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JP2010505940A - ２−アミノカルボニル−ピリジン誘導体 - Google Patents

２−アミノカルボニル−ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの2-アミノカルボニル-ピリジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、これらの化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤は治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は、２−アミノカルボニル-ピリジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
アデノシン ５′−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤はフェーズＩＩ臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
国際公開第０２／０９８８５６号 国際公開第２００４／０５２３６６号
本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩に関する。
Figure 2010505940
 式中
Ｒ１は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（好ましくは１又は２個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは１個の置換基によって置換されていてもよい）フェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表すか、又はＲａが水素を表し、かつＲｂがアルコキシを表し;
Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
Ｒ６はアルコキシを表し; そして
Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表し;
ただし
−Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Ｒａがフッ素を表す場合には、ｉ）Ｒ１は、１個のフッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、ｉｉ）Ｗは−Ｏ−又は-Ｓ−を表さず、かつｉｉｉ）Ｗが結合の場合には、Ｒ２は水素を表さないものと理解されるべきである。
式（I）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素又は塩素を表す。
「アルキル」という用語（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）は、１から７個の炭素原子、より好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）を表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここでは、本明細書で定義したアルキル基の１個の水素原子がヒドロキシ基（すなわち−ＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチル及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルが含まれるが、これに制限されることはない。
「アルコキシアルキル」という用語は、ここでは、本明細書で定義したアルキル基の１個の水素原子が以下で定義するアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル及び２−メトキシ−１−メチル−エチルが含まれるが、これに制限されることはない。
「シクロアルキル」という用語は、ここでは、単独又はいかなる組み合わせにおいても、３から７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を表す。これらは、１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル(好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そして、より好ましくはメトキシメチル)又はアルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ、そしてより好ましくはメトキシ)により置換されていてもよい。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピルが含まれるが、これに制限されることはない。
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、好ましくは６から１０個の炭素環原子を持ち、１、２又は３環の芳香族環状基、たとえば、フェニル又はナフチル基（特に、フェニル基）を表す。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、１、２又はそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基、特に１個の置換基）で置換されていても良い。当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より選ばれる。アリール基の具体的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル及び２，４−ジメチルフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１４個までの環原子を含む、１、２又は３環式芳香族環系を表し、少なくとも１個の環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む；加えて、「ヘテロアリール」という用語は、１−オキシ−ピリジニル基を表してもよい。ヘテロアリール基は、未置換であってもよく、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される、１から３個（好ましくは、１から２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−４−ピリジニル、１−オキシ−３−ピリジニル、１−オキシ−２−ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルが含まれるが、これらに制限されることはない。
「単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６個の環原子を含み、そのうちの１又は２個が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式芳香族環系を表す。単環式ヘテロアリール基は、未置換であってもよく、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される、１から２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル及びピリミジニルが含まれるが、これらに制限されることはない。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１から２個のヘテロ原子を含む、３から７員の、未置換の飽和単環基を表すが、(i)ヘテロシクリル基は、分子の残りの部分と、窒素原子を介して結合せず、(ii)３又は４員のヘテロシクリル基はヘテロ原子として、１個の窒素原子のみを含み、かつ(iii)ヘテロシクリル基が２個の硫黄原子を含むことはない、と理解されるべきである。ヘテロシクリル基の硫黄原子は酸化された形態、すなわち、スルホキシド又はスルホニルであってもよい。ヘテロシクリルの代表的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれるが、これに制限されることはない。
「アルコキシ」という用語は、（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）を表す。
「アルコキシアルキル」という用語は、１個の水素原子が、以下で定義するアルコキシ基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を表す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル及び２−メトキシ−１−メチル−エチルが含まれるが、これらに制限されることはない。
「アルキレン」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の２価の飽和炭化水素鎖基を表す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びイソ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）が含まれるが、これに制限されることはない。
「フェニルアルキレン」という用語は、ここでは、未置換の２価のフェニルアルキル基を表す。ここでアルキルは前に定義されており、当該２価の基は、その一端において、当該フェニル基の炭素原子の一つにより、他端において、当該アルキル基の炭素原子の一つにより、分子の残りの部分に結合する。
さらに、原子の近傍の「＊」の記号は、分子の残りの部分に対する、ある基の結合点を示すために用いられる。例えば：
Figure 2010505940
 は、テトラヒドロフラン−３−イル基を表す。
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J.Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。
「室温」という用語は、２５℃の温度を表す。
温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
式Ｉの化合物は、特に式ＩＣＥの化合物である。
Figure 2010505940
 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ピラゾリル又は１個のハロゲン又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル；ヘテロシクリル；ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチルから成る群より選択される１個の置換基により置換されていてもよい、３から７個の炭素原子を持つシクロアルキル；１個のアルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基を表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し；又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキルを表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、ピラゾリル環を形成し；
Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表し、又はＲａが水素を表し、かつＲｂがアルコキシを表し；
Ｒ４及びＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表し；
Ｒ６がアルコキシを表し；そして
Ｙがアルキレンを表し、Ｚが水素、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７がアルキルを表し；
ただし
−Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Ｒａがフッ素を表す場合には、ｉ）Ｒ１は、１個のフッ素又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し、ｉｉ）Ｗは−Ｏ−又は-Ｓ−を表さず、かつｉｉｉ）Ｗが結合の場合には、Ｒ２は水素を表さないものと理解されるべきである。
本発明の特定の態様は、式Ｉｐの化合物でもある、式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩に関する。
Figure 2010505940
 式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（好ましくは１又は２個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは１個の置換基によって置換されていてもよい）フェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
Ｒ６はアルコキシを表し; そして
Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表し;
ただし
−Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表す場合には、Ｒ１はハロゲンを表さないものと理解されるべきである。
式Ｉｐの化合物は、特に式ＩＣＥの化合物である。
Figure 2010505940
 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ピラゾリル又は１個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表し;
Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル；ヘテロシクリル；ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチルから成る群より選択される１個の置換基により置換されていてもよい、３から７個の炭素原子を持つシクロアルキル；１個のアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、ピラゾリル環を形成し;
Ｒ４とＲ５の一方は水素又はメチルを表し、他方は水素を表し;
Ｒ６はアルコキシを表し; そして
Ｙは、アルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル又はシアノを表し;
ただし
−Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表す場合には、Ｒ１はハロゲンを表さないものと理解されるべきである。
式Iの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１がハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１又は２個（好ましくは１個）の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される２個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ６が１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが水素、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ又はテトラゾリルを表す。
式Iｐの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１がハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１又は２個（好ましくは１個）の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される２個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒ６が１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ又はテトラゾリルを表す。
式Iのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルを表す。
式Iｐのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルを表す。
式Iのさらにより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、１個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルを表し；又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がヘテロシクリルを表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する;
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が３又は４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
式Iｐのさらにより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、１個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルを表し；又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がヘテロシクリルを表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する;
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
式Iの特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１がフェニルを表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又は１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルによって置換されていてもよい（好ましくは１個の置換基により置換されている）シクロアルキルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル)を表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーの一つは−ＣＨＲｘ−であり、他のメンバーはそれぞれ-ＣＨ２−であり、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環（特にピラゾリル環）を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がブトキシ（特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
式Iｐの特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１がフェニルを表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又は１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルによって置換されていてもよい（好ましくは１個の置換基により置換されている）シクロアルキルを表し; 又は
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル)を表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキルを表し; 又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーの一つは−ＣＨＲｘ−であり、他のメンバーはそれぞれ-ＣＨ２−であり、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシを表し;又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環（特にピラゾリル環）を形成する；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
さらに、式Ｉ又はIｐの化合物において、Ｙがアルキレンのものが、一般的に式Ｉ又はIｐの他の化合物より好まれる。さらに、式Ｉ又はIｐの化合物において、Ｚが、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルを表すものが、一般的に式Ｉ又はIｐの他の化合物より好ましい。
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がヘテロシクリルを表す場合には、Ｒ２は、好ましくは式
Figure 2010505940
 の基を表す。式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ又はＳＯ２（特にＯ）を表し、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２である。
特に、Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、Ｒ２がヘテロシクリルを表す場合には、Ｒ２は、下記の式の一つの基を表し:
Figure 2010505940
 特に下記の式の基を表す
Figure 2010505940
 。
式Ｉ又はIｐの化合物（又はそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩）の次の主態様が特に好まれる。
本発明の第一の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが結合を表すようなものである。そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＢの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＢの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、２個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
本発明の当該第一の主態様の変形によると、式Ｉの化合物は、Ｗが結合を表すような式Iｐの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＢＰの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＢＰの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、２個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＢの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn-プロポキシ又はn-ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＢＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＢの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン及びメチルから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよい（特に未置換の）フェニルを表す;
−Ｒ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよい（好ましくは１個の置換基によって置換されている）シクロアルキルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn-プロポキシ及びn-ブトキシ、特にn-ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＢＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン及びメチルから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよい（特に未置換の）フェニルを表す;
−Ｒ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の１個の置換基により置換されていてもよい（好ましくは１個の置換基によって置換されている）シクロアルキルを表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の第二の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｏ−を表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式Ｉｏの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式Ｉｏの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒａは水素又はフッ素を表し、Ｒｂは水素を表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
本発明の当該第二の主態様の変形によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｏ−を表すような式Iｐの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＯＰの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＯＰの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＯの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＯＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＯの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がシクロアルキル（特にシクロペンチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン-3−イル）を表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＯＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がシクロアルキル（特にシクロペンチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の第三の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｓ−を表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＳの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＳの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒａは水素又はフッ素を表し、Ｒｂは水素を表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
本発明の当該第三の主態様の変形によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｓ−を表すような式Iｐの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＳＰの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＳＰの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＳの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＳＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＳの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はフェニル（特にアルキル）を表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＳＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はフェニル（特にアルキル）を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の第四の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＮＲ３−を表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＮの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒａは水素又はフッ素を表し、Ｒｂは水素を表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
本発明の当該第四の主態様の変形によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＮＲ３−を表すような式IＰの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮＰの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＮＰの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＮの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＮＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＮの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ又はメトキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共にピラゾリル環を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＮＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素を表し; 又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ又はメトキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共にピラゾリル環を形成する；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の当該第四の主態様の変形によると、式ＩＮの化合物は、−ＮＲ３−基の窒素原子が環のメンバーではない、すなわちＲ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮＬの化合物」として集合的に定義されている。
本発明の当該第四の主態様の当該変形の亜変形によると、式ＩＮの化合物は、−ＮＲ３−基の窒素原子が環のメンバーではない、すなわちＲ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表すような式ＩＮＰの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮＰＬの化合物」として集合的に定義されている。
好ましくは、式ＩＮＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＮＰＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表す;
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＮＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキル（特にヒドロキシアルキル）を表し、かつＲ３が水素を表し;
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＮＰＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキル（特にヒドロキシアルキル）を表し、かつＲ３が水素を表し；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の当該第四の主態様の他の変形によると、式ＩＮの化合物は、−ＮＲ３−基の窒素原子が環のメンバーである、すなわちＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよいような化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮＲの化合物」として集合的に定義されている。
本発明の当該第四の主態様の当該他の変形の亜変形によると、式ＩＮの化合物は、−ＮＲ３−基の窒素原子が環のメンバーである、すなわちＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよいような式ＩＮＰの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＮＰＲの化合物」として集合的に定義されている。
好ましくは、式ＩＮＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ（特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＮＰＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＮＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシ（特にヒドロキシ又はメトキシ）を表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環（特にピラゾリル環）を形成する；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ（とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが水素又は−ＣＯＯＨ（好ましくは−ＣＯＯＨ）を表す。
より好ましくは、式ＩＮＰＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシ（特にヒドロキシ又はメトキシ）を表し;又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環（特にピラゾリル環）を形成する；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
式ＩＮＲの特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有するような化合物である：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜６員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す（特に、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、特に（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルを形成する）；
−Ｒａ及びＲｂのそれぞれが水素を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ（好ましくは３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ、とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す。
式ＩＮＲの他の特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有するような化合物である：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜６員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す（特に、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、特に（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−1−イルを形成する）；
−Ｒａがフッ素を表し、Ｒｂが水素を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ（好ましくは３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ、とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す。
本発明の第五の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣoＣ−を表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＴの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＴの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
本発明の当該第五の主態様の変形によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣoＣ−を表すような式IＰの化合物である；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＴＰの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＴＰの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Ｒ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表す；
−Ｒ６は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＴの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がヒドロキシアルキルを表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
好ましくは、式ＩＴＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２がヒドロキシアルキルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＴの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２が１〜４個の炭素原子を持つヒドロキシアルキル（特に1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル）を表す；
−Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表す（特にＲａが水素を表し、かつＲｂが水素を表す）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＴＰの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｒ２が１〜４個の炭素原子を持つヒドロキシアルキル（特に１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６がエトキシを表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の第六の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｒａがフッ素を表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＦの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＦの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１が１個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＦの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が１個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し；又は
Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよい;
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn-プロポキシ又はn-ブトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＦの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、１個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜６員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す（特に、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、特に（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルを形成する）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の第七の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｒａが水素を表し、Ｒｂがアルコキシを表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＡの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＡの化合物は好ましくは次のようなものである：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、-ＣＯＯＨ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＡの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシによって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル(好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、より好ましくはメトキシメチル)又はアルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシ)によって置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す；
−Ｒ６が２〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(特にｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
より好ましくは、式ＩＡの化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する：
−Ｒ１が、１個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニル（特に未置換のフェニル）を表す;
−Ｗが結合を表し、かつＲ２が１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ又はエトキシによって置換されていてもよいシクロアルキル（特に未置換のシクロアルキル）を表す；
−Ｒｂがメトキシを表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が３〜４個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、特にｎ−ブトキシ）を表す；
−Ｙが、アルキレン（好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
さらに、一般に、式Ｉの化合物の側鎖Ｙ−Ｚは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるヒドロキシアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるカルボキシアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるシアノアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるテトラゾリルアルキル又は（４−カルボキシ−フェニル）アルキルを表す。より好ましくは、一般的に、式Ｉの化合物の側鎖Ｙ−Ｚは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるヒドロキシアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるカルボキシアルキル、アルキルが１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるテトラゾリルアルキル又は（４−カルボキシ−フェニル）アルキルを表す。さらにより好ましくは、一般的に、式Ｉの化合物の側鎖Ｙ−Ｚは、イソ−プロピル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル及び（４−カルボキシ−フェニル）メチルから成る群（特にイソ−プロピル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシ−エチル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル及び（４−カルボキシ−フェニル)メチルから成る群)より選択される。
式Ｉの以下の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−フェニル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ｂブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル。
式ＩＰの以下の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−フェニル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２ カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル。
本発明のさらなる目的は、医薬としての式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩である。
式Ｉ若しくはＩＰの化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
従って、本発明は、本発明による化合物（特に、式Ｉ又はＩＰ又はＩＣＥ又はＩＣＥＰ）又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物の少なくとも一つ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばRemington,The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5,“Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]を参照されたい）、記述された式Ｉ若しくはＩＰの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
本発明のさらなる別の目的は、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、以下に列挙するような疾病の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することである。
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
より一般的には、本発明は、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物の、ヒト又は他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療及び／又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
本発明は、さらに、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（たとえば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（たとえば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
本発明は、また、式Ｉ若しくはＩＰの（又は式ＩＣＥ若しくはＩＣＥＰの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、当該疾患の治療方法にも関する。
式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＰ、式ＩＣＥ、式ＩＣＥＰ、式ＩＢ、式ＩＢＰ、式ＩＯ、式ＩＯＰ、式ＩＳ、式ＩＳＰ、式ＩＮ、式ＩＮＰ、式ＩＮＬ、式ＩＮＰＬ、式ＩＮＲ、式ＩＮＰＲ、式ＩＴ又は式ＩＴＰの化合物、並びに式 Ｉ、式ＩＰ、式ＩＣＥ、式ＩＣＥＰ、式ＩＢ、式ＩＢＰ、式ＩＯ、式ＩＯＰ、式ＩＳ、式ＩＳＰ、式ＩＮ、式ＩＮＰ、式ＩＮＬ、式ＩＮＰＬ、式ＩＮＲ、式ＩＮＰＲ、式ＩＴ又は式ＩＴＰの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物、これらの化合物の疾病の治療のための医薬の製造の
ための使用においても同様に扱われる。
本発明によれば、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物は、下記の方法によって製造することができる。
[式Ｉの化合物の製造]
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
ａｂｓ． 無水
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ｂｒ． ブロード
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
Ｅｔ エチル
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高度真空
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
ＲＴ 室温
ｔＲ 保持時間
Ｔｒｉｓ トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン
一般的製造ルート
Ｒａ及びＲｂが共に水素である式Ｉの化合物の製造

Ｒａ及びＲｂが共に水素である式Ｉの種々の化合物が、この後のスキーム１に要約されている一般的ルートを用いて製造される。
Figure 2010505940
Ｒａ及びＲｂが共に水素で、ＺがＣＯＯＲ７を表す式Ｉの化合物（すなわち、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＣＯＯＲ７を表す式Ｉ．１の化合物）、Ｒａ及びＲｂが共に水素で、ＺがＣＮを表す式Ｉの化合物（すなわち、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＣＮを表す式Ｉ．２の化合物）、Ｒａ及びＲｂが共に水素で、ＺがＯ−ＰＧ１を表し、ＰＧ１がアルコール官能基に適した保護基である式Ｉの化合物（すなわち、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＯ−ＰＧ１である式Ｉ．３の化合物）又はＲａ及びＲｂが共に水素で、Ｚが水素を表す式Ｉの化合物（すなわち、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’が水素を表す式Ｉ．７の化合物）は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度で、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ベンゾトリアゾール-1−イル−オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1−イル−オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸等の通常のペプチドカップリング法を用いた、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺ’が式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３又はＩ．７と同じ意味を有する式ＩＩの化合物の、Ｗ、Ｒ１及びＲ２が式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３又はＩ．７と同じ意味を有する式ＩＩＩの化合物とのカップリングにより製造できる（スキーム１）。上記のカップリングは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下において行ってもよい。
式Ｉ．４の化合物は、Ｚ’が-ＣＯＯＲ７（Ｒ７はアルキル）である対応する式Ｉ．１の化合物の、当業者に知られた標準条件下での加水分解により得られる（スキーム１）。
式Ｉ．５のテトラゾール誘導体は、Ｚ’が-ＣＮである対応する式Ｉ．２のシアノ誘導体の、アジ化ナトリウムでの、よく知られた方法を用いた変換により製造することができる（スキーム１）。上記の変換は、二臭化亜鉛の存在下で行ってもよい。
式Ｉ．６の化合物は、Ｚ’が-Ｏ−ＰＧ１で、ＰＧ１がアルコール官能基の適宜な保護基である、対応する式Ｉ．３の化合物の脱保護により製造することができる(スキーム１)。適宜なアルコール官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者によく知られている(特に“Protective groups in organic synthesis”,Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999を参照されたい。).
また、Ｒ１がハロゲンとは異なる式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物は、以下に記載するようにして得ることができる。
（Ｒ１が、ハロゲンでないことを除いては、式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３と同じ意味を有し、他の記号が式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３に定義した意味を有する）式ＩＶの化合物は、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンを用いた芳香族置換反応により、Ｗが-ＮＲ３−である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物に変換し得る。上記反応は、マイクロ波装置中で、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは１６０℃と１８０℃の間の温度で行われる。
式ＩＶの中間体は、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、式ＨＳＲ２のチオールを用いた芳香族置換反応により、Ｗが-Ｓ−である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物にも変換し得る。上記反応は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中において、好ましくはＲＴ付近の温度にて行われる。
式ＩＶの中間体は、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ２−Ｂ−（ＯＲ）２の試薬を用いて、Ｗが結合である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物にも変換し得る。この反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準条件、好ましくはボロン酸又はエステル誘導体を用いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、任意にＰＰｈ３等のリガンドの存在下、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ又はトルエン等の適宜な溶媒中で、好ましくは９０℃と１１０℃の間の温度に加熱しながら行われる。
式ＩＶの中間体は、式Ｒ２−Ｓｎ−（Ｂｕ）３の試薬を用いて、Ｗが結合である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物にも変換し得る。この反応は、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準条件、好ましくはスタナン誘導体を用いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中で、好ましくは１１０℃と１３０℃の間の温度に加熱しながら行われる。
式ＩＶの中間体は、式Ｒ２−ＣoＣＨの試薬を用いて、Ｗが−ＣoＣ−である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物にも変換し得る。この反応は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の標準条件、好ましくはアルキン誘導体を用いて、ＮＥｔ３等の適宜な塩基の存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＣｕＩ等の適宜な銅触媒の存在下、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、ＲＴにて行われる。Ｗが−ＣoＣ−である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物は、ラニー・ニッケル等の適宜な触媒の存在下、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、そして水素下、還元され、Ｗが結合である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の特定の化合物が製造される。
Ｗが結合を表し、Ｒ２がフェニルを表す特定の場合には、式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物は、式ＩＶの化合物について前記した方法と同じ方法を用いて、式Ｉ．０の化合物を変換することにより得られる。
式Ｉ．０の化合物は、以下のスキーム１ａに要約するように入手することができる。
Figure 2010505940
４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリルは、文献(J. Org. Chem.(1992), 57, 6020-6025)の手順を用いて、容易に入手できる。この化合物は、ＭＣＰＢＡ等の通常の酸化剤を使用して、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、ＲＴと４０℃の間の温度にて、ピリジンの酸化のための通常の条件を用いて酸化することができる。このようにして得られたピリジンオキシド誘導体は、通常の条件（例えば、塩化ホスホリルとの還流）を用いて塩素化することができる。シアノ基は、さらに通常の条件（例えば、濃塩酸との還流）を用いて加水分解することができる。クロロピリジン誘導体は、式ＩＩとＩＩＩの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ通常のカップリング法を用いて、本明細書で定義した式ＩＩの化合物とカップリングされ得、式（Ｉ．０）の化合物を与える。
特定の場合においては、式ＩＶの中間体を、クロロの代わりにフェニルスルホニルを脱離基として持つ式Ｖの中間体により置き換えてもよい。
Figure 2010505940
Ｒａがフッ素である式Ｉの化合物（式ＩＦの化合物）の製造

式ＩＦの化合物は、式ＸＶＩの化合物から製造することができる。
Figure 2010505940
 上記式中、Ｗ、Ｒ１及びＲ２は、式ＩＦにおける場合と同じ意味を有する。スキーム１の対応するルートにおいて、式ＸＶＩの化合物を、式IIIの化合物の代わりに用いて、式ＩＦの化合物を製造することができる。
また、式ＩＦの化合物は、式ＩＶＦの化合物から製造することができる。
Figure 2010505940
 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺ’は、式ＩＦにおける場合と同じ意味を有する。スキーム１の対応するルートにおいて、式ＩＶＦの化合物を、式IＶの化合物の代わりに用いて、式ＩＦの化合物を製造することができる。
Ｒａがアルコキシである式Ｉの化合物（式ＩＡの化合物）の製造

式ＩＡの化合物は、式ＩＶＡの化合物から製造することができる。
Figure 2010505940
上記式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式ＩＶにおける場合と同じ意味を有し、Ｒｂは式ＩＡにおける場合と同じ意味を有する。スキーム１の対応するルートにおいて、式ＩＶＡの化合物を、式ＩＶの化合物の代わりに用いて、式ＩＡの化合物を製造することができる。
種々の合成中間体の製造
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する式ＶＩのピペラジン誘導体の、Ｙ及びＺ’が式ＩＩにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ２がアミン官能基の適宜な保護基である式ＶＩＩの化合物とのカップリングにより製造することができる（スキーム２）。上記のカップリングは、式ＩＩとＩＩＩの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ通常のカップリング法を用いて行われる。得られた式ＶＩＩＩの中間体は、通常の方法(例えば“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P.G. M., Wiley−Interscience, 1999を参照されたい。)を用いて脱保護することができ、式ＩＩの化合物を与える。
Figure 2010505940
式ＩＩＩの化合物の製造
Ｗが酸素原子を表し、Ｒ１がフェニルを表す式ＩＩＩのカルボキシピリジン誘導体は、下記のスキーム３に要約するように製造することができる。
Figure 2010505940
出発物質２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−４−オンは、文献(J. Med.Chem. (2004), 47, 4277-4285)の手順を用いて、容易に入手することができる。この物質は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと７０℃の間の温度にて、式Ｒ２−Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。)の試薬を用いてアルキル化することができる。このようにして得られた式ＩＸの中間体は、当業者に知られている通常の方法を用いて、好ましくはＳｅＯ２の存在下、ピリジン中で還流することにより、酸化することができる。
また、Ｗが結合で、Ｒ２がアリル、ヘテロアリール又はピラゾリルである式ＩＩＩのカルボキシピリジン誘導体は、下記のスキーム３ａに要約するように製造することができる。
Figure 2010505940
この代替ルートによれば、２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−４−オンは、通常の条件（例えば、塩化ホスホリルとの還流）で塩素化され、４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンを生成する。４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンは、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは８０℃から１２０℃の間の温度で加熱しながら、ピラゾールにより置換（芳香族求核置換）される。得られた式Ｘの化合物は、式ＩＸの化合物の酸化反応について上記した方法と同じ方法を用いて、式ＩＩＩの化合物に酸化される。
また、４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンは、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ２−Ｂ−（ＯＲ）２の試薬を用いて、式ＩＶの化合物に関するＳｕｚｕｋｉ反応について上記した条件と同じＳｕｚｕｋｉ反応の通常の条件で、Ｗが結合である式Ｘの化合物にも変換される。
さらに、４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンは、式ＩＸの化合物の酸化反応について上記した方法と同じ方法を用いて、４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸にも変換される。そして、４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸は、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンを用いて、式ＩＶの化合物の芳香族求核置換について上記した条件と同じ条件で、Ｗが-ＮＲ３−である式ＩＩＩの化合物に変換される。
式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物の、Ｒ１が式ＩＶにおける場合と同じ意味を有する式ＸＩのクロロピリジン誘導体とのカップリングにより得ることができる（スキーム４）。上記反応は、式ＩＩとＩＩＩの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ、通常のカップリング法を用いて、好ましくはＰｙＢＯＰを用いて行われる。
Figure 2010505940
式ＩＶＦの化合物の製造
式ＩＶＦの化合物は、下記のスキーム４ａに要約するように入手することができる。
Figure 2010505940
4-クロロ−３−フルオロピリジンは、ＭＣＰＢＡ等の通常の酸化剤を使用して、ＤＣＭ又はＣＨＣｌ３等の適宜な溶媒中で、ＲＴと４５℃の間の温度にて、ピリジンの酸化のための通常の条件を用いて、式ＸＶＩＩの化合物に酸化することができる
このようにして得られた式ＸＶＩＩのピリジンオキシド誘導体は、パラジウムジアセテート等の適宜なパラジウム触媒の存在下、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸等の適宜なリガンドの存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中で、そして好ましくは１１０℃で加熱しながら、Ｂｒ−Ｒ１を用いて、式ＸＶＩＩＩの化合物に変換することができる。そして、式ＸＶＩＩＩの化合物は、シアノ基の導入の通常の条件で、トリメチルシリルシアニド及び塩化アセチル等の試薬を用いて、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴで、式ＸＩＸの化合物に変換することができる。式ＸＸの化合物は、シアノ基の加水分解の通常の条件(例えば、濃塩酸との還流)を用いて得ることができる。スキーム４の対応するルートにおいて、式ＸＸの化合物を、式ＸＩの化合物の代わりに用いて、式ＩＶＦの化合物を製造することができる。
式ＩＶＡの化合物の製造
式ＩＶＡの化合物は、Ｒ１が式ＩＶにおける場合と同じ意味を有し、Ｒｂが式ＩＡにおける場合と同じ意味を有する式ＸＸＩの化合物
Figure 2010505940
 を、式ＩＩの適宜な化合物とカップリングすることにより得ることができる。上記反応は、式ＩＩとＩＩＩの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ、通常のカップリング法を用いて、好ましくはＰｙＢＯＰを用いて行われる。
式Ｖの化合物の製造
式Ｖの化合物は、下記のスキーム５に要約するように製造することができる。
Figure 2010505940
従って、必要なチオール中間体（Ｗが−Ｓ−で、Ｒ２がフェニルである式Ｉの化合物）は、Ｗが−Ｓ−である式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３の化合物を製造するための上記の方法を用いて、式ＩＶの化合物から得ることができ、そしてＭＣＰＢＡ等の通常の酸化剤を使用して、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、０℃とＲＴの間の温度にて、式Ｖの化合物に酸化することができる。
式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物の製造に関し、３種の状況が区別されなければならない。すなわち、Ｒ４及びＲ５が共に水素である場合（スキーム５）、Ｒ４及びＲ５の一方が水素であり、他方がメチルである場合（スキーム５ａ）並びにＲ４及びＲ５が共にメチルである場合である。
Figure 2010505940
Ｒ４及びＲ５が共に水素である式ＶＩの化合物は、式ＸＩＩのピペラジン誘導体（式中、ＰＧ３は、アミン官能基の適宜な保護基である。）を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、N-メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ６は、式ＶＩにおける場合と同じ意味を有する。)の酸クロリドと反応させることにより製造することができる（スキーム６）。式ＸＩＶの中間体は、アミンの脱保護のための通常の条件を用いて、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ若しくはＥＡ等の適宜な溶媒中のＰｄ／Ｃ、又はＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ジオキサン若しくはＥＡ等の適宜な溶媒中のＴＦＡ若しくは塩酸を用いて、脱離基ＰＧ３を除去することにより、式ＶＩＩＩの化合物に変換される。
Ｒ４とＲ５の一方が水素で他方がメチルである、２つの場合が下記スキーム６ａで扱われている。
Figure 2010505940
式ＶＩ．１の化合物は、式Ｒ６−Ｘ−Ｃｌのクロロ誘導体との直接結合によって製造される（スキーム６ａの上部）。式ＶＩ．２の化合物を得るためには（スキーム６ａの下部）、最初にアミン保護基ＰＧ４による保護がされる。こうして得られる式ＸＩＶの中間体が、続いて、式Ｒ６−Ｘ−Ｃｌの酸クロリドとカップリングされ、式ＸＶのカップリング生成物が、続いて、式ＸＩＩＩの化合物について上記したように脱保護される。
Ｒ４及びＲ５が共にメチルである特定の場合においては、二置換ピペラジンが式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌの酸クロリドに、BishopM. J., et al. in J. Med. Chem. (2003), 623-633に記載された方法に従ってカップリングされ、対応する式ＶＩのピペラジン誘導体を生成する。
式ＶＩＩの化合物の製造
商業的に入手可能でない場合には、これらの化合物は、商業的に入手可能な化合物から、当業者によって、通常の方法に従って製造される。
式ＸＶＩの化合物の製造
式ＸＶＩの化合物は、下記のスキーム７に要約するように入手することができる。
Figure 2010505940
4-クロロ−3-フルオロピリジンは、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンを用い、式ＩＶの化合物の芳香族求核置換について上記した条件と同じ条件で、Ｗが−ＮＲ３−である式ＸＸＩＩの化合物に変換することができる（スキーム７）。また、4-クロロ−3-フルオロピリジンは、Ｒが水素又はアルキルで、Ｒ２がアリールである式Ｒ２−Ｂ−（ＯＲ）２の試薬を用いて、式ＩＶの化合物について上記した条件と同じＳｕｚｕｋｉ反応の通常の条件で、Ｗが結合である式ＸＸＩＩの化合物に変換することもできる。さらに、4-クロロ−3−フルオロピリジンは、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキルである式Ｒ２−Ｓｎ−（Ｂｕ）３の試薬を用いて、式ＩＶの化合物について上記した条件と同じＳｔｉｌｌｅ反応の通常の条件で、Ｗが結合である式ＸＸＩＩの化合物に変換することもできる。さらに、4-クロロ−3-フルオロピリジンは、式Ｒ２−ＣoＣＨの試薬を用いて、式ＩＶの化合物について上記した条件と同じＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の通常の条件で、Ｗが−ＣoＣ−である式ＸＸＩＩの化合物に変換することもできる。
式ＸＸＩＩの中間体は、4-クロロ−3-フルオロピリジンについて上記した条件と同じ、ピリジンの酸化のための通常の条件を用いて酸化することができる。このようにして得られた式ＸＸＩＩＩのピリジンオキシド誘導体は、Ｂｒ−Ｒ１を用いて、式ＸＶＩＩＩの化合物について上記した条件と同じ通常の条件で、式ＸＸＩＶの化合物に変換することができる。式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸの化合物について上記した条件と同じシアノ基導入のための通常の条件で、式ＸＸＶの化合物に変換することができるが、塩化アセチルの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを用いる。続いて、シアノ基の加水分解のための通常の条件(例えば、濃塩酸との還流)を用いて、式ＸＶＩの化合物が得られる。
式ＸＸＩの化合物の製造
式ＸＸＩの化合物は、下記のスキーム８に要約するように入手することができる。
Figure 2010505940
式ＸＸＶＩの化合物は、ＰＯＣｌ３中での還流により、式ＸＸＶＩＩの化合物に変換することができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｒ１−Ｂ−（ＯＨ）２の試薬を用いて、式ＩＶの化合物のＳｕｚｕｋｉ反応について上記した条件と同じ条件で、得ることができる。続いて、式ＸＸＩＸの化合物は、４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリルのピリジン酸化反応について上記した条件と同じ通常の条件を用いて製造することができる。続いて、式ＸＸＸの化合物は、無水酢酸中で、好ましくは１２０℃で加熱することにより得られる。式ＸＸＸの化合物の加水分解は、エステル開裂反応の通常の条件（例えば、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨ）を用いて行うことができる。続いて、このようにして得られた式ＸＸＸＩの中間体は、ＫＭｎＯ４等の通常の酸化剤を用いて、好ましくはＮａＯＨ等の塩基の存在下、ジオキサン等の適宜な溶媒中で、式ＸＸＩの酸に酸化することができる。
式ＸＸＶＩの化合物の製造
式ＸＸＶＩの化合物は、下記のスキーム９に要約するように入手することができる。
Figure 2010505940
4-クロロ−3-メトキシ-2-メチルピリジンＮ−オキシドは、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、０℃とＲＴの間の適宜な温度にて、ＢＢｒ３等の脱メチル化反応のための通常の試薬を用いて、４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシドに変換することができる。続いて、Ｒ’ｂが、ＯＲ’ｂ＝Ｒｂであるようなアルキル基である式Ｒ’ｂ−Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）の試薬を用いて、Ｗが酸素を表す式ＩＩＩの化合物について上記した条件と同じ、アルキル化のための通常の条件で、式ＸＸＶＩの化合物が得られる。
本発明の特定の態様が、以下の実施例として記載されている。これらは本発明をさらに詳しく例示するものであり、いかなる意味においても、発明の範囲を限定するものではない。
使用された定性分析法：
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
Ａ）ＬＣ−ＭＳ（Ａ）；
Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０６％ギ酸。
展開速度は３ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
Figure 2010505940
Ｂ）ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）；
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ．Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。
展開速度は４．５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
Figure 2010505940
使用された調製用ＬＣ−ＭＳ法
調製用ＬＣ−ＭＳによる精製が、以下に記載される条件を用いて実行された。
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（ＰｒｅｐＨＴ ＳＢ．Ａｑ ５ｍｍ、２１．２×５０ｍｍ）が使用された。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．２％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．２％ギ酸。
展開速度は９５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
Ｉ）調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Figure 2010505940
ＩＩ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Figure 2010505940
ＩＩＩ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Figure 2010505940
ＩＶ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
Figure 2010505940
Ｖ）調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）
Figure 2010505940
実施例１
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１．１ （Ｚ）−４−フェニルアミノ−ペンテ−３−エン−２−オン：
２，４−ペンタンジオン（７．２ｍｌ）、アニリン（７．６５ｍｌ）及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸水和物（６６５ｍｇ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置及びコンデンサを装着した丸底フラスコ中で８ｈ還流した。溶液を濃縮乾固し、粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ８：２、続いて７：３）で精製して、所望の化合物６．７４ｇ得た。LC-MS(B):tR=0.88min;[M+H]+:176.3。
１．２． ２−メチル−６−フェニル−４（１Ｈ）−ピリジノン：
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８．２ｍｌ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、ＢｕＬｉ（４３ｍｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１．１（６．１７ｇ）を−７８℃にて添加した。添加後、撹拌を３０分継続した。ベンゾニトリル（４．６７ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃にて滴下した。添加後、混合物をゆっくりと−５０℃に温め、２０分撹拌した。溶液を１０％ＨＣｌ（２００ｍｌ）を水溶液に注ぎ、４５分間ＲＴで撹拌し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９−１０に中和した。有機相を分離し、水相をＥＡで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ１：１、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）により、１．９６ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 186.2。
１．３ ４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン：
中間体１．２（１．６８ｇ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）中に懸濁し、８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を注意深く氷水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。水相をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＥＡで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、１．７５ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 204.2。
１．４ ４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体１．３（９５０ｍｇ）及びＳｅＯ２（７７６ｍｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を５日間、過熱還流した。反応混合物をセライト上でろ過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．７３ｇ）、続いてＡｇＮＯ３（２．３０ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。セライト上でのろ過の後、有機溶媒を真空除去した。有機相をＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。所望の化合物（０．８８ｇ）を、さらに精製することなく用いた。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 234.2。
１．５ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５ｇ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、４２ｍｌ）溶液に、ＲＴにて、ＨＯＢＴ（２．５ｇ）及びＥＤＣＩ（３．１ｇ）を添加した。１５分間、ＲＴで撹拌した後、１−エトキシカルボニルピペラジン（２．６ｇ）を添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。１５０ｍｌのＥＡ及び６０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物７ｇを得た。LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 478.12。
１．６ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．５（７ｇ）を、ＥｔＯＨ（１７ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）で、２４ｈ水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、５．３ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 344.06。
１．７ ４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．４（９００ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液にＰｙＢＯＰ（２．２ｇ）を添加し、反応混合物を１０分間、ＲＴで撹拌した。中間体１．６（１．３２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、２ＮＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ）で２回、塩水で１回洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １：１）での精製の後、１．２ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.3。
１．８ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（５００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１．７２ｍｌ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５〜９０／１０）の後、４２０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.5。
実施例２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２．１ ２−シアノ−４−フェニルピリジン：
４−フェニルピリジンＮ−オキシド（５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＲＴでＴＭＳＣＮ（４ｍｌ）を添加し、溶液をＲＴで５分間、撹拌した。続いて、ジメチルカルバモイルクロリド（２．８ｍｌ）をＲＴにて添加し、得られた溶液をＲＴで４８ｈ撹拌した。反応混合物に１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｌ）水溶液を添加し、撹拌を１０分間継続した。相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＳｉＯ２のプラグ上でのろ過（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ８：２）により、所望の化合物４．９８ｇを得た。LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 181.2。
２．２ １−オキシ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
ＭＣＰＢＡ（４．８８ｇ）を、中間体２．１（３．４０ｇ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液にＲＴで添加した。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、続いて４０−４５℃に一晩加熱した。別バッチのＭＣＰＢＡ（１．６３ｇ）を添加し、反応混合物を６ｈ加熱還流し、４８ｈ以上ＲＴで還流した。反応を０℃にて、４０％ＮａＨＳＯ３水溶液でクェンチし、混合物をろ過した。固形物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及びＤＣＭで洗浄した。母液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ろ過し、固形物をＨ２Ｏで洗浄した。所望の化合物（３．７６ｇ）をさらに精製することなく、次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 238.3。
２．３ ６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
中間体２．２（３．７６ｇ）に、ＲＴにて、ＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）を一度に添加し、懸濁液を還流しながら３０分間撹拌した。反応混合物をクェンチするために、注意深くＨ２Ｏに移した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、３．０８ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H+CH3CN]+:256.3。
２．４ ６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）中の中間体２．３（１．４５ｇ）を、１５０分間、還流加熱した。反応混合物を濃ＮａＯＨ溶液に添加し、ｐＨを４−５に調整した。水相をＥＡで抽出し、濃ＨＣｌで酸性化し、再びＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．５６ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 234.3。
２．５ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．４（１．２４ｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１．８２ｍｌ）を、続いてＰｙＢＯＰ（３．３２ｇ）を添加した。混合物をＲＴで１５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１．６（２．０１ｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ８：２、続いて７：３）により１．７３ｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.4。
２．６． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２．５を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法で化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.4。
実施例３:
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３．１ ４−シクロペンチルオキシ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン：
中間体１．２（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＲＴにて、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ）を、続いてシクロペンチルブロミド（０．５８ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩、５０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、０．４３ｇの所望の固体を得た。
LC-MS (B): tR = 1.11 min。
1H-NMR (CDCl3): 7.9 (d, 2H);7.35-7.46 (m, 3H); 7.0 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 4.86 (m, 1H); 2.6 (s, 3 H);1.6-2.0 (m, 8H)。
３．２ ４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体３．１（４００ｍｇ）のピリジン溶液（１０ｍｌ）に、ＳｅＯ２（２１０ｍｇ）をＲＴにて添加した。反応混合物を一晩還流撹拌し、続いてセライト上でろ過し、ろ液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ＝９−１０とした。水相をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、４３０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 284.0。
３．３ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３．２（４５０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（３２２ｍｇ）を、続いてＥＤＣＩ（３６５ｍｇ）をＲＴにて添加した。１５分間撹拌した後、中間体１．６（５４５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／１から３／７）により６００ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4。
３．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３．３を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 553.4。
実施例４:
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
４．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−エトキシ−ビニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（４００ｍｇ）及び（１−エトキシビニル）−トリブチルスタンナン（０．３６ｍｌ）にトルエン（１０ｍｌ）を添加し、溶液を、アルゴン下、ＲＴで５分間撹拌した。続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ）を添加し、撹拌を還流しながら３ｈ継続した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １：１）により、４２０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 595.5。
４．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（４−アセチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体４．１（４２０ｍｇ）のアセトン（４ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、０．９２ｍｌ）水溶液をＲＴにて添加し、反応混合物を１ｈ、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望の粗製化合物（３８０ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 567.5。
４．３ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体４．２（３８０ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、-２０℃にて、ＭｅＭｇＢｒ（０．４５ｍｌ、３ＭのＥｔ２Ｏ溶液として）を滴下し、反応混合物を２ｈでＲＴに温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチし、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １：１）により、１６５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 583.52。
４．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２．５を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。さらに、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 527.4.
実施例５ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
５．１ ２−メチル−４，６−ジフェニル−ピリジン：
中間体１．３（２．１ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ）のＤＭＥ（１５ｍｌ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｍｌ、２Ｍ）水溶液、続いてフェニルホウ酸（１．６４ｇ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）懸濁液を添加した。混合物を２ｈで９０℃に加熱し、セライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ９５：５）により、０．１２ｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.80 min; [M+H]+: 246.0。
５．２ ４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体５．１（１２０ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、ＳｅＯ２（１２０ｍｇ）をＲＴで添加し、反応混合物を４８ｈ、過熱還流した。Ｈ２Ｏを添加し、反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてセライトをＥＡで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させた。ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ７：３からＥＡ／ＭｅＯＨ ９５：５）により、２５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.2。
５．３ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３．２の代わりに中間体５．２を用い、実施例３、工程３．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 601.3．
５．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．３（５４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒の蒸発除去及び調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）による精製により、１５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 545.2。
実施例６： ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
６．１ ２−メチル−６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン：
ピラゾール（２９０ｍｇ）のａｂｓ．ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＲＴにて、ＮａＨ（１８６ｍｇ、鉱油中５５％）を添加した。ＲＴで５分間撹拌した後、中間体１．３（１７４ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてＨ２Ｏを添加し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １：１）により、１９５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 236.1。
６．２ ６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体５．１の代わりに中間体６．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 266.0。
６．３ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体６．２（５４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＲＴにて、ＴＢＴＵ（８５ｍｇ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）及び中間体１．６（１４０ｍｇ）を添加した。ＲＴで３ｈ撹拌した後、反応混合物の溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ） １：１により直接精製して、６０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 591.5。
６．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２．５を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 535.2。
実施例７：
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
７．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１００ｍｇ）、４−メトキシフェニルホウ酸（３３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１８ｍｌ、２Ｍ）のＤＭＥ中混合物を４８ｈ、９０℃に加熱した。反応混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ８５／１５）により、５１ｍｇの所望の化合物を、脱ハロゲン化された副生成物（２０％）と共に得た。混合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。LC-MS(B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 631.6。
７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．３の代わりに中間体７．１を用い、実施例５、工程５．４と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 575.4。
実施例８
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
８．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
４−メトキシフェニルホウ酸の代わりにシクロプロピルホウ酸を用い、実施例７、工程７．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 565.5。
８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．３の代わりに中間体８．１を用い、実施例５、工程５．４と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 509.4。
実施例９
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
９．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
４−メトキシフェニルホウ酸の代わりにブチルホウ酸を用い、実施例７、工程７．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5。
９．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．３の代わりに中間体９．１を用い、実施例５、工程５．４と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 525.5。
実施例１０
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．６（５０ｍｇ）、２−フルオロフェニルホウ酸（７０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１ｍｌ、２Ｍ）のＤＭＥ溶液（２ｍｌ）を、アルゴン下、封止したバイアル中で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物くをセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により、２６ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 563.4。
実施例１１
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−フルオロフェニルホウ酸の代わりに４−フルオロフェニルホウ酸を用い、実施例１０と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 563.4。
実施例１２
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−フルオロフェニルホウ酸の代わりにｏ−トリルホウ酸を用い、実施例１０と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。LC-MS (B): tR = 1.00min; [M+H]+: 559.4。
実施例１３
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−フルオロフェニルホウ酸の代わりにｐ−トリルホウ酸を用い、実施例１０と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。LC-MS (B): tR = 1.01min; [M+H]+: 559.4。
実施例１４
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１４．１ ４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１００ｍｇ）及び（Ｒ）−３−ピロリジノール（６２ｍｇ）のＴＨＦ中混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で、反応が完了するまで加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を直接ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １：１）に付し、６０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
１４．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１４．１を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 554.4。
実施例１５
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１５．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例１４、工程１４．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 624.5。
１５．２． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１５．１を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 568.4。
実施例１６
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１６．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりにピロリジンを用い、実施例１４、工程１４．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 594.5。
１６．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１６．１を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 538.4。
実施例１７
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１７．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりにエタノールアミンを用い、反応混合物をマイクロ波照射下、１８０℃でさらに１２ｈ加熱して、実施例１４、工程１４．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 584.5。
１７．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１６．１を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。さらに、化合物を沈殿及びペンタンからのろ過によりさらに精製した。LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 528.5。
実施例１８
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１８．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに（Ｓ）−３−ピロリジノールを用い、実施例１４、工程１４．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 610.5。
１８．２ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１８．１（８０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、ＮａＨ（２４ｍｇ、鉱油中５５％）をＲＴで添加した。反応混合物を１０分間、ＲＴで撹拌し、続いてＭｅＩ（０．０１ｍｌ）を添加した。撹拌をさらに２ｈ継続した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）での精製により、２５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6。
１８．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１８．２を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.75min; [M+H]+: 568.5。
実施例１９
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１９．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１００ｍｇ）、イソプロピルアミン（０．０１８ｍｌ）、アセテート（２’−ジｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（０．８ｍｇ）、ＫＯＨ（１５ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）中の混合物を、一晩、９０℃で加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ７：３）により、５８ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 582.5。
１９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体１９．１を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.76min; [M+H]+: 526.4。
実施例２０
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２０．１ （Ｅ）−３−トリブチルスタナニル−プロペ−２−エン−１−オール：
ニートのプロパルギルアルコール（１ｍｌ）に、トリブチル水素化スズ（５．８ｍｌ）、続いて１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２１３ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で２ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ４／９６から５／９５）で直接精製して、２．９８ｇの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H)。
２０．２ Ｔｒａｎｓ−（２−トリブチルスタナニル−シクロプロピル）−メタノール：
ジエチル亜鉛（３．３２ｍｌ、ヘキサン中１Ｍ）のａｂｓ．ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、撹拌下、０℃にて、ジヨードメタン（５３８ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分撹拌し、中間体２０．１（５１４ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチした。有機相を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／９５）により、４３４ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.52-3.60(m, 1H); 3.37-3.43 (m, 1H); 1.55-1.25 (m, 13H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (t, 9H);0.75 (m, 1H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H)。
２０．３ Ｔｒａｎｓ−トリブチル−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタンナン：
中間体２０．２（６００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、鉱油中６０％）をＲＴで添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．５ｍｌ）を０℃で添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。反応混合物をＭｅＯＨでクェンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ９５：５）により、３５３ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.42-3.48(dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.08-3.14 (dd, 1H); 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H);0.90 (t, 9H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H)。
２０．４ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１００ｍｇ）、中間体２０．３（１０１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）の脱気トルエン（３ｍｌ）中の混合物を、封止したバイアル中で、１３０℃にて、反応が完了するまで加熱した。粗製混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ５．６／４．４から１：１）で直接精製して、７８ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 609.6。
２０．５ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２０．４を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 553.3。
実施例２１
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２１．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２０．３の代わりに中間体２０．２を用い、実施例２０、工程２０．４と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 595.3。
２１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２１．１（５１ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１ＮＬｉＯＨ（２ｍｌ）を添加して、トリフルオロエステルを加水分解した。撹拌をＲＴで４ｈ継続した。反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５、続いて９：１、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９５：５：０．３３）及び調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により、９ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 539.4。
実施例２２
４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２２．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｂｏｃ−β−シアノ−（Ｌ）−Ａｌａ−ＯＨ（５６６ｍｇ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（２５ｍｌ、４：１）溶液に、ＨＯＢＴ（４２８ｍｇ）及びＥＤＣＩ（６０８ｍｇ）を添加した。ＲＴで５分置いた後、１−（エトキシカルボニル）ピペラジン（４１８ｍｇ）を添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。反応混合物をＥＡ及びＨ２Ｏで希釈し、相を分離し、有機相を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、８６３ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 355.2。
２２．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２２．１（８６３ｍｇ）のＥＡ溶液（５ｍｌ）に、ＨＣｌ（５ｍｌ、３ＮのＥＡ溶液として）をＲＴにて添加した。４ｈ後、ＨＣｌ（５ｍｌ、３ＮのＥＡ溶液として）を再び添加し、撹拌を一晩継続した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ろ過し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ乾燥して、５５１ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.47 min; [M+H]+: 255.3。
２２．３ ４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．２（２００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にＰｙＢＯＰ（４１６ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体２２．２（１．３２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３：７から１：１）による精製により、２１５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 512.5。
実施例２３
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２３．１ ３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−メチルピペラジン（１ｇ）のＭｅＯＨ溶液（１２ｍｌ）にＡｃＯＨ（１．８ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．９５ｍｌ）を６０分以上かけて添加した。混合物を放置してＲＴにし、一晩撹拌した。水を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた水相を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化し、トルエンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、９３６ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H);2.4 (t, 1H); 1.6 (br. s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H)。
２３．２ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−（エトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに中間体２３．１を用い、Ｂｏｃ−β−シアノ−（Ｌ）−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用いて、実施例２２、工程２２．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、ＤＣＭ／ＴＨＦ（１０ｍｌ、１：１）中で行った。LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 492.6。
２３．３ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２３．２（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍｌ）に、４滴のＡｃＯＨを添加した。脱気した反応混合物を、ＲＴ（１ａｔｍ）で１ｈ、水素添加した。粗生成物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、１４２ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 358.5。
２３．４ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２２．２の代わりに中間体２３．３を用いて、実施例２２、工程２２．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 615.5。
２３．５ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．３の代わりに中間体２３．４を用いて、実施例５、工程５．４と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 559.5。
実施例２４
４−｛（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２４．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−ＯＨを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 436.1。
２４．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．５の代わりに中間体２４．１を用いて、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS(A): tR = 0.63 min; [M+H]+: 302.2。
２４．３ ４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２２．２の代わりに中間体２４．２を用いて、実施例２２、工程２２．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 559.5。
２４．４ ４−｛（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２４．３（４１ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にＴＦＡ（０．４ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）水溶液を添加して、トリフルオロエステルを加水分解した。撹拌をＲＴで２ｈ継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で直接精した。LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 503.5。
実施例２５
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２５．１ ４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル：
ピラゾール（６６６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ＲＴにて、ＮａＨ（５６９ｍｇ、鉱油中５５％）を添加した。１５分後、ＲＴにて、中間体２．３（７００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２ｈ加熱した。Ｈ２Ｏを添加し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、７５０ｍｇの所望の化合物を、（ニトリルの部分加水分解に由来する）対応するアミドとともに得た。粗製混合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC-MS(B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 247.1。
２５．２ ５−ピラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸：
濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を中間体２５．１（７５０ｍｇ）に添加し、懸濁液を３０分間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、７８０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 266.3。
２５．３ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２．４の代わりに中間体２５．２を用いて、実施例２、工程２．５と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、ＤＭＦを溶媒として用い、ＣＣは行わなかった。LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M+H]+: 591.3。
２５．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２５．３を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。加えて、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 535.4。
実施例２６
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２６．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
ＤＭＦ（１．３５ｍｌ）中のＮＥｔ３（７５μｌ）及びプロパルギルアルコール（３２μｌ）を、ヨウ化銅（２．７５ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン） パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（６．９６ｍｇ）及び中間体１．７（１５１ｍｇ）を含むフラスコ中に、アルゴン下、シリンジで添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応が不完全だったので、同量の各試薬を混合物に添加し、６０℃で３６ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ２／１）にかけ、３３ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 579.64。
２６．２ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
水中のラニー・ニッケルをデカントして、上澄みを除去し、ＭｅＯＨを添加した。この手順を３回繰り返し、得られたＭｅＯＨ中のラニー・ニッケルを、中間体２６．１（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍｌ）に添加した。混合物を、水素下、一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた化合物（３７ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 583.60。
２６．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２６．２（３７ｍｇ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、０．９ｍｌ）に溶解し、ＲＴで１ｈ３０撹拌した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＬｉＯＨのＴＨＦ溶液に溶解し、トリフルオロ酢酸エステルを開裂した。２ｈ後、所望の化合物を得た。混合物を酸性化し（１Ｍ ＨＣｌ）、ＥＡで２回抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製し、１．５ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 527.61。
実施例２７
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２７．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
プロパルギルアルコールの代わりに２−メチル−３−ブチン−２−オールを用いて、実施例２６、工程２６．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 607.69。
２７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２７．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 551.62。
実施例２８
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２８．１ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２６．１の代わりに中間体２７．１を用いて、実施例２６、工程２６．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 611.75。
２８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２８．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 555.68。
実施例２９
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２９．１ トリフルオロ−メタンスルホン酸 １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−７−エン−８−イルエステル：
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、１３．７ｍｌ）のＴＨＦ溶液（３８ｍｌ）を−７８℃に冷却し、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（２ｇ）のＴＨＦ溶液（１４ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２ｈ３０撹拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．７６ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。続いて温度を０℃に上昇させた。０℃でさらに２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ（水浴温度：２５℃）、ＨＶ乾燥した。粗生成物を精製無しで用いた。1H-NMR(CDCl3): 7.05 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 3.9 (s, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3(s, 2H); 1.8 (m, 2H)。
２９．２ ８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−７−エン：
中間体２９．１（３．５８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４８ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．５７ｇ）を、アルゴン下、無水ジオキサン（７５ｍｌ）に溶解し、一晩還流した。冷却後、ＮａＣｌ溶液を添加し、混合物をＨｅｐｔで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。化合物は、精製又は定性分析をすることなく、次の工程に使用した。
２９．３ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−７−エン−８−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２９．２（２．１６ｍｍｏｌ）、中間体１．７（０．３６ｍｍｏｌ、２０１ｍｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０１１ｍｍｏｌ、９．９６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０７６ｍｍｏｌ、１９．８ｍｇ）を、トルエン（０．４３２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．１０８ｍｌ）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１０８ｍｌ）に溶解した。混合物をアルゴン下、４８ｈ還流した。冷却後、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により、２３８ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 663.56。
２９．４ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２９．３（２３８ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中で、酸化白金（６０ｍｇ）を用いて、４８ｈ水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥により２４２ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 665.41。
２９．５ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソシクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２９．４（２３９ｍｇ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、溶液を５℃に冷却した。スルホン酸（０．４２１ｍｌ）と水（０．４２１ｍｌ）の混合物を１０℃で冷却して添加し、混合物をさらにＲＴで１ｈ３０撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗製残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（２／１、３ｍｌ）中に溶解した。混合物を１ｈ３０、ＲＴで撹拌し、溶媒を気流下で除去した。残渣をＥＡ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、所望の化合物（２０３ｍｇ）を得た。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 565.24。
２９．６ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体２９．５（２０３ｍｇ）をＭｅＯＨ（３．６ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１４．２ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴで５ｈ撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２ｍｌ）で酸性化し、再びＥＡで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。調製用ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、５／１）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により、６．２ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 567.67。
実施例３０
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３０．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
チオフェノール（４４ｍｌ）を、ＮａＨ（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．１６ｍｌ）懸濁液に０℃にて添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、中間体１．７（２００ｍｇ）を添加した。混合物を放置してＲＴにした後、反応が完了するまで、ＲＴで撹拌した。水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次の工程で直接使用した。LC-MS(B): tR = 1.14min; [M+H]+: 633.37。
３０．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３０．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 577.42。
実施例３１
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３１．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンゼンスルホニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
ＭＣＰＢＡ（２０５ｍｇ）を、中間体３０．１（２４０ｍｇ）の０℃のＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）に添加した。３０分、０℃で撹拌した後、混合物を放置してＲＴにし、ＲＴで１ｈ３０撹拌した。Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、２６０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 665.42。
３１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−オキソシクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
シクロヘキサノン（４０５μｌ）をＮａＨ（６２ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（２．５ｍｌ）に添加した。ＲＴで１５分撹拌した後、中間体３１．１（２６０ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで４８ｈ撹拌した。ＮａＨ（６０ｍｇ）及びシクロヘキサノン（４２０μｌ）を再び添加した。２ｈ、ＲＴに置いた後、混合物をＮａ２ＣＯ３溶液／ＤＣＭで抽出した。有機層をＤＣＭでさらに洗浄した。合わせたＤＣＭ有機相を水で洗浄し、合わせた水相を酸性化（１ＭＨＣｌ）し、ＥＡで抽出した。合わせたＤＣＭ及びＥＡ有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、１５０ｍｇの粗製化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 565.45。
３１．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体３１．２（１５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を０℃で添加した。０℃で２ｈ置いた後、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を再び添加した。１８ｈ、ＲＴで撹拌した後、水及びＤＣＭを添加した。水相を酸性化し（１ＭＨＣｌ）、ＤＣＭで抽出した。最後の有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により、５ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 567.49。
実施例３２
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３２．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７（１００ｍｇ）、３−チオフェンホウ酸（２７ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．４ｍｇ）を無水ＤＭＥ（１ｍｌ）及び２ＭＫ２ＣＯ３溶液（０．１７９ｍｌ）に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。調製用ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により、２９ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.10min; [M+H]+: 607.49。
３２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３２．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 551.42。
実施例３３
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３３．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３−チオフェンホウ酸の代わりに３−フランホウ酸を用いて、実施例３２、工程３２．２と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 591.58。
３３．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３３．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 535.45。
実施例３４
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３４．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
チオフェノールの代わりに２−プロパンチオールを用いて、実施例３０、工程３０．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 599.54。
３４．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３４．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 543.43。
実施例３５
４−（（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３５．１ ［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−ｐ−カルボキシ−（Ｌ）−Ｐｈｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、ＲＴで、ＨＯＢＴ（２．１１ｇ）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ）を添加した。ＲＴで１５分間撹拌した後、１−エトキシカルボニルピペラジン（２ｇ）を添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。１５０ｍｌのＥＡ及び６０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相をＮａＨＳＯ４（１Ｍ）水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、６ｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58。
３５．２ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．５の代わりに中間体３５．１を用いて、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53。
３５．３ ４−［（Ｓ）−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体３５．２を用いて、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 621.47。
３５．４ ４−（（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３５．３を用いて、実施例２０、工程２０．４と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＥ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 671.58。
３５．５ ４−（（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３５．４を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ １００／５／１）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 615.45。
実施例３６
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
中間体１．７の代わりに中間体１．８を用い、４−メトキシフェニルホウ酸の代わりにメチルホウ酸を用いて、実施例７、工程７．１、８と同様の方法でこの化合物を製造した。化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 483.46。
実施例３７
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−フェニル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３１４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、ＲＴで、ＮａＨ（１５６ｍｇ、オイル中５５％）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した後、中間体１．７（４００ｍｇ）を添加した。撹拌を７０℃で一晩継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水相を１ＭＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ及びＤＣＭで再び抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＣＣ（ＥＡ／ＡｃＯＨ １００／１）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ、続いてＩＩ）による精製の後、２１ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 555.49。
実施例３８
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
３８．１ ２−フェニル−ピリジン １−オキシド：
３−クロロ過安息香酸（１９ｇ）を、２−フェニルピリジン（１０ｇ）の氷冷ＤＣＭ溶液（３０ｍｌ）に少しづつ添加した。混合物を放置してＲＴに温め、ＲＴで４ｈ撹拌した。１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機相をＮａＨＳＯ３水溶液（４０％）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。再結晶（ＥＡ）により、８．７７ｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 172.10。
３８．２ ６−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
トリメチルシリルシアニド（８ｍｌ）を、中間体３８．１（８．１６ｇ）のＤＣＭ溶液（９５ｍｌ）に添加した。ベンゾイルクロリド（７ｍｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）を、前記の混合物に滴下した。反応液をＲＴで２４ｈ撹拌した。ジイソプロピルアミン（１０．２ｍｌ）を添加し、反応液３ｈ撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）で精製し、８．１３ｇの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H+MeCN]+:222.34。
３８．３ ６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体３８．２（８．１２ｇ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及び３２％ＮａＯＨ水溶液に溶解した。混合物を１１０℃で２ｈ３０加熱した。エタノールを蒸発させ、水（６０ｍｌ）、続いて１０％ＨＣｌ（６０ｍｌ、ｐＨ１になるまで）を残った混合物に添加した。懸濁液をろ過し、粉末を水で洗浄し、乾燥し、８．１１ｇの所望の化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。LC-MS(B): tR = 0.78 min; [M+H]+: 200.02。
３８．４ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体１．６を用い、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりに中間体３８．３を用い、ＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50。
３８．５ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体３８．４を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。ＣＣは行わなかったが、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 469.38。
実施例３９〜６５の化合物を、括弧内に示した実施例と同様に製造した。ただし、対応する実施例の最終工程は行わなかった。
実施例３９
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例１）． LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+:559.3。
実施例４０
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例３）． LC-MS(B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4。
実施例４１
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例４). LC-MS (B): tR= 0.99 min; [M+H]+: 583.52。
実施例４２
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例５). LC-MS (B): tR = 1.10 min;[M+H]+: 601.3。
実施例４３
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
(実施例６). LC-MS (B): tR= 1.06 min; [M+H]+: 591.5。
実施例４４
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例７). LC-MS (B): tR= 1.10 min; [M+H]+: 631.6。
実施例４５
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例８). LC-MS (B): tR = 1.07 min;[M+H]+: 565.5。
実施例４６
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例９). LC-MS (B): tR = 1.13 min;[M+H]+: 581.5。
実施例４７
４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例１４). LC-MS (B): tR= 0.81 min; [M+H]+: 609.7。
実施例４８
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
(実施例１５). LC-MS (B): tR= 0.83 min; [M+H]+: 624.5。
実施例４９
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例１６). LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 594.5。
実施例５０
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例１７). LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 584.5。
実施例５１
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例１８).LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6。
実施例５２
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例１９). LC-MS (B): tR= 0.87 min; [M+H]+: 582.5。
実施例５３
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２０). LC-MS (B): tR = 1.06 min;[M+H]+: 609.6。.
実施例５４
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２１). LC-MS (B): tR= 1.01 min; [M+H]+: 595.3。
実施例５５
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２３). LC-MS (B): tR = 1.12 min;[M+H]+: 615.5。
実施例５６
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２５). LC-MS (B): tR= 1.08 min; [M+H]+: 591.3。
実施例５７
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２６). LC-MS (B): tR= 0.98 min; [M+H]+: 583.60。
実施例５８
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ｂｕｔ−１−ｙｎｙｌ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２７). LC-MS (B): tR= 1.03 min; [M+H]+: 607.69。
実施例５９
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例２８). LC-MS (B): tR = 1.01 min;[M+H]+: 611.75。
実施例６０
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３０). LC-MS (B): tR= 1.14 min; [M+H]+: 633.37。
実施例６１
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３２). LC-MS (B): tR= 1.10 min; [M+H]+: 607.49。
実施例６２
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３３). LC-MS (B): tR= 1.09 min; [M+H]+: 591.58。
実施例６３
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３４). LC-MS (B): tR= 1.12 min; [M+H]+: 599.54。
実施例６４
４−（（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３５). LC-MS (B): tR= 1.12 min; [M+H]+: 671.58。
実施例６５
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例３８). LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50。
実施例６６
４−［（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
マイクロ波バイアルに、中間体２２．３（５０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（７ｍｇ）、二臭化亜鉛（２２ｍｇ）、水（０．４ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１ｈ加熱した。２Ｍ ＨＣｌ溶液をｐＨが１になるまで添加し、続いてＥＡを添加した。有機層をＥＡで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。化合物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２）により精製し、２０ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 555.39。
実施例６７
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６７．１ ４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−ベンジル−ピペラジン（１．９７ｍｌ）及びＮＥｔ３（１．９ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、クロロギ酸ｎ−ブチル（１．４７ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、３．１３ｇの黄色の油状物を得た。LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42。
６７．２ ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．５の代わりに中間体６７．１を用い、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39。
６７．３ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体６７．２を用い、ＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49。
６７．４ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル酢酸塩：
中間体１．５の代わりに中間体６７．３を用い、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ （１００／１）を用いて、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49。
６７．５ （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２７．５ｇ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｇ）及びＮＥｔ３（３２ｍｌ）のＤＣＭ溶液（２４０ｍｌ）に少しづつ添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、２１．４ｇの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 4.43 (br. s, 1H); 3.40 (m, 4H); 2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H);1.46 (s, 9H)。
６７．６ （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６７．５（２２ｇ）の氷冷ＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、ＮａＨ（７．７ｇ、鉱油中５５％）を少しづつ添加した。反応混合物を、ＲＴで３０分撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＩ（１１ｍｌ）を滴下した。撹拌をさらに２ｈ、ＲＴで継続した。水及びエタノールアミン（１４ｍｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、２７．５ｇの黄色の油状物を得た。1H-NMR(CDCl3): 3.94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 1.99 (m, 2H);1.48 (s, 9H)。
６７．７ （Ｓ）−メトキシ−ピロリジン ヒドロクロリド塩：
中間体６７．６（２７．５ｇ）を、１Ｍ ＨＣｌのＥＡ溶液（３００ｍｌ）に溶解し、ＥＡ（５０ｍｌ）中３Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、化合物を沈殿させた。懸濁液を１ｈ撹拌し、ろ過し、粉末をＥｔ２Ｏで洗浄した。ＨＶ乾燥により１３．９ｇの所望の塩酸塩を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.84 (br. s,1H); 4.10 (br s, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.04 (m, 1H)。
６７．８ ４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体１．４（ナトリウム塩、１．５ｇ）及び中間体６７．７（９６３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーヴン中で、１１０℃にて１０ｈ、１４０℃にてさらに６ｈ加熱した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ４／１から３／２）により精製し、１．０６ｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 299.08。
６７．９ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体６７．４を用い、中間体１．４の代わりに中間体６７．８を用いて、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 652.32。
６７．１０ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体６７．９を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 596.30。
実施例６８
４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
６８．１ ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体６７．２を用い、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンを用い、ＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ７／３）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 374.17。
６８．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル トリフルオロアセテート塩：
中間体１．７の代わりに中間体６８．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をトルエン中に溶解し、溶媒を蒸発させて、残ったＴＦＡを除去した。LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 274.10。
６８．３ ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体６８．２を用い、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりに中間体６７．８を用い、ＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／ＮＥｔ３ ９．９／０．１からＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ９．６／０．３／０．１）で精製した。LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 554.35。
実施例６９
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
６９．１ ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体６７．２を用い、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｌ−バリンを用いて、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 386.49。
６９．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体６９．１を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を以下のように処理した：１Ｍ ＮａＯＨを０℃にてゆっくりと添加することによりｐＨを１３とし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 286.48。
６９．３ ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２ カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体６９．２を用い、中間体１．４の代わりに中間体６７．８を用いて、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ）により精製した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 566.43。
実施例７０
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７０．１ ３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン：
４−クロロ−３−フルオロピリジン（５００ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液（１ｍｌ）に、中間体６７．７（５６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．４５ｍｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーヴン中で、１３０℃にて３０分間、１００℃にて２日間加熱した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ０／１からＥＡ／Ｈｅｐｔ １／０）により精製して、２６５ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 8.14 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 6.45 (dd, 1H); 4.08 (m, 1H);3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 3H); 3.39 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.05 (m, 1H)。
７０．２ ３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン １−オキシド：
ＭＣＰＢＡ（２８０ｍｇ）を、中間体７０．１（２６５ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）に、ＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、続いて一晩で４０−４５℃に加熱した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＤＣＭ及びＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１からＭｅＯＨ）により精製し、２８０ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 213.45。
７０．３ ３−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリジン １−オキシド：
ブロモベンゼン（０．４９５ｍｌ）のトルエン溶液（３ｍｌ）を、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（４６６ｍｇ）、パラジウムジアセテート（６２ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩（５２ｍｇ）及び中間体７０．２（２５０ｍｇ）に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、セライトを通してろ過した。得られた溶液の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ ７／３）により精製して、２８０ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 289.41。
７０．４ ５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
４−フェニルピリジンＮ−オキシドの代わりに中間体７０．３を用いて、実施例２、工程２．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、反応液をＲＴで一晩撹拌し、４ｈ還流した。LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 298.43。
７０．５ ５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中の中間体７０．４（１７０ｍｇ）をＲＴで一晩撹拌し、１５０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ５になるまでクェンチした。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／０から０／１）により精製し、２０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 317.08。
７０．６ ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体６７．４を用い、中間体１．４の代わりに中間体７０．５を用いて、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ０／１からＥＡ／Ｈｅｐｔ １／０）により精製した。LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 670.11。
７０．７ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体７０．６を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 613.98。
実施例７１
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
７１．１ ４，６−ジクロロ−３−メトキシ−２−メチル−ピリジン：
中間体１．２の代わりに４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン Ｎ−オキシドを用いて、実施例１、工程１．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 233.03。
７１．２ ４−クロロ−３−メトキシ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン：
中間体１．３の代わりに中間体７１．１を用いて、ＥｔＯＨを用いず、ｗｏｒｋ−ｕｐを行うことなく、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 234.10。
７１．３ ４−クロロ−３−メトキシ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン １−オキシド：
ＭＣＰＢＡ（１．１ｇ）を、中間体７１．２（１ｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）にＲＴにて添加した。反応混合物を、還流しながら５ｈ加熱した。得られた懸濁液にＥＡと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥＡ）により精製し、８６０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.82 min; [M+H]+: 250.14。
７１．４ 酢酸 ４−クロロ−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−イルメチルエステル：
中間体７１．３（４３０ｍｇ）のＡｃ２Ｏ溶液（７ｍｌ）を１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＨＶ乾燥して、４６５ｍｇの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 291.98。
７１．５ （４−クロロ−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メタノール：
中間体７１．４（９２０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍｌ）に、１ＭＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。それをＥＡで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、７８０ｍｇの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.98。
７１．６ ４−クロロ−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体７１．５（７８０ｍｇ）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）に、ＮａＯＨ溶液（４００ｍｌの水中に１２５ｍｇ）、続いてＫＭｎＯ４（１．４８ｇ）を添加し、反応混合物をＲＴで５ｈ３０撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２０分間加熱した。ＥＡ（２００ｍｌ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。相を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、溶液の溶媒を蒸発させ、残渣をＨＶ乾燥し、８１０ｍｇの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 264.22。
７１．７ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．４の代わりに中間体７１．６を用いて、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ １／０から０／１）により精製した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 589.31。
７１．８ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．３の代わりに中間体７１．７を用い、フェニルホウ酸の代わりにシクロプロピルホウ酸を用い、ＤＭＥ／ＥｔＯＨの代わりにＤＭＥを用いて、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 595.54。
７１．９ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２ カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体７１．８を用いて、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）、続いてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製した。LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 539.48。
実施例７２〜７４の化合物を、括弧内に示した実施例と同様に製造した。ただし、対応する実施例の最終工程は行わなかった。
実施例７２
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
(実施例６７). LC-MS (B): tR= 0.99 min; [M+H]+: 652.32。
実施例７３
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
(実施例７０). LC-MS (B): tR= 1.16 min; [M+H]+: 670.11。
実施例７４
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例７１). LC-MS (B): tR = 1.07 min;[M+H]+: 595.54。
実施例７５
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
７５．１ ４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン １−オキシド：
ＭＣＰＢＡ（２８．１ｇ）を４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１０．０ｇ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍｌ）に添加し、反応混合物を６０ｈ、ＲＴで撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクェンチし、水相の塩基度を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に調整した。水相をＥＡ（６回）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。所望の化合物（８．４ｇ）をさらに精製することなく、次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M+H]+: 148.2。
７５．２ ４−クロロ−３−フルオロ−２−フェニル−ピリジン １−オキシド：
中間体７５．１（２００ｍｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に、ＲＴにてブロモベンゼン（０．５７ｍｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩（５９ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５３７ｍｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２）により、所望の化合物（１３６ｍｇ）を得た。
７５．３ ４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
中間体７５．２（２０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に、ＲＴにて、ＴＭＳＣＮ（２７ｍｇ）、続いてＡｃＣｌ（１０μｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、１５ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 8.00 (m, 2 H);7.76 (d, 1 H, J = 4.5 Hz); 7.55 (m, 3 H)。LC-MS (B): tR= 1.07 min。
７５．４ ４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体７５．３（８００ｍｇ）に、ＲＴにて濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝４−５にし、懸濁液をＥＡ（３回）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物（６００ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。LC-MS(B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 252.0。
７５．５ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体７５．４（２７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）に、ＲＴにて、ＰｙＢＯＰ（６１４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）及び中間体１．６（４００ｍｇ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、水相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（ＨｅｐｔからＥＡ）により、所望の化合物（２３０ｍｇ）を得た。LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 576.3。
７５．６ ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４ カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体７５．５（９０ｍｇ）、アセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（３．５ｍｇ）、ｔＢｕＯＮａ（５４．３ｍｇ）及びブチルアミン（１５μｌ）のトルエン（１ｍｌ）中の混合物を脱気し、アルゴン下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により直接精製して、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。LC-MS (B): tR= 1.00 min; [M+H]+: 557.9。
実施例７６
４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
７６．１ ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体７５．４（２７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）に、ＲＴにてＰｙＢＯＰ（６１４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）と中間体６７．４（遊離塩基として、３９９ｍｇ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、水相をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（ＨｅｐｔからＥＡ）により、所望の化合物（４４０ｍｇ）を得た。LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M+H]+: 604.9。
７６．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４ カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体７６．１（１００ｍｇ）、アセテート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（１．５ｍｇ）、ＮａＯｔＢｕ（４４．５ｍｇ）及びブチルアミン（１６μｌ）のトルエン（１ｍｌ）中混合物を脱気し、アルゴン下、９０℃で撹拌した。２ｈ後、ＮａＯｔＢｕ（１６ｍｇ）及び０．０２当量のパラジウム触媒（１．５ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃にて一晩、さらに撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により直接精製した。LC-MS (B): tR =1.06 min; [M+H]+: 586.0。
実施例７７及び７８の化合物を、括弧内に示した実施例と同様に製造した。ただし、対応する実施例の最終工程は行わなかった。
実施例７７
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
(実施例７５). LC-MS (B): tR= 1.14 min; [M+H]+: 576.3。
実施例７８
４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
(実施例７６). LC-MS (B): tR= 1.19 min; [M+H]+: 604.9。
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が、２４穴細胞培養プレート中で培養された。細胞は、結合性緩衝剤（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞は、１穴あたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５′−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／穴）含有結合性緩衝剤と種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞は結合性緩衝剤で３回洗浄した。次いで、細胞は溶解緩衝剤（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて溶解された。それぞれのウェルの内容物が、ベータ計数バイアルに移され、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌが加えられた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法により、実施例１〜３８、６６〜７１、７５及び７６の化合物について、平均値約９０８ｎＭ、８ｎＭ〜３５μＭの範囲にわたるＩＣ５０値が測定された。
例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法を用いて、実施例の化合物について、以下の結果が得られた：
Figure 2010505940
さらに、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法を用いて、実施例の化合物について、以下のさらなる結果が得られた：
Figure 2010505940

Claims (14)

  1. 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2010505940
    式中
    Ｒ１は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
    Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し; 又は
    Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
    Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
    Ｒａが水素又はフッ素を表し、かつＲｂが水素を表すか、又はＲａが水素を表し、かつＲｂがアルコキシを表し;
    Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
    Ｒ６はアルコキシを表し; そして
    Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表し;
    ただし
    −Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無く、
    −Ｒａがフッ素を表す場合には、ｉ）Ｒ１は、１個のフッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、ｉｉ）Ｗは−Ｏ−又は-Ｓ−を表さず、かつｉｉｉ）Ｗが結合の場合には、Ｒ２は水素を表さないものとする。
  2. 式Ｉｐの化合物でもある、請求項１に定義された式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩：
    Figure 2010505940
    式中、
    Ｒ１は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はＲ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
    Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し; 又は
    Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、かつＲ２がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し; 又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表し; 又は
    Ｗが−ＣoＣ−を表し、かつＲ２がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し; 又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、４〜７員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−から選択されるが、ただし、当該複素環は１個より多くの−ＣＨＲｘ−を含まず、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
    Ｗが-ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
    Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
    Ｒ６はアルコキシを表し; そして
    Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表し;
    ただし
    −Ｒ１がハロゲンを表す場合には、Ｗ及びＲ２に関し、Ｗが結合を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すことは無い。
  3. Ｗが結合を表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  4. Ｗが−Ｏ−を表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  5. Ｗが−Ｓ−を表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  6. Ｗが-ＮＲ３−を表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  7. Ｗが−ＣoＣ−を表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  9. Ｙがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す、請求項1又は２に記載の化合物。
  10. Ｒａがフッ素を表し、Ｒｂが水素を表す、請求項1に記載の化合物。
  11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−フェニル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロペンチルオキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ブチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ｂブチ−１−ニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−フラン−３−イル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−｛［４−（２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−ブチルアミノ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；及び
    ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
    又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。
  12. 医薬としての、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。
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