥＲＴおよびＮＥＴ輸送体の薬物基質は、アンフェタミンを含むが、コカインおよび非三環系抗うつ薬は、膜を横断して移送されることなく、高い親和力でＳＥＲＴおよびＮＥＴ輸送体に結合する。
ＯＣＴ３は、基底膜に局在化され、ここでそれはセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびヒスタミンをＮａ+およびＣｌ-独立系を介して輸送する。Ganapathy V ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.第２９４号、４１３〜４２０頁(２０００年)；Kekuda ら、(１９９８年)。アンフェタミン、イミプラミンおよびデシプラミンは、胎盤ＯＣＴ３により能動的に輸送される。
有機カチオン輸送体
本発明の１つの付加的な実施形態は、胎盤有機カチオン輸送体の変調である。胎盤Ｎａ+駆動型有機カチオン輸送体２(ＯＣＴＮ２)が同定され、合胞体栄養細胞層の基底膜に局在化された。本書に参照により援用されているWu X ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.第２９０号、１４８２〜１４９２頁(１９９９年)。胎盤ＯＣＴＮ２は、胎盤を横断して、母体から胎児への移送の方向でカルニチンを輸送する。本書に参照により援用されているOhashi R.、ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.第２９１号、７７８〜７８４頁(１９９９年)。研究により、ＯＣＴＮ２についての薬物基質として、メタンフェタミン、キニジン、ベラパミル、ピリラミン、デシプラミン、ジメチルアミロリド、ジメチジンおよびプロカニミドを同定した。本書に参照により援用されているWu X、ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 第２４６号、５８９〜５９５頁(１９９８年)；Wu X、ら、Biochim. Biophys. Acta 第１４６６号、３１５〜３２７頁(２０００年)。
モノカルボン酸輸送体およびジカルボン酸輸送体
本書で開示されている方法および組成物のもう１つの実施形態は、モノカルボン酸(ＭＣＴ)およびジカルボン酸(ＮａＤＣ３)輸送体の変調である。輸送のために電気化学勾配を利用するＭＣＴ(例えば乳酸輸送)およびＮａＤＣ３(例えばコハク酸輸送)の両方とも、胎盤の刷子縁膜に局在化されており、ここでＭＣＴは基底膜内でより低レベルで発現されている。全て本書に参照により援用されているPrice NT、ら、Biochem. J.第３２９号、３２１〜３２８頁(１９９８年)；Ganapathy V、ら、Biochem J. 第２４９号、１７９〜１８４頁(１９８８年)；Balkovetz DF、ら、第２６３号、１３８２３〜１３８３０頁(１９８８年)。催奇形性物質であるバルプロ酸は、ＭＣＴ移送のための基質であってよく、胎盤関門を横断した輸送について乳酸塩と競合する。本書に参照により援用されているNakamura H. ら、Pharm. Res.第１９号、１５４〜１６１頁(２００２年)。
ＩＩＩ.輸送体モジュレータ(例えばアクチベータまたは阻害剤)
本発明は、ＣＮＳ内および／または胎児内の物質の効果を削減または除去するための化合物および方法を提供する。一部の実施形態においては、本書で記述されている組成物および実施形態は、例えばＰ-ｇＰ輸送体などのＢＢＢまたは胎児輸送タンパク質を介して血液脳関門および／または胎盤関門を横断したものを含めた、生理学的区画からの薬物またはその他の化合物の流出を変調する。一部の実施形態においては、かかるモジュレータは、血液脳関門および／または胎盤関門上でＰ-ｇＰ輸送体などのＢＢＢまたは胎児輸送タンパク質による流出を活性化血液脳関門増大させる。
モジュレータは任意の適切なモジュレータであってよい。一部の実施形態においては、本発明において有用なモジュレータは、フラボノイドといったようなポリフェノールである。適切なモジュレータには、(-)エピカテキンを含めた、緑茶由来のカテキンが含まれる。共に本書にその全体が参照により援用されているWang、E.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.第２９７号、４１２〜４１８頁(２００２年)；Zhou、S.ら、Drug Metabol. Rev.第３６号、５７〜１０４頁(２００４年)を参照のこと。本書で使用するための、例えばＰ-ｇＰモジュレータなどのその他の適切なモジュレータには、限定的意味なくケンフェロール、クエルセチンおよびガランギンを含めたフラボノールが含まれる。
その他の実施形態においては、Ｐ-ｇＰ輸送体モジュレータには、２-ｐ-トリル-５,６,７,８-テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２,１-ｂ］チアゾール；１-カルバゾル-９-イル-３-(３,５-ジメチルピラゾール-１-イル)-プロパン-２-オール；２-(４-クロロ-３,５-ジメチルフェノキシ)-Ｎ-(２-フェニル-２Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル)-アセタミド；Ｎ-［２-(４-クロロ-フェニル)-アセチル］-Ｎ'-(４,７-ジメチル-キナゾリン-２-イル)-グアニジン；１-ベンジル-７,８-ジメトキシ-３-フェニル-3Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］イソキノリン；Ｎ-(３-ベンゾオキサゾール-２-イル-４-ヒドロキシフェニル)-２-ｐ-トリルオキシアセタミド；８-アリル-２-フェニル-8Ｈ-１,３ａ,８-トリアゾシクロペンタ［ａ］インデン；３-(４-クロロ-ベンジル)-５-(２-メトキシフェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール；２-フェネチルスルファニル-５,６,７,８-テトラヒドロベンゾ［４,５］チエノ［２,３-ｄ］ピリミジン-４-イルアミン；(５,１２,１３-トリアザ-インデノ［１,２-ｂ］アントラセン-１３-イル)-酢酸エチルエステル；２,２'-(１-フェニル-1Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３,５-ジイル)ビス-フェノール；および２-(２-クロロ-フェニル)-５-(５-メチルチオフェン-２-イル)-［１,３,４］オキサジアゾールを含めた小分子が含まれてよい。本書にその全体が参照により援用されているKondratov、ら、Proc. Νatl. Acad. ScL 第９８号、１４０７８〜１４０８３頁(２００１年)を参照のこと。
１つの実施形態においては、血液脳関門および／または胎盤を横断して輸送を阻害するためにＰ-ｇＰ基質が用いられる。多剤耐性タンパク質は、ＭＤＲ(多剤耐性)遺伝子によりコードされる原形質膜タンパク質のファミリで構成されている。このファミリの最も良く特徴づけされている成員であるＰ-糖タンパク質(Ｐ-ｇＰ)は、細胞内細胞質から(現在処方されているＨＩＶ-プロテアーゼ阻害物質および数多くの抗ガン剤全てを含めた)数多くの薬物基質を能動的に圧送する能力をもつ膜局在化された薬物流出輸送機序として機能し、その局在化された効果を実質的に弱める。ＨＩＶ-プロテアーゼ阻害物質に対するＰ-ｇＰ流出活性の臨床的効果は、脳内の薬物濃度の減少にあり、これによって、薬物療法は一貫性と効力を失う可能性がある。しかしながら、前記薬物投与の最終目的が局在化された効果を達成し、生物学的利用能を制限しＣＮＳ(またはその他の組織)曝露を削減することにあるならば、Ｐ-ｇＰ親和力をもつ化合物(「基質」)の投与は、薬物処方物内に取り込まれた時点で有益なものとなると考えられる。
一部の実施形態においては、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質のモジュレータを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、ＡＢＣ輸送タンパク質であるＢＢＢ輸送タンパク質のモジュレータを利用する。一部の実施形態においては、本発明はＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータを利用する。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、Ｐ-ｇＰのモジュレータ、例えばＰ-ｇＰのアクチベータである。
本発明の組成物および方法において有用な１つの部類の化合物は、ポリフェノールである。数多くのポリフェノールが、ＢＢＢ輸送タンパク質のモジュレータである。しかしながら、機序の如何に関わらず１つの物質の１つ以上のＣＮＳ効果の減少を生み出す任意の適切なポリフェノールを、本発明の本発明の組成物および方法において使用してよい。
特に有用な部類のポリフェノールがフラボノイドである。食物中に最も豊富に存在するポリフェノールであるフラボノイドは、その化学構造の差異に基づいてサブグループに分類され得る。基本的フラボノイド構造が以下に示されている(構造式Ｉ)：
Figure 2010508298
 なお式中、２,３結合は飽和または不飽和であってよく、各々のＲは、水素、置換または未置換ヒドロキシル、置換または未置換アミン、置換または未置換チオール、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10アルキル、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10アルキニル、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10アルケニル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換Ｃ5-Ｃ10シクロアルキル、置換または未置換Ｃ5-Ｃ10ヘテロシクロアルキル、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10脂肪族アシル、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換または未置換エーテル、炭水化物および置換炭水化物；およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体からなる群の中から独立して選択され得る。
本書で使用される「炭水化物」という用語には、単糖類、二糖類、オリゴ糖類または多糖類が含まれるが、これらに限定されるわけではない。単糖類には例えばアロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース、グルコース、ガラクトース、タロースおよびフルクトースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。二糖類には例えばグルコラムノース、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトース、ガラクトスクロース、Ｎ-アセチルラクトサミン、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペロジノースおよびルチノースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。オリゴ糖にはｄラフィノース、ニストース、パンノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース、イソパノース、シクロデキストリン(α-ＣＤ)またはシクロマルトヘキサオース、β-シクロデキストリン(β-ＣＤ)またはシクロマルトヘプタオースおよびγ-シクロデキストリン(γ-ＣＤ)またはシクロマルトオクタオースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。多糖類にはキシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン、ゲラン、グアラン、キサンタンおよびヒアルロナンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一部の例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、イヌリン、キチン、アミロースおよびアミロペクチンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
Figure 2010508298
Figure 2010508298
一部の実施形態においては、本発明は、分子が平面であるフラボノイドを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、２-３結合が不飽和であるフラボノイドを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、３位がヒドロキシル化されているフラボノイドを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、３位がヒドロキシル化されているフラボノイドを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、２-３結合が不飽和であり、３位がヒドロキシル化されているフラボノイド(例えばフラボノール)を利用する。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群の中から選択された１つ以上のフラボノイドを利用する。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、アピゲニン、ロイホリン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、フロレチンおよびゲニステインからなる群の中から選択された１つ以上のフラボノイドを利用する。これらの化合物の構造は、当該技術分野において周知である。例えば、Critchfield ら、(１９９４年) Biochem. Pharmacol 第７号、１４３７〜１４４５頁を参照のこと。
一部の実施形態においては、本発明はフラボノールを利用する。一部の実施形態においては、フラボノールはクエルセチン、フィセチン、モリン、ルチン、ミリセチン、ガランギンおよびケンフェロールおよびそれらの組合せからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、フラボノールは、クエルセチン、ガランギンおよびケンフェロールおよびそれらの組合せからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、フラボノールはクエルセチンである。一部の実施形態においては、フラボノールはガランギンである。一部の実施形態においては、フラボノールはケンフェロールである。
特に有用なフラボノールはクエルセチンである。クエルセチンは、本発明において有用な処方物および方法を例示するために使用され得るものの、クエルセチンについての論述は、例えばケンフェロールおよびガランギンといった本発明において有用なその他のフラボノイド、フラボノールおよびポリフェノールにも同等に適用されるものであると理解される。
クエルセチンの構造は以下に示されている(構造式ＩＩ)：
Figure 2010508298
 なお式中、各ＯＲはＯＨ(すなわち３-ＯＨ、５-ＯＨ、７-ＯＨ、３'-ＯＨおよび４'-ＯＨ)であり、各ＲはＨである。炭素の付番は、構造式Ｉのものと同じである。クエルセチンのこの形態は本発明の一部の実施形態において使用される。本書で使用される「クエルセチン」という用語は同様にクエルセチン誘導体も包含し、ここで各Ｒは水素、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10アルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10脂肪族アシル、置換または未置換Ｃ1-Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換または未置換エーテル、炭水化物および置換炭水化物；；およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立方異性体または互変異性体からなる群の中から独立して選択され得る。さらに、例えばクエルセチン３-Ｏ-グルコウロニドなどのクエルセチン代謝産物が、本書に使用されている「クエルセチン」という用語により包含される。
一部の実施形態においては、クエルセチンは、例えばケラセチン-Ｏ-サッカリドなどの、炭水化物誘導体化形態をとる。本発明において有用なクエルセチンＯ-サッカリドには、クエルセチン３-Ｏ-グリコシド、クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、クエルセチン３-Ｏ-ガラクトシド、クエルセチン３-Ｏ-キシロシドおよびクエルセチン３-Ｏ-ラムノシドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン７-Ｏ-サッカリドを利用する。
一部の実施形態においては、本発明はクエルセチンアグリコンを利用する。一部の実施形態においては、アグリコンと炭水化物誘導体化クエルセチンの組合せが使用される。クエルセチンのさまざまな形態が本発明の組成物および方法において有用なさまざまな特性を有し得ること、そして投与経路が、該組成物または方法において使用される形態または形態の組合せの選択を決定と得ること、が認識される。単一の形態または組合せの選択は、日常的実験上の問題である。
かくして、一部の実施形態においては、本発明は、例えば鎮痛剤などの治療薬といった物質の１つ以上のＣＮＳまたは胎児効果を削減または除去するためにクエルセチンを利用する組成物または方法を特色とする。
一部の実施形態においては、クエルセチンは、経口消費向けの形態をとる。クエルセチンＯ-サッカリドの経口生物学的利用能は一般にクエルセチンアグリコンのものより優れている。さまざまな成分の生物学的利用能は、１)１つまたは複数の炭水化物部分の部位およびｉｉ)ペンダント糖単位により左右される。さらに、特定の担体が、さまざまなクエルセチングリコシドならびに特定の腸内ベータグルコシダーゼの吸収を担っていると考えられている。体内での分布の後、主要代謝産物であるクエルセチングルクロニド(例えばクエルセチン３-Ｏ-グルコウロニドが見出される。経口生物学的利用能は、食物因子の存在に感受性を有する。
クエルセチンの経口送達用組成物の中では、(本書で「クエルセチンサッカリド」とも呼ばれている)炭水化物誘導体化形態が一部の実施形態で使用される。一部の実施形態においては、クエルセチン３-Ｏ-グリコシドがクエルセチンの経口調製物中で使用され；一部の実施形態においては、組成物中に薬学的に許容可能な賦形剤が含み入れられる。一部の実施形態においては、ケルセチルの経口調製物内にクエルセチン３-Ｏ-グリコシドおよびクエルセチン３-Ｏ-グルコラムノシドの組合せが用いられる。クエルセチンのその他の炭水化物誘導体化形態または上述の通り誘導体であるその他のクエルセチン形態も、それらの経口生物学的利用能、それらの代謝、それらの胃腸またはその他の副作用発生率そして当該技術分野において公知のその他の要因に基づいて使用可能である。アグリコンおよびグリコシドを含む誘導体の形でのクエルセチンの生物学的利用能の決定は、日常的実験上の問題である。全て本書にその全体が参照により援用されている、Graefe ら、J. Clin. Pharmacol. (２００１年)第４５１号、４９２〜４９９頁； Arts ら、(２００４年) Brit. J. Nutr. 第９１号、８４１〜８４７頁；Moon ら、(２００１年) Free Rad. Biol. Med. 第３０号、１２７４〜１２８５頁； Hollman ら、(１９９５年) Am. J. Clin. Nutr. 第６２号、１２７６〜１２８２頁；Jenaelle ら、(２００５年) Nutr. J. 第４号、１頁、およびCermak ら、(２００３年) J. Nutr.第１３３号、２８０２〜２８０７頁を参照のこと。
一部の実施形態においては、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９または９９.９９％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチンの経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９、９９.９９または１００％以下のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する、クエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約５０〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約８０〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約９０〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約９５〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約９９〜１００％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１-９０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜９０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜９０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約５０〜９０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約８０〜９０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約約１〜７５％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜７５％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜７５％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約５０〜７５％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜５０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜５０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜５０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約３０〜５０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約４０〜５０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１-４０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜４０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜４０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約３０〜４０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜３０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜３０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約２０〜３０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜２０％のクエルセチンＯ-サッカリド、または約１０〜２０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１０％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８または９９％のクエルセチンＯ-サッカリドを含有する組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９または９９.９９％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチンの経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９,９９.９９または１００％以下のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する、クエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約５０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約８０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約９０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約９５〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約９９〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約５０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約８０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約５０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約３０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約４０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１-４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約３０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドの含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜３０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜３０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約２０〜３０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜２０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシド、または約１０〜２０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８または９９％のクエルセチン３-Ｏ-グリコシドを含有する組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９または９９.９９％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドクエルセチンを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９,９９.９９または１００％以下のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有するクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約５０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約８０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約９０〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約９５〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約９９〜１００％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約５０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約８０〜９０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約５０〜７５％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約３０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約４０〜５０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１-４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約３０〜４０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜３０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜３０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約２０〜３０％クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜２０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシド、または約１０〜２０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１０％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８または９９％のクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドを含有する組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９または９９.９９％のクエルセチンアグリコンを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９.５、９９.９,９９.９９または１００％以下のクエルセチンアグリコンを含有するクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約８０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９５〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９９〜１００％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約８０〜９０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜７５％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約３０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約４０〜５０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約３０〜４０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜３０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜３０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜３０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜２０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜２０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８または９９％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチンＯ-サッカリドの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン３-Ｏ-グリコシドとクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。これらの組成物中において、クエルセチンＯ-サッカリド、例えばクエルセチン３-Ｏ-グリコシドおよびクエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドの範囲または量は、上述の範囲または量の任意の適切な組合せであってよい。
一部の実施形態においては、本発明は、１つ以上のクエルセチンＯ-サッカリドおよびクエルセチンアグリコンの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン３-Ｏ-グリコシドおよびクエルセチンアグリコンの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。これらの組成物中において、クエルセチン３-Ｏ-グリコシドおよびクエルセチンアグリコンの範囲または量は上述の範囲または量の任意の適切な組合せであってよい。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドおよびクエルセチンアグリコンの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。これらの組成物中において、クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドおよびクエルセチンアグリコンの量または範囲は、上述の範囲または量の任意の適切な組合せであってよい。一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン３-Ｏ-グリコシド、クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドおよびクエルセチンアグリコンの組合せを含有する、１つの物質のＣＮＳ効果を削減する目的で動物に対してクエルセチンを投与するため、例えばクエルセチン経口送達のための組成物を提供する。これらの組成物中において、クエルセチン３-Ｏ-グリコシド、クエルセチン３-Ｏ-グリコラムノシドおよびクエルセチンアグリコンの範囲または量は上述の範囲または量の任意の適切な組合せであってよい。本書中に記述されているおよび当該技術分野で公知の又は開発済みのその他のクエルセチンサッカリドも使用してよい。
これらの実施形態の一部においては、薬学的に許容可能な賦形剤も同じく含み入れられる。
ＩＶ.ＣＮＳ効果の削減が望まれる物質(例えば薬物)
本発明は、ＣＮＳおよび／または胎児における物質の効果を削減または除去するための組成物および方法を提供する。該物質は、ＣＮＳ内において正常または異常な身体条件下(例えばアルツハイマー病におけるベータアミロイド)で生産されるかもしれない。該物質は、動物の体内に導入される作用物質、例えば治療薬(例えば疼痛緩和のための鎮痛剤)であるかもしれない。一部の治療薬は同様に、動物の体内で天然に生産される作用物質であり、２つのグループが互いに排他的でない、ということが認識される。一部の実施形態においては、該組成物および方法は、該物質の所望の効果例えば末梢効果を保持するかまたは増強させる。本発明の方法および組成物は、作用物質の１つ以上のＣＮＳおよび／または胎児効果を削減することが望まれるあらゆる治療薬に適用される。一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は鎮痛薬を利用する。一部の実施形態においては、鎮痛薬はオピエート鎮痛剤である。一部の実施形態においては、鎮痛薬は非オピエート鎮痛剤である。一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、非鎮痛治療薬を利用する。主に鎮痛効果をもつ一部の作用物質がその他の治療効果をも有し、一方主に非鎮痛効果を有する一部の作用物質が或る程度の無痛覚も提供することから、これらのグループ間には幾分かの重複が存在することが認識される。本発明は、これらの治療薬をも包含している。
かくして、一部の実施形態においては、本発明の方法および組成物は、さまざまな治療薬の輸送を変調させるために使用可能である。一部の実施形態においては、治療薬の投薬量は、輸送タンパク質モジュレータの効果に従って変調される。例えば、輸送タンパク質モジュレータと併用投与された時点で最適な効果に到達するのに必要とされる治療薬の量は少なくなる。もう１つの実施形態においては、治療薬と輸送タンパク質モジュレータを併用投与すると、薬物の段階的増加および／または薬物依存無く長期的に薬物を投与することが可能になる。もう１つの実施形態においては、輸送タンパク質モジュレータの併用投与により、生理学的区画から治療薬を除去することが可能となる、すなわち過剰用量の状況下でまたは麻酔後に患者をより急速に目覚めさせる目的で、薬物が洗い出される。一部の実施形態においては、生理学的区画は中枢神経系である。一部の実施形態においては、生理学的区画は胎児区画である。
本書で使用する「中枢神経系(ＣＮＳ)効果」という用語は、ＣＮＳ内の物質のあらゆる効果を包含する。この効果は短期的であっても長期的であってもよい。この効果は、生化学的効果、細胞効果、組織レベルでの効果、臓器レベルでの効果、多臓器レベルでの効果、または生体全体のレベルでの効果であってよい。効果は、１つ以上の客観的または主観的な形で現われてよく、そのいずれも効果の測定のために使用可能である。アミロイドベータといったようなＣＮＳ中で正常にまたは異常に生産され得る一部の物質については、この効果は病理学的効果であり得る。一部の実施形態においては、１つの物質のＣＮＳ効果は、眠気、集中力低下、性的不能、睡眠障害、習慣作用、依存症、情緒変動、呼吸抑制、悪心、嘔吐、目まい、記憶障害、神経機能障害、神経細胞死、視覚障害、精神作用障害、耐性、嗜癖、幻覚、倦怠感、ミオクローヌス反射、または内分泌障害およびそれらの組合せであり得る。
効果が客観的または主観的に測定される(例えば眠気、疼痛など)場合、客観的または主観的効果の評価のための適切なあらゆる方法を使用してよい。例としては、例えば疼痛のためのリッカート尺度といったような、疼痛の個体による評価のための視覚的および数値的尺度が含まれる。さらなる例としては、眠気の測定のための睡眠潜時、または集中力、精神作用、記憶などの測定のための標準的試験が含まれる。客観的オブザーバか、個人の一方またはその両方によるＣＮＳ効果の客観的および主観的評価のこれらのおよびその他の方法が、当該技術分野において周知である。
本書で使用されている「胎児効果」という用語は、母体系の中に導入された物質の胎児に対するあらゆる効果を包含する。この効果は短期的であっても長期的であってもよい。この効果は、生化学的効果、細胞効果、組織レベルでの効果、臓器レベルでの効果、多臓器レベルでの効果、または生体全体のレベルでの効果であってよい。
本書で使用されている「治療効果」という用語は、治療的メリットおよび／または予防的メリットを包含する。治療的メリットというのは、治療対象に内在する障害の根絶または改善を意味する。同様に、治療的メリットは、その患者が内在する障害になおも苦しむ可能性があるにせよ、患者において改善が見られるような形で、内在する障害に付随する生理学的症候のうちの１つ以上のものの根絶または改善によっても達成される。予防的メリットに関しては、特定の疾病を発生させるリスクのある患者に対して、または１つの疾病の生理学的症候のうちの１つ以上のものを報告している患者に対し、たとえこの疾病の診断がまだ下されていない場合であっても、組成物を投与してよい。予防的効果には、疾病または身体条件の出現を遅延させるかまたは除去すること、疾病または身体条件の症候の発症を遅延させるかまたは除去すること、疾病または身体条件の進行を緩慢にする、停止させるまたは逆転させることまたはそれらの任意の組合せが含まれる。
本書で使用される生理学的区画という用語には、生理学的構造または空隙の内部部分から化合物または作用物質を排除するための生理学的または化学的バリアを存在させる生理学的構造例えば臓器または臓器群または胎児区画、または空隙が含まれる。かかる生理学的区画には、中枢神経系、胎児区画および卵巣および睾丸といったような臓器の内部に格納された内部構造が含まれる。
Ａ.鎮痛薬
本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータといったような鎮痛剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せた１つ以上の鎮痛薬の使用を包含する。
鎮痛薬(analgesic agent)は、疼痛を削減または除去するために使用される作用物質である。(口語的には痛み止め(pain killer)として知られている)鎮痛剤(analgesic)は、疼痛を緩和し無痛覚(「疼痛の不在」)を達成するために使用される多様な薬物群のあらゆる成員である。鎮痛薬(analgesic drugs)は、末梢および中枢神経系に対しさまざまな形で作用する；鎮痛剤(analgesics)は、症候緩和のために利用してよく、広く次の２つのグループを内含する：すなわち１)オピエート鎮痛剤；２)鎮痛剤および解熱剤、非ステロイド系抗炎症薬、アセトアミノフェン、パラセタモール、インドメタシン、三環抗うつ薬(例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチル)、抗痙攣剤(例えばカルバマゼピン、バルプロエート)、およびセロトニン再取込み阻害剤(例えばフルオキセチン、パラオキセチン、セルトラリン)、混合型セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えばベンラファキシン、デュロキセチン)、セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、コリン作動性(ムスカリン性およびニコチン性)鎮痛剤、アドレナリン作動薬およびニューロキニン拮抗薬を含めた非オピエート鎮痛剤。
１つの実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェニタニル、ヒドロモルフィン、レホルフェノール、ホルヒネ、メタドン、トラマドールおよびトピラメートからなる群の中から選択される。
１.オピエート鎮痛剤
鎮痛薬を利用する本発明の一部の実施形態においては、鎮痛薬はオピエートである。オピエートは、主にＣＮＳおよび末梢神経系において立体特異的受容体と結合する。ミュー、カッパおよびデルタオピエート受容体は、鎮痛効果を最も大きく担っている受容体である。ミュー活性化は、無痛覚を生成するが、呼吸抑制、嗜癖および陶酔という通常望まれない効果も有している。カッパ受容体は一般に脊髄の中に位置特定されるが、脊髄無痛覚を補助するが、縮瞳および鎮静をもひき起こす。デルタ、部位も同様に、無痛覚に関与している。付加的な量のオピエートによって提供される無痛覚には天井効果は全くない。かくして、投薬量の増加に伴って副作用も増大する傾向にある。最も一般的であるのは、便秘、悪心および胃部不快感といったような胃腸副作用である。鎮静も一般的である。
万一疼痛がなおも体を衰弱させていることが判明した場合には、臨床医はより強い麻酔剤を使用することを選択してもよい。モルヒネは、純粋な作動薬であり、優れた鎮痛剤を生み出す。パンタゾシン、ナルブフィンおよびブトルファノールといったようなその他の混合型作動薬／拮抗薬オピエートは、ミュー受容体を選択的に遮断し、カッパ受容体を活性化する。これら薬物はまさに天井効果を示す。部分的作動薬は、ミュー受容体を活性化することによって類似の要領で作用し、カッパ部位の占有を遮断する。
疼痛の治療で使用され本発明の実施形態において有用なオピオイドアルカロイドには、モルヒネ(硫酸モルヒネ)、コデインおよびテバインが含まれる。半合成誘導体としては、ジアモルヒネ(ヘロイン)、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホンおよびニコモルヒネが含まれる。合成オピオイドにはフェニルヘプチルアミン、例えばメタドンおよび酢酸レボメタジルヒドロクロリド(ＬＡＡＭ)；フェニルピペリジン、例えばペチジン(メペリジン)、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドンおよびカルフェンタニル；ジフェニルプロピルアミン誘導体、例えばプロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミドおよびペリトラミド；ベンゾモルファン誘導体、例えばペンタゾシンおよびフェナゾシン；オリパビン誘導体、例えばブプレノルフィン；およびモルフィナン誘導体、例えばブトルファノールおよびナルブフィン；およびその他のオピオイド、例えばデゾシン、エトルフィン、チリジン、トラマドール、ロペラミド、ナルブフィン、デキストロメトルファンおよびジフェンオキシレートが含まれる。オピオイドを含む鎮痛剤組合せとしては、コデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンまたはアセトアミノフェンといったような鎮痛剤組合せが含まれる。
一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータといったようなオピオイド鎮痛剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せたオピオイド鎮痛剤の使用を包含している。一部の実施形態においては、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドンまたはトラマドールである。一部の実施形態においては、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドンまたはトラマドールである。一部の実施形態においては、オピオイドはオキシコドンである。一部の実施形態においては、オピオイドはヒドロコドンである。一部の実施形態においては、オピオイドはメタドンである。一部の実施形態においては、オピオイドはトラマドールである。
真のオピオイドは、天井用量をもたず、投薬はＣＮＳ効果により制限されることが多い。かくして、本発明の組成物および方法は、必要とあらばＣＮＳ効果を増加させることなく、またはＣＮＳ効果の増加が比較的少ない状態で、用量を増加することにより、さらに大きい疼痛緩和を可能にする。一部の実施形態においては、本発明の方法および組成物は、所与のオピオイド用量に対して、一部の実施形態においてはＣＮＳ効果の減少も伴って、より大きな疼痛緩和を可能にする。
２.非オピエート鎮痛剤
一部の実施形態においては、本発明は、非オピエート鎮痛剤の使用を包含している。一部の実施形態においては、非オピエート鎮痛剤は、非オピエート鎮痛剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質との組合せで使用される。一部の実施形態においては、非オピエート鎮痛剤は、非オピエート鎮痛剤のＣＮＳ効果および／またはその他の鎮痛剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せた形で、もう１つの鎮痛剤に加えて使用される。
抗うつ薬および抗痙攣剤。神経病およびその他のオピオイド非感受性疼痛という身体条件においては、抗うつ薬例えば三環系抗うつ薬(「ＴＣＡ」)および抗痙攣療法が標準的に用いられる。
ＴＣＡは、その無痛覚作用様式として、それ自体の鎮痛効果を有し、麻酔剤を増強し、神経因性疼痛を治療するものと仮定されてきた。例示的ＴＣＡとしては、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミンが含まれる。
さらに、その他のタイプの抗うつ薬を、例えば慢性疼痛の治療において使用してもよい。これらには、エスシタロプロム、セルトラリン、シタロプロム、パロキセチン、パロキセチン、制御放出、フルオキセチン、ベンラファクシン；レボキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、デュロキセチンブプロピオン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデートおよびアミネプチン、フルオキセチンウィークリー、フルボキサミン、オランザピン／フルオキセチン組合せが含まれる。
三叉神経痛といったような神経因性疼痛においては、例えばカルバマザピン、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリンといったような抗痙攣剤が使用される。メキシレチンおよびクロナゼパムも同様に、その他のニューロン媒介型疼痛において有効であることが示されてきた。さらなる抗痙攣剤としては、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フォスフェニトイン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メフォバルビタール、オキシカルバゼピン、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トリメタジオンおよびバルプロ酸が含まれる。
一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータといったような抗痙攣剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せた抗痙攣剤の使用を包含している。一部の実施形態においては、抗痙攣剤はガバペンチン、ブレガバリンまたはトピラメートである。一部の実施形態においては、抗痙攣剤は、ガバペンチンである。一部の実施形態においては、抗痙攣剤は、プレガバリンである。一部の実施形態においては、抗痙攣剤はトピラメートである。
ステロイド系および非ステロイド系の両方の抗炎症性化合物も同様に、疼痛緩和に使用され、本発明の組成物および方法において使用可能である。
ここで使用するのに適したステロイド系抗炎症剤の限定的意味のない例としては、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ-メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デゾキシメタゾン、酢酸デゾキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン(フルプレドニリデン)、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドクソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベータメタゾンおよびそのエステルの残り、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンおよび、それらの混合物が含まれる。使用するのに好ましいステロイド系抗炎症薬は、ヒドロコルチゾンである。
本発明において使用される付加的な非オピエート鎮痛剤としては、非ステロイド系抗炎症性化合物が含まれる。ＮＳＡＩＤＳは標準的に、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症薬として使用される。アセトアミノフェンは、抗炎症薬でないことから通常ＮＳＡＩＤとして分類されないものの、類似の鎮痛効果を有し、類似の形で使用されることが多い。サリチル酸塩は体内でサリチル酸へと加水分解されるものの、一方サリチルアミドおよびジフルニサルは、構造的および機能的な類似性を有するが加水分解されない。炎症部位において、ＮＳＡＩＤＳは標準的に、シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化することによってプロスタグランジン合成を阻害し、酸化窒素シンターゼ、ＴＮＦ-アルファ、ＩＬ-１を阻害し、その他のリンパ球活性を変化させて炎症を軽減することができる。ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェンは、同様に直接的鎮痛活性を有することが示されてきた。臨床的には、ＮＳＡＩＤは、標準的に、軽度から中度の疼痛のために使用され、一般に一部の疼痛タイプ、代表としては術後疼痛にとってオピオイドよりも効果的であるものとみなされる。
疼痛治療に使用されるＮＳＡ１ＤＳには、サリチル酸塩、例えばアスピリン、サリチル酸メチルおよびジフルニサル；アリールアルカン酸、例えばインドメタシン、スリンダク、ジクロフェナクおよびトルメチン；Ｎ-アリールアントラニル酸(フェナム酸)、例えばメフェナム酸およびメクフロフェナム酸塩；オキシカム、例えばピリキシカムおよびメロキシカム；コキシブ、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ；スルホンアニリド、例えばニメスリド；ナフチルアルカノン、例えばナブメトン；アントラニル酸、例えばピラゾリジネジオンおよびフェニルブタゾン；プロピオン酸、例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびオキサプロジン；ピラノカルボン酸、例えばエトドラク；カルボン酸ピロリジン、例えばケトロラク；およびカルボン酸が含まれる。
鎮静-催眠薬も使用され、これにはＧＡＢＡの受容体に結合する薬物、例えばベンゾジアゼピン(アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラムを含む)、バルビツール酸塩(例えばアモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタ)、および非ベンゾジアゾピン(例えばゾルピデムおよびザレプロン)、ならびにベンゾジアゾピン拮抗薬(例えばフルマゼニル)が含まれる。その他の鎮静-催眠薬は、例えばセロトニンおよびドーパミン作動性受容体との相互作用を通してといったように非ＧＡＢＡ作動性機序を通して働くように思われ、これにはブスピロン、イサピロン、ゲプリロンおよびタンドスピロンが含まれる。その他の薬物は、明確に解明されていない機序を通して働き、これには、抱水クロラール、エトクロルビノール、メプロバメートおよびパラアルデヒドが含まれる。
麦角アルカロイドは、例えば片頭痛の治療において有用であり、アルファアドレナリン作動薬、セロトニン受容体およびドーパミン受容体を含めたさまざまな標的に作用する。これらには、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、エルゴノビン、エルゴタミン、リセルギル酸ジエチルアミドおよびメチセルギドが含まれる。利用可能な調製物には、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノピン、エルゴタミン、酒石酸エルゴタミンおよびメチルエルゴノビンが含まれる。
３.その他の疼痛削減様式
一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質のモジュレータと組合せた、さらにはもう１つの疼痛削減様式と組合せた鎮痛薬の使用を包含する。治療は、マッサージ、超音波、ストレッチング、牽引、水治療法または熱および低温の適用という機械的様式によるものであってもよい。経皮電気神経刺激(ＴＥＮＳ)または微弱電流電気療法(ＭＥＴ)を使用することも考えられる。磁気生物刺激、鍼療法、パルス信号療法、物理療法および電気医療といったような療法も全て、疼痛身体条件の治療に使用されてきた。代替的かつ東洋的アプローチも用いられてきた。疼痛治療または診断計画の一部として、局所麻酔または稀に神経破壊剤の導入による神経ブロックを、通常はステロイドと組合せて使用することができる。
Ｂ.非鎮痛薬
本発明の方法および組成物は、非鎮痛治療薬との関係においても有用である。
かくして、本書で使用するためのその他の適切な薬物には、利尿薬、バンプレッシン、腎臓の保水に影響を及ぼす作用物質、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血治療において有用な作用物質、降圧薬、アンジオテンシン転換酵素阻害物質、β-アドレナリン作動性受容体拮抗薬、高コレステロール血症の治療用作用物質および異常脂質血症の治療用作用物質が含まれる。
付加的な適切な薬物としては、胃酸制御用に用いられる薬物、消化性潰瘍の治療用作用物質、逆流性食道炎の治療用作用物質、運動促進薬、制吐薬、過敏性腸症候群において用いられる作用物質、下痢に用いられる作用物質、便秘に用いられる作用物質、炎症性腸疾患に用いられる作用物質、胆道疾患に用いられる作用物質、膵臓疾患に用いられる作用物質が含まれる。本発明の化合物および方法は、原虫感染を治療するために用いられる薬物、マラリア、アメーバ症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するために用いられる薬物および／または蠕虫病の化学療法において使用される薬物の輸送を変調させるために使用することができる。その他の薬物には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールキノロン、および、尿路感染症用の作用物質、ペニシリン、セファロスポリンおよびその他のβ-ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む作用物質、タンパク質合成阻害物質、結核症、トリ型結核菌複合疾患およびハンセン病の化学療法において使用された薬物、抗真菌薬、非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬を含めたウイルス薬、が含まれる。
さらに、免疫変調のために用いられる作用物質、例えば免疫モジュレータ、免疫抑制剤、耐性原および免疫刺激剤を変調させることもできる。さらに、血液および造血臓器に作用する薬物、造血作用物質、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解剤および抗血小板薬も同様に変調させることができる。本発明は同様に、ホルモンおよびホルモン拮抗薬、下垂体ホルモンおよびそれらの視床下部放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストラゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬の合成および作用および膵臓内分泌部の薬効薬理の阻害物質、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす作用物質すなわちカルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニンおよびその他の化合物の輸送を変調させるためにも使用可能である。さらに、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥといったようなビタミンのさらなる輸送を変調させることもできる。
共に本書にその全体が参照により援用されているGoodman and Gilman's 「治療学の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第１０版、Hardman、Limbird and Gilman編または「医師用処方薬便覧(Physician's Desk Reference)」の中に、付加的な適切な薬物を見出すことができる。
抗高血圧薬。一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータといったような抗高血圧薬のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せた抗高血圧薬の使用を包含している。
本発明の方法及び組成物において有用な抗高血圧薬の例としては、アテノロール、カプトリル、クロニジン、グアネチジン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、リシノプリル、ロサルタン、メチルドパ、ミノキシジル、ニフェジピン、プラゾシン、プロプラノロール、レセルピン、ベラパミル；中枢作用性交感神経抑制薬、例えばメチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン；神経節遮断薬、例えばメカミラミン(インベルシン)；アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えばグアネチジン、グアナドレル、ベタニジン、デブリソキン、レセルピン；アドレナリン受容体拮抗薬、例えばプロプラノロール；その他のベータ-アドレナリン受容体-遮断薬、例えばメトプロロール、ナドロール、セルテオロール、アテノロール、ベータキソロール、ビソプロロール、ピンドロール、アセブトロール、ベンブトロール、ラベタロール、カルベジロール、エスモロール、チモロール；プラゾシンおよびその他のアルファ遮断薬、例えばプラゾシン、テラゾシン、ドキソゾシン；その他のアルファアドレナリン受容体遮断薬、例えばピナシジル、ウラピジル、クロニアカリム；非選択性作用物質、フェントラミンおよびフェノキシベンザミン；血管拡張薬、例えばヒドロラジンおよびミノキシジル；ニトロプルシドナトリウム、ジアゾキシド、フェノルドパム；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばベラパミル、ジルチアゼムおよびジヒドロピリジンファミリ(アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン)；アンギオテンシン阻害剤、例えばレニン、アンギオテンシン、アルドステロン；アンギオテンシン転換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル；アンギオテンシン受容体遮断薬、例えばロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンおよびテルミサルタンおよびオミサルタンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
抗感染薬 一部の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータといったような抗菌剤のＣＮＳ効果を削減する作用物質と組合せた形での抗感染剤の使用を包含している。
本発明において有用な抗感染剤の限定的意味のない例としては、β-ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、アミカシン、２,４,４'-トリクロロ-２'-ヒドロキシジフェニルエーテル、３,４,４'-トリクロロカルバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、エタンブトール、ヘキサミジンイセチオネート、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシ、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、亜鉛エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジンン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテート、亜鉛ピリチオンおよびクロトリマゾールが含まれる。
Ｖ.組成物
１つの態様において、本発明は、１つ以上の物質の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質を含む組成物を提供する。一部の実施形態においては、この物質は、ＣＮＳ効果を削減する作用物質と併用投与される治療薬である。本書で用いられている「併用投与」、「〜と組合せた形で投与される〜」、およびその文法的等価物は、作用物質および／またはその代謝産物の両方が同時に動物の体内に存在するような形で動物に対し２つ以上の作用物質を投与することを包含している。併用投与には、別々の組成物の形での同時投与、別々の組成物の形での異なる時点での投与、または両方の作用物質が存在する１つの組成物の形での投与が含まれる。
一部の実施形態においては、本発明は、治療薬と、その治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質との組合せを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、薬学組成物は経口投与に適している。一部の実施形態においては、薬学組成物は経皮投与に適している。一部の実施形態においては、薬学組成物は注射に適している。その他の投与形態も同様に、本書に記述されているような本発明の薬学組成物の実施形態と相容性がある。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質は、ＡＢＣ輸送タンパク質である。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータはＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、Ｐ-ｇＰのモジュレータである。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータはポリフェノールを含む。その他の実施形態では、非ＢＢＢ輸送タンパク質媒介型機序を通して治療薬のＣＮＳ効果を低下させるように作用するかまたはＢＢＢ輸送タンパク質媒介型機序および非ＢＢＢ輸送タンパク質媒介型機序を通して治療薬のＣＮＳ効果を低下させるように作用するポリフェノールが使用される。ポリフェノールを利用する一部の実施形態においては、ポリフェノールはフラボノイドである。ポリフェノールを利用する一部の実施形態においては、ポリフェノールは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群の中から選択される。ポリフェノールを利用する一部の実施形態においては、ポリフェノールは、フラボノールである。或る種の実施形態において、フラボノールは、クエルセチン、ガランギンおよびケンフェロール、またはそれらの組合せからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、フラボノールはクエルセチンである。一部の実施形態においては、フラボノールはガランギンである。一部の実施形態においては、フラボノールはけケンフェロールである。
一部の実施形態においては、削減される治療薬のＣＮＳ効果は、眠気、集中力低下、性的不能、睡眠障害、習慣作用、依存症、情緒変動、呼吸抑制、悪心、嘔吐、目まい、記憶障害、神経機能障害、神経細胞死、視覚障害、精神作用障害、耐性、嗜癖、幻覚、倦怠感、ミオクローヌス反射、内分泌障害およびそれらの組合せからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、削減される治療薬のＣＮＳ効果は、集中力低下および睡眠障害からなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、削減される治療薬のＣＮＳ効果は、集中力低下である。一部の実施形態においては、削減される治療薬のＣＮＳ効果は、睡眠障害である。
一部の実施形態においては、治療薬は鎮痛薬である。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンおよびハロペリドールからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンおよびハロペリドールからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドールおよびトピラメートからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛剤はオキシコドンおよびガバペンチンからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛剤はオキシコドンである。一部の実施形態においては、鎮痛剤はガバペンチンである。一部の実施形態においては、鎮痛剤はヒドロコドンである。
一部の実施形態においては、鎮痛剤はオピエート鎮痛剤である。オピエート鎮痛剤は、本書で記述されている通りである。一部の実施形態においては、組成物は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、ジアセチルモルヒネ、コデイン、スフェンタニルおよびアルフェンタニルからなる群の中から選択されたオピエート鎮痛剤を含む。一部の実施形態においては、組成物は、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドンおよびトラマドールからなる群の中から選択されたオピエート鎮痛剤を含む。一部の実施形態においては、組成物はオキシコドン、ヒドロコドンおよびメタドンからなる群の中から選択されたオピエート鎮痛剤を含む。一部の実施形態においては、オピエート鎮痛剤はオキシコドンである。一部の実施形態においては、オピエート鎮痛剤はヒドロコドンである。一部の実施形態においては、オピエート鎮痛剤はメタドンである。
一部の実施形態においては、鎮痛剤は非オピエート鎮痛剤である。非オピエート鎮痛剤は、本書で記述されている通りである。一部の実施形態においては、組成物はガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンおよびハロペリドールからなる群の中から選択された非オピエート鎮痛剤を含む。一部の実施形態においては、非オピエート鎮痛剤はガバペンチンである。一部の実施形態においては、非オピエート鎮痛剤はプレガバリンである。
当該技術分野において公知の通りのオピエート鎮痛剤と非オピエート鎮痛剤の組合せといったような鎮痛剤の組合せも本発明の組成物中で使用可能である。
一部の実施形態においては、組成物は非鎮痛治療薬を含む。一部の実施形態においては、非鎮痛治療薬は、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸塩、膜安定化薬、心臓安定化剤、グルココルチコイド、抗感染薬からなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、非鎮痛治療薬は抗高血圧薬である。一部の実施形態においては、非鎮痛治療薬は抗感染薬である。
一部の実施形態においては、本発明は、治療薬と血液脳関門(ＢＢＢ)輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物において、治療薬はこの組成物が動物に投与された時点で治療効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつＢＢＢ輸送タンパク質はＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの中枢神経系(ＣＮＳ)効果と比べて治療薬のＣＮＳ効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて平均少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または９５％超だけ低減される。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて平均少なくとも約５％だけ低減される。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて平均少なくとも約１０％だけ低減される。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて平均少なくとも約１５％だけ低減される。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて平均少なくとも約２０％だけ低減される。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果に比べて、実質的に除去されている。本書で使用されている「実質的に除去された」という用語は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータと組合せた形で投与された場合の治療薬の測定可能なまたは統計的に有意なＣＮＳ効果(１つ以上のＣＮＳ効果)の不在を包含する。
かくして、一部の実施形態においては、本発明は、ポリフェノール例えばフラボノールおよび鎮痛薬を含有する組成物において、鎮痛薬は組成物が動物に投与された場合に鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、ポリフェノール例えばフラボノールはポリフェノール例えばフラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べて鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ低減させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力障害である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、フラボノールおよびオピエート鎮痛薬を含有する組成物において、オピエート鎮痛薬は組成物が動物に投与された場合に鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールはフラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べてオピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキン、またはそれらの組合せであるフラボノールおよびオキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、ジアセチルモルヒネ、コデイン、スフェンタニルおよびアルフェンタニル、またはそれらの組合せであるオピエート鎮痛薬を含有する組成物において、オピエート鎮痛薬は、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールは、フラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べてオピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギンまたはケンフェロール、またはそれらの組合せであるフラボノール、およびオキシコドン、メタドン、ヒドロコドンまたはトラマドール、またはそれらの組合せであるオピエート鎮痛薬を含有する組成物において、オピエート鎮痛薬は、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールは、フラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べてオピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびオキシコドン鎮痛薬を含有する組成物において、オキシコドンは、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンは、クエルセチン無しでのＣＮＳ効果に比べてオキシコドンの中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、フラボノールおよび非オピエート鎮痛薬を含有する組成物において、非オピエート鎮痛薬は、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールは、フラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べて非オピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキン、またはそれらの組合せであるフラボノールおよびガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンまたはハロペリドール、またはそれらの組合せである非オピエート鎮痛薬を含有する組成物において、非オピエート鎮痛薬は、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールは、フラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べて非オピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギンまたはケンフェロール、またはそれらの組合せであるフラボノールおよびガバペンチン、ロラゼパム、塩酸シクロベンザプリンまたはカリソプロドールであるオピエート鎮痛薬を含有する組成物において、非オピエート鎮痛薬は、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつフラボノールは、フラボノール無しでのＣＮＳ効果に比べて非オピエート鎮痛薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびガバペンチンを含有する組成物において、ガバペンチンは、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンは、クエルセチン無しでのＣＮＳ効果に比べてガバペンチンの中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびプレガバリンを含有する組成物において、プレガバリンは、組成物が動物に投与された場合に、鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンは、クエルセチン無しでのＣＮＳ効果に比べてプレガバリンの中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ減少させるのに充分な量で存在している、組成物を提供する。測定可能な量は、本書で記述されている通り、平均少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％または２０％超であってよい。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、組成物を動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果と比較して、治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を測定可能な量だけ削減し、かつ治療薬の治療効果を測定可能な量だけ増大させるのに充分な量で存在する。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％または９５％超だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約５％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約１５％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約２０％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約３０％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約４０％だけ増大させられる。一部の実施形態においては、治療薬の治療効果は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでの治療効果に比較して、平均少なくとも約５０％だけ増大させられる。
かくして、一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約５％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約５％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約１０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約２０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約２０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも１０％約だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約２０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約３０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約４０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約５０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータを含有する組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約５％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約５％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約１０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約２０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約２０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約２０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約３０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約４０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、組成物を治療薬と組合せて動物に投与した場合に、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノール無しでのＣＮＳ効果および治療効果に比較して、平均少なくとも約１０％だけ治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)効果を低減させかつ平均少なくとも約５０％だけ治療薬の治療効果を増大させるのに充分な量で存在する、例えばクエルセチンといったフラボノールなどのポリフェノールを含有する組成物を提供する。
例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンまたはそれらの組合せであるポリフェノール、およびオピエートまたは非オピエート鎮痛薬といった鎮痛剤を含有する組成物において、ここで鎮痛剤は鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつポリフェノールは鎮痛薬のＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、鎮痛薬の鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンフェロールであるフラボノール、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンまたはハロペリドールである鎮痛剤を含有する組成物において、ここで鎮痛剤は鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在しかつポリフェノールは鎮痛薬のＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、鎮痛薬の鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンフェロールであるフラボノール、およびオキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンまたはハロペリドールである鎮痛薬を含有する組成物において、ここで鎮痛剤は鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在しかつフラボナールは鎮痛薬のＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、鎮痛薬の鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
さらなる例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンフェロールであるフラボノール、およびオキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、トラマドール、ガバペンチン、ロラゼパム、塩酸シクロベンザプリンまたはカリソプロドールである鎮痛剤を含有する組成物において、ここで鎮痛剤は鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在しかつフラボナールは鎮痛薬のＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、鎮痛薬の鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
なお、さらなる例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンフェロールであるフラボノール、オキシコドンまたはガバペンチンである鎮痛剤を含有する組成物において、ここで鎮痛剤は鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在しかつフラボナールは鎮痛薬のＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、鎮痛薬の鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
なお、さらなる例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびオキシコドンを含有する組成物において、ここでオキシコドンは鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンはオキシコドンのＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、かつオキシコドンの鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
なお、さらなる例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびガバペンチンを含有する組成物において、ここでガバペンチンは鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンはガバペンチンのＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、かつガバペンチンの鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
なお、さらなる例示的実施形態においては、本発明は、クエルセチンおよびプレガバリンを含有する組成物において、ここでプレガバリンは鎮痛効果を及ぼすのに充分な量で存在し、かつクエルセチンはプレガバリンのＣＮＳ効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ低減させ、かつプレガバリンの鎮痛効果を測定可能な量(例えば本書で記述されている通り、平均少なくとも約５、１０、１５、２０％または２０％超)だけ増大させるのに有効な量で存在する。ＣＮＳ効果は、本書で記述されている通りの任意のＣＮＳ効果であってよい。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は集中力喪失である。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果は睡眠障害である。
本書で用いられている「平均」は、好ましくは１組の正常なヒトの対象で計算され、この１組は少なくとも約３名のヒトの対象、好ましくは少なくとも約５名のヒトの対象、好ましくは少なくとも約１０名のヒトの対象、さらにより好ましくは少なくとも約２５名のヒトの対象、そして最も好ましくは少なくとも約５０名のヒトの対象である。
一部の実施形態においては、本発明は、治療薬およびＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールを含有する組成物を提供する。一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％,１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％、０.０９％、０.０８％、０.０７％、０.０６％、０.０５％、０.０４％、０.０３％、０.０２％、０.０１％、０.００９％、０.００８％、０.００７％、０.００６％、０.００５％、０.００４％、０.００３％、０.００２％、０.００１％、０.０００９％、０.０００８％、０.０００７％、０.０００６％、０.０００５％、０.０００４％、０.０００３％、０.０００２％または０.０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９.７５％、１９.５０％、１９.２５％、１９％、１８.７５％、１８.５０％、１８.２５％、１８％、１７.７５％、１７.５０％、１７.２５％、１７％、１６.７５％、１６.５０％、１６.２５％、１６％、１５.７５％、１５.５０％、１５.２５％、１５％、１４.７５％、１４.５０％、１４.２５％、１４％、１３.７５％、１３.５０％、１３.２５％、１３％、１２.７５％、１２.５０％、１２.２５％、１２％、１１.７５％、１１.５０％、１１.２５％、１１％、１０.７５％、１０.５０％、１０.２５％、１０％、９.７５％、９.５０％、９.２５％、９％、８.７５％、８.５０％、８.２５％、８％、７.７５％、７.５０％、７.２５％、７％、６.７５％、６.５０％、６.２５％、６％、５.７５％、５.５０％、５.２５％、５％、４.７５％、４.５０％、４.２５％、４％、３.７５％、３.５０％、３.２５％、３％、２.７５％、２.５０％、２.２５％、２％、１.７５％、１.５０％、１２５％、１％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％、０.０９％、０.０８％、０.０７％、０.０６％、０.０５％、０.０４％、０.０３％、０.０２％、０.０１％、０.００９％、０.００８％、０.００７％、０.００６％、０.００５％、０.００４％、０.００３％、０.００２％、０.００１％、０.０００９％、０.０００８％、０.０００７％、０.０００６％、０.０００５％、０.０００４％、０.０００３％、０.０００２％または０.０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ超である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、およそ０.０００１％〜およそ５０％、およそ０.００１％〜およそ４０％、およそ０.０１％〜およそ３０％、およそ０.０２％〜およそ２９％、およそ０.０３％〜およそ２８％、およそ０.０４％〜およそ２７％、およそ０.０５％〜およそ２６％、およそ０.０６％〜およそ２５％、およそ０.０７％〜およそ２４％、およそ０.０８％〜およそ２３％、およそ０.０９％〜およそ２２％、およそ０.１％〜およそ２１％、およそ０.２％〜およそ２０％、およそ０.３％〜およそ１９％、およそ０.４％〜およそ１８％、およそ０.５％〜およそ１７％、およそ０.６％〜およそ１６％、およそ０.７％〜およそ１５％、およそ０.８％〜およそ１４％、およそ０.９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ.ｖ／ｖの範囲内である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、およそ０.００１％〜およそ１０％、およそ０.０１％〜およそ５％、およそ０.０２％〜およそ４.５％、およそ０.０３％〜およそ４％、およそ０.０４％〜およそ３.５％、およそ０.０５％〜およそ３％、およそ０.０６％〜およそ２.５％、およそ０.０７％〜およそ２％、およそ０.０８％〜およそ１.５％、およそ０.０９％〜およそ１％、およそ０.１％〜およそ０.９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲内である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、１０ｇ、９.５ｇ、９.０ｇ、８.５ｇ、８.０ｇ、７.５ｇ、７.０ｇ、６.５ｇ、６.０ｇ、５.５ｇ、５.０ｇ、４.５ｇ、４.０ｇ、３.５ｇ、３.０ｇ、２.５ｇ、２.０ｇ、１.５ｇ、１.０ｇ、０.９５ｇ、０.９ｇ、０.８５ｇ、０.８ｇ、０.７５ｇ、０.７ｇ、０.６５ｇ、０.６ｇ、０.５５ｇ、０.５ｇ、０.４５ｇ、０.４ｇ、０.３５ｇ、０.３ｇ、０.２５ｇ、０.２ｇ、０.１５ｇ、０.１ｇ、０.０９ｇ、０.０８ｇ、０.０７ｇ、０.０６ｇ、０.０５ｇ、０.０４ｇ、０.０３ｇ、０.０２ｇ、０.０１ｇ、０.００９ｇ、０.００８ｇ、０.００７ｇ、０.００６ｇ、０.００５ｇ、０.００４ｇ、０.００３ｇ、０.００２ｇ、０.００１ｇ、０.０００９ｇ、０.０００８ｇ、０.０００７ｇ、０.０００６ｇ、０.０００５ｇ、０.０００４ｇ、０.０００３ｇ、０.０００２ｇまたは０.０００１ｇ以下である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、０.０００１ｇ、０.０００２ｇ、０.０００３ｇ、０.０００４ｇ、０.０００５ｇ、０.０００６ｇ、０.０００７ｇ、０.０００８ｇ、０.０００９ｇ、０.００１ｇ、０.００１５ｇ、０.００２ｇ、０.００２５ｇ、０.００３ｇ、０.００３５ｇ、０.００４ｇ、０.００４５ｇ、０.００５ｇ、０.００５５ｇ、０.００６ｇ、０.００６５ｇ、０.００７ｇ、０.００７５ｇ、０.００８ｇ、０.００８５ｇ、０.００９ｇ、０.００９５ｇ、０.０１ｇ、０.０１５ｇ、０.０２ｇ、０.０２５ｇ、０.０３ｇ、０.０３５ｇ、０.０４ｇ、０.０４５ｇ、０.０５ｇ、０.０５５ｇ、０.０６ｇ、０.０６５ｇ、０.０７ｇ、０.０７５ｇ、０.０８ｇ、０.０８５ｇ、０.０９ｇ、０.０９５ｇ、０.１ｇ、０.１５ｇ、０.２ｇ、０.２５ｇ、０.３ｇ、０.３５ｇ、０.４ｇ、０.４５ｇ、０.５ｇ、０.５５ｇ、０.６ｇ、０.６５ｇ、０.７ｇ、０.７５ｇ、０.８ｇ、０.８５ｇ、０.９ｇ、０.９５ｇ、１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、２.５、３ｇ、３.５、４ｇ、４.５ｇ、５ｇ、５.５ｇ、６ｇ、６.５ｇ、７ｇ、７.５ｇ、８ｇ、８.５ｇ、９ｇ、９.５ｇまたは１０ｇ超である。
一部の実施形態においては、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールのうちの１つ以上のものの濃度は、０.０００１〜１０ｇ、０.０００５〜９ｇ、０.００１〜８ｇ、０.００５〜７ｇ、０.０１〜６ｇ、０.０５〜５ｇ、０.１〜４ｇ、０.５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲内である。
例示的実施形態においては、本発明の化合物は、クエルセチンおよびオキシコドンを含み、ここでクエルセチンは、約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在し、かつオキシコドンは、１〜２００ｍｇ、または約５〜１６０ｍｇ、または約２.５、５、１０、１５、２０、３０、４０、８０または１６０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態においては、オキシコドン／クエルセチンは、約１／５０ｍｇ(オキシコドン／クエルセチン)で存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２５０ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２５０ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
例示的な持続放出調製物中において、オキシコドン(例えばオキシコンチン(ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ))は、約５〜２００ｍｇ、または約１０〜１６０ｍｇで、または約１０、２０、４０、８０または１６０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００-８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは、約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、かつクエルセチン約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
液体調製物中において、オキシコドンは、約１〜１００ｍｇ／ｍｌ、または１〜５０ｍｇ／ｍｌ、または１〜２０ｍｇ／ｍｌ、または約１、５、１０または２０ｍｇ／ｍｌで、かつクエルセチンは約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜８００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜７００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｍｇ／ｍｌ、または約１０００ｍｇ／ｍｌで存在し得る。クエルセチンのレベルがより高い場合、希釈剤のタイプを調整することによって溶解度を増強することが可能である。
オキシコドン／クエルセチン組成物は、さらにその他の鎮痛剤、例えばアセトアミノフェンを含むことができる。かかる組成物中の標準的用量比率は薬学組成物において既知であり、例えばオキシコドン／アセトアミノフェンが約２.５／３２５ｍｇ、５／３２５ｍｇ、または５／５００ｍｇ、または７.５／３２５ｍｇ、または７.５／５００ｍｇ、または１０／３２５ｍｇ、または１０／６５０ｍｇである。これらの組成物のうちのいずれかは、さらに約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、または約５０〜２００ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量でクエルセチンを含んでいてよい。
例示的実施形態において、本発明の化合物はクエルセチンおよびガバペンチンを含み、ここでクエルセチンは約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在し、かつガバペンチンは約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇ、または約１００、３００、４００、６００または８００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約４００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇ、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約６００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約７００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約８００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約９００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約４００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約６００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約７００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約８００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約９００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約４００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約６００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約７００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約８００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約９００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約４００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約６００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約７００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約８００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約９００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約２００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約３００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約４００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約５００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンはで約６００ｍｇ存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約７００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約８００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約９００ｍｇで存在する。一部の実施形態においては、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、かつクエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
液体調製物中において、ガバペンチンは、約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌで存在し、かつクエルセチンは約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜８００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜７００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｍｇ／ｍｌ、または約１０００ｍｇ／ｍｌで存在し得る。クエルセチンのレベルがより高い場合、希釈剤のタイプを調整することによって溶解度を増強することが可能である。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールに対する治療薬のうちの１つ以上のものモル比は、０.０００１：１〜１：１であり得る。該発明の範囲を限定することなく、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールに対する治療薬のうちの１つ以上のもののモル比は、約０.０００１：１〜約１０：１、または約０.００１：１〜約５：１、または約０.０１：１〜約５：１、または約０.１：１〜約２：１、または約０.２：１〜約２：１、または約０.５：１〜約２：１、または約０.１：１〜約１：１であり得る。
本発明の範囲を限定することなく、フラボノイドに対する治療薬のうちの１つ以上のもののモル比は、１用量あたり約０.０３×１０〜５：１、０.１×１０〜５：１、０.０４×１０〜３：１、０.０３×１０〜５：１、０.０２×１０〜５：１、０.０１×１０〜３：１、０.１×１０〜３：１、０.１５×１０〜３：１、０.２×１０〜３：１、０.３×１０〜３：１、０.４×１０〜３：１、０.５×１０〜３：１、０.１５×１０〜２：１、０.１×１０〜２：１、０.２×１０〜２：１、０.３×１０〜２：１、０.４×１０〜２：１、０.５×１０〜２：１、０.６×１０〜２：１、０.８×１０〜２：１、０.０１：１、０.１：１、または０.２：１であり得る。１実施形態において、治療薬はオキシコドンである。１実施形態において、フラボノイドはクエルセチンである。
本発明の範囲を限定することなく、フラボノイドに対する治療薬のうちの１つ以上のもののモル比は、１用量あたり約０.０３×１０〜５：１、０.１×１０〜５：１、０.０４×１０〜３：１、０.０３×１０〜５：１、０.０２×１０〜５：１、０.０１×１０〜３：１、０.１×１０〜３：１、０.１５×１０〜３：１、０.２×１０〜３：１、０.３×１０〜３：１、０.４×１０〜３：１、０.５×１０〜３：１、０.１５×１０〜２：１、０.１×１０〜２：１、０.２×１０〜２：１、０.３×１０〜２：１、０.４×１０〜２：１、０.５×１０〜２：１、０.６×１０〜２：１、０.８×１０〜２：１、０.０１：１、０.１：１、または０.２：１であり得る。１実施形態において、治療薬はフェンタニルである。１実施形態において、フラボノイドはクエルセチンである。
本発明の範囲を限定することなく、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばフラボノイドといったポリフェノールに対する治療薬のうちの１つ以上のもののモル比は、１用量あたり約０.００１：１、０.００２：１、０.００３：１、０.００４：１、０.００５：１、０.００６：１、０.００７：１、０.００８：１、０.００９：１、０.０１：１、０.０２：１、０.０３：１、０.０４：１、０.０５：１、０.０６：１、０.０７：１、０.０８：１、０.０９：１、０.１：１、０.２：１、０.３：１、０.４：１、０.５：１、０.６：１、０.７：１、０.８：１、０.９：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１であり得る。１実施形態において、治療薬はガバペンチンまたはプレガバリンである。１実施形態において、フラボノイドはクエルセチンである。
Ａ.薬学組成物
本発明の輸送タンパク質モジュレータは通常、薬学組成物の形で投与される。以上で記述されている薬物も同様に、薬学組成物の形で投与される。輸送タンパク質モジュレータおよび薬物が組合せて使用される場合、両方の構成要素を１つの調製物の形に混合してもよいし、そうでなければ両方の構成要素を別々の調製物の形に処方してそれらを別々にまたは同時に組合せた状態で使用してもよい。
従って、本発明は、活性成分としてＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータまたはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、そして１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液およびさまざまな有機溶媒を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する薬学組成物を提供する。
本発明はさらに、活性成分としてＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータまたはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、治療薬またはその薬学的に許容可能な塩および／または配位錯体、そして１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液およびさまざまな有機溶媒を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する薬学組成物を提供する。
かかる組成物は、製剤技術分野において周知の要領で調製される。
経口投与向けの薬学組成物。一部の実施形態においては、本発明は、治療薬および治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質、そして経口投与に適した薬学的賦形剤の組合せを含有する経口投与向けの薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、治療薬のＣＮＳおよび／または胎児効果を削減または除去する作用物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えば、本書の他の箇所で記述されている通りのフラボノールといったようなポリフェノールである。
一部の実施形態においては、本発明は、
(ｉ)有効量の治療薬
(ｉｉ)有効量の、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果を削減または除去する能力を有する作用物質；および
(ｉｉｉ)経口投与に適した薬学的賦形剤、
を含有する経口投与向けの固体薬学組成物を提供する。
一部の実施形態においては、組成物はさらに、(ｉｖ)有効量の第２の治療薬を含有する。
一部の実施形態においては、薬学組成物は、経口消費に適した液体薬学組成物であってよい。
一部の実施形態においては、治療薬は鎮痛薬である。一部の実施形態においては、治療薬は非鎮痛薬である。一部の実施形態においては、治療薬はオピエート鎮痛薬である。一部の実施形態においては、治療薬は非オピエート鎮痛薬である。一部の実施形態においては、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果を削除または除去する能力をもつ作用物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ、例えばＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータである。一部の実施形態においては、治療薬の１つ以上のＣＮＳ効果を削除するかまたは除去する能力をもつ作用物質は、ポリフェノール、例えばフラボノールといったようなフラボノイドである。
一部の実施形態においては、本発明は、
(ｉ)オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンまたはハロペリドール；である、有効量の治療薬、
(ｉｉ)クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキン；およびである、有効量のポリフェノール、
(ｉｉｉ)経口投与に適した薬学的賦形剤、
を含有する、経口投与向けの固体薬学組成物を提供する。
一部の実施形態においては、組成物はさらに、(ｉｖ)有効量の第２の治療薬を含有する。例示的な第２の治療薬には、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが含まれる。
一部の実施形態においては、薬学組成物は、経口消費に適した液体薬学組成物であってよい。
一部の実施形態においては、本発明は、
(ｉ)オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドールまたはトピラメート；である有効量の治療薬；
(ｉｉ)クエルセチン、ガランギンまたはケンフェロールである有効量のポリフェノール；および
(ｉｉｉ)経口投与に適した薬学的賦形剤、
を含有する経口投与向けの固体薬学組成物を提供する。
一部の実施形態においては、組成物はさらに(ｉｖ)有効量の第２の治療薬を含有する。例示的な第２の治療薬には、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンが含まれる。
一部の実施形態においては、薬学組成物は、経口消費に適した液体薬学組成物であってよい。
一部の実施形態においては、本発明は、有効量のオキシコドン、オキシコドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに有効な量のクエルセチンおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与向け固体薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物はさらに、有効量のアセトアミノフェンを含む。一部の実施形態においては、本発明はさらに、有効量のオキシコドン、オキシコドンのＣＮＳ効果を削減または除去する上で有効な量のクエルセチン、および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、経口投与向けの液体薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物はさらに有効量のアセトアミノフェンを含んでいる。
一部の実施形態においては、本発明は、約１〜１６０ｍｇでオキシコドンを、約１０〜１０００ｍｇでクエルセチンを、そして薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与に適した固体薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物はさらに約２００〜７５０ｍｇでアセトアミノフェンを含む。一部の実施形態においては、本発明は、約１〜２００ｍｇ／ｍｌでオキシコドンを、約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌでクエルセチンを、そして薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与向け液体薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、組成物はさらに、約１０〜７５０ｍｇ／ｍｌでアセトアミノフェンを含む。
一部の実施形態においては、本発明は、有効量のガバペンチン、ガバペンチンのＣＮＳ効果を削減または除去する上で有効な量のクエルセチン、および薬学的に許容可能な賦形剤を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のガバペンチン、ガバペンチンのＣＮＳ効果を削減または除去する上で有効な量のクエルセチンおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与向けの液体薬学組成物を提供する。
一部の実施形態においては、本発明は、約１００〜８００ｍｇでガバペンチンを、約１０〜１０００ｍｇでクエルセチンを、そして薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、経口投与向けの固体薬学組成物を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、約５〜５００ｍｇ／ｍｌでガバペンチンを、約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌでクエルセチンを、そして薬学的に許容可能な賦形剤を含有する経口投与向けの液体薬学組成物を提供する。
経口投与に適した本発明の薬学組成物は、各々予め定められた量の活性成分を粉末としてかまたは顆粒、溶液、または水性または非水性液体中の懸濁物、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンの形で含んでいるカプセル、カシェ剤または錠剤、または液体はまたはエアゾルスプレーといったような個別の剤形としての体裁を呈することができる。かかる剤形は、調剤方法のいずれかにより調製され得るが、１つ以上の必要な成分を構成する活性成分を担体と会合させるステップが全ての方法に含まれている。一般に、組成物は、液体担体または細分割された固体担体または両方と活性成分を均一にかつ密に混和させ、次に必要とあらば生成物を所望の体裁に造形することによって調製される。例えば、任意には１つ以上の副成分と共に圧縮または成形により錠剤を調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒といった自由に流動する形態の活性成分を、限定的な意味なく結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性または分散剤といったような賦形剤と任意に混合して、適切な機械の中で圧縮することにより調製可能である。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化された化合物の混合物を適切な機械の中で成形することによって作ることができる。
水が一部の化合物の分解を促進し得ることから、本発明はさらに、活性成分を含む無水の薬学組成物および剤形を包含する。例えば、経時的な処方物の安定性または貯蔵寿命といったような特性を決定するべく長時間貯蔵をシミュレートする１つの手段として調剤技術分野においては水(例えば５％)を加えてもよい。本発明の無水薬学組成物および剤形は、無水または低水分含有成分を用い、かつ低水分または低湿度条件下で調製可能である。ラクトースを含有する本発明の薬学組成物および剤形は、製造中、包装中および／または貯蔵中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水にすることができる。無水薬学組成物は、その無水性が維持されるような形で調製および貯蔵可能である。従って、無水化合物は、それらを適切な処方キット内に内含できるように、水に対する曝露を防ぐものとして知られている材料を用いて包装されてよい。適切な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなどの単位用量コンテン、ブリスタ包装およびストリップ包装が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
活性成分を、従来の調剤配合技術に従って薬学的担体との密な混和物の形に組合せることができる。担体は、投与に望まれる調製形態に応じてさまざまな形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製するにあたっては、経口液体調製物(例えば懸濁液、溶液およびエリキシル剤)またはエアロゾルの場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などといった通常の調剤媒質のいずれでも、担体として利用でき、そうでなければ、ラクトースの使用を活用しない一部の実施形態において、経口固体調製物の場合には、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および錠剤分解物質といったような担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物での粉末、カプセルおよび錠剤が含まれる。望ましい場合には、標準的水性または非水性技術により錠剤をコーティングすることができる。
薬学組成物および剤形内で使用するのに適した結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本書で開示されている薬学組成物および剤形中で使用するための適切な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物。が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中で崩壊剤を使用してもよい。崩壊剤が多すぎると、びん内で崩壊する可能性のある錠剤が生産されるかもしれない。少なすぎると、崩壊が発生するには不充分であるかもしれず、かくして、剤形からの活性成分(単複)の放出の速度および程度が変化するかもしれない。かくして、活性成分(単複)の放出をひどく改変させるほどに過度に少なくも多くもない充分量の崩壊剤を用いて、本書で開示されている化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、処方のタイプおよび投与様式に基づいて変動してよく、かつ当業者には容易に識別可能であり得る。薬学組成物中では約０.５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を使用することができる。本発明の薬学組成物および剤形を形成するために使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴムまたはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の薬学組成物および剤形を形成するために使用可能な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。付加的な潤滑剤としては、例えばサイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固アエロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は任意には、薬学組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の必須活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそのさまざまな組合せと共に、さまざまな甘味剤または着香剤、有色物質または染料そして望まれる場合には乳化および／または懸濁剤と組合せることができる。
錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させかくしてより長い期間にわたり持続した作用を提供するように公知の技術によりコーティングすることもまたはコーティングせずにおくこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルといったような時間遅延材料を利用することができる。経口用途のための処方物は同様に、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンといったような不活性固体希釈剤と混合されている硬カプセルとしてか、または活性成分が、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油といった油媒質または水と混合される軟カプセルとしての体裁をとることもできる。
本発明の薬学組成物および剤形を形成するために使用可能な界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を利用してもよいし、親油性界面活性剤の混合物を利用してもよいし、或いは少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を利用してもよい。
適切な親水性界面活性剤は一般に少なくとも１０というＨＬＢ値を有してよく、一方適切な親油性界面活性剤は一般に約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴づけするために用いられる経験的パラメータが、親水親油バランス(「ＨＬＢ」値)である。比較的低いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中でより高い溶解度を有し、一方より高いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。親水性界面活性剤は一般に、約１０超のＨＬＢ値をもつ化合物ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できない両性イオン化合物であるとみなされている。同様にして、親油性(すなわち疎水性)界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、製剤用および化粧品用エマルジョンの処方を可能にするのに一般的に用いられるおおまかな指針にすぎない。
疎水性界面活性剤はイオン性または非イオン性のいずれであってもよい。適切なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸の脂肪酸誘導体、オリゴペプチドおよびポリペプチド；アミノ酸グリセリド誘導体、オリゴペプチドおよびポリペプチド；レシチン水素添加レシチン；リゾレシチン水素添加リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；ラクチル酸アシル；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；コハク酸化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
上述の群の中で、好ましいイオン性界面活性剤には、一例としてレシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；ラクチル酸アシル；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；コハク酸化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ-ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル-２-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、コハク酸化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸、リシノレイン酸、リノレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル(teracecyl)硫酸、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンおよびそれらの塩ならびに混合物のイオン化形態であってよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員を用いたポリオールの親水性トランスエステル化生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび、トリグリセリド、植物油および硬化植物油からなる群の少なくとも１つの成員を用いたポリオールの親水性トランスエステル化生成物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。ポリオールはグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカリドであってよい。
その他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定的意味なく、ラウリン酸ＰＥＧ-１０、ラウリン酸ＰＥＧ-１２、ラウリン酸ＰＥＧ-２０、ラウリン酸ＰＥＧ-３２、ジラウリン酸ＰＥＧ-３２、オレイン酸ＰＥＧ-１２、オレイン酸ＰＥＧ-１５、オレイン酸ＰＥＧ-２０、ジオレイン酸ＰＥＧ-２０、オレイン酸ＰＥＧ-３２、オレイン酸ＰＥＧ-２００、オレイン酸ＰＥＧ-４００、ステアリン酸ＰＥＧ-１５、ジステアリン酸ＰＥＧ-３２、ステアリン酸ＰＥＧ-４０、ステアリン酸ＰＥＧ-１００、ジラウリン酸ＰＥＧ-２０、トリオレイン酸ＰＥＧ-２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ-３２、ラウリン酸ＰＥＧ-２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ-３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ-２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ-２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ-３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ-３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ-４０グリセリル、ＰＥＧ-４０パーム核油、ＰＥＧ-５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ-４０ヒマシ油、ＰＥＧ-３５ヒマシ油、ＰＥＧ-６０ヒマシ油、ＰＥＧ-４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ-６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ-６０トウモロコシ油、ＰＥＧ-６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ-８カプリン酸／カプロン酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-１０、ＰＥＧ-３０コレステロール、ＰＥＧ-２５植物ステロール、ＰＥＧ-３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ-２０、オレイン酸ＰＥＧ-４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ-８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ-９ラウリルエーテル、ＰＯＥ-２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ-１０オレイルエーテル、ＰＯＥ-２０オレイルエーテル、ＰＯＥ-２０ステアリルエーテル、コハク酸ＰＥＧ-１００トコフェリル、ＰＥＧ-２４コレステロール、オレイン酸-１０ポリグリセリル、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０-１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５-１００オクチルフェノール系およびポロキサマが含まれる。
適切な親油性界面活性剤には、単なる一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖類(sugar)エステル；糖類エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員を用いたポリオールの疎水性トランスエステル化生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；およびそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれるか、そうでなければこれらは植物油、硬化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの成員を用いた疎水性ポリオールのトランスエステル化生成物である。
１つの実施形態においては、組成物は、治療薬および／またはＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ(例えばフラボノール)の優れた可溶化および／または溶解を確保するための可溶化剤を含んでいてよい。このことは、非経口向けの組成物、例えば注射用組成物のために特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物および／または界面活性剤といったようなその他の構成要素の溶解度を増大させるため、または組成物を安定したまたは均質な溶液または分散として維持するためにも添加することができる。
適切な可溶化剤の例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない：アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール(transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル(グリコフロール)またはメトキシＰＥＧ；アミドおよびその他の窒素含有化合物、例えば２-ピロリドン、２-ピペリドン、.イプシロン.-カプロラクタム、Ｎ-アルキルピロリドン、Ｎ-ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ-アルキルピペリドン、Ｎ-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセタミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野で既知のその他の可溶化剤、例えばジメチルアセタミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水。
可溶化剤の混合物も同様に使用され得る。それらの例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセタミド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ-４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
内含できる可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生体許容量に制限されてよい、一部の情況においては、例えば薬物の濃度を最大にするため生体許容量をはるかに超えた量の可溶化剤を含み入れることが有利であり得、ここで余剰の可溶化剤は、患者に組成物を提供するに先立ち、蒸留または蒸発といった従来の技術を用いて除去される。かくして、可溶化剤が存在する場合、その重量比は、薬物およびその他の賦形剤の組合せ重量に基づいて１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％または最高約２００重量％であり得る。所望の場合、５％、２％、１％さらにはそれ未満の極く少量の可溶化剤を用いてもよい。標準的には、可溶化剤は約１重量％〜約１００重量％、より標準的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在してよい。
組成物は、さらに、１つ以上の薬学的に許容可能添加剤および賦形剤を内含することができる。かかる添加剤および賦形剤としては、限定的な意味なく、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、重合体、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が含まれる。
さらに、処理を容易にし、安定性を増強するため又はその他の理由で、酸または塩基を組成物中に取り込んでもよい。薬学的に許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト(hydrocalcite)、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)などが含まれる。同様に適切なのは、薬学的に許容可能な酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基である。ポリプロトン酸の塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを使用することも同様に可能である。塩基が塩である場合、カチオンは、簡便でかつ薬学的に許容可能な任意のカチオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、などであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
適切な酸は、薬学的に許容可能な有機または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれれる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
注射用薬学組成物。一部の実施形態においては、本発明は、治療薬と治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質の組合せおよび注射に適した薬学的賦形剤を含有する注射用薬学組成物を提供する。これらの組成物の構成要素および作用物質量は、本書で記述されている通りである。
注射による投与のために本発明の新規の組成物を取り込むことのできる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を用いた水性または油性懸濁液あるいはエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌水溶液および類似の薬学的ビヒクルが含まれていてよい。
生理食塩水中の水溶液も注射用として同じく従来通りに使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(および適切なそれらの混合物)、シクロデキストリン誘導体および植物油なども同様に使用してよい。適正な流動性は、例えばレチシンといったコーティングの使用によって、分散の場合には所要の粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、プレノール、ソルビン酸、チメロサールなどのさまざまな抗細菌剤および抗真菌剤によってもたらすことができる。
必要に応じて以上で列挙されている通りのさまざまなその他の成分と共に適切な溶媒中に所要量の輸送タンパク質モジュレータおよび／または治療薬を取込みその後ろ過滅菌することによって、無菌注射溶液が調製される。一般に、基本分散媒質と以上に列挙したものの中からのその他の所要成分を含有する無菌ビヒクル中にさまざまな滅菌済み活性成分を取込むことによって、分散が調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先に無菌ろ過されたその溶液から活性成分の粉末と任意の付加的な所望の成分を生成する真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所(例えば経皮)送達用薬学組成物。一部の実施形態においては、本発明は、治療薬と治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質の組合せおよび経皮送達に適した薬学的賦形剤を含有する経皮送達用構成要素を提供する。一部の実施形態においては、治療薬の中枢神経系(ＣＮＳ)および／または胎児効果を削減または除去する作用物質は、本書の他の箇所で記述されている通り、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばフラボノールといったようなポリフェノールである。組成物中の構成要素および作用物質量は、本書で記述されている通りである。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡状物、粉末、スラリー、軟膏、溶液、オイル、ペースト、坐薬、スプレー、エマルジョン、食塩溶液、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)ベースの溶液といった局所(local or topical)投与に適した固体、半固体または液体形態の調製物の形に処方することができる。一般に、より高密度の担体は、活性成分に対して長時間曝露される部域を提供することができる。これとは対照的に、溶液処方物は、選ばれた部域に対する活性成分のより即時の曝露を提供し得る。
薬学組成物は同様に、皮膚の表皮角質層透過バリアを横断した治療用分子の浸透の増大を可能にするかまたはその送達を助ける化合物である適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでいてもよい。局所処方物の分野の当業者にとって公知のこれらの浸透増強分子が数多く存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、保湿剤(例えば尿素)、グリコール(たとえばプロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えばオレイン酸)、界面活性剤(例えばミリスチン酸イソプロピルラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン(例えばメントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよび重合体例えばポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の方法において使用するためのもう１つの好ましい処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を利用する。かかる経皮パッチは、治療薬を伴ってまたは伴わずに、制御された量で輸送タンパク質モジュレータの連続または不連続輸液を提供するために使用してよい。かくして、一部の実施形態においては、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばフラボノイド(例えばクエルセチン)といったポリフェノールを取込んだ経皮パッチを提供する。一部の実施形態においては、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばフラボノイド(例えばクエルセチン)といったポリフェノールを治療薬例えばオピオイド鎮痛剤といった鎮痛剤と組合せた形で取込んだ経皮パッチを提供する。
薬学的作用物質の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５,０２３,２５２号、第４,９９２,４４５号および第５,００１,１３９号(U.S.Pat. Nos. 5,023,252、4,992,445 and 5,001,139)を参照のこと。かかるパッチは、薬学的作用物質の連続的、拍動的またはオンデマンド送達向けに構築され得る。
吸入用薬学組成物。吸入および吹送用組成物としては、薬学的に許容可能な水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液またはそれらの混合物および粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。好ましくは組成物は、局所的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用して噴霧されてよい。噴霧された溶液は、噴霧用デバイスから直接吸入されていてもよいし、そうでなければ噴霧装置をフェースマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。適切な要領で製剤を送達するデバイスから、溶液、懸濁液、または粉末組成物を、好ましくは経口または経鼻的に投与してもよい。
その他の薬学組成物。薬学組成物は同様に、本書で記述されている組成物と、舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学組成物のための調製は、当該技術分野において周知である。例えば、全て全体が本書に参照により援用されているAnderson、Philip O.; Knoben、James E.; Troutman、William G編、「臨床薬物データハンドブック(Handbook of Clinical Drug Data)」、第１０版、McGraw-Hill、２００２年；PrattおよびTaylor編、「薬物作用の原理(Principles of Drug Action)」、第３版、Churchill Livingston、ニューヨーク、１９９０年； Katzung編、「基礎および臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology)」、第９版、McGraw Hill、20037ybg; Goodman and Gilman、編、治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第１０版、McGraw Hill、２００１年；「レミントンの薬剤科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」、第２０版、Lippincott Williams & Wilkins.、２０００年；Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第３２版 (The Pharmaceutical Press、ロンドン、１９９９年)を参照のこと。
Ｂ.キット。
本発明は同様に、キットをも提供している。これらのキットは、適切な包装に入った治療薬のＣＮＡ効果および／または胎児効果を削減または除去する作用物質と、使用説明書、臨床研究についての論述、副作用リストなどを含み得る書類を含んでいる。キットにはさらに、ＣＮＳ効果をもつ治療薬がさらに含まれていてよい。一部の実施形態においては、治療薬および治療薬のＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質は、キット内の別々のコンテナに入った別々の組成物として提供される。一部の実施形態においては、治療薬および治療薬のＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質は、キット内の１つのコンテナに入った単一の組成物として提供される。適切な包装および付加的な使用向けの物品(例えば液体調製物用の計量カップ、空気に対する曝露を最小限におさえるためのラッピングホイルなど)が当該技術分野において公知であり、キットの中に含み入れてよい。
ＶＩ. 悪心および嘔吐を削減する方法
もう１つの態様においては、本発明は、治療方法および生理学的区画内の物質の濃度を低減させる方法を含めた、悪心および嘔吐の削減方法を提供している。これらの方法は、胎児区画からの物質の排除または物質の胎児効果の削減にも同等に適用されるものと理解される。
本書で使用される「動物」または「動物の対象」という用語は、ヒトならびに他の哺乳動物を含む。これらの方法には一般に、１つ以上の疾患の治療のための１つ以上の薬物の投与が関与する。１つの疾患または多数の疾患を治療するため、または組合せた形での１つ以上の作用物質の副作用を変調させるために、作用物質の組合せを使用することができる。
本書で用いられる「治療する」という用語およびその文法的等価物には、治療的メリットおよび／または予防的メリットを達成することが含まれる。治療的メリットというのは、治療対象である内在する障害の根絶または改善を意味する。同様に、治療的メリットは、患者が内在する障害になおも苦しむ可能性があるにせよ、患者において改善が見られるような形で、内在する障害に付随する生理学的症候のうちの１以上のものを根絶または改善することで達成される。予防的メリットに関しては、特定の疾病を発生させるリスクのある患者に対して、または１つの疾病の生理学的症候のうちの１つ以上のものを報告している患者に対し、たとえこの疾病の診断がまだ下されていないかもしれなくても、組成物を投与してよい。
Ａ. 身体条件の治療方法
一部の実施形態においては、本発明は、有効量の治療薬および治療薬のＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータを、該身体条件を患う動物に対して投与することによって、該身体条件を治療する方法を提供する。一部の実施形態においては、アクチベータは、治療薬の複数のＣＮＳ効果を削減または除去するする。一部の実施形態においては、動物は哺乳動物、例えばヒトである。
治療薬およびＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは併用投与される。本書で用いられている「併用投与」、「〜と組合せた形で投与される〜」、およびその文法的等価物は、作用物質および／またはその代謝産物の両方が同時に動物の体内に存在するような形で動物に対し２つ以上の作用物質を投与することを包含している。併用投与には、別々の組成物の形での同時投与、別々の組成物の形での異なる時点での投与、または両方の作用物質が存在する１つの組成物の形での投与が含まれる。かくして、一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは単一の組成物の形で投与される。一部の実施形態においては、治療薬およびＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、この組成物中に混和される。標準的には、治療薬は、治療効果を生成するのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは例えば悪心および嘔吐を削減するためといったように治療薬の中枢神経系効果を削減するのに充分な量で組成物中に存在する。一部の実施形態においては、治療薬は、治療効果をもたらすのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータ無しでの効果に比較して、平均少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９０％超だけ悪心および嘔吐を減少させるかまたはＣＮＳ効果を除去するのに充分な量で存在する。
治療薬そして、例えば悪心および嘔吐を削減するためといったように治療薬の少なくとも１つのＣＮＳ効果を削減または除去するする作用物質の投与は、あらゆる適切な手段であってよい。作用物質が別々の組成物として投与される場合には、これらを同じ経路または異なる経路で投与してよい。作用物質が単一の組成物の形で投与される場合、これらを任意の適切な経路により投与していてよい。一部の実施形態においては、作用物質は、経皮投与により単一の組成物として投与される。一部の実施形態においては、作用物質は、注射により単一の組成物として投与される。
一部の実施形態においては、悪心および嘔吐を削減する作用物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータである。ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、本書で記述されている通りである。一部の実施形態においては、ポリフェノールが用いられる。一部の実施形態においては、フラボノイドが使用される。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチン、ケンフェロールまたはガランギンである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチンである。投薬量は、組成物について提供されている通りである。標準的にＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータの１日投薬量は約０.５〜１００ｍｇ／ｋｇである。
治療薬は、本書に記述されている任意の治療薬であってよい。一部の実施形態においては、治療薬は、本書で記述されている通り、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、または抗感染薬である。
本発明の方法は、任意の適当な身体条件、例えば心臓、循環系、リポタンパク質代謝、止血および血栓症、呼吸器系、腎臓、胃腸管、内分泌系、生殖器系、または造血系の疾患の治療に使用されてよく、ここでは、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果をもつ１つ以上の治療薬が使用される。
例えば、一部の実施形態においては、本発明の方法には、治療を必要としている動物に対して、有効量の抗高血圧薬および悪心および嘔吐といったような高血圧の人のＣＮＳ効果を削減または除去する有効量の作用物質を投与することによる、動物における高血圧症の治療が含まれる。もう１つの例示的実施形態は、感染の治療または予防を必要とする動物に対して、有効量の抗感染薬および悪心および嘔吐といったような抗感染薬のＣＮＳ効果を削減または除去する有効量の作用物質を投与することによる動物における感染症の治療または予防である。
治療薬および治療薬の悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質が組合せて用いられる場合、本書で記述されているような、例えばモル比、重量／重量比、重量／体積比、または体積／体積比などの２つの作用物質の任意の適切な比率を使用してよい。
Ｂ. 生理学的区画内の物質の濃度を減少させる方法
本発明は、生理学的区画から外部環境への物質の流出を選択的に増加させることにより、生理学的区画中の物質の濃度を減少させる方法を提供する。生理学的区画は好ましくは、中枢神経系または胎児区画である。一部の実施形態においては、濃度の減少は悪心および嘔吐を削減する。
一部の実施形態においては、本発明の組成物は、慢性神経変性身体条件の発症を予防、遅延するか、または進行を緩慢にするか停止させるために、個体に対し長期に投与してもよい。一部の実施形態においては、本発明の組成物は、慢性神経変性身体条件に関連する１つ以上の物質をＣＮＳから除去するために、個体に長期に投与してもよい。一部の実施形態においては、神経変性身体条件は、プリオン疾患、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、ハンチントン舞踏病(ＨＤ)、ＡＬＳ、多発性硬化症、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節硬化症、リソソーム貯蔵障害、キャナヴァン病、レット症候群、脊髄小脳失調、フリートライヒ運動失調、視神経萎縮症、または網膜変性である。一部の実施形態においては、神経変性疾患はＡＤである。一部の実施形態においては、神経変性疾患に関連する物質は、アミロイドベータである。一部の実施形態においては、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンといったようなフラボノイドが個体に投与される一部の実施形態においては、個体はヒトであり、ＣＮＳからアミロイドベータを除去するのに有効な量のクエルセチンが長期間投与される。一部の実施形態においては、クエルセチンは、薬学組成物中で１００ｍｇ〜１０,０００ｍｇ／日の用量で薬学的に許容可能な賦形剤とともに投与される。本書で記述されている通り、クエルセチンのその他の投薬量を使用してもよい。
Ｃ. 悪心および嘔吐を削減しながら疼痛を治療する方法
本発明は悪心および嘔吐を削減しながら疼痛を治療する方法を提供する。
本書で使用する「疼痛」という用語は、限定的な意味なく、外傷痛、神経性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、臓器または組織疼痛、および疾病に付随する疼痛を含めた全てのタイプの疼痛を意味してよい。国際疼痛研究協会(International Association for the Study of Pain)(「ＩＡＳＰ」)は、疼痛を、「実際のおよび潜在的な組織の損傷に付随する、またはかかる損傷の観点から描写されるか、またはその両方である不快な感覚的および情緒的経験」として定義している。疼痛は、従来、場所、持続時間、原因、頻度および強度によって、複数の要領で分類される。一部のケースでは、疼痛の治療は、悪心および嘔吐をひき起こす。本発明の方法は、疼痛治療の結果もたらされる傾向にあると考えられる悪心および嘔吐を削減しながら、疼痛の治療を可能にする。
外傷痛には、限定的な意味なく、傷害の結果もたらされる疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛がある。神経性疼痛には、限定的な意味なく、神経障害性および突発性疼痛症候群、および神経障害例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、線維筋痛、痛風、およびその他の形態の神経痛に付随する疼痛が含まれてよい。臓器または組織疼痛には、限定的な意味なく、頭痛、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、皮膚／火傷痛、腹痛、内臓痛(腎臓、胆嚢など)、関節痛、歯痛、筋肉痛、骨盤痛、および泌尿生殖器痛(例えば外陰痛および前立腺痛)が含まれてよい。疾病に付随する疼痛には、限定的な意味なく、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペス、および偏頭痛に付随する疼痛が含まれてよい。疼痛はさまざまな重症度のもの、すなわち急性および／または慢性様態で軽度、中度、および重度のものであるかもしれない。
疼痛は、腱および靭帯の傷害、ねじれ、または炎症に起因する可能性があり、「軟組織痛」と呼ばれる。ヒトを苦しめる軟組織痛身体条件の一部には、限定的な意味なく、テニス肘、有痛性肩拘縮症、手根管症候群、足底筋膜炎、およびアキレス腱炎がある。テニス肘は、腱が肘に付着しているハンドグリップ筋肉の腱の炎症による。これは肘の痛みを結果としてもたらすかもしれない。腕を長期にわたり異常に使用した後に表われる有痛性肩拘縮症は、肩関節の周りの靭帯の硬化である。手根管症候群には、ヒトの手の中へ手首の前面の手根管を手に通って至る神経が関与する。この毛根管が炎症を起こすと神経を圧迫して親指と人差し指および中指の電撃痛をひき起こすことがある。足底筋膜炎には、炎症を起こして歩行中のかかとの底の疼痛をひき起こし得る足底内の靭帯が関与している。アキレス腱炎には、ヒトの足首の裏側に位置し炎症を起こし痛くなる可能性のあるアキレス腱が関与している。
疼痛には同様に、慢性痛、例えば限定的な意味なく、神経障害性疼痛、および術後疼痛、慢性腰痛、群発頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心痛、歯痛、神経障害性疼痛、内臓痛、術痛、骨傷害痛、陣痛と出産痛、日焼けを含めた火傷による疼痛、分娩後痛、偏頭痛、狭心症痛、および膀胱炎を含めた尿生殖器関連痛、侵害受容性痛または侵害受容が含まれてよい。
炎症性疾患に付随する疼痛には、臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓または腎臓移植を含む(ただしこれらに限定されるわけではない)移植を含めた臓器移植の結果としての再酸素化障害；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に付随する骨疾患を含む関節慢性炎症性疾患；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含めた自己免疫性疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症(例えば微量アルブミン尿症および 進行性糖尿病性腎症)、多発性神経障害、単発神経障害、自律性神経障害、足部壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害および皮膚または粘膜合併症(例えば感染症、皮膚斑点(shin spot)、カンジダ感染症または糖尿病性リピド類壊死症)を含めた糖尿病性合併症(ただしこれらに限定されるわけではない)；免疫複合体血管炎および全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ)；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症およびアテローム性硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および癌を含めた重大な炎症性要素を有し得るその他の多様な疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。疼痛は、グラム陽性菌性またはグラム陰性菌性ショック、出血性またはアナフラキシー性ショック、または前炎症性サイトカインに対して応答した癌化学療法により誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに付随するショックにより例示されるような身体の全身性炎症に付随し得る。かかるショックは、例えば、癌に対する治療として投与される化学治療薬により誘発される可能性がある。関節炎には、疼痛が付随し、これを炎症性および非炎症性関節炎に区分することができる。骨関節炎は非炎症性タイプの関節炎である。炎症性関節炎には、単なる例としてではあるが、関節リュウマチ、痛風、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ウイルス性またはウイルス感染後関節炎および、脊椎ならびに関節にも影響を及ぼす脊椎関節炎がある。
急性または慢性疼痛の治療方法。急性であれ慢性であれ、任意の適切なタイプの疼痛を本発明の方法により治療してよい。かくして、一部の実施形態においては、本発明は、有効量の鎮痛薬および悪心および嘔吐といったような鎮痛薬の中枢神経系効果を削減するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータを動物に投与することにより、動物の疼痛を治療する方法を提供する。一部の実施形態においては、動物は哺乳動物、例えばヒトである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、悪心および嘔吐といったような鎮痛化合物の中枢神経系効果を実質的に除去するのに充分な量で投与される。一部の実施形態においては、鎮痛薬およびＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、例えば単一の組成物の形で、併用投与される。単一の組成物の形で投与される場合、一部の実施形態においては、鎮痛剤は鎮痛効果を生み出すのに充分な量で組成物中に存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは悪心および嘔吐といったような鎮痛剤の中枢神経系効果を削減するのに充分な量で組成物中に存在する。一部の実施形態においては、例えば、作用物質が単一組成物の形で入っている場合、治療薬は治療的効果を及ぼすのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータ無しでの副作用に比較して悪心および嘔吐といった治療薬のＣＮＳ効果を平均少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％または９０％超だけ低減させるのに充分な量で存在する。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、鎮痛効果を生成するのに充分な量で投与され、この量は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの投与が無い場合に鎮痛効果を生成するのに充分な量とは異なっており、例えば投与される鎮痛薬の量は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの投与が無い場合に鎮痛効果を生成するのに充分な量よりも低い。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの存在下で鎮痛効果を生成するのに必要な量は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの不在下で必要な量の９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０％未満である。鎮痛薬およびＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、任意の適切な経路で投与してよい。これらが別々の組成物中に入っている場合には、異なる経路または同じ経路で投与可能である。それらが同じ組成物中にある場合、任意の適切な経路例えば経口投与、注射による投与または経皮投与により投与可能である。
慢性疼痛に悩まされている個体には、２つ以上の治療薬が投与されることが多い。例えば、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンとオピオイドの組合せが一般的である。その他の組合せは、医療提供者により処方される通りである。本発明が同様に、鎮痛薬のうちの１つ以上のものによる例えば悪心および嘔吐といったような１つ以上のＣＮＳ効果を削減または除去する１つ以上の作用物質と合わせた２つ以上の鎮痛薬の使用をも提供していることがわかるだろう。
一部の実施形態においては、動物は急性疼痛を患う。一部の実施形態においては、動物は慢性疼痛を患う。疼痛は、本書で記述されている身体条件のいずれかに起因するかもしれない。一部の実施形態においては、疼痛は、突発性疼痛である。一部の実施形態においては、疼痛は腰痛、首痛、頭の痛み、頭痛、偏頭痛、神経障害性疼痛、狭心症痛、月経前痛、術後痛、火傷痛、線維筋痛、傷害に起因する疼痛、関節痛、例えば骨関節炎または関節リウマチに付随する疼痛、歯痛、筋肉痛、骨盤痛、泌尿生殖器痛、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペスまたは偏頭痛に付随する疼痛である。疼痛は任意の重症度のもの、すなわち急性および／または慢性様態で軽度、中度、および重度のものであり得る。
一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、Ｐ-ｇＰのアクチベータである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータは、ポリフェノールを含む。一部の実施形態においては、ポリフェノールはフラボノイドである。フラボノイドは、例えば鎮痛剤のＣＮＳ効果に所望の減少をもたらす任意のフラボノイドといった、任意の適切なフラボノイドであり得る。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンである。一部の実施形態においては、フラボノイドは、クエルセチン、ケンフェロールまたはガランギンである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチンである。
鎮痛薬は、任意の適切な鎮痛薬であってよい。鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤またはオピオイドおよび非オピオイド鎮痛剤の組合せ(たとえばヒドロコドン・アセトアミノフェンなど)であり得る。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドールおよびトピラメートの中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドンまたはガバペンチンの中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛剤はオキシコドンである。一部の実施形態においては、鎮痛剤はガバペンチンである。
該方法には同様に、鎮痛薬以外にもう１つの治療薬を疼痛に苦しむ動物に投与することも含み得る。限定的な意味のない例としては、吐き気止め剤、アンフェタミン、抗不安剤(antianxiolytics)および催眠剤が含まれる。
例示的実施形態においては、ヒト疼痛患者に、有効量の鎮痛薬を含有する第１の組成物および悪心および嘔吐といったような鎮痛薬のＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータを含有する第２の組成物が併用投与される。一部の実施形態においては、第１および第２の組成物は同じ組成物である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物はさらに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。一部の実施形態においては、第１および第２の組成物の投与は、経口投与である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は、静脈内投与である(例えば術後疼痛用)。一部の実施形態においては第１および／または第２の組成物の投与は経皮投与である(例えば慢性疼痛用)。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの量は同様に、鎮痛薬単独の投与に比較して、鎮痛薬の鎮痛効果を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％または約１００％超だけ、測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
一部の実施形態においては、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロモルホン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、硫酸モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドールである有効量の鎮痛薬；または鎮痛薬組合せ、例えばコデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンを含有する組成物と、悪心および嘔吐といった鎮痛薬のＣＮＳ効果を削減または削除するのに充分な量のクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンを含有する第２の組成物が、ヒト疼痛患者に併用投与される。一部の実施形態においては、第１と第２の組成物は同一の組成物である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物はさらに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は経口投与である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は静脈内投与である(例えば術後疼痛用)。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は皮内投与である(例えば慢性疼痛用)。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの量は、同様に鎮痛薬単独の投与と比較して、鎮痛薬の鎮痛効果を、例えば５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
一部の実施形態においては、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドールまたはトピラメートである有効量の鎮痛薬を含有する組成物と、悪心および嘔吐といった鎮痛薬のＣＮＳ効果を削減または削除するのに有効な量のクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンを含有する第２の組成物が、ヒト疼痛患者に併用投与される。一部の実施形態においては、第１と第２の組成物は同じ組成物である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物はさらに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は経口投与である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は静脈内投与である(例えば術後疼痛用)。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は皮内投与である(例えば慢性疼痛用)。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの量は同様に、鎮痛薬単独の投与に比較して、鎮痛薬の鎮痛効果を、例えば５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
一部の実施形態においては、オキシコドン、ガバペンチン、ヒドロコドン、メタドンまたはトラマドールである有効量の鎮痛薬を含有する組成物と、悪心および嘔吐といった鎮痛薬のＣＮＳ効果を削減または削除するのに充分な量のクエルセチン、ガランギンまたはケンフェロールを含有する第２の組成物が、ヒト疼痛患者に併用投与される。一部の実施形態においては、第１と第２の組成物は同一の組成物である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物はさらに薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は経口投与である。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は静脈内投与である(例えば術後疼痛用)。一部の実施形態においては、第１および／または第２の組成物の投与は皮内投与である(例えば慢性疼痛用)。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータの量は同様に、鎮痛薬単独の投与に比較して、鎮痛薬の鎮痛効果を、例えば５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
かくして、一部の実施形態においては、本発明は、有効量のオキシコドンを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなオキシコドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、オキシコドンの単独投与に比較してオキシコドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のヒドロコドンを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなヒドロコドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ヒドロコドンの単独投与に比較してヒドロコドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のメタドンを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなメタドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、メタドンの単独投与に比較してメタドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のトラマドールを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなトラマドールのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、トラマドールの単独投与に比較してトラマドールの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のガバペンチンを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなガバペンチンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ガバペンチンの単独投与に比較してガバペンチンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のロラゼパムを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなロラゼパムのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ロラゼパムの単独投与に比較してロラゼパムの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量の塩酸シクロベンザプリンを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったような塩酸シクロベンザプリンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、塩酸シクロベンザプリンの単独投与に比較して塩酸シクロベンザプリンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の実施形態においては、本発明は、有効量のカリソプロドールを含有する第１の組成物および、悪心および嘔吐といったようなカリソプロドールのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物をヒト疼痛患者に投与することによるヒト疼痛患者のための治療方法において、該第１および第２の組成物が同じであるかまたは異なるものである治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、カリソプロドールの単独投与に比較してカリソプロドールの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなオキシコドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のオキシドンを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、オキシコドンの単独投与に比較してオキシコドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなヒドロコドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のヒドロコドンを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ヒドロコドンの単独投与に比較してヒドロコドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなトラマドールのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のトラマドールを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、トラマドールの単独投与に比較してトラマドールの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなメタドンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のメタドンを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、メタドンの単独投与に比較してメタドンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなガバペンチンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のガバペンチンを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ガバペンチンの単独投与に比較してガバペンチンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなロラゼパムのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のロラゼパムを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、ロラゼパムの単独投与に比較してロラゼパムの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったような塩酸シクロベンザプリンのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量の塩酸シクロベンザプリンを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、塩酸シクロベンザプリンの単独投与に比較して塩酸シクロベンザプリンの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。一部の例示的実施形態においては、本発明は、悪心および嘔吐といったようなカリソプロドールのＣＮＳ効果を削減または除去するのに充分な量のクエルセチンと混和された有効量のカリソプロドールを含有し、任意には薬学的に許容可能な賦形剤をも含有する組成物を、ヒト疼痛患者に対して経口投与することによる、ヒト疼痛患者のための治療方法を提供している。一部の実施形態においては、クエルセチンの量は同様に、カリソプロドールの単独投与に比較してカリソプロドールの鎮痛効果を約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００または約１００％超だけ測定可能な形で増大させるのに充分なものである。
耐性および／または依存の削減または除去を伴う疼痛の治療方法。慢性疼痛患者が直面する１つの大きな問題は、最も有効な鎮痛薬例えばオピオイドの多くが耐性および／または依存をひき起こし、同じ鎮痛効果を得るのに用量の増加が必要となると同時に往々にして鎮痛薬の用量を停止または削減した時点で禁断症状をひき起こす、という点にある。本発明の方法は、鎮痛薬に対する耐性および／または依存を削減または除去する上で有用である。該方法は、鎮痛薬の使用の開始時に使用してもよいし、そうでなければ耐性および／または依存が発生した後で耐性および／または依存を削減または除去するために使用してもよい。かくして、一部の実施形態においては、本発明の方法は、鎮痛効果が全くまたはわずかしか削減されない状態でかつ／または禁断症状が全くまたはわずかしか無い状態で、長期にわたり作用物質を摂取してきた人の鎮痛薬用量を削減することを可能にする。その他の実施形態では、本発明の方法は、耐性または依存の発生がほとんどまたは全く無い状態かくして用量の上昇がほとんどまたは全くない状態で、個体に対し鎮痛薬を長期間投与することを可能にする。
かくして、一部の実施形態においては、本発明は、(ｉ)有効量の鎮痛薬；および(ｉｉ)動物における鎮痛薬の耐性および／または依存の発生を予防するかまたは遅延させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばアクチベータを、疼痛を患う動物に対し併用投与することによって動物の慢性疼痛を制御する方法を提供する。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ例えばアクチベータの併用投与より前に一定の期間投与され、かくして耐性および／または依存の発生が起こってしまっているかもしれない。一部の実施形態においては、動物は哺乳動物である。一部の実施形態においては、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータの量は、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータ無しで必要な量と比較して、疼痛緩和に必要な鎮痛剤の量を削減するのに充分な量である。一部の実施形態においては、鎮痛薬はオピオイド鎮痛薬である。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータはポリフェノール例えばフラボノイドである。一部の実施形態においては、鎮痛薬およびＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは単一の組成物、例えばそれらが中に混和されている組成物の形で併用投与される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロモルホン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、硫酸モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール；または、例えばコデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドンおよびトラマドールからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬は、ヒドロコドン、トラマドール、オキシコドン、およびメタドンからなる群の中から選択される。一部の実施形態においては、鎮痛薬はヒドロコドンである。一部の実施形態においては、鎮痛薬はトラマドールである。一部の実施形態においては、鎮痛薬はオキシコドンである。一部の実施形態においては、鎮痛薬はメタドンである。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータは、ポリフェノール、例えばフラボノイドである。一部の実施形態においては、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチンである。
Ｄ. ウォッシュアウト法
本発明はさらに、１つ以上のＣＮＳ効果を生成するのに充分な量の物質を受けた動物に対しＢＢＢ輸送タンパク質アクチベータを投与することにより物質の１つ以上のＣＮＳ効果を逆転させる方法を提供している。該方法は、例えば用量過剰の状況において物質の１つ以上のＣＮＳ効果を急速に逆転させるかまたは全身麻酔からの回復を増進させることが望まれる状況において特に有用である。本書で記述されている任意のＢＢＢ輸送タンパク質を使用してよい。
一部の実施形態においては、本発明は、ヒトが中枢神経系効果を生成するのに充分な量の作用物質を受けた場合に、その作用物質の中枢神経系効果を部分的または完全に逆転させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータをヒトに投与することにより、ヒトにおける作用物質のＣＮＳ効果を逆転させるための方法を提供する。一部の実施形態においては、作用物質は、全身麻酔剤である。全員麻酔剤の例としては、限定的な意味なく、デスフルラン、デクスメデトミジン、ジアゼパム、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデート、ハロタン、イソフルラン、ケタミン、ロラゼパム、メトヘキシタール、メトキシフルラン、ミダゾラム、亜酸化窒素プロポホール、セボフランおよびチオペンタールが含まれる。一部の実施形態においてはヒトは、ＣＮＳ効果を生成する作用物質を過剰用量受ける。一部の実施形態においては、個体は、作用物質の末梢効果を経験し続ける。一部の実施形態においては、ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータはプロフェノール、例えばフラボノイドである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンまたはエピカテキンである。一部の実施形態においては、フラボノイドはクエルセチンである。標準的には、フラボノイドは、物質のＣＮＳ効果を部分的にまたは完全に逆転させるのに充分な用量で、静脈内または腹腔内注射により投与される。ヒトにおけるかかる用量は、例えば約０.１〜１００ｇｍ、または約０.５〜５０ｇｍ、または約１〜２０ｇｍ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８または２０ｇｍであり得る。一般に、用量は０.０１〜１.５ｇｍ／ｋｇであり得る。
Ｅ. 輸送タンパク質モジュレータの同定方法
本発明のさらなる態様は、輸送タンパク質モジュレータの同定方法にある。テスト化合物の存在下および不在下で薬物が適当な動物モデルに投与され、生物学的試料中の薬物の濃度が測定される。テスト化合物は、テスト化合物の存在下で生物学的試料中の薬物の濃度がさらに低くなった場合、輸送タンパク質モジュレータとして同定される。一部の実施形態においては、生物学的試料は脳室内試料、羊水、絨毛性試料または脳実質試料であってよい。その上、動物モデルはげっ歯動物、例えばマウスまたはラット、または霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、またはニワトリでもよい。その他の実施態様において、動物モデルは、血液脳および／または胎盤輸送体の突然変異体を有する。
Ｆ. 投与
該方法には、悪心および嘔吐といったような物質のＣＮＳ効果を削減または除去する薬物の投与が関与する。一部の実施形態においては、ＣＮＳ効果を生成する治療薬が、悪心および嘔吐といったような治療薬のＣＮＳ効果の影響を削減する作用物質と組合わせた状態で投与される。一部の実施形態においては、例えばその他の治療薬といったようなその他の作用物質も投与される。２つ以上の作用物質が併用投与される場合には、例えば別々の組成物として、同じ組成物内で、同じまたは異なる投与経路によってなどといった任意の要領で併用投与されてよい。
一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったような物質のＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質は、単回用量で投与される。これは、例えば作用物質が、体内にすでに存在する物質のＣＮＳ効果を迅速に低下させるために動物の体内に導入されるウォッシュアウト方法の場合にあてはまるかもしれない。標準的には、かかる投与は、作用物質を迅速に導入する目的で、例えば静脈内注射などの注射によるものである。しかしながら、その他の経路も適宜使用してよい。物質のＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質の単回用量は同様に、急性身体条件の治療のための物質(例えばＣＮＳ効果を生成する治療薬)と共に投与される場合にも使用してよい。
一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛剤といったような治療薬とは別に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与よりも約１、２、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０または１８０分未満前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約１、２、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０または１８０分未満前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約１５分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約３０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約４５分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約６０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約９０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約１２０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約１分〜約１８０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約５分〜約１２０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約１０分〜約１２０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約２０分〜約９０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約２０分〜約４０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約２５分〜約３５分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約３０分〜約９０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約４５分〜約７５分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より５０分〜約７０分前に投与される。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったようなＣＮＳ効果を削減する作用物質は、鎮痛薬といったような治療薬の投与より約５５分〜約６５分前に投与される。
一部の実施形態においては、治療薬は、オキシコドンまたはモルヒネといったようなオピオイドであり、悪心および嘔吐を削減する作用物質はクエルセチンといったようなフラボノールである。
一部の実施形態においては、悪心および嘔吐の削減は、悪心および嘔吐スコアを用いて決定される。患者における悪心および嘔吐の量を測定できる任意の悪心および嘔吐スコアを使用することができる。一部の実施形態においては、悪心および嘔吐の量を測定するために合計悪心嘔吐スコア(ＴＮＶＳ)が用いられる。合計悪心嘔吐スコア(ＴＮＶＳ)は、所与の時限にわたる患者の悪心および嘔吐事象の数を監視することによって決定され得る。例えば、０＝悪心も嘔吐も無し；１＝悪心はあるが嘔吐は無し；２＝悪心はあるが嘔吐症状の発現は２回未満；そして３＝悪心があり、少なくとも３回の嘔吐症状の発現あり。ＴＮＶＳは、一般に一定の期間にわたる作用物質またはビヒクルの投薬から起算した一時限にわたって測定される。一部の実施形態においては、測定は、手術から２４時間後まで行なわれる。
一部の実施形態においては、悪心および嘔吐といったような物質のＣＮＳ効果を削減または除去する作用物質および／または治療薬は複数回用量で投与される。投薬は一日約1回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回超であってよい。投薬は、約一ヵ月に一回、２ヵ月毎に一回、一週間に一回、または隔日に一回であってもよい。１つの実施形態においては、薬物は鎮痛剤である。もう１つの実施形態においては、鎮痛剤化合物および輸送タンパク質アクチベータは一日約１回から約６回、一緒に投与される。もう１つの実施形態においては、鎮痛剤化合物および輸送タンパク質アクチベータの投与は、約７日未満継続される。さらにもう１つの実施形態においては、投与は約６、１０、１４、２８日以上、2ヵ月、６ヵ月または一年以上続く。一部のケースでは、例えば術後状況下でのまたは末期患者のための静脈内投与、または慢性疼痛のための経皮投薬などといったように、連続的投薬が達成され必要であるかぎり維持される。
本発明の作用物質の投与は、必要であるかぎり継続してよい。一部の実施形態においては、本発明の作用物質は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日超の間投与される。一部の実施形態においては、本発明の作用物質は、２８、１４、７,６、５、４、３、２または１日未満の間投与される。一部の実施形態においては、本発明の作用物質は、例えば慢性疼痛の治療などのために、長期間にわたり継続して投与される。
有効量の輸送タンパク質モジュレータおよび有効量の薬物が、単回用量または複数回用量で、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含めた類似の有用性を有する作用物質の許容された投与様式のうちの任意のものによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下で、経口で、局所的に、吸入剤として、またはステントなどといった含浸されたまたはコーティングされたデバイスを介して、または動脈挿入式円筒形重合体を介して、投与される。
ＢＢＢ輸送タンパク質モジュレータおよび治療薬は、本書で記述されている通りの投薬量で投与されてよい(例えば「組成物」の項を参照のこと)。治療薬のための投薬範囲は、当該技術分野において公知である。ＢＢＢ輸送モジュレータについての用量決定は、日常的実験により見出すことができる。フラボノイド、例えばクエルセチンについては、標準的な一日用量範囲は、約１〜５０００ｍｇ、または約１〜３０００ｍｇ、または約１〜２０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、または約１０〜５０００ｍｇ、または約１０〜３０００ｍｇ、または約１０〜２０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１０〜５００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇ、または約１０〜１００ｍｇ、または約２０〜２０００ｍｇ、または約２０〜１５００ｍｇ、または約２０〜１０００ｍｇ、または約２０〜５００ｍｇ、または約２０〜１００ｍｇ、または約５０〜５０００ｍｇ、または約５０〜４０００ｍｇ、または約５０〜３０００ｍｇ、または約５０〜２０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、または約１００〜４０００ｍｇ、または約１００〜３０００ｍｇ、または約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇである。一部の実施形態においては、クエルセチンの一日用量は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇである。一部の実施形態においては、クエルセチンの一日用量は１００ｍｇである。一部の実施形態においては、クエルセチンの一日用量は５００ｍｇである。一部の実施形態においては、クエルセチンの一日用量は１０００ｍｇである。一日用量範囲は、フラボノイドの形態、例えばフラボノイドに付着した炭水化物部分および／または本書に記述されている通りのフラボノイドと共に投与される因子により左右され得る。例えばクエルセチンについての血清半減期は約１９〜２５時間であり、したがって単回用量の精度さはさほど重要ではない。
ＢＢＢ輸送モジュレータ、例えばクエルセチンといったようなフラボノイドが、１つ以上の治療薬を含む組成物の形で投与され、治療薬がＢＢＢ輸送モジュレータよりも短かい半減期を有する場合(例えばトラマドール、ヒドロコドンなどはクエルセチンよりも短かい半減期を有する)、治療薬およびＢＢＢ輸送モジュレータの単位用量形態をそれ相応に調整してよい。かくして、例えばクエルセチンが、同様にトラマドールも含有する組成物の形で与えられる場合には、標準的単位用量形態は、例えば５０ｍｇトラマドール／１００ｍｇのクエルセチン、または５０ｍｇのトラマドール／５００ｍｇのクエルセチンである。例えば「組成物」の項を参照のこと。
以下の表は、選択された鎮痛薬およびクエルセチンのための例示的投薬スキームを提供する。これらの投薬量は一例として提供されとぃるにすぎず、本発明を限定するわけではない。
Figure 2010508298
実施例１：クエルセチン(Ｑ)および鎮痛剤の効果のヒトにおける研究
鎮静、集中力、および疼痛に対する経口クエルセチン(Ｑ)の効果について経験的試験を行なった。試験対象患者基準には、リッカート尺度で少なくとも４／１０の継続的疼痛、現在の鎮痛剤投薬計画低耐性(鎮静状態、めまい、集中不能という苦情)、および日記を仕上げる意欲が含まれていた。
慢性疼痛を患うおよそ１６名の成人対象をスクリーニングし、９名の対象を試験に参加させた。彼らの疼痛障害としては、末梢神経障害、顔面痛(２)、子宮頸部神経根障害(２)、腰椎疾患(３)があった。彼らが以前から受けている薬物治療には、短時間作用性オピオイド(ビコジンＴＩＤ、トラマドール５０ｍｇＱ４-６)、高用量長時間作用性オピオイド(オキシコンチン２４０ｍｇ、メタドン４００ｍｇ)、ガバペンチン(９００ｍｇと２７００ｍｇ)、アチバン、フレキセリル、およびソーマ３５０ｍｇが含まれていた。７名の対象は少なくとも２つの鎮痛剤の薬物治療を使用していた。２人の被験者は、オピオイド試験中の鎮静とめまいの病歴があるため、現在は薬物治療を受けていなかった。
１ゲルカプセルあたりＱ(シグマ)５００ｍｇを配合し、翌朝配達便によりすべての対象に配った。対象には、７日間日記を書き上げ、基礎薬物治療といつもの活動を続けるように指示した。ほぼ７日目に、Ｑを２カプセル(１０００ｍｇ)１日２回の服用(Ｑの合計一日用量、２０００ｍｇ)を始めるよう対象に指示した。日記は７日間書き上げられた。個々の日記には、睡眠妨害、集中、現在の疼痛、および過去２４時間の最悪の疼痛の評定が含み入れられた。対象には、治験責任医師に相談せずに同時疼痛薬物治療を変更しないように指示した。試験の進捗およびＱの追加に付随する何らかの副作用を査定するべく毎日または一日おきに電話連絡が入る予定であることを対象に通知した。試験の終了時点で、患者に面接を行なった。彼らには、研究薬物治療の満足度(-２〜＋２)および自らの薬物治療のＣＮＳ効果を変調させるその能力を評定するよう依頼した。
Ｑを服用した後、全ての患者において、睡眠、疼痛および集中力の全体的改善が観察された。睡眠の全体的改善は図５に描かれており、ここでｙ軸は完全な睡眠を１とし最悪の睡眠を１０として描いている。図６に示されているように全ての患者において、集中力の全体的改善(例えば短時間記憶、集中、覚醒など)が観察された。グラフ中、ｙ軸は、完全な集中力を１とし最悪の集中力を１０として描いている。過去２４時間以内の最悪の疼痛の全体的改善が、図７に示されているように、全ての患者において観察された。グラフ中、ｙ軸では疼痛無しを１とし、最悪を１０として、ＮＰＲＮ(数値的疼痛評定尺度)を描いている。疼痛の全体的改善は、図８に示されている通り、患者を電話で呼出した時点で(「現在の疼痛」)で観察された。
図９〜１０は、最初からオピオイドを投与された３名の患者の身体条件の改善を描いている。図９は、過去２４時間以内の最悪の疼痛の改善を描き、図１０は、患者を呼出した時点での疼痛の全体的改善を描いている。図１１および１２は、過去２４時間以内の最悪の疼痛の変化％および呼出しの時点での疼痛の変化％をそれぞれ、３名の患者について描いている。
図１３および１４に示す通り、共に全身的薬物治療低耐性という履歴をもつ２人の患者を研究した。基礎薬物治療を受けていなかった患者の両方にクエルセチンのみを与えると、１〜１０のスケール上で疼痛が低くなった。Ｑと共にビコジンを投与すると、疼痛はさらに低下した、１名の患者がビコジンを単独で服用することに同意し、Ｑ単独またはＱとビコジンの場合に比べ疼痛の増大を報告した。図１３は、過去２４時間以内の最悪の疼痛を描き、図１４は、電話呼出し時点での疼痛を描いている。
オピエートまたはＭＳＤ(膜安定剤)およびモジュレータ(Ｑ)の投与を受けた全ての患者の包括的査定により、図１５に示す通り、患者の身体条件の全体的改善が示された。-２〜２の尺度上で、-２の報告をした患者はおらず、３名が２の報告をした。平均して、全ての患者において疼痛が改善した。４名のオピオイド使用者でＣＮＳの活性化が指摘され、３名に中枢離脱(central withdrawal)が指摘された。全ての患者において、睡眠、集中力および疼痛の改善が観察された。
図１６は、鎮痛剤薬物治療とＱを服用した全ての患者について、研究期間全体にわたって測定した全てのパラメータの平均的改善を示す。Ｑと鎮痛剤を７日間併用投与した後、現在の疼痛の平均評定は７０％超だけ減少し、集中力の平均評定は６０％超、そして睡眠と最悪の疼痛の平均評定は２５％超だけ改善した。
本実施例は、慢性疼痛を有する個体における１つ以上の鎮痛剤と組合せたフラボノイド(クエルセチン)の投与が、結果として測定した全てのパラメータ(最悪の疼痛、現在の疼痛、集中力、睡眠)に２５〜＞７５％の改善をもたらしたということを示している。
実施例２：げっ歯類における鎮静効果に及ぼすモジュレータクエルセチン(Ｑ)の逆転効果
バルビツール酸、オピオイド、およびベンゾジアゼビンの鎮静効果に及ぼすモジュレータＱの逆転効果を査定するために、麻酔覚醒試験を使用する。これは、単盲検で、無作為化され制御された動物実験である。研究全体を通しておよそ４８匹のげっ歯類を使用した。動物は再利用してよい。ただし曝露間には２４時間のウォッシュアウトが必要である。
この試験の各部分で１２匹のげっ歯類を利用する。静脈内バルビツール酸(例えばジプリバン、ペントバルビタール、またはフェノバルビタール)麻酔を誘発し、自発的であるものの緩慢な呼吸および疼痛刺激に対する応答の欠如に至るまで滴定する。補足的酸素を送達する。プラセボとともに最大３用量の腹腔内Ｑをテストする(低、中、高)。ひとたび投与したならば、ストップウォッチを使用して、げっ歯類の覚醒までの時間と正常な呼吸速度までの時間を監視する。ひとたび覚醒したならば、げっ歯類を、疼痛刺激からの離脱までの時間とロータロッド上の能力についてテストする。
この研究を、オピオイド(レミフェンタニル、フェンタニル、モルヒネなど)とベンゾジアゼピン(ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム)での単一作用物質試験として繰り返す。この研究を１つのオピオイド、１つのベンゾジアゼピン、および１つのバルビツール酸を使用する多剤試験としてもくり返す。
実施例３：インビトロの流出輸送タンパク質モジュレータの同定
我々は、例えば基質流出輸送圧送の大幅な増大を生み出すことにより、輸送体の活性を変調すると考えられる分子(薬学的添加剤便覧(Pharmaceutical Additives Handbook)、薬学的賦形剤便覧(Handbook of Pharmaceutical Excipients)または食品医薬局(ＦＤＡ)不活性成分指針(Food and Drug Administration(ＦＤＡ)Inactive Ingredient Guide)の中に列挙されている賦形剤を含むが、これに限定されるわけではない)の同定に関心をもっている。データ解析用ソフトウェアインタフェースとＰ-ｇＰ増強検定を統合するスクリーニングプロセスが使用される。Ｐ-ｇＰ基質には、パクリタキセル(抗腫瘍剤)またはこの研究における評価項目として細胞毒性を生成するその他の分子が含まれてよい。Wang SW、Monagle J、McNulty C、Putnam D、Chen H. 「統合型高処理能力プロセスを用いた賦形剤とその組合せによるＰ-糖タンパク質阻害の測定(Determination of P-glycoprotein inhibition by excipients and their combinations using an integrated high-throughput process.)」J Pharm Sci. ２００４年１１月；第９３号(１１)、２７５５〜６７頁を参照のこと。
細胞培養と細胞毒性検定
この検定は、(マウス繊維芽細胞)ＮＩＨ／３Ｔ３とＮＩＨ-ＭＤＲ-Ｇ１８５細胞(３Ｔ３細胞から誘導されヒトＰ-ｇＰを過剰発現するべくヒトＭＤＲＩ遺伝子でのトランスフェクションを受けたもの)において行われる。成長を確実にするのに必要なだけのエネルギー基質と必要なアミノ酸が補足されたダルベッコ修正イーグル培地の中で、細胞を育て、これらを、５％の二酸化炭素と共に３７℃の加湿インキュベータの中に維持する。合計成長時間は、７２時間以上であってよい。
Ｐ-ｇＰ活性の変調およびサイトゾル型パクリタキセル(cytosolic paclitaxil)またはその他の細胞毒性薬の増加に起因する細胞死は、組織培養中で細胞毒性および細胞生存能力を査定するために広く使用されている方法であるＭＴＴ検定［３,(４,５-ジメチルチアゾール-２-イル)２,５-ジフェニルテトラゾラムブロミド］により判定される。各賦形剤についての(ＩＣ50)値は、シグモイド曲線に対し結果をフィットさせることによって決定される。シグモイド曲線に結果をフィットすることでＩＣ50値(５０％阻害濃度)を決定した後、これらの値を、無賦形剤値との関係において正規化する。これらの相対比は、各モジュレータに起因するＰ-ｇＰ増強(細胞毒性の欠如)量を評定する。
単一モジュレータ研究の結果に基づいて、組合せ実験のために、最大の生存能力活性をもつ５〜１０個の潜在的モジュレータを選択する。二元組合せ研究に使用するための濃度範囲を決定するべくまず最初にこれらのモジュレータの各々について用量-応答研究を実施する。その他の点では、ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を用いた「単一モジュレータ」プロトコルに従って、実験を実施する。まず「単一モジュレータ」スクリーンにおいて使用された濃度から出発して、各モジュレータについて最高４つの濃度を、テストする。モジュレータ濃度各々についてのＩＤ50値を決定し、平均生理食塩水値に対し正規化する。正規化したＩＣ50とモジュレータ濃度の関係として、用量-応答曲線を生成する。これらの用量-応答曲線に基づいて、二元組合せ研究のために、正規化されたＩＣ50値に対応する中間モジュレータ濃度を選択する。
Ｐ-ｇＰ基質流出試験-インビボ薬物動態研究
雄の野生型ＦＶＢｍｄｒ１ａ／１ｂ+/+およびＰ-ｇＰ欠損ノックアウトＦＶＢｍｄｒ１ａ／１ｂ-/-マウス(２０〜３０ｇ)を得る。ビヒクルとして０.９％生理食塩水を用いて、Ｐ-ｇＰ流出基質の用量溶液を新しく調製する。尾静脈を介して適切な量の基質を静脈内投与する。結果として鎮静をもたらすことなく、充分な分析感度を提供するように投薬量を選択する。基質の適切な量は、化合物、治療すべき対象の体重などに応じて変動する。
予定された時点で、マウスをＣＯ2で麻酔し、心臓穿刺により血液試料を得る。血液を遠心分離に付して血漿を得る。脳を収集し、小脳／脳幹を取り出し、廃棄する。残った脳組織を液体窒素内で凍結させる。個々の脳対血漿そして脳対遊離血漿の濃度比および群平均と標準偏差を、マイキロソフトエクセル２００３(ワシントン州Pedmond)を用いて計算する。実験全体を通して、盲検観察者(blind observer)が、研究の投薬部分の間の動物の挙動変化を指摘する。薬物動態パラメータを、Win Nonlin Enterpriseソフトウェアを用いて計算する。
全て本書に参照により援用されている、Polli JW、Baughman TM、Humphreys JE、Jordan KH、Mote AL、Salisbury JA、Tippin TK、Serabj it-Singh CJ.「Ｐ-糖タンパク質は、第二世代非沈静型抗ヒスタミンであるセチリジン(Zyrtec)の脳内濃度に影響を及ぼす(P-glycoprotein influences the brain concentrations of cetirizine (Zyrtec)、a second-generation non-sedating antihistamine.)」、J Pharm Sci. ２００３年１０月；第９２号(１０)号、２０８２〜９頁を参照のこと。
実施例４：クエルセチン(フラボノール-ＰｇＰモジュレータ)が、急性疼痛モデルにおけるオキシコドンのＣＮＳ効果を改善する。
オピオイドは、外来環境内で有害なＣＮＳ副作用を頻繁に生み出し、有害な効果を最小限におさえることによってオピオイド無痛覚を改善させるための論理的根拠を提供している。クエルセチンは、本書において、血液脳関門およびその他の極めて重要な関門におけるポンプリガンド(pump ligand)のＰｇＰ流出輸送を改変させるものとして示されているフラボノールである。このパイロット研究では、クエルセチンが無痛覚を損うことなくオキシコドンの耐性および安全性を改善するという仮説がテストされている。第３大臼歯の抜歯を受ける健康な対象(Ｎ＝６５)が、外科的処置の１時間前に５００ｍｇの経口クエルセチンまたは整合プラセボを受けるように無作為に割振られる。全ての対象が、外科的処置の直前に１０ｍｇの経口オキシコドンを受ける。予想された通り、オキシコドン血漿濃度の増加につれて、腫孔の大きさが減少する。オキシコドン濃度は、外科的処置の１時間前または４時間前のグループ間で相違がない。合計悪心嘔吐スコア(ＴＮＶＳ)を投薬から２４時間後までの時間にわたり計算する。プラセホグループ(５６％)の場合に比べクエルセチングループ(６７％)においてより多くの対象が、悪心および嘔吐を「全く」経験しない。中央ＴＮＶＳは０.３９(ＬＮＳ５６６２)および０.５７(プラセボ)である。クエルセチングループ内のいかなる対象も、最も重症レベルの悪心または嘔吐を経験せず、これに対し、プラセボグループでは３名が経験している。悪心および嘔吐症例の大部分を女性の患者が占めていた(Ｐ＝０.００１)。とはいえ、クエルセチンに曝露された男性は、統計的に、プラセボに曝露された男性に比べ悪心および嘔吐の症状発現が少なかった(Ｐ＝０.００４)。プラセボグループ(４３.８％)に比べクエルセチングループ(３３.３％)において制吐薬を要求した対象の数は少なく、プラセボグループは、より早く制吐薬を要求する傾向にある(２８０分対３０６分)。重要なことに、クエルセチンで処置されたグループは、プラセボグループに比べ一貫して低い平均疼痛強度を示した。１人を除いて全ての対象が、レスキュー疼痛薬物治療を要求し、女性患者が悪心および嘔吐症例の大部分を占めていた(Ｐ＝０.００１)。第２の鎮痛剤を要求する中央時間の差異は全くなかった(それぞれ１２０分および１３１分)。オキシコドンより１時間前に与えられたクエルセチンは、鎮痛効果を妨害することなく悪心および嘔吐の重症度を改善するかもしれない。結果から、クエルセチンといったようなフラボノイドの投与が、有害な効果を最小限におさえることによりオピオイド無痛覚を改善させるかもしれない、ということがわかる。
本書で開示され請求されている方法は全て、本開示に照らして過度の実験なく、作り上げ実行できるものである。当業者にとっては、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく変更を適用できるということは明白であろう。より具体的に言うと、化学的にも生理学的にも関連する或る種の作用物質を本書で記述されている作用物質の代りに使用して、同じまたは類似の結果を得ることができる、ということが明らかであろう。当業者にとって明らかであるこのような類似の代替物および修正は、添付のクレームによって定義される通りの本発明の精神、範囲および概念の中に入るものとみなされる。

Claims (36)

  1. 有効量の治療薬、並びにＢＢＢモジュレータなしで治療薬を投与した場合のＴＮＶＳに比べ患者の悪心および／または嘔吐を削減するために有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者の治療方法。
  2. 前記患者の平均合計悪心・嘔吐スコア(ＴＮＶＳ)が、ＢＢＢモジュレータ無しで治療薬を投与した場合のＴＮＶＳに比べ削減される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＴＮＶＳが少なくとも約１０％削減される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＴＮＶＳが少なくとも約２０％削減される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＴＮＶＳが少なくとも約３０％削減される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記治療薬が鎮痛剤である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記鎮痛剤がオキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマザピン、ラモトリジン、ドキセピンおよびハロペリドールからなる群の中から選択されている、請求項６に記載の方法。
  8. 前記鎮痛剤がオキシコドンである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記鎮痛剤がモルヒネである、請求項７に記載の方法。
  10. 前記鎮痛剤が外科手術前に与えられる、請求項６に記載の方法。
  11. 前記ＢＢＢモジュレータがフラボノイドである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記フラボノイドが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキンおよびエピカテキンからなる群の中から選択されている、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記フラボノイドがクエルセチン、ガランギンまたはケンフェロールである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記フラボノイドがクエルセチンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが外科手術前に与えられる、請求項１に記載の方法。
  16. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが外科手術の少なくとも約３０分前に与えられる、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが外科手術の少なくとも約１時間前に与えられる、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータの量が少なくとも約５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  19. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータの量が少なくとも約１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  20. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータの量が少なくとも約２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  21. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータの量が少なくとも約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  22. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータの量が少なくとも約５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  23. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経由で、動脈内注射によって、静脈内で、腹腔内で、非経口的に、筋内で、皮下で、経口で、局所的に、吸入剤として、またはステントといったような含浸またはコーティングされたデバイスを介して投与される、請求項１に記載の方法。
  24. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが経口投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＢＢＢ輸送モジュレータが静脈内投与される、請求項２３に記載の方法。
  26. 有効量の治療薬および、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群に比べて、全く悪心および嘔吐に悩まされない患者群内の患者数を増加させるのに有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者群治療方法。
  27. 同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加が少なくとも約５％である、請求項２６に記載の方法。
  28. 同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加が少なくとも約１０％である、請求項２６に記載の方法。
  29. 同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の１患者群内の全く悪心および嘔吐に悩まされない患者数の増加が少なくとも約２０％である、請求項２６に記載の方法。
  30. 有効量の治療薬および、同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群に比べて、制吐剤を要求する群内患者数を減少させるのに有効な量のＢＢＢモジュレータを患者に投与するステップを含む、患者群治療方法。
  31. 同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の制吐剤を要求する患者群内患者数の減少が少なくとも約１０％である、請求項３０に記載の方法。
  32. 同量の治療薬をＢＢＢモジュレータ無しで投与した患者群と比べた場合の制吐剤を要求する患者群内患者数の減少が少なくとも約２０％である、請求項３０に記載の方法。
  33. 悪心および／または嘔吐を副作用とする鎮痛剤が与えられた患者における悪心および嘔吐の削減方法において、疼痛を削減するのに有効な量の鎮痛剤および悪心および／または嘔吐を削減するのに有効な量のクエルセチンを患者に投与するステップを含む方法。
  34. クエルセチンが外科手術の前に投与される、請求項３３に記載の方法。
  35. クエルセチンが外科手術の少なくとも約３０分前に投与される、請求項３３に記載の方法。
  36. クエルセチンが外科手術の少なくとも約１時間前に投与される、請求項３３に記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500512A (ja) * 2007-07-31 2011-01-06 リメリック バイオファーマ，インコーポレイティド リン酸化ピロン類似体および方法
JP2016169184A (ja) * 2015-03-12 2016-09-23 国立大学法人 長崎大学 慢性疼痛の治療薬
JP2022501419A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 ロホクラ・リサーチ・コーポレイション 鎮痛組成物
JP2023501086A (ja) * 2019-10-22 2023-01-18 セッサテック アクティーゼルスカブ 新規小児用配合剤

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
US7914814B2 (en) * 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
ES2421142T3 (es) * 2004-02-23 2013-08-29 Strategic Science & Technologies, Llc Administración tópica de un donante de óxido nítrico para mejorar el aspecto corporal y de la piel
AU2005235308B2 (en) * 2004-04-19 2011-12-01 Strategic Science & Technologies, Llc Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment
US20110028548A1 (en) * 2004-04-19 2011-02-03 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
CA2587406A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Limerick Neurosciences, Inc. Methods and compositions for treating pain
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20100210732A1 (en) * 2005-11-02 2010-08-19 Najib Babul Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
US20090258939A1 (en) * 2007-07-31 2009-10-15 Wendye Robbins Pyrone analog compositions and methods
CA2752639A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Teikoku Pharma Usa, Inc. Narcotic emulsion formulations for treatment of cancer pain
ES2607476T3 (es) 2009-06-24 2017-03-31 Strategic Science & Technologies, Llc Composición tópica que contiene ibuprofeno
US12138268B2 (en) 2009-06-24 2024-11-12 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
WO2010151241A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
JP2014501283A (ja) 2010-12-29 2014-01-20 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー アレルギーおよび他の適応症の処置のためのシステムおよび方法
EP2658551B1 (en) 2010-12-29 2020-07-01 Strategic Science & Technologies, LLC Treatment of erectile dysfunction and other indications
ITRM20120335A1 (it) * 2012-07-13 2014-01-14 Aboca Spa Societa Agricola Nuove composizioni per il trattamento del dolore neuropatico.
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9873724B2 (en) * 2013-12-20 2018-01-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
CN104473960A (zh) * 2014-11-11 2015-04-01 济南星懿医药技术有限公司 一种治疗神经性疼痛的药物组合物
WO2020176807A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vanderbilt University Methods of treating trigeminal nerve pain
CN117180283A (zh) * 2023-10-24 2023-12-08 安徽医科大学附属巢湖医院 奥氮平联合槲皮素在治疗和/或改善精神分裂症中的应用

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530844A (en) * 1984-07-26 1985-07-23 Warner-Lambert Company Synergistic non-steroidal anti-inflammatory compounds and compositions thereof
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5428163A (en) * 1986-12-31 1995-06-27 Mills; Randell L. Prodrugs for selective drug delivery
US4992445A (en) * 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) * 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5112596A (en) * 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US20050090553A1 (en) * 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
USRE39300E1 (en) * 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
WO1994023717A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-27 The Procter & Gamble Company Methods of using hesperetin for sebum control and treatment of acne
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6589994B1 (en) * 1996-08-30 2003-07-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound
KR100213895B1 (ko) * 1996-10-14 1999-08-02 박원훈 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물
ES2253787T3 (es) * 1996-11-05 2006-06-01 The Children's Medical Center Corporation Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid.
IN186803B (ja) * 1997-02-05 2001-11-10 Panacea Biotec Ltd
US5948814A (en) * 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
US6514686B2 (en) * 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
BR9812162A (pt) * 1997-09-08 2000-07-18 Warner Lambert Co Composições analgésicas compreendendo compostos antiepiléticos e métodos para o uso das mesmas
DE19743985A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Verwendung von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan und dessen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen als Katalysatoren bei C-C verknüpfenden Synthesen und das neue Mg-Salz von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan
US6277384B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
NZ505192A (en) * 1997-12-22 2003-05-30 Euro Celtique S A method of preventing abuse of opioid dosage forms , whereby opioid agonist and opioid antagonist are only extractable together
DE19802753A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Merck Patent Gmbh Coreaktive Trägermaterialien zur Heterogenisierung von Katalysatoren, Cokatalysatoren und Liganden
DE19809304A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Merck Patent Gmbh Formulierungen mit antiviraler Wirkung
US6322890B1 (en) * 1998-03-30 2001-11-27 Wm. Marsh Rice University Supra-molecular alkylalumoxanes
US20030087840A1 (en) * 1998-05-19 2003-05-08 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefor
DE19827163A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignardreagenzien
DE19827161A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen, symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien
EP1087931A1 (de) * 1998-06-18 2001-04-04 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
DE19827164A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
DE19827166A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit wenigstens einem Grignardreagenz
US6514527B1 (en) * 1998-10-29 2003-02-04 Merck Patentgesellschaft Compositions comprising a mixture of bioflavonols
AU1036700A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Merck Patent Gmbh Method for producing luteolin and luteolin derivatives
DE19850029A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enzymatischen Spaltung von Rutinosiden
AU6202299A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Merck Patent Gmbh Compositions for the treatment and prevention of neurological and pathopsychological diseases
JP2002535357A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ ｐ５３阻害剤およびその治療用途
EP1150940B1 (en) * 1999-02-01 2004-10-27 MERCK PATENT GmbH N(cf 3?) 2?-anion generation and its use
CA2367387C (en) * 1999-03-16 2009-06-23 Herwig Buchholz Composition comprising isoquercetin and ascorbic acid in a sustained release form
US6428818B1 (en) * 1999-03-30 2002-08-06 Purdue Research Foundation Tea catechin formulations and processes for making same
AU4043900A (en) * 1999-03-30 2000-10-16 Purdue Research Foundation Compositions containing tea catechins as cancer specific proliferation inhibitors
SK13832001A3 (sk) * 1999-04-07 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
US6818234B1 (en) * 1999-08-27 2004-11-16 Access Business Group International Llc Dietary food supplement containing natural cyclooxygenase inhibitors and methods for inhibiting pain and inflammation
US6541508B2 (en) * 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6528042B1 (en) * 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
JP2003524648A (ja) * 2000-01-28 2003-08-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ベンゾフラノン誘導体を含む酸化ストレスに対する保護用の配合物
AU3808801A (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for enhancing the bioavailability of a drug
US20040024004A1 (en) * 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
US6812215B2 (en) * 2000-06-02 2004-11-02 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Compositions for the treatment of inflammatory joint diseases and osteoporosis
US7034036B2 (en) * 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10055469A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Konjugat, dessen Herstellung und Verwendung
DE10055588A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Konjugat, dessen Herstellung und Verwendung
DE10056400A1 (de) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Galenische Formulierung
US6579898B2 (en) * 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
US6861431B2 (en) * 2001-03-23 2005-03-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same
NZ528771A (en) * 2001-03-23 2007-03-30 Einstein Coll Med Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting GM1-ganglioside
US6583152B2 (en) * 2001-04-30 2003-06-24 Dexgen Pharmaceuticals, Inc. Composition for reducing the risk or progression of cardiovascular diseases
US20040087479A1 (en) * 2001-04-30 2004-05-06 Sosnowski Robert E. Composition and method for reducing the risk or progression of cardiovascular, glaucoma, tardive dyskinesia and other diseases
US20020192821A1 (en) * 2001-05-22 2002-12-19 Active Pass Pharmaceuticals, Inc. Increased functional activity and/or expression of ABC transporters protects against the loss of dopamine neurons associated with Parkinson's disease
US20030044474A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-06 Shaklee Corporation High molecular weight, lipophilic, orally ingestible bioactive agents in formulations having improved bioavailability
AU2002337815A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-22 Suwalee Chandrkrachang Active agents using liposome beads
US20030215462A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-20 Wacher Vincent J. Use of UGT inhibitors to increase bioavailability
US20040014648A1 (en) * 2002-05-17 2004-01-22 Faust Pharmaceuticals Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders
JP2005537244A (ja) * 2002-06-28 2005-12-08 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド 療法化合物の粘膜搬送を増進させるための、上皮接合部接着分子の生理機能を調節する組成物および方法
US20050031651A1 (en) * 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
US20050049176A1 (en) * 2003-04-11 2005-03-03 Kiener Peter A. EphA2, hypoproliferative cell disorders and epithelial and endothelial reconstitution
US20040209850A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Theraquest Biosciences, Llc Methods of treating pain and compositions for use therefor
DE10329955A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-03 Merck Patent Gmbh Verwendung eines hydroalkoholischen Extrakts aus Bauhinia zur Herstellung einer Zubereitung
TWI287990B (en) * 2004-01-08 2007-10-11 Nat Defense Medical Ct Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 2B (UGT2B)
CA2587406A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Limerick Neurosciences, Inc. Methods and compositions for treating pain

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500512A (ja) * 2007-07-31 2011-01-06 リメリック バイオファーマ，インコーポレイティド リン酸化ピロン類似体および方法
JP2016169184A (ja) * 2015-03-12 2016-09-23 国立大学法人 長崎大学 慢性疼痛の治療薬
JP2022501419A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 ロホクラ・リサーチ・コーポレイション 鎮痛組成物
JP7406266B2 (ja) 2018-09-07 2023-12-27 ロホクラ・リサーチ・コーポレイション 鎮痛組成物
JP2023501086A (ja) * 2019-10-22 2023-01-18 セッサテック アクティーゼルスカブ 新規小児用配合剤
JP7634002B2 (ja) 2019-10-22 2025-02-20 セッサテック アクティーゼルスカブ 新規小児用配合剤

Also Published As

Publication number Publication date
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