JP2010502714A - 乾燥粉末の化合物の処方物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、メチルナルトレキソンを含む凍結乾燥処方物、および本発明の処方物の調製プロセスを提供する。さらに、メチルナルトレキソン処方物を含む組成物および製品、ならびに処方物、組成物および製品を製造するための方法が提供される。本発明の処方物、ならびにメチルナルトレキソン処方物を含む組成物および製品は、オピオイド鎮痛薬の投与により生じる副作用の重症度および／または発生率を予防、処置、遅延、減弱または減少することに有用である。

Description

関連出願の相互参照
本発明は、２００６年９月８日に出願した米国仮特許出願第６０／８４３，４３７号に対して優先権を主張し、出典明示によってその全体を本願明細書に組込む。

発明の背景
オピオイドは、苦痛を軽減させるために、進行ガンおよび他の末期の疾患を有する患者にて広く使用される。オピオイドは、中枢神経系中に局在するオピオイド受容体を活性化して疼痛を軽減させる麻薬性の医薬品である。しかし、オピオイドはまた、中枢神経系の外側の受容体と反応し、便秘、悪心、嘔吐、尿閉および重度のかゆみを含む副作用を生じる。消化管（ＧＩ）において効果が最も顕著であって、オピオイドは、胃内容排出および腸の推進運動活動を抑制し、それによって、腸管輸送速度が低下し、便秘を生じ得る。結果として起こる副作用に起因して、疼痛に対するオピオイドの有効性がたびたび制限され、減弱され、患者へのオピオイド鎮痛薬の投与をたびたび中止させる。

オピオイド鎮痛薬誘導性の副作用に加えて、内在性のオピオイド化合物および受容体もまた、消化管（ＧＩ）の活動に影響を及ぼし、動物およびヒトの両方における腸運動および液体の粘膜輸送の正常な調節に関与し得ることが調査によって示唆されている（Koch, T. R, et al., Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728；Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524、Reisine, T., and Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555およびBagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273）。そのため、内在性の化合物および／または受容体の活動の異常な生理学的レベルは、腸管機能不全をもたらし得る。

例えば、外科手技、特に腹部の手術を経験したことのある患者は、天然のオピオイドレベルのゆらぎによって引き起こされ得る術後（または、手術後）イレウスなどの腸管機能不全をたびたび患う。同様に、最近出産したことのある女性は一般に、出産ストレスの結果として同様の天然オピオイドのゆらぎによって引き起こされると考えられている分娩後イレウスを患う。術後または分娩後イレウスに関連した腸管機能不全は、典型的に、３〜５日間、いくつかの重症な場合には、１週間以上続く。術後に患者へオピオイド鎮痛薬を投与すること（今日ではほぼ一般的な治療である）は、腸管機能不全を増悪させ、それによって、正常な腸の機能の回復が遅延され、院内滞在時間が延び、医療費が増加している。ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンなどのオピオイドアンタゴニストが、オピオイドの望ましくない末梢性効果を拮抗する手段として研究されている。しかし、これらの薬剤は末梢性のオピオイド受容体に対してだけでなく、中枢神経系の部位に対しても作用し、これらの薬剤は、オピオイドの有益な鎮痛効果を無効にするか、オピオイド離脱症状を引き起こす。オピオイド誘導性の副作用をコントロールする上での好ましい使用のやり方としては、血液脳関門を容易に交差しない末梢性オピオイドアンタゴニスト化合物の投与が挙げられる。例えば、末梢性μオピオイドアンタゴニスト化合物メチルナルトレキソンおよび関連化合物が、患者におけるオピオイド誘導性副作用（例えば、便秘、そう痒、悪心および／または嘔吐）を治療する上での使用について開示されている。例えば、米国特許第５，９７２，９５４号、第５，１０２，８８７号、第４，８６１，７８１号および第４，７１９，２１５号；ならびに、Yuan, C. -S. et al. Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161を参照のこと。

末梢性μオピオイドアンタゴニストメチルナルトレキソンの処方物が記載されている（例えば、米国特許第６，６０８，０７５号、第６，２７４，５９１号および第６，５５９，１５８号を参照のこと）。しかし、特定の媒体中、特定の条件下で、メチルナルトレキソンは、分解産物を形成することが知られている。例えば、ＵＳ ２００４２６６８０６Ａ１を参照のこと。

冷却および／または室温条件下でのメチルナルトレキソンの広範な分解が無く、末梢性メチルナルトレキソンの有効な送達が可能な投与形態を提供することが望ましい。メチルナルトレキソン処方物を必要とする対象への静脈内投与に適切で安定したメチルナルトレキソン処方物の製造プロセスを提供することが望ましい。また、室温での固体状態安定性および対象への投与のための再構成安定性を有する製品を提供することが望ましい。

発明の概要
本発明は、メチルナルトレキソンの乾燥粉末処方物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、メチルナルトレキソンおよび賦形剤または凍結保護物質を含むが、乾燥粉末（凍結乾燥）調製物にて典型的に見出される他の薬剤を含まない乾燥粉末である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、乾燥した非晶質のケーキである。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、貯蔵安定である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、室温での長期の貯蔵に安定である。例えば、本発明の処方物は、少なくとも約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月またはそれ以上の期間、貯蔵安定性を有する。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、１２か月または２４か月以上の間貯蔵安定である。

本発明の処方物は、対象への投与に有用である。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、メチルナルトレキソンの非経口投与に適切である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、１回分の用量の投与に適切なメチルナルトレキソン量を含む。別の実施態様において、本発明の処方物は、複数回分の用量の投与に適切なメチルナルトレキソン量を含む。

本発明はまた、乾燥粉末処方物、および乾燥粉末処方物から再構成されるかまたは乾燥粉末処方物に調製される液体処方物を調製する方法を提供する。いくつかの実施態様において、乾燥粉末処方物は、凍結乾燥によって調製され；いくつかの実施態様において、乾燥粉末処方物は、超臨界溶液の噴霧乾燥によって調製される。いくつかの実施態様において、再構成された処方物は、直接投与に適したメチルナルトレキソン量を含んでもよいか、またはさらなる希釈（例えば、静脈内投与）に適したメチルナルトレキソン量を含んでもよい。さらに、処方物の製造方法および使用方法、ならびに本発明の処方物を含む製品およびキットが提供される。

一般に、本発明の処方物は、胃腸障害（例えば、便秘、腸運動低下、嵌入、胃運動低下、ＧＩ括約筋狭窄、括約筋の緊張の増加、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、胃内容排出の遅延、残便、悪心、催吐（嘔吐）、鼓腸、腹部膨満）、不快、そう痒症、尿閉、呼吸低下、乳頭狭窄、心血管系効果、胸壁硬直および咳の抑制、ストレス応用の低下、麻薬性鎮痛薬の使用に付随する免疫抑制などを含む、オピオイドの使用により生じる副作用の発症を予防、処置、遅延させるか、その重症度および／または発生率を減少させることに有用である。オピオイドの投与のさらなる効果としては、例えば、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞）の異常な転移および増殖、血管新生の増加、および日和見感染病原体（例えば、緑膿菌）由来の致死因子産生の増加が挙げられる。

いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、短期のオピオイド処置を受けている患者（例えば、手術（例えば、腹腔、整形外科、外傷性傷害由来の手術など）から回復している患者、外傷性傷害から回復している患者、および／または出産から回復している患者）への投与に有用である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、慢性のオピオイド投与を受けている対象（例えば、オピオイド療法を受けている末期症状患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、ガン患者、心血管系患者）；疼痛管理のために慢性オピオイド療法を受けている対象（例えば、背部痛）；オピオイド離脱の維持のためにオピオイド療法を受けている対象）への投与に有用である。本発明のいくつかの実施態様において、本発明の処方物は、麻痺性イレウス（オピオイドの投与（典型的には、オピオイドの長期にわたる使用または過剰使用）に起因するかどうかに関わらず）、内在性オピオイドの正常または異常な活性、他の原因を患っている患者への投与に有用である。いくつかの実施態様において、麻痺性イレウスは、腹膜炎、肺炎、膵炎、神経外傷または腸壁への血液供給の低下、代謝障害（例えば、カリウムレベルに影響を及ぼす）、脊柱損傷などに起因する。

いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、内在性オピオイドの正常または異常な活動に起因する障害または状態に付随する症状の予防、処置、遅延、またはその重症度および／または発生率の減少に有用である。そのような障害または状態としては、特に、術後イレウスおよび特発性便秘といった、イレウス（例えば、分娩後イレウス）、腹部手術（例えば、結腸切除術（例えば、右半結腸切除術、左半結腸切除術、横行結腸切除術、結腸切除テイクダウン（takedown）、低位前方切除術）またはヘルニア修復）後の術後胃腸障害が挙げられる。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、血管形成、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管性創傷、網膜症を引き起こすガンを含む状態に付随する症状の予防、処置、遅延、またはその重症度および／または発生率の減少、ならびに炎症付随性の障害（例えば、過敏性腸症候群）、免疫抑制、慢性炎症の処置に有用である。

本発明の特定の実施態様の詳細な説明
特定の実施態様において、本発明は、安定特性が改善された医薬組成物を提供する。メチルナルトレキソンを含むオピオイドアンタゴニスト処方物が提供され、この処方物は、オピオイド投与または活性の望ましくない副作用を予防、処置、遅延するか、またはその重症度および／もしくは発生率を低下させることに有用である。いくつかの実施態様において、本発明の組成物、および組成物を含むキットおよび製品は、貯蔵期間の延長および／または好ましい室温条件下での貯蔵を可能にする。本発明の組成物、および組成物を含むキットおよび製品は、そのため、メチルナルトレキソンの使用から恩恵を受ける対象への治療剤の送達を改善することができる。

例えば、本発明の処方物は、胃腸障害（例えば、便秘、腸運動低下、嵌入、胃運動低下、ＧＩ括約筋狭窄、括約筋の緊張の増加、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、胃内容排出の遅延、残便、悪心、催吐（嘔吐）、鼓腸、腹部膨満）、不快、そう痒症、尿閉、呼吸低下、乳頭狭窄、心血管系効果、胸壁硬直および咳の抑制、ストレス応用の低下、麻薬性鎮痛薬の使用に付随する免疫抑制などを含む、オピオイドの使用により生じる副作用の発症を予防、処置、遅延させるか、その重症度および／または発生率を減少させることに有用である。オピオイドの投与のさらなる効果としては、例えば、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞）の異常な転移および増殖、血管新生の増加、および日和見感染病原体（例えば、緑膿菌）由来の致死因子産生の増加が挙げられる。

特定の実施態様において、本発明の処方物は、短期のオピオイド処置を受けている患者（例えば、胃腸障害を患い、短期のオピオイド投与を受けている患者）への投与に有用である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、慢性オピオイド投与を受けている対象（例えば、オピオイド療法を受けている末期症状患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、ガン患者、心血管系患者）；疼痛管理のために慢性オピオイド療法を受けている対象（例えば、背部痛）；オピオイド離脱の維持のためにオピオイド療法を受けている対象）への投与に有用である。

さらに／あるいは、特定の本発明の処方物は、例えば、内在性オピオイドの正常または異常な活動に起因する障害または状態に付随する症状の予防、処置、遅延、またはその重症度および／または発生率の減少に有用である。そのような障害または状態としては、特に、イレウス（例えば、術後イレウス、分娩後イレウス、麻痺性イレウス）、腹部手術（例えば、結腸切除術（例えば、右半結腸切除術、左半結腸切除術、横行結腸切除術、結腸切除テイクダウン（takedown）、低位前方切除術）またはヘルニア修復）後の術後胃腸障害、および特発性便秘が挙げられる。本発明のいくつかの実施態様において、本発明の処方物は、血管形成、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管性創傷、網膜症を引き起こすガンを含む状態における副作用の予防、処置、遅延、またはその重症度および／または発生率の減少に有用である。

定義
語句「投与量調製物」は、処方物が貯蔵される、および／または対象への投与の直前または間に使用される形態または関連をいう。例えば、処方物を含む「投与量調製物」は、貯蔵および／または投与に適したバイアルまたはシリンジに付随して処方物を構成するか、または含み得る。投与量調製物は、処方物を光（例えば、ＵＶ光）から保護する容器に付随して処方物を構成または含み得る。あるいは、投与量調製物は、光への曝露から処方物を保護しない容器に付随して処方物を構成または含み得る。いくつかの実施態様において、投与量調製物は、１回分の単位投与量のメチルナルトレキソンを含み得る。いくつかの実施態様において、１回分の単位投与量より多いかまたは少ないメチルナルトレキソンを含み得る。いくつかの実施態様において、投与量調製物は、複数回分の単位投与量であるメチルナルトレキソンの量を含み得る。

本明細書で使用する用語「用量濃縮物」は、対象に直接投与される典型的な単位用量濃度より高い濃度の有効成分を有する医薬組成物をいう。用量濃縮物は、対象への投与を提供する場合に使用されるが、一般に、対象への投与のための調製物において典型的な単位投与量へとさらに希釈される。用量濃縮物またはその水溶液の全量が、例えば、本明細書によって提供される方法による処置のための単位投与量を調製することに使用され得る。いくつかの実施態様において、用量濃縮物は、１回分の単位投与量より約２倍、約５倍、約１０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、または約２００倍濃縮されている。特定の実施態様において、用量濃縮物は、１回分の単位投与量より約５０倍、約１００倍、または約２００倍濃縮されている。用量濃縮物は、水性溶媒を本発明の処方物に添加することによる乾燥粉末処方物の再構成によって形成され得る。

用語「乾燥粉末処方物」または「乾燥粉末組成物」は、乾燥した固体の組成物をいい、フリーズドライ（凍結乾燥）または他の適切な方法（例えば、噴霧乾燥、超臨界液体処方物など）によって調製される乾燥組成物を含み、乾燥した非晶質のケーキ形態の製造を達成する。凍結乾燥は、所望により減圧しながら、水を凍結させ、昇華するフリーズドライのプロセスをいう。凍結乾燥またはフリーズドライの詳細は当該分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, 1990, Mack Publishing Companyに記載されている。乾燥粉末処方物（例えば、乾燥サンプル）の調製、特に、非晶質の乾燥粉末処方物の調製のために使用され得る凍結乾燥以外の技術としては、限定するものではないが、個々の成分の滅菌粉末充填、または完全混合として、噴霧乾燥、トレー乾燥、製粉する工程および／またはスクリーニングする工程を含むサイジングプロセス、および沈殿が挙げられる。特定の実施態様において、本発明の乾燥粉末処方物は、ケーキの形態（例えば、非晶質のケーキ）である。

本明細書で使用する化合物または医薬上許容される処方物の「有効量」は、所望の治療および／または予防効果を達成し得る。いくつかの実施態様において、「有効量」は、少なくとも、オピオイド鎮痛薬療法に付随する副作用など（例えば、胃腸障害（例えば、運動不全便秘など）、悪心、催吐（例えば、嘔吐）など）の、末梢性μオピオイド受容体の調節に付随する障害または状態の１つまたは複数の症状を処置することに十分である化合物、または化合物を含む処方物の最小量である。特定の実施態様において、化合物、または化合物を含む処方物の有効量は、異常な内在性で末梢性のオピオイドまたはμオピオイド受容体活性に付随する症状または疾患（例えば、特発性便秘、イレウスなど）を処置することに十分である。

一般に、用語「処方物」は、所望により対象への投与のための１つまたは複数の賦形剤または他の医薬添加剤と組合せて、少なくとも１つの医薬上有効な化合物（例えば、任意で適切な形態のメチルナルトレキソン）を含む。一般に、特定の賦形剤および／または他の医薬添加剤は、典型的に、適用のために望ましい活性化合物の安定性、放出、分布および活性を可能にする目的で選択される。本発明によれば、メチルナルトレキソン、および１つの賦形剤または凍結保護物質から本質的になる処方物は、低いレベルの夾雑物（例えば、プロセス夾雑物）、分解産物（特に、メチルナルトレキソンの分解産物）、および／または緩衝化剤の潜在的な存在下、メチルナルトレキソン、および１つの賦形剤または凍結保護物質のみを含む。当該分野において、材料の調製物および／または処方物は、不可避な夾雑物の導入を引き起こすことがあり；処方物全体の付随する特徴が材料的に影響されない十分に低いレベルでそのような夾雑物を含む組成物が本発明の範囲内であり得ることが理解される。

本明細書で使用する用語「安定な」は、その組成物が選択した期間の間、選択した条件下で材料的に変化しない処方物をいう。例えば、一般的に、メチルナルトレキソンを含む安定な処方物は、指定した期間にわたり、２％超のレベルまでメチルナルトレキソン分解産物を蓄積しない。本明細書で使用する用語「対象」は、処方物、または処方物を含む組成物が投与される哺乳動物を意味し、ヒト、および家畜（例えば、ウマ、イヌ、ネコ、ウシなど）などの動物対象を含む。いくつかの実施態様において、対象は、霊長類、家畜またはヒトである。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。

「治療有効成分」または「有効成分」は、予防および／または治療処置を含む治療（例えば、ヒトの治療、獣医学の治療）に有用である生物学的に活性な物質を含む物質をいう。治療活性成分は、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、ヌクレオプロテイン、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質に連結させた低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモンおよびビタミンである有機分子であってもよい。あるいはまたはさらに、治療有効成分は、疾患、状態または障害の処置、予防、遅延、低下または寛解のための医薬品として使用される任意の物質であってもよい。治療有効成分のうち、オピオイドアンタゴニスト化合物、オピオイド鎮痛薬化合物などが本発明の処方物において有用である。治療有効成分として有用な薬剤のさらに詳細な説明を以下に提供する。用語「治療有効成分」はまた、例えば、作用強度を増強し、利用能を増加させ、および／または第２の薬剤の有害な作用を低下させることによって、第２の薬剤の効果または有効性を増加させる第１の薬剤もいう。

本明細書で使用する語句「単位投与量」は、処置されるべき対象に適した処方物の物理的に別々の単位をいう。しかしながら、本発明の組成物の１日の使用全体は、信頼できる医学的判断の範囲内で主治医によって決められるだろう。任意の特定の対象または生物についての詳細な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度および／または発生率；用いる特定の活性化合物の活性；用いる特定の組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与時間、および用いる特定の活性化合物の排出時間；処置の持続時間；用いる特定の化合物と組み合わせるかまたは同時に使用する薬物および／またはさらなる治療、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む広範な因子に依存してもよい。

メチルナルトレキソン
本発明は、メチルナルトレキソンの非経口投与のための処方物および投与量調製物を提供する。処方物、投与量調製物または本明細書に記載する方法が「メチルナルトレキソン」を利用するという場合、所望の活性を有するメチルナルトレキソンの任意の適切な形態（例えば、Ｎ−メチルナルトレキソンおよび／または医薬上許容されるその任意の塩）が利用され得る。メチルナルトレキソンは、例えば、米国特許第４，１７６，１８６号；第４，７１９，２１５号；第４，８６１，７８１号；第５，１０２，８８７号；第５，９７２，９５４号；第６，２７４，５９１号；米国特許出願第２００２００２８８２５号および第２００３００２２９０９号；ならびに国際公開第９９／２２７３７号および第９８／２５６１３号に記載されており、出典明示によってそれらを本明細書に組込む。

一般に、医薬上許容される塩としては、限定するものではないが、化合物の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、サッカル酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、セレン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））が挙げられる。いくつかの実施態様において、本発明の処方物における使用の塩は、メチルナルトレキソンについて記載されているもの（例えば、メチルナルトレキソンブロミドなど）である。しかし、本発明は、これらの特定の塩に限定されるものではない。他の塩（例えば、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化物、ヨウ化物、フマル酸塩、スルホン酸塩、カルボン酸塩、コハク酸塩など）および／またはその混合物が、本発明による投与処方物に適応され、使用され、本発明の適切な化合物送達特性を達成する。あるいはまたはさらに、末梢性オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、メチルナルトレキソン）塩基、その化学的およびキラル誘導体および塩を必要に応じて使用してもよい。

メチルナルトレキソンの臭化物塩はまた、例えば、Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド、Ｎ−メチルナルトレキソンヒドロブロミド、メチルナルトレキソンブロミド、メチルナルトレキソンヒドロブロミド、ナルトレキソンメトブロミド、Ｎ−メチルナルトレキソン、ＭＮＴＸ、ＳＣ−３７３５９、ＭＲＺ−２６６３−ＢＲ、およびＮ−シクロプロピルメチルノロキシ−モルヒネ−メト−ブロミドといわれる。メチルナルトレキソンは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏから粉末形態で市販されており、水に溶けやすい白色結晶性粉末として提供される。その融点は２５４〜２５６℃である。

メチルナルトレキソンは不斉中心を有しており、そのため、それらの不斉中心上での置換基の配置が原因で立体化学的異性体として生じる。そのような立体化学的異性体は、本発明の処方物における使用が意図される化合物の範囲内である。本発明の組成物および方法において、用いる化合物は、個別の立体異性体および立体異性体の混合物であってもよい。特定の態様において、本発明の方法は、本質的に純粋な立体異性体である化合物を利用する。全ての互換異性体もまた、本発明の組成物中に含まれることが意図される。

本明細書で使用する用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の命名法にて一般的に使用されるように、不斉中心の特定の立体配置を示すために用いられる。用語「Ｒ」は「右」を意味し、一番順位の低い基に向かって結合に沿って眺めた場合に、基の優先順位（一番順位の高い基から次に低い基に向かう関係）が時計回りの関係にある不斉中心の立体配置示すために使用される。用語「Ｓ」または「左」は、一番順位の低い基に向かって基に向かって結合に沿って眺めた場合に、基の優先順位（一番順位の高い基から次に低い基に向かう関係）が反時計回りの関係にある不斉中心の立体配置を示すために使用される。官能基の優先順位は、それらの原子番号に基づいている（最も重いアイソタイプが１番目である）。立体化学の特性および考察の部分的な一覧がThe Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc., page 126 (1980)に記載されている（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）。

いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンの単離されたＲ−Ｎ異性体は、処方物および方法において利用され得る。本明細書にて使用するメチルナルトレキソンの表記「Ｒ−Ｎ異性体」は、窒素について（Ｒ）立体配置にあるそのような化合物をいう。単離された異性体化合物としては、限定するものではないが、２００６年５月２５日に出願の米国特許出願第１１／４４１，３９５号（国際公開第２００６／１２７８９９号、その全体を出典明示によって本明細書に組込む）に記載されるＲ−Ｎ異性体メチルナルトレキソンが挙げられる。いくつかの実施態様において、活性化合物はＲ−Ｎ異性体メチルナルトレキソンまたはその塩である。メチルナルトレキソンのＲ−Ｎ異性体は、オピオイドアンタゴニストであることがＵＳＳＮ １１／４４１，３９５にて見出されている。

いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンの単離されたＳ−Ｎ異性体は、処方物および方法にて利用され得る。本明細書にて使用するメチルナルトレキソンの表記「「Ｓ−Ｎ異性体」は、窒素について（Ｓ）立体配置にあるそのような化合物をいう。単離された異性体化合物としては、限定するものではないが、２００６年５月２５日に出願の米国特許出願第１１／４４１，４５２号（国際公開第２００６／１２７８９８号、その全体を出典明示によって本明細書に組込む）に記載されるメチルナルトレキソン化合物のＳ−Ｎ異性体が挙げられる。いくつかの実施態様において、活性化合物は、Ｓ−Ｎ異性体メチルナルトレキソンまたはその塩である。メチルナルトレキソンのＳ−Ｎ異性体は、オピオイドアゴニストであることがＵＳＳＮ １１／４４１，４５２にて見出されている。

特定の実施態様において、本明細書に記載の処方物または投与量調製物にて利用されるメチルナルトレキソンは、オピオイドアンタゴニスト効果を有することで特徴付けられる立体異性体の混合物である。例えば、メチルナルトレキソンは、Ｒ−ＮおよびＳ−Ｎメチルナルトレキソンの混合物であって、混合物それ自体がアンタゴニストとして作用し、オピオイドアンタゴニストについて本明細書に記載する使用方法に有用である。特定の実施態様において、Ｓ−Ｎメチルナルトレキソンを本質的に含まないＲ−Ｎメチルナルトレキソンが使用される。本発明の特定の実施態様において、少なくとも約９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．８５％、９９．９％または９９．９５％のメチルナルトレキソンが、窒素についての（Ｒ）立体配置にある。同じサンプル中に存在する（Ｓ）−Ｎ異性体の量との比較で（Ｒ）−Ｎ異性体の量を決定するための方法が、国際公開第２００６／１２７８９９号にて詳細に記載されている（出典明示によってその全体を本明細書に組込む）。他の実施態様において、メチルナルトレキソンは、０．１５％、０．１０％またはそれより少ない（Ｓ）−Ｎ−異性体を含む。

処方物、投与量調製物または方法において利用されるメチルナルトレキソンの量に本明細書にて言及する場合、これらの量は、他の形態のメチルナルトレキソンが存在するかどうかに関わらず、メチルナルトレキソン（またはその塩）の総量、または特定の目的のためのメチルナルトレキソンの関連活性形態（例えば、オピオイドアンタゴニズム）の量をいうことが当業者によって理解されるだろう。さらに、本明細書で示すように、投与量または量は、特定の形態のメチルナルトレキソン（例えば、Ｎ−メチルナルトレキソンブロミド）を参照して定義されることがある。異なる形態または塩のメチルナルトレキソンが使用される場合、当業者は、そのような投与量または量が活性なメチルナルトレキソンの当量を提供する用量または量に調整され得ることを理解するだろう。

さらに、当業者は、任意の生物学的に活性な薬剤と同様に、医薬上有効な量を達成するために必要とされるメチルナルトレキソンの正確な量が、対象の種、年齢、体重および全体的な状態、副作用または障害の重症度および／または発生率、特定の化合物の同一性、投与の様式、受けている他の治療および／または患っている障害または状態などに依存して、対象によって変動し得ることを理解するだろう。

医薬有効量を達成するために必要とされるメチルナルトレキソン（またはメチルナルトレキソンおよび任意の他の特定の有効な薬剤）の正確な量は、対象の種、年齢、体重および全体的な状態、副作用または障害の重症度および／または発生率、特定の化合物の同一性、投与の様式、受けている他の治療および／または患っている障害または状態などに依存して、対象によって変動し得る。メチルナルトレキソン（例えば、メチルナルトレキソンブロミド）の１日の合計投与量は、典型的に、７０ｋｇの成人ヒトについて１０〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇの範囲であるだろう。本発明による単位投与量処方物は、通常、１単位あたり１〜２５０ｍｇの活性化合物（例えば、メチルナルトレキソンブロミド）、１単位あたり５〜１００ｍｇの活性化合物、１単位あたり１０〜５０ｍｇの活性化合物、または１単位あたり約８ｍｇもしくは約１２ｍｇもしくは約１６ｍｇもしくは約２４ｍｇの活性化合物を含む。特定の実施態様において、７０ｋｇの成人ヒトへの投与に有効な量のメチルナルトレキソンは、１回分の単位投与量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物（例えば、メチルナルトレキソンブロミド）を含んで、１日に１回または複数回投与される。上記の用量範囲は、成人への活性化合物の投与のためのガイダンスを提供することが理解される。例えば、幼児または乳児に投与されるべき量は、開業医または当業者によって決定されてもよく、成人に投与される量より少ないかまたは同じであってもよい。本発明の特定の実施態様において、７０ｋｇの成人ヒトへの投与に有効な量のメチルナルトレキソンブロミドは、１回分の単位投与量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物を含んで、１日に１回または複数回投与され、メチルナルトレキソンの量は約１０〜５０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドの当量である。

本発明による１日１回の単位投与量調製物は、通常、１単位あたり約１〜２５０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドと当量のメチルナルトレキソンを含むだろう。いくつかの実施態様において、１日１回の単位投与量調製物は、１単位あたり５〜１００ｍｇのメチルナルトレキソンブロミド、１単位あたり１０〜５０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミド、または１単位あたり約８ｍｇもしくは約１２ｍｇもしくは約１６ｍｇもしくは約２４ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドを含むだろう。

本発明による単位投与量調製物は、１単位あたり約１〜２５０ｍｇと当量のメチルナルトレキソンを含み得る。いくつかの実施態様において、そのような単位投与量調製物は、１単位あたり約１〜２００もしくは１０〜１００ｍｇのメチルナルトレキソンブロミド、１単位あたり約１５〜５０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミド、１単位あたり約２０〜３０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドの当量を含み得る。いくつかの実施態様において、本発明の単位投与量調製物は、約１０〜５０ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドと当量のメチルナルトレキソンを含む。特定の実施態様において、本発明は、約１２ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドを含む単位投与量調製物を提供する。他の実施態様において、本発明は、約２４ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドを含む単位投与量調製物を提供する。

処方物
驚くべきことに、さらなる賦形剤を用いず１つの賦形剤または１つの凍結保護物質と一緒にメチルナルトレキソンを凍結乾燥することで、長期間貯蔵され得る安定な形態のメチルナルトレキソンが提供される。そのため、本発明は、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質の乾燥粉末処方物（例えば、所望によりケーキの形態での非晶質の粉末）を提供する。そのような乾燥粉末処方物は保存され、次いで、所望により、液体を用いる再構成によって、対象への投与のために利用され得る。本発明は、メチルナルトレキソンを送達する安定な乾燥粉末組成物、および関連の方法を提供する。特定の実施態様において、本発明の処方物は、室温での貯蔵を含む貯蔵後の分解物の実質的な生成なしに、完全性を維持し得る。したがって、本発明の処方物は、メチルナルトレキソンの改善された貯蔵安定性を与え得る。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、低下したレベルの、メチルナルトレキソンのホフマン脱離によって生成される分解物を含む。

特定の実施態様において、本発明による乾燥粉末処方物は、メチルナルトレキソンおよび１つの他の薬剤から本質的になる乾燥材料である。いくつかの実施態様において、乾燥材料はケーキ形態である。

特定の実施態様において、本発明の乾燥粉末処方物は非晶質である。用語「非晶質」は、十分な結晶格子構造を欠く物理的状態を意味し、Ｘ線回析、固体状態ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）および／または当該分野にて公知の他の支持手段（例えば、偏光顕微鏡および示差走査熱量測定（ＤＳＣ））によって検証され得る。いくつかの実施態様において、本発明の乾燥粉末処方物は、検出可能な分離した結晶を本質的に含まない。いずれの特定の理論に制約されるものではないが、出願人は、分離した結晶を欠く処方物は、メチルナルトレキソンと賦形剤または凍結保護物質との間の密接な接触を可能にし、かつ一貫した溶解性特性などを典型的に有しているので、分離した結晶を欠く処方物が特に望ましいことを指摘している。いくつかの実施態様において、本発明は、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる非晶質の乾燥材料を提供する。

いくつかの実施態様において、乾燥粉末処方物は適切な液体中で再構成され、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる溶液、懸濁物、乳濁液または分散液、ならびに再構成された液が生じる。本発明は、そのような再構成された溶液、懸濁物、乳濁液または分散液を調製し、および／または対象に投与する方法を含む。したがって、適切な液体中にてメチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる処方物を含む組成物の調整方法が、本発明によって提供される。いくつかの実施態様において、再構成された調製物は、例えば非経口投与のために、水性担体を用いてさらに希釈される。

本発明のいくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンは、約１０％〜約９０％の処方物を含み得る。いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンは、約５％、約１０、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、８０％または約９０％の処方物を含み得る。処方物のいくつかの実施態様において、処方物は、約５％、１０、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のメチルナルトレキソンブロミドと当量のメチルナルトレキソンを含んでもよい。

多くの実施態様において、本発明の処方物は、１つの賦形剤または１つの凍結保護物質と一緒にメチルナルトレキソンを含む。当業者は、バルクを提供し得る任意の材料が賦形剤として作用し得ることを理解するだろう。本発明は、賦形およびバルクの能力を単に提供することがメチルナルトレキソン組成物を安定させることに役立つという認識を含む。いくつかの実施態様において、特定の薬剤は、例えば、メチルナルトレキソンと相互作用する能力に起因する特定の安定化特質をさらに有してもよく、それによって、化合物に及び得る分解反応を含む反応に潜在的に影響を及ぼす。そのような安定化特質を有する薬剤は一般に、当該分野にて「保存料」とたびたびいわれる。フリーズドライの条件下で安定化特質を有する薬剤は、凍結保護物質とたびたびいわれる。

いくつかの実施態様において、賦形剤または凍結保護物質は、処方物の総重量に基づいて、約１０、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、７０％、８０％、９０％または約９５％の処方物を含み得る。いくつかの実施態様において、凍結保護物質は、処方物の総重量に基づいて、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％または７５％の処方物を含み得る。

いくつかの実施態様において、賦形剤または凍結保護物質は、１：１に近いメチルナルトレキソンとの割合で存在してもよく、他の実施態様において、賦形剤／凍結保護物質の割合は約２：１、３：１、４：１、５：１またはそれ以上の範囲内であってもよい。本発明のいくつかの実施態様において、少ない量のメチルナルトレキソンを含む処方物は、メチルナルトレキソンに対してより高い割合の賦形剤または凍結保護物質を有する。本発明のいくつかの実施態様において、賦形剤または凍結保護物質を含む乾燥粉末処方物は、同程度の条件下で同程度の期間貯蔵した場合、賦形剤または凍結保護物質を欠く他の同一の処方物と比べてメチルナルトレキソンの分解産物が少ない。本発明のいくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンに対してより高い割合の賦形剤または凍結保護物質を含む乾燥粉末処方物は、同程度の条件下で同程度の期間貯蔵した場合、少ない割合を含む他の同一の処方物と比べてメチルナルトレキソンの分解産物が少ない。そのような組成物のいずれかにおいて、用語「メチルナルトレキソンの分解産物が少ない」とは、分解産物の数が少ないか、または特定の分解産物の量が少ないことのいずれかをいってもよい。いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンのホフマン脱離によって生じる分解産物の量はより少ない。

いくつかの実施態様において、本発明の乾燥粉末処方物は、メチルナルトレキソンおよび１つの他の薬剤から本質的になり、２％より多いメチルナルトレキソンの分解産物を含まない。すなわち、一般に、メチルナルトレキソンを含む安定な処方物は、指定した期間にわたって、２％超のレベルまでメチルナルトレキソンの分解産物を蓄積しない。いくつかの実施態様において、分解産物の物質の増加は指定した期間で観察されていない。いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンを含むそのような安定な処方物は、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、０．１％超までまたはそれ以下のレベルまでメチルナルトレキソンの分解産物を蓄積しない。

本発明によれば、多様な薬剤のいずれを賦形剤または凍結保護物質として利用してもよい。例えば、ヒスチジン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、ラクトース、デキストラン、スクロースおよび／またはマンニトール任意の適切な形態で利用してもよい。いくつかの実施態様において、ラクトースが利用され；いくつかの実施態様において、ラクトースはラクトース一水和物である。いずれの特定の理論に制約されるものではないが、ラクトース一水和物は還元糖であって、凍結保護物質の特性を与え得る他の分子と結合する特定の能力を有する。

本発明のいくつかの実施態様において、乾燥粉末処方物がラクトース一水和物以外の賦形剤または凍結保護物質を含む場合、乾燥粉末処方物は、乾燥粉末処方物の記載する量または割合と当量の量または割合を含む。

いくつかの実施態様において、処方物は、メチルナルトレキソン（任意の適切な形態で）、および１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる。いくつかの実施態様において、処方物はメチルナルトレキソンおよびラクトースから本質的になる。いくつかの実施態様において、ラクトースはラクトース一水和物である。特定の実施態様において、処方物は、メチルナルトレキソンブロミドおよびラクトース一水和物から本質的になる。したがって、本発明は、メチルナルトレキソンブロミドおよびラクトース一水和物から本質的になる処方物を提供する。いくつかの実施態様において、そのような乾燥調製物は、非晶質のケーキの形態である。

いくつかの実施態様において、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質から本質的になる本発明の乾燥粉末処方物は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、１２か月またはそれ以上の間安定である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、室温で安定である。

乾燥粉末処方物は液体担体を用いて再構成され、再構成された組成物を生じる。多くの実施態様において、液体担体は水性担体である。再構成された組成物は、そのため、メチルナルトレキソン、賦形剤または凍結保護物質、および適切な液体担体の混合物を含み得る。乾燥粉末処方物の再構成に適切な液体担体としては、水（例えば、滅菌水または注射用水）または等張液などの水性担体が挙げられる。再構成された組成物は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲内、または約０．２ｍｇ／ｍｌ〜約４８ｍｇ／ｍｌの範囲内、または０．２４ｍｇ／ｍｌ〜約４．８ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度でメチルナルトレキソンを有するように調製され得る。特定の実施態様において、本発明は、約５ｍｇ／ｍｌの濃度でメチルナルトレキソンを有する再構成された組成物を提供する。

水性担体は当該分野にて公知であり、限定するものではないが、滅菌水、注射用水または等張液が挙げられる。等張溶液は、等張剤溶液を含む。医薬上許容される等張溶液としては、限定するものではないが、塩化ナトリウム溶液、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射剤が挙げられる。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、注射用水を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、メチルナルトレキソン、凍結保護物質および水から本質的になる再構成された処方物を提供する。いくつかの実施態様において、再構成された処方物は、メチルナルトレキソン、凍結保護物質および等張液から本質的になる。

本発明による有用な等張剤は、任意の医薬上許容される等張剤、またはその溶液であってもよい。一般的な等張剤としては、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース（含水または無水）、スクロース、グリセロールおよびソルビトールからなる群より選択される薬剤、またはその溶液が挙げられる。特定の実施態様において、本発明の再構成された処方物は、塩化ナトリウムまたはその溶液である等張剤を含む。いくつかの実施態様において、塩化ナトリウムは、塩化ナトリウムの終濃度が約０．１％、約０．２５％、約０．６５％または約０．９％であるように、等張量で存在する。

いくつかの実施態様において、本発明の再構成された処方物は、メチルナルトレキソン、ラクトースおよび等張溶液から本質的になる。いくつかの実施態様において、本発明の再構成された処方物は、メチルナルトレキソン、ラクトース、注射用水および終濃度で等張塩化ナトリウムであるような濃度の塩化ナトリウム（例えば、０．９％、０．６５％、０．２５％、０．１％の塩化ナトリウム）から本質的になる。そのような実施態様のいずれにおいても、メチルナルトレキソンはメチルナルトレキソンブロミドを含み、ラクトースはラクトース一水和物を含んでもよい。

投与量、投与および投与量調製物
乾燥粉末処方物は、対象への投与のために調製され、および／または再構成され得る。例えば、乾燥粉末処方物は、非経口投与のために調製され、および／または再構成され得る。

再構成された処方物を含む組成物の非経口投与としては、単位投与量の静脈内注射、静脈内注入、皮内、病巣内、筋肉内、皮下注射またはデポー投与のいずれかが挙げられる。処方医師が各用量（すなわち、投与の各場合）にて単位投与量より多いか、少ないかまたはちょうどの単位投与量を投与することを選択するので、単位投与量は１回分の「用量」の活性化合物を含んでもよく、含まなくてもよい。例えば、単位投与量は、１日に１回、１回より少なく、またはそれより多く（例えば、１週間に１回、１日おきに１回、１日に１回、または１日に２、３または４回、通常、１日に１〜３回、より好ましくは。１日に１または２回）投与されてもよい。いくつかの実施態様において、特に、単位投与量が静脈内に送達されるべき場合、数日間にわたる１日に数回の定期的な注入（連続的であってもよく、断続的であってもよい）によって単位投与量が送達される。いくつかの実施態様において、静脈内処方物は、数日間（例えば、約２〜２０日間、約４〜１５日間、約６〜１２日間、約１０日間）にわたって、数時間（例えば、約２〜１０時間）の間隔をおく定期的な注入によって送達される。いくつかの実施態様において、静脈内処方物は連日送達される。当業者によって理解されるように、例えば、処置を受ける個体および／またはその状況の特性（例えば、慢性オピオイド療法に付随するか、急性オピオイド曝露、および／または内在性オピオイドの活性に付随する副作用の処置など）に従って、療法は調節され得る。一例を挙げるならば、より短い療法が救済適応に適切であり得る一方、他の適応はオピオイド曝露または活性の期間または時期に付随するメチルナルトレキソン療法に適切であり得る。

本発明は、容器（例えば、バイアル、アンプル、シリンジ、バッグ、ディスペンサーなど）中にて提供される処方物を含む、非経口投与に有用な、多様で異なる投与量調製物を提供する。いくつかの実施態様において、処方物はバイアルまたはシリンジにて提供される。いくつかの実施態様において、処方物は、メチルナルトレキソンの単位投与量を含むバイアルまたはシリンジにて提供される。そのような実施態様において、処方物は約１ｍｇ〜約２００ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドを含み得る。いくつかの実施態様において、処方物は約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約７．５ｍｇ〜約４００ｍｇを含み得る。いくつかの実施態様において、単位投与量は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇまたは約２４ｍｇのメチルナルトレキソンを含み；そのようなメチルナルトレキソンがメチルナルトレキソンブロミドの形態でない場合、次いで、メチルナルトレキソンブロミドの記載の量と当量で存在する。

１つの実施態様において、処方物は、メチルナルトレキソン、および賦形剤または凍結保護物質からなる乾燥粉末を含むバイアルにて提供される。１つの実施態様において、処方物は、メチルナルトレキソン、および賦形剤または凍結保護物質からなる乾燥粉末を含むシリンジにて提供される。

１つの実施態様において、メチルナルトレキソン、および賦形剤または凍結保護物質、ならびに乾燥粉末処方物の再構成に適切な溶媒の添加を可能にする十分な空間からなる乾燥粉末処方物を含むバイアルが提供される。１つの実施態様において、組成物は、適切な液体にメチルナルトレキソンおよびラクトース（例えば、ラクトース一水和物）から本質的になる乾燥粉末処方物を添加することによって調製され得る。

１つの実施態様において、メチルナルトレキソン、および賦形剤または凍結保護物質、ならびに乾燥粉末処方物の再構成に適切な溶媒または液体の添加を可能にする十分な空間からなる乾燥粉末処方物を含むシリンジまたはディスペンサーが提供される。１つの実施態様において、シリンジまたはディスペンサー中の処方物は、再構成されたメチルナルトレキソン処方物（ここで、溶液は、メチルナルトレキソン、ラクトース（適切な形態で、例えば、ラクトース一水和物）および適切な液体担体）を用いて調製される。１つの実施態様において、組成物は、等張溶液にてメチルナルトレキソン、および賦形剤または凍結保護物質から本質的になる乾燥粉末処方物を含んで、調製され得る。

特定の実施態様において、用量濃縮物として乾燥粉末処方物の再構成を可能にする投与量調製物が提供される。用量濃縮物は、再構成の直後または再構成から約２４時間など、標準的な処置間隔で、必要に応じて使用され得る。特定の実施態様において、６時間〜１週間、好ましくは１２時間〜２４時間の範囲の期間、対象の処置に十分な量で、容器（例えば、ガラスまたはプラスチックボトル、バイアル、アンプルなど）にて乾燥粉末処方物を再構成することによって、用量濃縮物が調製される。適切な容器は、所望により、（ｉ）液体担体の添加、および（ｉｉ）振盪を可能にし。添加された液体担体中で乾燥粉末組成物の完全な溶液または懸濁物をもたらすために必要なさらなる空間を可能にする十分な大きさの空き空間を有していてもよい。容器は、細長いシリンジを用いてシールを突き抜くことによって液体担体が添加され得る（および／または再構成された組成物が除去され得る）ように、突き抜くことのできる上端（例えば、ゴムシール）を備えてもよい。いくつかの実施態様において、無針で突き抜くことができるシールが利用される。

単位用量または用量濃縮物の調製に有用な投与量調製物の例としては、約１ｍｌ〜約１００ｍｌの容量、または中間である任意で適切な容量（例えば、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、２５ｍｌ、５０ｍｌ、７５ｍｌ）を有するバイアルが挙げられる。いくつかの実施態様において、約１ｍｌ〜約１００ｍｌの容量を有するバイアルは、約１ｍｇ〜約４ｇの乾燥粉末処方物を含み得る。いくつかの実施態様において、１０ｍｌのガラスバイアルが利用され、約５ｍｇ〜約４００ｍｇのメチルナルトレキソンを含む。いくつかの実施態様において、１０ｍｌのガラスバイアルは、約５ｍｇ〜約２００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約７５ｍｇまたは約２５ｍｇのメチルナルトレキソンを含む。メチルナルトレキソンがメチルナルトレキソンブロミドの形態でない場合、メチルナルトレキソンブロミドの記載の量の当量が存在し得る。

特定の実施態様において、１０ｍｌのガラスバイアルは、約８ｍｇのメチルナルトレキソン、約１２ｍｇのメチルナルトレキソン、または約２４ｍｇのメチルナルトレキソンを含む。メチルナルトレキソンがメチルナルトレキソンブロミドの形態でない場合、メチルナルトレキソンブロミドの記載の量との当量が存在し得る。

いくつかの実施態様において、１０ｍｌのガラスバイアルは、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの乾燥粉末処方物、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの乾燥粉末処方物、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの乾燥粉末処方物、または約５０ｇの乾燥粉末処方物を含む。

本発明の投与量調製物の非限定的で詳細な例は、ゴムシールを有し、メチルナルトレキソンおよびラクトース（例えば、ラクトース一水和物）などの賦形剤または凍結保護物質を含む乾燥粉末処方物を有する１０ｍｌのガラスバイアルである。いくつかの実施態様において、空き空間が容器の固体組成物の内容物の周辺に存在し、溶媒または希釈剤（例えば、注射用滅菌水、等張溶液（例えば、生理食塩水））などの液体担体の添加に十分なすき間、および内容物の振盪を可能にすることに十分なさらなるすき間を可能にしている。

さらなる希釈のためにアリコート部分または全内容物を取り出すことによって液体医薬処方物の単位投与量を形成するために、液体担体の乾燥粉末処方物への添加が使用され得る。再構成された用量濃縮物を、例えば、対象への投与に適切な水性担体を含む静脈内（ＩＶ）容器に添加してもよい。有用な水性担体としては、上記の注射用の標準的な溶液（例えば、５％のデキストロース、生理食塩水または滅菌水など）が挙げられる。典型的な単位投与量ＩＶバッグは、入口および出口手段を有し、標準的な容量（例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌおよび１５０ｍｌ）を有する従来のガラスまたはプラスチック容器である。単位投与量ＩＶバッグに用量濃縮物の溶液を、単位投与量ＩＶバッグにて約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．２４ｍｇ／ｍｌ〜約０．４８ｍｇ／ｍｌのメチルナルトレキソン濃度を達成することに十分な量で添加してもよい。

１つの実施態様において、本発明の処方物は、本明細書に記載する本発明の処方物を充填したシリンジまたは他のディスペンサー中にある。いくつかの実施態様において、シリンジまたはディスペンサーは、約１ｍｌ〜約２０ｍｌの容量を有する。いくつかの実施態様において、シリンジまたはディスペンサーは、約１ｍｌ、約２．５ｍｌ、約５ｍｌ、約７．５ｍｌ、約１０ｍｌ、約１５ｍｌまたは約２０ｍｌの容量を有する。いくつかの実施態様において、シリンジまたはディスペンサーは、対象にシリンジまたはディスペンサーの内容物の投与のための皮下注射針を利用する。特定の実施態様において、シリンジまたはディスペンサーは、対象、または別の溶液を有する内容物で混合および／または希釈するための第２の容器に容器の内容物を移すための無針アダプターを利用した。

容器は、皮下注射針を用いてシールを突き抜くことによって水性溶媒を添加し得るようなゴムシールなどの突き抜くかまたは突き刺すことができる上端、または濃縮内容物を移すために他の無針ベースで突き抜くことができるシールを備えている。特定の実施態様において、本発明の処方物は、突き刺すことができるバイアルにて提供される。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、１０ｍｌの突き刺すことができるバイアルにて提供される。

水性溶媒の液体用量濃縮物への添加を、希釈のためにアリコート部分または全内容物を取り出すことによって液体医薬処方物の単位投与量を形成するために使用してもよい。用量濃縮物は、適切な水性溶媒を含む静脈内（ＩＶ）容器へと添加され得る。上記の注射用の標準的な溶液（例えば、５％のデキストロース、生理食塩水、乳酸リンゲル液または滅菌水など）が有用な溶媒である。典型的な単位投与量ＩＶバッグは、入口および出口手段を有し、標準的な容量（例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌおよび１５０ｍｌ）を有する従来のガラスまたはプラスチック容器である。単位投与量ＩＶバッグに本発明の医薬処方物の用量濃縮物の溶液を、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．２４ｍｇ／ｍｌ〜約０．４８ｍｇ／ｍｌのメチルナルトレキソン濃度を達成することに十分な量で添加してもよい。

他の実施態様において、本発明の投与量形態を容器中に包装して、使用まで光から処方物を保護することが望ましい。いくつかの実施態様において、そのような光保護容器の使用は、１つまたは複数の分解経路を抑制し得る。例えば、バイアルは、内容物を光への曝露から保護する光容器であってもよい。さらに／あるいは、バイアルを処方物を光への曝露から保護する任意の型の容器中に包装してもよい（例えば、バイアルの二次包装）。同様に、任意の他の型の容器が光保護容器であるか、または光保護容器内に包装されてもよい。

乾燥粉末処方物の調製
本発明の乾燥粉末処方物は、既に知られている多様な技術（例えば、Ｍ．Ｅ．オールトンによる"Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone)に記載のもの、出典明示によって関連する開示を本明細書に組込む）のいずれかに従って調製され得る。

従来の凍結乾燥法または噴霧乾燥などの他の技術、または個別または組み合わせた成分の適切な塩の乾燥粉末の混合によって、乾燥粉末処方物を調製してもよい。凍結乾燥法としては、トレー凍結乾燥およびバイアル凍結乾燥が挙げられる。バイアル凍結乾燥法は、それぞれが単位投与量のメチルナルトレキソンを含む複数の投与量調製物を調製することに有利であり得る。

特定の実施態様において、凍結乾燥された処方物は、まず適切な溶媒中のメチルナルトレキソンおよび／または適切な賦形剤または凍結保護物質の溶液または懸濁物を提供することによって調製される。所望により、凍結乾燥の前に、調製したメチルナルトレキソン溶液または懸濁物を濾過プロセスに供する。そのような濾過プロセスとしては、例えば、凍結乾燥の前に処理溶液から微生物または他の混入物質を除去するための滅菌濾過および／または処理溶液の限外濾過が挙げられる。

所望により、メチルナルトレキソン溶液または懸濁物は、凍結乾燥の前に分配プロセスに供され得る。分配プロセスは、例えばバイアル凍結乾燥の場合、凍結乾燥前の処理溶液の適切な容量をバイアルに分配すること、バイアル製品が所望の量のメチルナルトレキソンを担持するようにメチルナルトレキソン濃度を考慮することを含む。

いくつかの実施態様において、組成物の凍結乾燥はコントロールされたフリーズドライプロセスによって実施される。例えば、メチルナルトレキソン溶液を温度処理プロセスに供してもよく、次いで、液体担体を昇華させるために減圧下で乾燥させてもよい。例えば、溶液をまず凍結し、次いで、低圧環境（例えば、真空）に供して昇華を容易にし、次いで、製品の乾燥速度を最適化するために徐々に加熱してもよい。

凍結乾燥に適切なメチルナルトレキソンおよび賦形剤または凍結保護物質を含む液体溶液または懸濁物を入手するために、いずれの利用可能な技術を用いてもよい。例えば、賦形剤／凍結保護物質を添加するメチルナルトレキソンの溶液または懸濁物を調製するかまたは入手してもよく；メチルナルトレキソンを添加する賦形剤／凍結保護物質の溶液または懸濁物を調製するかまたは入手してもよく、あるいは液体担体に賦形剤／凍結保護物質およびメチルナルトレキソンの両方を添加してもよい（例えば、組み合わせた量を算入しつつ、同時または連続して）。

一例を挙げるならば、メチルナルトレキソン（メチルナルトレキソンブロミドなどの任意で適切な形態で）を適切な量の液体担体（例えば、水、等張生理食塩水）に溶解または懸濁し、所望により混合してもよい。適切な賦形剤または凍結保護物質（例えば、ラクトース一水和物の形態などのラクトース）を添加し、所望により混合してもよい。いくつかの実施態様において、液体担体は、水、精製水、注射用水または等張塩化ナトリウム溶液などの水性溶媒であってもよい。いくつかの実施態様において、液体担体は注射用水である。

凍結乾燥組成物を調製するための典型的なプロセスは、（ａ）メチルナルトレキソン、水性溶媒および賦形剤または凍結保護物質から本質的になる溶液または懸濁物を調製するか入手すること、（ｂ）約−１０℃〜約〜７５℃の温度まで組成物を凍結させることであって、ここで、温度は少なくとも約３０分〜約５時間維持される、（ｃ）凍結の間か後に、少なくとも約５〜３０分間減圧すること、（ｄ）約−３０℃〜約３０℃の第１の乾燥温度まで温度を変化させ、少なくとも約１０〜４０時間第１の乾燥温度で温度を維持することによって第１の乾燥を実行して、一次凍結乾燥物を製造すること、ならびに（ｅ）約０℃〜約６０℃の第２の乾燥温度まで温度を上昇させ、第２の乾燥温度で少なくとも５時間、または凍結乾燥物が特定の温度まで到達するまで温度を維持し、メチルナルトレキソンおよび賦形剤または凍結保護物質からなる凍結乾燥した処方物を得ることを含む第２の乾燥を実施することを順次的に含む。

１つの特定のプロセスは、（ａ）以下の凍結乾燥組成物の成分：メチルナルトレキソンブロミド、および１つの賦形剤または１つの凍結保護物質（ラクトース（例えば、ラクトース一水和物））を水性溶媒（例えば、注射用水）に溶解させること、（ｂ）工程（ａ）の溶液を−３５℃より低い温度まで冷却し、−３５℃より低い温度である期間維持すること、（ｃ）凍結乾燥機から約３００ｕＭ Ｈｇ（４０パスカル）またはそれ以下の圧力まで空気を抜き、最大で約１０〜３０分間のさらなる期間そのような減圧を維持すること、（ｄ）約＋２０℃に設定した棚上の凍結乾燥機にて生成物を加熱すること、（ｅ）固体の凍結乾燥生成物を生じることに十分な時間（例えば、約１０〜１５時間）減圧下でこれらの条件を維持すること、ならびに（ｆ）約＋３５℃で乾燥させることを順次的に含んでもよい。好ましくは、工程（ｂ）は、少なくとも２時間実施され、工程（ｅ）は好ましくは少なくとも１４時間実施され、工程（ｆ）は約１００ｍトル（４０パスカル）より低い減圧下で実施され、条件は＋４０℃の棚温度が達成された後５時間、または生成物の温度が３０℃超になるまで条件が維持される。

凍結乾燥の前または後で本発明のメチルナルトレキソン組成物をバイアル（例えば、透明ガラスバイアル、琥珀色バイアル）、アンプル、シリンジまたはディスペンサー（例えば、自動ディスペンサー）に分配するプロセスに供してもよい。そのような分配プロセスは、例えばバイアルパッケージの場合、適切な量の乾燥粉末処方物バイアルに分配するプロセス、バイアル製品が所望の量のメチルナルトレキソンを担持するようにメチルナルトレキソンの濃度または量を考慮するプロセスを含んでもよい。

１つの実施態様において、乾燥粉末処方物は、本明細書に記載するように、凍結乾燥または他の乾燥プロセの前または後のいずれかで、バイアル、アンプル、シリンジまたはディスペンサーに組込まれる。種々の包装システムが、所望により、本発明の組成物と一緒に利用され得る。

組合せ製品および組合せ投与
いくつかの実施態様において、本発明の処方物を、所望により、少なくとも１つの他の活性化合物を含む組成物と組み合わせてまたは一緒に使用してもよい。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、メチルナルトレキソンに加えて、１つまたは複数の化合物を含む。そのような組合せ処方物において、さらなる化合物が、メチルナルトレキソンを含む１つまたは複数の部分に含まれてもよく、および／またはメチルナルトレキソンを含まない１つまたは複数の部分に含まれてもよい。したがって、本発明のいくつかの実施態様は、少なくともメチルナルトレキソンおよび少なくとも１つの他の活性化合物を送達する処方物を提供する。さらに、本発明は、少なくとも２つの独立した部分のメチルナルトレキソンを送達し、少なくとも１つの他の活性化合物をさらに送達する処方物を含む。

例えば、本明細書に記載の再構成された用量濃縮物を、オピオイドおよび／またはオピオイドアンタゴニストを含むＩＶ投与のための組成物と一緒または組み合わせて、ＩＶ投与に適切な担体に希釈してもよい。オピオイドおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含むそのような組合せ製品は、疼痛の同時軽減およびオピオイド付随性副作用（例えば、胃腸の効果（例えば、胃内容排出の遅延、胃腸管運動の変化））の最小化を可能にする。

鎮痛適用において有用なオピオイドが当該分野にて知られている。例えば、オピオイド化合物としては、限定するものではないが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン（asimadoline）、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセタート、レボルファノール、ロペルアミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、ニコモルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールが挙げられる。いくつかの実施態様において、オピオイドは、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン（asimadoline）、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセタート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、ニコモルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよび／またはトラマドールから選択される少なくとも１つである。特定の実施態様において、オピオイドは、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、トラマドールおよびその混合物から選択される。特定の実施態様において、オピオイドはロペラミドである。別の特定の実施態様において、オピオイドはヒドロモルホンである。別の実施態様において、オピオイドはブトルファノールなどの混合アゴニストである。いくつかの実施態様において、対象は、２つ以上のオピオイド、例えば、モルヒネおよびヘロインまたはメサドンおよびヘロインを投与される。

本発明の組成物との組合せ組成物中に存在するかまたは本発明の組成物と一緒に使用されるさらなる活性化合物の量は、典型的に、唯一の治療剤としてその活性化合物を含む組成物において通常投与される量より多くはない。特定の実施態様において、さらなる活性化合物の量は、唯一の治療剤としてその活性化合物を含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。

特定の実施態様において、本発明の処方物はまた、便秘および腸管機能不全の寛解を目的として、胃腸障害のための従来の治療法と一緒かまたは組み合わせて使用してもよく、例えば、従来の治療法としては、腸管の機能的刺激に限定するものではないが、便軟化剤、緩下剤（例えば、ジフェリメタン緩下剤、瀉下緩下剤、浸透圧緩下剤、生理食塩水緩下剤など）、バルク形成剤および緩下剤、潤滑剤、静脈内水和、ならびに経鼻除圧が挙げられる。

本発明の処方物のキットおよび使用
使用
上記のように、本発明は、オピオイド治療薬療法（例えば、胃腸の効果（例えば、胃内容排出の遅延、胃腸管運動の変化））を含む、オピオイド活性の望ましくない副作用に拮抗することに有用な方法および処方物を提供する。特定の実施態様において、μオピオイド受容体システムの一時的な抑制が望まれる任意の処置によって寛解される疾患状態（例えば、イレウスなど）を有する対象を処置するために、本発明の処方物を使用してもよい。特定の実施態様において、本発明の処方物は、ヒト対象にて使用される。

したがって、本発明の処方物の投与は、胃腸障害（例えば、便秘、腸運動低下、嵌入、胃運動低下、ＧＩ括約筋狭窄、括約筋の緊張の増加、胃腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、胃内容排出の遅延、残便、悪心、催吐（嘔吐）、鼓腸、腹部膨満）、不快、そう痒症、尿閉、呼吸低下、乳頭狭窄、心血管系効果、胸壁硬直および咳の抑制、ストレス応用の低下、麻薬性鎮痛薬の使用に付随する免疫抑制、ならびにその組合せなど、オピオイドの投与の副作用を予防、処置、遅延または減少させることに有利である。本発明の処方物の使用は、したがって、オピオイドの投与を受けている対象の生活の質の観点から、ならびに痔核、食欲抑制、ムコサール分解、敗血症、大腸ガンの危険性および心筋梗塞などの慢性便秘から生じる合併症を減少させることに有益であり得る。

いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、短期のオピオイド投与を受けている対象への投与に有用である。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、術後胃腸障害を患う患者への投与に有用である。

他の実施態様において、本発明の処方物は、慢性オピオイド投与を受けている対象（例えば、ＡＩＤＳ患者などのオピオイド療法を受けている末期症状患者、ガン患者、心血管患者、疼痛管理のために慢性オピオイド療法を受けている対象；オピオイド離脱の維持のためにオピオイド療法を受けている対象）への投与に有用である。いくつかの実施態様において、対象は、慢性疼痛管理のためにオピオイドを使用する対象である。いくつかの実施態様において、対象は末期症状患者である。他の実施態様において、対象は、オピオイド離脱維持療法を受けているヒトである。

本明細書に記載の処方物についてのさらなる使用は、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞）の異常な転移および増殖、血管新生の増加、および日和見感染病原体（例えば、緑膿菌）由来の致死因子産生の増加を含むオピオイド投与の効果を処置、減少、抑制または予防するためであってもよい。本発明の処方物のさらなる有利な使用としては、オピオイド誘導性免疫抑制の処置、血管新生の抑制、血管増殖の抑制、疼痛の処置、炎症性腸症候群などの炎症性状態の処置、感染症、および骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、ミオパチーなどの筋骨格系の疾患、ならびに自己免疫疾患の処置が挙げられる。

いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、限定するものではないが、過敏性腸症候群、オピオイド誘導性腸管機能不全、大腸炎、術後または分娩後イレウス、麻痺性イレウス、悪心および／または嘔吐、胃運動および胃内容物排出の減少、胃、小腸および／または大腸の推進の抑制、非推進区域の収縮の振幅の増加、オディ括約筋の狭窄、肛門括約筋の緊張度の増加、直腸膨張を伴う障害性反射性弛緩、胃、胆汁、膵臓または腸の分泌減少、腸内容物からの水の吸収の増加、胃食道逆流、胃不全麻痺、筋痙攣、鼓腸、腹部または心窩部の疼痛および不快感、便秘、特発性便秘、腹部手術（例えば、結腸切除術（例えば、右半結腸切除術、左半結腸切除術、横行結腸切除術、結腸切除テイクダウン（takedown）、低位前方切除術）またはヘルニア修復）後の術後胃腸障害、ならびに経口投与した医薬品または栄養物質の吸収遅延を含む胃腸障害を予防、抑制、低下、遅延、減少または処置する方法にて使用してもよい。

本発明の処方物はまた、ガンにともなう血管新生、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管創傷および網膜症を含む状態の処置、炎症に付随する障害（例えば、過敏性腸症候群）、免疫抑制、慢性炎症の処置に有用である。

さらなる実施態様において、処方物の使用の獣医学適用（例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの家畜の処置）が提供される。そのため、ヒト対象について上記したものと類似の獣医学適用における本発明の処方物の使用が意図される。例えば、ウマの胃腸運動の抑制（例えば、疝痛および便秘）は、ウマにとって致死的であり得る。疝痛を有するウマが患う疼痛は、死亡を誘導するショックをもたらし得る一方、便秘が長期である場合もウマの死亡を引き起こし得る。末梢性オピオイドアンタゴニストを用いるウマの処置は、米国特許第２００５０１２４６５７号（２００５年１月２０日に公開）に記載されている。

本発明の処方物が併用療法にて用いられ得ること、すなわち、メチルナルトレキソン組成物が１つまたは複数の他の所望の治療法または医学的手順と同時またはその前後に投与され得ることが理解されるだろう。組合せ療法にて用いるための特定の併用療法は、所望の治療学および／または手順および達成されるべき所望の治療効果の互換性を考慮するだろう。用いる治療法は、同じ障害にとって望ましい効果を達成し得るか（例えば、処方物は、同じ障害を処置するために使用される別の化合物と同時に投与され得る）、または治療法は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果をコントロールし得る）。特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、本明細書にて使用するさらなる治療化合物は、「処置されている疾患または状態に適切である」ことが知られている。

他の実施態様において、本発明の処方物、ならびに本発明の処方物を含む組成物および製品は、限定するものではないが、オピオイド投与の副作用（例えば、胃腸の副作用（例えば、腸運動、ＧＩ括約筋狭窄、便秘、悪心、催吐）、不快、そう痒症など）、またはその組合せの処置に有用である医薬品を含む医薬品の調製に有用である。本発明の処方物は、医薬品の調製に有用であり、短期のオピオイド療法を受けている患者（例えば、術後胃腸障害を患い、短期のオピオイド投与を受けている患者）または慢性的にオピオイドを使用している対象（例えば、ＡＩＤＳ患者、ガン患者、心血管患者などの、オピオイド療法を受けている末期症状患者；疼痛管理のために慢性的なオピオイド療法を受けている対象；または、オピオイド離脱の維持のためにオピオイド療法を受けている対象）の処置に有用である。さらに、本発明の処方物は、疼痛の処置、炎症性腸症候群などの炎症状態の処置、感染症の処置、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、ミオパシーなどの筋骨格系の疾患の処置、自己免疫疾患および免疫抑制の処置、腹部手術（（例えば、結腸切除術（例えば、右半結腸切除術、左半結腸切除術、横行結腸切除術、結腸切除テイクダウン（takedown）、低位前方切除術）またはヘルニア修復）後の術後胃腸障害、突発性便秘、およびイレウスの治療、ならびにガンにともなう血管新生、慢性炎症および／または慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷および網膜症などの障害の処置に有用な医薬品の調製に有用である。例えば、本明細書に記載する乾燥粉末処方物は、適切な溶媒を用いて再構成され得る。再構成物は、上記の障害の処置のための医薬品として調製し、利用してもよい。さらにまたはあるいは、再構成物は、上記の障害の処置に有用な医薬品の調製のために希釈されてもよい。

医薬キットおよびパッケージ
さらに、本発明は、医薬パックおよび／またはキットを含む。本発明の医薬パックおよび／またはキットは、処方物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの実施態様において、容器中の本発明の処方物の内容物は、溶媒にて再構成されて、用量濃縮物を形成し得る。

いくつかの実施態様において、本発明のキットは、所望により、適切な溶媒または希釈剤を含む第２の容器、および／または再構成処方物の調製のための適切な溶媒または希釈剤の使用のための取扱説明書をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、第１の容器中の本発明の処方物の内容物と第２の容器中の溶媒とが組み合わされて、単位投与量が形成される。いくつかの実施態様において、容器中の本発明の処方物の内容物と第２の容器中の溶媒とが組み合わされて、用量濃縮物が形成される。いくつかの実施態様において、本発明の処方物、容器および溶媒容器の内容物が組み合わされて、単位投与量が形成される。いくつかの実施態様において、本発明の処方物容器および溶媒容器の内容物が組み合わされて、用量濃縮物が形成される。

さらなる他の実施態様において、第３の容器は、ＩＶ投与を介する対象への投与の調製のための再構成物のさらなる希釈のための適切な水性担体を含む。

いくつかの実施態様において、本発明の再構成処方物は、患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）装置との関連で有用であり、患者は疼痛管理に必要とされるオピオイド鎮痛薬を投与し得る。そのような場合、再構成された処方物の同時投与は、オピオイド投与の有害な副作用を予防することに有用である。そのため、本発明のキットは、再構成およびＰＣＡ装置との併用で適切なカートリッジ内に含まれるメチルナルトレキソンの投与のための処方物を含み得る。

所望により、１つの容器が乾燥粉末処方物、再構成に適切な液体担体、および／または希釈に適切な水性担体を含むための１つまたは複数の区画を含んでもよい。いくつかの実施態様において、１つの容器は修飾に適切であって、容器は区画の組合せおよび／またはそれぞれの区画の成分を可能にするように物理的な修飾を受けてもよい。例えば、ホイルまたはプラスチックバッグは、一旦シールを破るシグナルが生じたら、２つの各区画の内容物の組合せを可能にするために破られ得る穴の開いたシールによって分けられた２つまたは複数の区画を含み得る。そのため、医薬パックまたはキットは、１つの容器が乾燥粉末処方物、再構成に適切な液体担体、および／または希釈に適切な水性担体を含むための１つまたは複数の区画を含むそのようなマルチ区画容器を含んでもよい。所望により、使用のための取扱説明書が、そのようなキットにてさらに提供される。

いくつかの実施態様において、医薬キットは、再構成パッケージまたは容器中に乾燥粉末処方物を含み、無針交換機構が、希釈用リオフィラートおよび水性担体および／または本発明の投与物の調製のための等張希釈剤の組合せを可能にする。例えば、特定の限定しない例において、本発明の乾燥粉末処方物は、ＭＩＮＩＢＡＧ（登録商標） Ｐｌｕｓ再構成パッケージシステム（Ｂａｘｔｅｒ）またはＡＤＤ ＶＡＮＴＡＧＥ（登録商標）再構成パッケージ（Ｈｏｓｐｉｒａ）システムと併せて利用され得る。

所望により、使用のための取扱説明書を本発明のそのようなキットにてさらに提供してもよい。そのような取扱説明書は、一般に、例えば、投与量および投与についての指示を提供し得る。他の実施態様において、取扱説明書は、投与のための特定の容器および／またはシステムのために特化された指示に関連する詳細をさらに提供し得る。さらに、取扱説明書は、さらなる療法との併用および／または組合せでの使用のために特化された指示を提供し得る。１つの限定しない例として、本発明の処方物は、オピオイド鎮痛薬投与と併用され、所望により、患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）装置の使用を含んでもよい。そのため、本発明の処方物の使用のための取扱説明書は、ＰＣＡ投与装置との併用についての指示を含み得る。

本明細書に記載する発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を説明する。これらの実施例が例示のみを目的とするものであって、いかなる方法によっても本発明を限定するように構成されてはいないことが理解されるだろう。

例証
実施例１
凍結乾燥したメチルナルトレキソン処方物の調製
発明者らは、メチルナルトレキソンの水溶液が室温で長期にわたり維持した場合に安定でないこと、メチルナルトレキソンを含む凍結乾燥した非晶質の固体ケーキおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質（例えば、ラクトース一水和物）が室温で安定であることを見出した。例えば、そのような凍結乾燥した組成物は、以下の成分を使用して調製してもよい。

調製を開始する直前に、全ての器具および器具の交換部品を洗浄し、滅菌した。製造の間、清潔で滅菌の脱ピロゲン化バイアル、および清潔で滅菌のゴムの留め具を使用した。

種々の量のメチルナルトレキソンおよび賦形剤を用いて、処方物を調製してもよい。例えば、下記表にて、３つの処方物および調製のための対応する試薬の量を示す。１０ｍｌのバイアルについて、８．４、１２．６または２５．２ｍｇのメチルナルトレキソンブロミドを注射用滅菌水に溶解し；４２．０、３７．８または２５．２ｍｇのラクトース一水和物をメチルナルトレキソン溶液に溶解し、総量を２．６２５ｍｌとした。これらの実施例に記載する特定の研究および調製した処方物において、メチルナルトレキソンの総重量に対して０．１５重量％未満のＳ−Ｎ−メチルナルトレキソンを有するＲ−Ｎ−メチルナルトレキソンを使用したが；あるいは、他の立体異性体、またはその混合物も用いることができた。

溶液を調製し、０．４５μｍおよび０．２２μｍのフィルターを使用してフィルター滅菌し、得られた滅菌溶液を低酸素条件下で凍結乾燥のための容器に充填した。いずれの適切なバイアル、アンプル、シリンジまたは自動ディスペンサーを凍結乾燥の前の充填に利用してもよい。

混合物の凍結乾燥について：棚温度を２０℃または２５℃に設定し、次いで、バイアルを凍結乾燥機に負荷した。棚温度を−４５℃まで、または１℃／分で下げ、少なくとも２時間保持した。フリーズドライするために少なくとも１００ｍトルの減圧を適用し、次いで、棚温度を−４５℃でさらに２０分間保持した。棚温度を０．５℃／分で＋５℃または＋２０℃まで上げることによって、第１の乾燥を開始し、少なくとも１４〜１７時間維持した。

次いで、第２の乾燥のために、棚温度を０．５℃／分で＋３５℃または＋４０℃まで上げ、少なくとも５時間、または生成物の温度が３０℃超になるまで維持した。生成物を０．５℃／分で２５℃まで冷却し、次いで、０．２２μｍフィルター濾過した窒素を用いて、生成物容器の減圧を１／２ａｔｍまたは５００ｍバール（７．５ＰＳＩ）まで解除した。

１／２ａｔｍの窒素下で、２０ｍｍの首を有する１０ｍｌのバイアルに凍結乾燥処方物をパッケージングした。得られた凍結乾燥処方物を室温で貯蔵してもよい。詳細には、そのような処方物は２５℃またはそれより低い温度で貯蔵してもよく、３０℃の偏位にも耐え得る。利用した留め具はＷＰＳ Ｖ１０−Ｆ５９７Ｗ ４４３２／５０ Ｂ２ＴＲ Ｗｅｓｔａｒ ＲＳ留め具であって、対象への投与のための調製でのさらなる希釈のための最終再構成容器に再構成したメチルナルトレキソンを無針で移すことを可能にする。本発明の溶液の調製のための再構成容器の無針機能は、最終使用者が標準的な静脈内バッグの内容物を移すために注射針を使用する必要をなくすことを目的としている。

バイアルを光からたびたび保護し、凍結させなかった。
投与に望ましい場合、凍結乾燥したケーキを、例えば注射用水ＵＳＰといった適切な溶媒１０ｍｌを用いて再構成してもよい。溶媒は、典型的に、別の容器（例えば、バイアル）にて凍結乾燥したメチルナルトレキソンに供給され得る。溶媒の添加およびバイアルの穏やかな振盪によって溶解させ、各濃度に適切な最終薬物濃度０．８、１．２または２．４ｍｇ／ｍｌを得る。凍結乾燥ケーキの溶解の後で、対象への静脈内送達に適切な等張液５０ｍｌの添加によって、得られた溶液を最終のメチルナルトレキソンブロミド濃度０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．２４ｍｇ／ｍｌまたは０．４８ｍｇ／ｍｌまで希釈した。適切な希釈剤溶液を含む任意の適切な静脈内容器に用量濃縮物を移すために、パッケージングされた処方物を使用してもよい。特定の実施態様において、再構成物を静脈内投与のためのＭｉｎｉｂａｇ（商標）Ｐｌｕｓ Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ（Ｂａｘｔｅｒ）に添加することによって、用量濃縮物をさらに希釈する。

実施例２
凍結乾燥したメチルナルトレキソン処方物の安定性
発明者らは、可変の温度および／または湿度での暗条件下ならびに可変の光条件下での貯蔵条件後のサンプルのＨＰＬＣ分析を使用して、特定の条件下での貯蔵期間後のサンプルにおける種々の分解物形成の存在を評価することによって、凍結乾燥処方物の安定性を測定した。ＩＣＨガイドラインに従って実施する標準医薬安定性調査を使用して、安定性調査を実施した。

詳細には、その特許出願にて考察されているように、２０ｍｇ／ｍｌの等張生理食塩水でのＨＰＬＣ分析から、少なくとも３つの従来から知られているメチルナルトレキソン分解産物（生成物をＨＰＬＣによって分析した場合、約０．７２、０．８９および１．４８のＲＲＴピークとして同定された）が測定された。例えば、米国公開特許公報第２００４０２６６８０６Ａ１号（２００４年１２月３０日公開）を参照のこと。発明者らは、分解物の生成、および分解物の同定、ならびに異なる分解産物の形成の抑制の同定について、２０ｍｇ／ｍｌのメチルナルトレキソン生理食塩水溶液を検討した。発明者らは、特定のメチルナルトレキソン溶液にて蓄積する分解物を同定および特徴付けた。これらの分解実験および実施例にて調製した処方物において、メチルナルトレキソンの総重量に対して０．１５重量％未満のＳ−Ｎ−メチルナルトレキソンを有するＲ−Ｎ−メチルナルトレキソンを使用した。

ＨＰＬＣ分析について、水／メタノール勾配液を使用して、０．２５ｍｌ／分の流速で、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３ １５ｃｍ×２．０ｍｍ， ３μｍ粒子（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＨＰＬＣカラムを使用した。ＨＰＬＣカラムについて、以下の詳細を利用した。

表示の貯蔵条件下でのサンプルのＨＰＬＣ分析を使用する安定性調査にて、以下の化合物を同定した。それらの化合物は、以下の付随する計算上の相対保持時間を有していた：
メチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ １．００

ナルトレキソン塩基 ＲＲＴ １．１７

Ｓ−メチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ ０．８９

８−ケトメチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ ０．４９

アルドール２量体（ジブロミド） ＲＲＴ １．１７

Ｏ−メチルメチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ １．６６
（３−メチオキシナルトレキソンメトブロミド）

２，２，ビス−メチルナルトレキソンジブロミド ＲＲＴ １．５５

ナルトレキソン塩基、Ｓ−メチルナルトレキソンブロミドおよびＯ−メチルメチルナルトレキソンブロミドは、出発産物サンプルにて見出されるそれぞれの化合物である。メチルナルトレキソン処方物にて形成され、同定されるさらなる不純物／分解物としては、８−ケトメチルナルトレキソンブロミド（ＲＲＴ ０．４９）、アルドール２量体（ＲＲＴ １．１７）、Ｏ−メチルメチルナルトレキソンブロミド（ＲＲＴ １．６６）および２，２，ビス−メチルナルトレキソンジブロミド（ＲＲＴ １．５５）、ならびに０．６７、０．７９および２．２６の相対保持時間で生じるさらなる分解物が挙げられる。

３つのさらなる分解物はそれぞれ、カラム溶出液からの単離の後に、ＮＭＲ分析によって同定し、本明細書に記載するようにさらに特徴付けた。０．６７の分解物を７−ジヒドロキシメチルナルトレキソンと同定し、０．７９の分解物を環収縮形態（（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ｂＳ）−６−カルボキシ−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，６，８−トリヒドロキシ−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ−オクタヒドロ−４，１１−メタノ［１］ベンゾフロ［３’，２’：２，３］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−３−イウム）と同定し；そして、２．２６の分解物をホフマン脱離産物と同定した（以下の化合物名、相対保持時間および関連構造を参照のこと）。
７−ジヒドロキシメチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ ０．６７

環収縮産物 ＲＲＴ ０．７９
（（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ｂＳ）−６−カルボキシ−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，６，８−トリヒドロキシ−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ−オクタヒドロ−４，１１−メタノ［１］ベンゾフロ［３’，２’：２，３］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−３−イウム）

ホフマン脱離産物 ＲＲＴ ２．２６

表２は、サンプルの調製開始から貯蔵２８日後までの、室温または４０℃／７５％相対湿度での高濃度メチルナルトレキソン処方物（２４ｍｇ／バイアル）からの処方物安定性のデータを要約している。データは、メチルナルトレキソンおよび１つの賦形剤または１つの凍結保護物質からなる凍結乾燥処方物が安定であり、分解物形成の全量が貯蔵条件２８日後に０．３％未満のままであることを確認している。さらに、貯蔵２８日後にて、出発調製物にて見出された分解物を超える分解物の形成は認められなかった。ＮＭＲにて得られた各ピークを表に表している。ピークによって同定したこれらの産物について、ＲＲＴ ０．８９はＳ−ＭＮＴＸを示し；ＲＲＴ １．１７はナルトレキソン塩基を示し；ＲＲＴ １．５５は２，２ビスメチルナルトレキソンを示し；ＲＲＴ １．６６はＯ−メチル−メチルナルトレキソンを示し；ＲＲＴ１．７７はアルドール２量体の形成を示し；ＲＲＴ ２．２６はホフマン脱離産物を示す。表２Ａおよび２Ｂは、６または１２か月までの２４ｍｇ／バイアル処方物についての安定性のデータを要約している。表２Ｃおよび２Ｄは、６または１２か月までの１２ｍｇ／バイアル処方物についての安定性のデータを要約している。

表３は、暗または光条件下でのサンプルの貯蔵後の中濃度メチルナルトレキソン処方物（１２ｍｇ／バイアル）からの処方物の光安定性のデータを要約している。データは、メチルナルトレキソンおよび凍結保護物質からなる凍結乾燥処方物が安定であり、分解物形成の全量が光へ曝露しながら貯蔵した後で０．１２％未満のままであることを確認している。

実施例３
特定の実施態様において、本発明は、静脈内投与のためのメチルナルトレキソン処方物を提供する。本発明の静脈内処方物を、１２ｍｇ／バイアルまたは２４ｍｇ／バイアルの濃度で調製してもよい。１２ｍｇ／バイアルおよび２４ｍｇ／バイアル両方の強度は、５ｍｇ／ｍｌの濃度のメチルナルトレキソンを使用する。特定の実施態様において、本発明の静脈内処方物は、Baxterミニバッグまたは任意の他の突き刺すことができる注入システムと一緒に使用されるように設計された１０ｍｌの突き刺すことができるバイアルを利用する。いくつかの実施態様において、本発明の処方物は、１２１℃で１５分間加熱することによって、最終滅菌に供した。

いくつかの実施態様において、１２ｍｇ／バイアルまたは２４ｍｇ／バイアルの濃度で処方物を調製する。そのような処方物を、２４ｍｇの用量、または例えば、６時間毎に２０分間の注入として０．３ｍｇ／ｋｇ投与してもよい。特定の実施態様において、そのような投与を、３日間続けてもよい（全部で１２回分の用量）。各メチルナルトレキソン処方物を１５ｍｌに希釈し、目盛り付きのポンプを使用して投与する。

特定の実施態様において、充填容量は、２．４ｍｌの抽出可能な容量について少なくとも２．６ｍｌであり、４．８ｍｌの抽出可能な容量について少なくとも５．１ｍｌである。下記の表５は、従来のシリンジまたは突き刺すことができるバイアルを使用した場合のバイアル内容物の希釈を記載している。

実施例４
特定の実施態様において、本発明の静脈内処方物を術後（ここで、手術はヘルニア修復である）９０分の患者に投与する。いくつかの実施態様において、ヘルニア修復の患者にオピオイドを、ＰＣＡポンプを介して投与する。そのような処方物を、１２ｍｇまたは２４ｍｇの用量で、あるいは、例えば、６時間毎に２０分間の注入として０．３ｍｇ／ｋｇ投与してもよい。特定の実施態様において、そのような投与は１０日間、患者が退院するか、または便通の後、２４時間続ける。

同等物
当業者であれば、本発明の本質的な特徴を突き止め、上の記載および実施例が本発明の実施する例示であることを理解するだろう。当業者であれば、通常の実験のみを使用すること、および本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の詳細の多くの変動が本明細書に記載の詳細な実施態様に対してなされることを突き止められるだろう。

特許、特許出願、刊行物などが本願に記載されている。これらの書類のそれぞれの開示を出典明示によって本明細書に組込む。

Claims (26)

1. メチルナルトレキソンまたはその医薬上許容される塩、および賦形剤から本質的になる非晶質の乾燥粉末処方物。
2. メチルナルトレキソンがメチルナルトレキソンブロミドである、請求項１記載の処方物。
3. 賦形剤がラクトース、マンニトールおよびデキストランからなる群より選択される、請求項１または２記載の処方物。
4. 賦形剤がラクトースである、請求項３記載の処方物。
5. ラクトースがラクトース一水和物である、請求項４記載の処方物。
6. 約５〜約５００ｍｇのメチルナルトレキソンブロミド；およびラクトース一水和物から本質的になる、請求項１記載の処方物。
7. メチルナルトレキソンおよび賦形剤が重量でおよそ等量存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の処方物。
8. メチルナルトレキソンおよび賦形剤が、重量で約１：１〜約１：５の範囲内の割合で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の処方物。
9. 水および請求項１〜８のいずれか１項記載の処方物から本質的になる溶液。
10. メチルナルトレキソンブロミドが、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項９記載の溶液。
11. 安定で滅菌の医薬製品を製造する方法であって、
    請求項９または請求項１０記載の溶液を入手すること；および
    組成物を凍結乾燥させることを含む、方法。
12. 凍結乾燥させる工程が
    ａ．溶液を約−１０℃〜約−７５℃の温度に少なくとも約３０分間〜約５時間曝すこと、
    ｂ．曝す間または後で減圧し、少なくとも５分間維持すること、
    ｃ．約−３０℃〜約３０℃の範囲内の第１の乾燥温度まで温度を上昇させ、第１の乾燥温度で少なくとも約１５時間〜約４０時間温度を維持して、一次凍結乾燥物を製造すること、
    ｄ．約０℃〜約６０℃の範囲内の第２の乾燥温度まで温度を上昇させ、第２の乾燥温度で少なくとも約５時間温度を維持すること
    を含み、非晶質の固体を製造する、請求項１１記載の方法。
13. 組成物が約１０℃〜約３０℃の温度で維持される、請求項１２記載の方法。
14. 工程（ａ）が約−３０℃〜約−５０℃の温度に曝すことを含む、請求項１２記載の方法。
15. 第１の乾燥段階での第１の乾燥温度が少なくとも約１５時間〜約３０時間維持される、請求項１４記載の方法。
16. 第２の乾燥温度が約２０℃〜約４０℃である、請求項１５記載の方法。
17. （ａ）第１の乾燥温度が約−１０℃〜約０℃であり、（ｂ）第１の乾燥段階が約２００ミクロンＨＧまたはそれ以下の圧力下で実施され、かつ（ｃ）第１の乾燥温度が少なくとも約１５時間〜約３０時間維持される、請求項１２記載の方法。
18. （ａ）第２の乾燥温度が約２０℃〜約４０℃であり、（ｂ）第２の乾燥温度が少なくとも約２時間〜約１０時間維持され、かつ（ｃ）第２の乾燥段階が約２００ミクロンＨＧまたはそれ以下の圧力下で実施される、請求項１７記載の方法。
19. （ａ）第１の乾燥温度が約−１０℃〜約０℃であり、（ｂ）第１の乾燥段階が約２００ミクロンＨＧまたはそれ以下の圧力下で実施され、（ｃ）第１の乾燥温度が少なくとも約１５時間〜約３０時間維持され、（ｄ）第２の乾燥温度が約２０℃〜約４０℃であり、（ｅ）第２の乾燥温度が少なくとも約２時間〜約１０時間維持され、かつ（ｆ）第２の乾燥段階が約２００ミクロンＨＧまたはそれ以下の圧力下で実施される、請求項１８記載の方法。
20. メチルナルトレキソンまたはその医薬上許容される塩、および賦形剤から本質的になる固形医薬処方物を密閉容器中に含む医薬投与量調製物。
21. 賦形剤がラクトース、マンニトールおよびデキストランからなる群より選択される、請求項２０記載の医薬投与量調製物。
22. 賦形剤がラクトースである、請求項２１記載の医薬投与量調製物。
23. ラクトースがラクトース一水和物である、請求項２２記載の医薬投与量調製物。
24. オピオイド処置または使用を受ける対象においてオピオイド療法の副作用を減少させる方法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の処方物を医薬上許容される水性溶媒にて再構成すること、および対象に溶液を投与することを含む療法を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
25. 再構成する工程の後に、再構成した処方物を等張性担体に希釈すること、および希釈した溶液を対象に投与することを含む、請求項２４記載の方法。
26. 請求項１〜８のいずれか１項記載の処方物を含む第１の容器、および水性担体を含む第２の容器を含むキット。