JP2010540525A - ６、７又は８置換キナゾリノン誘導体並びにそれらを含有する組成物及びそれらを使用する方法 - Google Patents

Abstract

キナゾリノン化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接体、立体異性体及びプロドラッグが提供される。これらの化合物の使用の方法及びこれらの化合物の医薬組成物が開示される。

Description

（１．発明の分野）
キナゾリノン誘導体が本明細書において提供される。前記化合物を含有する医薬組成物並びに様々な障害を治療する、予防する及び管理するための方法も開示される。

（２．発明の背景）
（２．１ 癌及び他の疾患の病理生物学）
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の局所リンパ節及び遠位部位へのリンパ若しくは血液媒介性の広がり（転移）によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的な研究は、癌が、小さな新生物発生前変化から始まって、それが特定条件下で新生物へと進行し得る多段階プロセスであることを示す。腫瘍性病変はクローン的に進化し、特に腫瘍性細胞が宿主の免疫監視機構を免れる条件下で、浸潤、増殖、転移及び異質性のための増大する能力を発現し得る。Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。

医学文献において詳細に記述されている極めて多種多様な癌が存在する。その例は、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳及び腸の癌を含む。一般集団の年齢が高くなると共に、新しい癌が発現すると共に、そして罹患しやすい集団（例えば、ＡＩＤＳに感染している又は日光に過剰に暴露されている人々）が増大すると共に、癌の発生率は上昇し続けている。しかし、癌の治療のための選択肢は限られている。例えば、血液癌（例えば、多発性骨髄腫）の場合、特に従来の化学療法が成功せず、骨髄移植が選択肢でないときには、使用できる治療の選択肢はわずかしかない。それ故、癌を有する患者を治療するために使用できる新しい方法及び組成物に対して極めて大きな需要が存在する。

多くのタイプの癌は、血管新生として公知であるプロセス、新しい血管の形成に関連する。腫瘍誘導性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構の最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を備えたサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αを含む。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及び一部のサイトカインが貯蔵されている（例えば、ｂ−ＦＧＦ）細胞外マトリックスのその後の破壊を介して、血管新生ペプチドを放出し得る。血管新生はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）の動員及びそれらによるその後の血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）の放出を介して、間接的に誘導され得る。

様々な他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生に関連する又はそれによって特徴づけられる。例えば、血管新生の増強又は調節不全は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角の新生血管形成）、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない、多くの疾患及び医学的状態に関係づけられてきた。そのような疾患及び状態の例は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、関節炎及び増殖性硝子体網膜症を含むが、これらに限定されない。

従って、血管新生を抑制できる又はＴＮＦαを含む特定サイトカインの産生を阻害できる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防において有用であり得る。

（２．２ 癌を治療する方法）
現在の癌治療は、患者において腫瘍性細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線治療を含み得る（例えば、Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV参照）。近年、癌治療はまた、生物学的治療又は免疫療法を含むこともある。これらのアプローチはすべて、患者にとって重大な難点を課す。手術は、例えば、患者の健康上の理由から禁忌である場合があり、また患者に受け入れられないことがある。加えて、手術は腫瘍組織を完全には除去しないことがある。放射線療法は、腫瘍組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ有効である。放射線療法はまた、しばしば重篤な副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、単剤として与えられることはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが、しばしば、他の治療で癌細胞の大部分を除去した後、癌の再発を防ぐまたは遅延させるために使用される。生物学的治療及び免疫療法は数が限られており、副作用、例えば発疹又は腫脹、発熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応を生じさせ得る。

化学療法に関しては、癌の治療のために使用できる様々な化学療法剤がある。癌化学療法剤の大部分は、ＤＮＡの複製と付随する細胞分裂を防ぐために、直接に又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することにより間接的に、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。

様々な化学療法剤が使用可能であるにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998。ほとんどすべての化学療法剤が毒性であり、化学療法は、重症の吐気、骨髄抑制及び免疫抑制を含む重大な、そしてしばしば危険な副作用を生じさせる。加えて、化学療法剤の組合せを投与した場合でも、多くの腫瘍細胞はそれらの化学療法剤に耐性であるか又は耐性を発現する。実際に、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して耐性な細胞は、しばしば他の薬剤に対しても、それらの薬剤が特定の治療で使用される薬剤とは異なる機構によって作用する場合でさえも、耐性であることが明らかになる。この現象は、多面発現性薬剤耐性又は多剤耐性（pleiotropic drug or multidrug resistance）と称される。薬剤耐性の故に、多くの癌は標準的な化学療法治療プロトコールに不応性であることが判明するか又は不応性となる。

望ましくない血管新生に関連する若しくはそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も、治療が困難である。しかし、一部の化合物、例えばプロタミン、ヘパリン及びステロイド類は、一部の特定疾患の治療において有用であることが提案されている。Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); 米国特許第５，００１，１１６号及び同第４，９９４，４４３号。

米国特許第５，００１，１１６号 米国特許第４，９９４，４４３号

Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993) Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York) Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998 Taylor et al., Nature 297:307 (1982) Folkman et al., Science 221:719 (1983)

今もなお、従来の治療に関連する毒性及び／又は副作用を軽減又は回避しつつ、標準的な治療（例えば、手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法）に不応性である疾患を含む、癌並びに他の疾患及び状態を治療する、予防する及び管理する有効な方法に対する重要な必要性が存在する。

（３．発明の要旨）
キナゾリノン化合物、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、包接体又は立体異性体が本明細書において提供される。

また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法も提供される。その方法は、そのような治療若しくは管理を必要とする又はそのような疾患若しくは障害を有する患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を投与する工程を含む。

また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、そのような予防を必要とする又はそのような疾患若しくは障害の危険度が高い患者に、予防有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を投与する工程を含む方法も、本明細書において提供される。

また、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を含む医薬組成物、単位投与形態（single unit dosage form）、投与レジメン及びキットも、本明細書において提供される。

（４．発明の詳細な説明）
１つの実施形態では、キナゾリノン化合物、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体及び立体異性体が提供される。

もう１つの実施形態では、治療有効量又は予防有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を患者に投与する工程を含む、様々な疾患及び障害を治療する、管理する及び予防する方法が提供される。疾患及び障害の例を本明細書で述べる。

他の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を別の薬剤（「第２活性物質（second active agent）」）又は別の治療と組み合わせて投与する。第２活性物質は、その例が本明細書で提供される低分子及び高分子（例えば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞を含む。本明細書で提供される化合物の投与と組み合わせて使用できる方法又は治療としては、手術、輸血、免疫療法、生物学的治療、放射線療法、及び本明細書で述べる様々な障害を治療する、予防する又は管理するために現在使用される他の非薬剤ベースの療法が挙げられるが、これらに限定されない。

また、本明細書で提供される方法において使用できる医薬組成物（例えば、単位投与形態態）も提供される。１つの実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体、及び場合により第２活性物質を含有する。

（４．１ 化合物）
１つの実施形態では、医薬組成物及び方法における使用のための本明細書で提供される化合物は、式（Ｉ）:

［式中、
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は独立して、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ａであるか［式中、Ｒ^ａは、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｂＲ^ｃ［式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；あるいは
Ｒ^１〜Ｒ^４のうちの２つは一緒になって、場合により、ハロ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；及び場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ^５は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
を有する化合物並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体である。

もう１つの実施形態では、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^７は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｄであり［式中、Ｒ^ｄは、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｅＲ^ｆ［式中、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは各々独立して、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
Ｒ^８は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^９は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

もう１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１０は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１１は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１２は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

１つの実施形態では、Ｒ^１０は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

１つの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１１はフェニルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１１は、場合により１以上のハロで置換された−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１１は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^１２は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１２は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つの実施形態では、ｎは２である。

本明細書で提供される化合物は、前述したＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びｎの組合せのいずれも包含する。

１つの特定実施形態では、Ｒ^１０はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１０はメチルである。

もう１つの特定実施形態では、Ｒ^１１は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。

もう１つの特定実施形態では、Ｒ^１２は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１２はメチルである。

特定化合物としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

もう１つの実施形態では、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^ｇは、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｈＲ^ｉ［式中、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは各々独立して、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）であり；
Ｒ^１３は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１４は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

１つの実施形態では、Ｒ^ｇは水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）であり、式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により前述したように置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｈＲ^ｉであり、式中、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは前述したとおりである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。

１つの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１３はフェニルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１３は、場合により１以上のハロで置換された−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１３は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^１４は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１４は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つの実施形態では、ｎは２である。

本明細書で提供される化合物は、前述したＲ^ｇ、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びｎの組合せのいずれも包含する。

１つの特定実施形態では、Ｒ^ｇは水素であり、そしてｎは０又は１である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｇは、場合により１以上のメチル、ハロ及び／又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシで置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。

もう１つの特定実施形態では、Ｒ^１３はメチルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１４は水素である。

特定化合物としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

もう１つの実施形態では、式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ^１５は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊであり［式中、Ｒ^ｊは、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｋＲ^ｌ［式中、Ｒ^ｋ及びＲ^ｌは各々独立して、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
Ｒ^１６は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１７は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

１つの実施形態では、Ｒ^１５は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

１つの実施形態では、Ｒ^１５は−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊである。Ｒ^１５が−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊである１つの実施形態では、Ｒ^ｊは水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）であり、式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により前述したように置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｋＲ^ｌであり、式中、Ｒ^ｋ及びＲ^ｌは前述したとおりである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。

１つの実施形態では、Ｒ^１６は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１６は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１６はフェニルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１６は、場合により１以上のハロで置換された−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１６は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^１７は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１７は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つの実施形態では、ｎは２である。

本明細書で提供される化合物は、前述したＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びｎの組合せのいずれも包含する。

１つの特定実施形態では、Ｒ^１５はメチルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５は−ＣＦ_３である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１５は−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊである。

Ｒ^１５が−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊである１つの特定実施形態では、Ｒ^ｊは水素であり、そしてｎは０又は１である。Ｒ^１５が−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊであるもう１つの実施形態では、Ｒ^ｊは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの特定実施形態では、Ｒ^１６は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１６はメチルである。もう１つの特定実施形態では、Ｒ^１７は水素又はメチルである。

特定化合物としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

もう１つの実施形態では、式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ^１８は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｍであり［式中、Ｒ^ｍは、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｎＲ^ｏ［式中、Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは各々独立して、
水素；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
Ｒ^１９は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^２０は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

１つの実施形態では、Ｒ^１８は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

１つの実施形態では、Ｒ^１８は−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｍである。Ｒ^２８が−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｓである１つの実施形態では、Ｒ^ｓは水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）であり、式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により前述したように置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｓは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）である。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｎＲ^ｏであり、式中、Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは前述したとおりである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^ｍは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である。

１つの実施形態では、Ｒ^１９は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１９は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１９はフェニルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１９は、場合により１以上のハロで置換された−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１９は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^２０は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^２０は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つの実施形態では、ｎは２である。

本明細書で提供される化合物は、前述したＲ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０及びｎの組合せのいずれも包含する。

１つの特定実施形態では、Ｒ^１８はメチルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８はハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^１８は−ＣＦ_３である。

１つの特定実施形態では、Ｒ^１９は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^１９はメチルである。もう１つの特定実施形態では、Ｒ^２０は水素である。

特定化合物としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

もう１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）：

［式中、
Ｒ^２１は水素であり；
Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の各々は独立して、ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであるか；又は
Ｒ^２１〜Ｒ^２４のうちの２つは一緒になって、場合により、ハロ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；及び場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、５〜６員環を形成し；
Ｒ^２５は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^２６は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
ｎは０、１又は２である］
の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が本明細書で提供される。

１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの２つはハロである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの２つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの２つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの１つはハロであり、そしてＲ^２２〜Ｒ^２４のうちの別の１つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの１つはハロであり、そしてＲ^２２〜Ｒ^２４のうちの別の１つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの１つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり、そしてＲ^２２〜Ｒ^２４のうちの別の１つは、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

もう１つの実施形態では、Ｒ^２２〜Ｒ^２４のうちの２つは、一緒になって５〜６員環を形成する。１つの特定実施形態では、Ｒ^２２とＲ^２３は、一緒になって５〜６員環を形成する。１つの特定実施形態では、Ｒ^２２とＲ^２３は、一緒になってフェニル環を形成する。もう１つの実施形態では、Ｒ^２２とＲ^２３によって形成される環は、場合により、ハロ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；及び場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている。

１つの実施形態では、Ｒ^２５は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^２５は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ又はヒドロキシルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２５はフェニルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２５は、場合により１以上のハロで置換された−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。もう１つの実施形態では、Ｒ^２５は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、Ｒ^２６は水素である。もう１つの実施形態では、Ｒ^２６は、場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つの実施形態では、ｎは２である。

本明細書で提供される化合物は、前述したＲ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６及びｎの組合せのいずれも包含する。

特定化合物としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「医薬的に許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の酸から調製される塩を指す。適切な非毒性の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸（glucorenic acid）、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸が適切である。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的な量又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「プロドラッグ」という用語は、生体条件（biological condition）下（インビトロ又はインビボ）で加水分解する、酸化する又は別の方法で反応して化合物を提供することができる、前記化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カルボネート、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性ホスフェートの類似体を含有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ_２部分を含有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には周知の方法を使用して、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載されている方法を使用して調製され得る。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カルボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、１）化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物にインビボで有利な性質、例えば取込み、作用の持続時間又は作用の開始などの性質を与えることができる；又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される、化合物のカルバメート、カルボネート、ウレイド及びホスフェートをそれぞれ意味する。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミン部分を含むカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供されるすべての鏡像異性的／立体異性的に純粋な及び鏡像異性的／立体異性的に冨化された化合物を包含する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の約８０重量％を超える１つの立体異性体とその化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体；その化合物の約９０重量％を超える１つの立体異性体とその化合物の約１０重量％未満のその他の立体異性体；その化合物の約９５重量％を超える１つの立体異性体とその化合物の約５重量％未満のその他の立体異性体；又はその化合物の約９７重量％を超える１つの立体異性体とその化合物の約３重量％未満のその他の立体異性体を含有する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「立体異性的に富化された」という用語は、化合物の約５５重量％を超える１つの立体異性体、化合物の約６０重量％を超える１つの立体異性体、化合物の約７０重量％を超える又は約８０重量％を超える１つの立体異性体を含有する組成物を意味する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に冨化された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に冨化された組成物を意味する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「アルキル」という用語は、本明細書で規定される炭素原子数を有する飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。典型的な飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、一方飽和分枝鎖アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、シクロアルキルを包含する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子間に交互又は共鳴二重結合を有さない、３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの１つの種を意味する。シクロアルキルは１〜４個の環を含んでもよい。非置換シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１以上の置換基で置換されてもよい。

本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含む炭素環式芳香族環を意味する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭素原子である。アリール環構造は、１以上の環構造を有する化合物、例えば単環式、二環式又は三環式の化合物、及びベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等を含む。特に、アリール基は単環式環又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。

描写される構造とその構造に与えられる名称との間に不一致が存在する場合は、描写される構造により重点が置かれることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば太字又は点線で指示されていない場合、構造又は構造の部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。

（４．２ 治療、予防及び管理の方法）
本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体を使用して、様々な疾患又は障害を治療する、予防する及び／又は管理する方法が本明細書で提供される。特定の理論に拘束されることなく、本明細書で提供される化合物は、血管新生を抑制することができ、又は特定サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ及び／又はＩＬ−６が挙げられるが、これらに限定されない）の産生を阻害することができる。特定の理論に拘束されることなく、本明細書で提供される化合物は、ＩＬ−１０を含む特定の他のサイトカインの産生を刺激することができ、かつ、Ｔ細胞の活性化のための共刺激シグナルとして働いて、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２及び／又はＩＦＮ−γ（しかしこれらに限定されない））の産生上昇をもたらすことができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、ＮＫ細胞及び抗体媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の効果を増強することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、免疫調節性及び／又は細胞傷害性であり得、それ故、化学療法剤として有用であり得る。その結果として、特定の理論に拘束されることなく、本明細書で提供される化合物が有するそのような性質の一部又は全部が、様々な疾患又は障害を治療する、管理する及び／又は予防するうえで前記化合物を有用にし得る。

疾患又は障害の例としては、癌、血管新生に関連する障害、疼痛（複合性局所疼痛症候群（「ＣＲＰＳ」）が挙げられるがこれに限定されない）、黄斑変性（「ＭＤ」）及び関連症候群、皮膚疾患、肺疾患（pulmonary disorder）、アスベスト関連疾患(asbestos-related disorder)、寄生生物疾患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症及び関連障害、睡眠機能不全（dysfunctional sleep）及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害に関連する１以上の症状の根絶又は改善を指す。ある実施形態では、これらの用語は、そのような疾患若しくは障害を有する被験者への１以上の予防薬又は治療薬の投与から生じる、疾患若しくは障害の広がり又は悪化を最小限に抑えることを指す。一部の実施形態では、これらの用語は、特定疾患の症状の発現後の、他の付加的な活性物質を伴う又は伴わない、本明細書で提供される化合物の投与を指す。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状の発現、再発又は広がりの予防を指す。ある実施形態では、これらの用語は、特に本明細書で提供される疾患又は障害の危険度が高い患者に対して、症状の発現前に、他の付加的な活性物質を用いて又は用いずに、本明細書で提供される化合物によって治療すること、あるいは化合物を投与することを指す。これらの用語は、特定疾患の症状の抑制又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴を有する患者は、ある実施形態での予防的レジメンの候補である。加えて、症状再発の経歴を有する患者も予防のための潜在的候補である。これに関して、「予防」という用語は「予防的治療」という用語と同義的に使用され得る。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状の進行、広がり又は悪化を予防するあるいは遅らせることを指す。しばしば、被験者が予防薬及び／又は治療薬から得る有益な作用は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。これに関して、「管理する」という用語は、特定疾患に罹患していた患者を、疾患の再発を防ぐ又は最小限に抑えることを目指して治療することを包含する。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、「治療有効量」の化合物は、疾患若しくは障害の治療又は管理において治療的恩恵を提供するために十分な量であるか、あるいは疾患若しくは障害に関連する１以上の症状を遅延させる又は最小限に抑えるために十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患若しくは障害の治療又は管理において治療的恩恵を提供する、単独又は他の治療との組合せでの、治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善する量、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を軽減する又は回避する量、あるいは別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。

本明細書で使用されるとき、特に規定されない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患若しくは障害を予防するために十分な量、又はその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の予防において予防的恩恵を提供する、単独又は他の薬剤との組合せでの、治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量又は別の予防薬の予防効果を増強する量を包含し得る。

癌及び前癌状態の例としては、Muller et al.への米国特許第６，２８１，２３０号及び同第５，６３５，５１７号、及び２００４年１１月４日公開の特許公開第２００４／０２２０１４４Ａ１号（骨髄異形成症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome)）、２００４年２月１２日公開の特許公開第２００４／００２９８３２Ａ１号（様々なタイプの癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer)）及び２００４年５月６日公開の特許公開第２００４／００８７５４６号（骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Disease)）を含む、Zeldisへの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。前記例はまた、２００４年１２月２日公開の国際公開公報第ＷＯ２００４／１０３２７４号に記載されているものを含む。これらの参考文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

癌の具体的な例としては、皮膚の癌、例えば黒色腫；リンパ節、乳房、子宮頸(cervix)、子宮、消化管、肺、卵巣、前立腺、結腸、直腸、口、脳、頭頸部、咽喉、精巣、腎臓、膵臓、骨、脾臓、肝臓、膀胱、喉頭及び鼻道の癌；並びにＡＩＤＳ関連癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、血液及び骨髄の癌、例えば多発性骨髄腫並びに急性及び慢性白血病、例えばリンパ芽球性、骨髄性（myelogenous）、リンパ性及び骨髄性（myelocytic）白血病を治療するためにも有用である。本明細書で提供される化合物は、原発腫瘍又は転移性腫瘍を治療する、予防する又は管理するために使用できる。

他の具体的な癌としては、進行性悪性疾患、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性グリア芽細胞腫、グリア芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、退形成型乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型(karotype)急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫（眼黒色腫を含むがこれに限定されない、限局性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除ハイリスク軟部組織肉腫（resected high-risk soft tissue sarcoma）、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。特定実施形態では、癌は転移性である。もう１つの実施形態では、癌は、化学療法若しくは放射線に対して不応性又は抵抗性である。

１つの実施形態では、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００６年２月９日公開の米国特許公開第２００６／００３０５９４号に開示されているような、再発性、不応性又は抵抗性である白血病を含む、様々な形態の白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病）を治療する、予防する又は管理する方法が本明細書で提供される。

「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発性のものでも、従来の治療に対して不応性又は抵抗性のものでもよい。「再発性」という用語は、治療後に白血病が寛解していた患者が、骨髄中の白血病細胞の再出現及び正常血球の減少を有する状態を指す。「不応性又は抵抗性（refractory or resistant）」という用語は、患者が、集中的な治療後でさえも、その骨髄中に残存白血病細胞を有する状況を指す。

もう１つの実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む、様々なタイプのリンパ腫を治療する、予防する又は管理する方法が本明細書で提供される。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる新生物の異種起源の群を指す。「ＮＨＬ」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び消化管を含む、免疫系の部位におけるリンパ系細胞の悪性単クローン性増殖を指す。ＮＨＬの例としては、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性未分化型リンパ球性リンパ腫（diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma）（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫（centrocytic lymphoma）、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫（diffuse small-cleaved cell lymphoma）（ＤＳＣＣＬ）、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で観察できる何らかのタイプのマントル細胞リンパ腫（結節型、びまん性、芽球性及びマントル層リンパ腫）が挙げられるが、これらに限定されない。

望ましくない血管新生に関連する又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例は、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患及びルベオーシス（隅角の新生血管形成）を含むが、これらに限定されない。望ましくない血管新生に関連する又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体的な例は、関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、重症心不全、腎障害、内毒素血症、トキシックショック症候群、変形性関節症、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘導性肺線維症、アスベスト誘導性肺線維症、獣医学的疾患、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ欠失症候群を含むが、これらに限定されない。

疼痛の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年９月１５日公開の米国特許公開第２００５／０２０３１４２号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。疼痛の具体的なタイプは、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び術後疼痛を含むが、これらに限定されない。

侵害受容性疼痛の例は、化学的熱傷又は熱による熱傷に関連する疼痛、皮膚の切断、皮膚の挫傷、変形性関節症、関節リウマチ、腱炎、及び筋の筋膜の疼痛を含むが、これらに限定されない。

神経因性疼痛の例は、ＣＲＰＳ Ｉ型、ＣＲＰＳ ＩＩ型、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群（sympathetically maintained pain syndrome）、灼熱痛、骨のズデック萎縮症、有痛性神経ジストロフィー（algoneurodystrophy）、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷疼痛、中枢性脳卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経障害、脳卒中後疼痛、梅毒性神経障害、及び他の疼痛性神経障害状態、例えばビンクリスチン及びベルケードのような薬剤によって誘発されるものを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、「複合局所疼痛症候群」、「ＣＲＰＳ」及び「ＣＲＰＳ及び関連症候群」という用語は、以下の１以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を意味する：異痛症（通常は痛くない刺激に対する疼痛応答）及び痛覚過敏（通常は弱い痛みに過ぎない刺激に対する過度の応答）を含む、自発性又は誘発性の疼痛；誘発事象に対して不釣り合いな疼痛（例えば、足首の捻挫後何年も続く重度の疼痛）；単一末梢神経分布に限定されない局所疼痛；並びに栄養性皮膚変化（毛髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍）に関連する自律神経不全（例えば、浮腫、血流の変化及び発汗過多）。

ＭＤおよび関連症候群の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年５月１３日公開の米国特許公開第２００４／００９１４５５号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、委縮性（乾性）ＭＤ、滲出性（湿性）ＭＤ、加齢性黄斑症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生疾患（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮委縮（ＲＰＥ）を含むが、これらに限定されない。

皮膚疾患の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年９月２９日公開の米国特許公開第２００５／０２１４３２８Ａ１号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、角化症及び関連症状、表皮の異常増殖を特徴とする皮膚疾患又は障害、ざ瘡、並びに皺を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される、「角化症」という用語は、角質層の限局性異常増殖の存在によって示される表皮上の何らかの病変を指し、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症（ＰＰＫ、palmoplantar keratoderma, keratosis palmaris et plantaris)、毛孔角化症、及びスタッコ角化症を含むが、これらに限定されない。「光線性角化症」という用語は又、老人性角化症（senile keratosis, keratosis senilis）、老人性疣贅、老人性斑(plana senilis)、日光性角化症、角皮症又は角化腫も指す。「脂漏性角化症」という用語はまた、脂漏性いぼ、老人性いぼ、又は基底細胞乳頭腫も指す。角化症は、以下の症状の１以上によって特徴づけられる：滑らかでない外観（rough appearing）、落屑性、紅斑性丘疹、斑、露出された表面（例えば、顔、手、耳、首、脚及び胸郭）のスピクラ又は小結節、皮角と称されるケラチンの突出物、角質増殖症、毛細管拡張症、弾力線維症、色素沈着黒子（pigmented lentigines）、 表皮肥厚、不全角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰症、細胞異型、有糸核分裂像（mitotic figures）、異常細胞接着、濃密な炎症性浸潤物及び扁平上皮癌の小さな罹患（small prevalence of squamous cell carcinomas）。

表皮の異常増殖を特徴とする皮膚疾患又は障害の例は、表皮の異常増殖の存在によって示される何らかの状態、疾患又は障害を含むが、これらに限定されず、例えばパピローマウイルスに関連する感染、ヒ素性角化症、レーザー−トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ（ＷＤ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（まだら色魚鱗癬）、ナックルパッド(knuckle pad)、皮膚メラノアカントーマ、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮癌、集簇性網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、線維性軟ゆう、皮角、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚病（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗癬、伝染性軟ゆう、結節性痒疹、及び黒色表皮腫（ＡＮ）を含むが、これらに限定されない。

肺疾患の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年１０月２７日公開の米国特許公開第２００５／０２３９８４２Ａ１号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、肺高血圧症及び関連障害を含む。肺高血圧症及び関連障害の例は以下を含むが、これらに限定されない：原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、家族性ＰＰＨ、散発性ＰＰＨ、前毛細血管性肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）（pulmonary arterial hypertension）、肺動脈高血圧症（pulmonary artery hypertension）、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）、多因性肺動脈症、機能的クラスＩ〜ＩＶの肺動脈高血圧症、並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬剤及び毒素、例えばフェンフルラミン、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気症、高高度への慢性暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、結合組織疾患、全身性及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫症に付随する、関連する又は続発する肺高血圧症。

アスベスト関連障害の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年５月１２日公開の米国特許公開第２００５／０１００５２９号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、中皮腫、石綿沈着症、悪性胸水、良性滲出液、胸膜プラーク、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円型無気肺、線維性塊、及び肺癌を含むが、これらに限定されない。

寄生生物疾患の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００６年７月１３日公開の米国特許公開第２００６／０１５４８８０号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。寄生生物疾患は、ヒト細胞内寄生生物、例えば、限定されることなく、熱帯熱マラリア原虫（P. falcifarium）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、L.Donovari、小児リーシュマニア(L. infantum)、エチオピアリーシュマニア(L. aethiopica)、大形リーシュマニア(L. major)、熱帯リーシュマニア(L. tropica)、メキシコリーシュマニア(L. mexicana)、ブラジルリーシュマニア(L. braziliensis)、トキソプラスマ(T. Gondii)、ネズミバベシア(B. microti)、バベシア・ディヴァージェンス（B. divergens）、大腸バランチジウム(B. coli)、コリネバクテリウム・パルバム(C. parvum)、シクロスポラ・カイエタネンシス(C. cayetanensis)、赤痢アメーバ(E. histolytica)、戦争イソスポーラ(I. belli)、マンソン住血吸虫(S. mansonii)、ビルハルツ住血吸虫(S. haematobium)、トリパノソーマ種(Trypanosoma ssp.)、トキソプラスマ種(Toxoplasma ssp.)、及び回旋糸状虫(O. volvulus)に起因する疾患及び障害を含む。非ヒト細胞内寄生生物、例えば、ウシバベシア(Babesia bovis)、イヌバベシア（Babesia canis）、バベシア・ギブソニ（Banesia Gibsoni）、ベスノイチア・ダルリンギ（Besnoitia darlingi）、シタウクスゾーン・フェリス（Cytauxzoon felis）、アイメリア種(Eimeria ssp.)、ハモンディア種(Hammondia ssp.)、及びタイレリア種(Theileria ssp.)に起因する他の疾患及び障害も包含されるが、これらに限定されない。具体的な例は、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラスマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ管フィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物性住血吸虫類に起因する皮膚炎を含むが、これらに限定されない。

免疫不全障害の例は、２００６年８月２４日公開の米国特許公開第２００６／０１８８４７５号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、アデノシンデアミナーゼ欠損症、正常Ｉｇ又はＩｇ上昇を伴う抗体欠損症、毛細管拡張性運動失調 、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全、ＩｇＭ上昇を伴うＩｇ欠損症、Ｉｇ重鎖欠失、ＩｇＡ欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損症、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ヴィスコット・オールドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合型免疫不全を含むが、これらに限定されない。

ＣＮＳ障害の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月３０日公開の米国特許公開第２００５／０１４３３４４号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、他の神経免疫学的障害、例えばトゥーレット症候群、せん妄（delerium）又は短時間の間に起こる意識障害、及び他の中枢神経系障害の不在下で起こる健忘障害又は軽度の記憶障害を含むが、これらに限定されない。

ＣＮＳ損傷及び関連症候群の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００６年６月８日公開の米国特許公開第２００６／０１２２２２８号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連症候群を含むが、これらに限定されず、一次性脳損傷、二次性脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振とう症、脳振とう後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウン・セカール症候群、前脊髄症候群（anterior cord syndrome）、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意識水準変化、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、めまい感、複視、視朦(blurred vision)、情動不安定、睡眠障害、過敏性(irritability)、集中力低下、神経質、行動障害、認知障害、及び痙攣(seizure)を含むが、これらに限定されない。

他の疾患又は障害は、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。具体的な例は、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病におけるＥＮＬ（らい性結節性紅斑）、放射線障害、癌、喘息、又は高酸素性肺胞障害を含むが、これらに限定されない。

アテローム性動脈硬化症及び関連状態の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００２年５月９日公開の米国特許公開第２００２／００５４８９９号に開示されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、血管介入処置、例えば血管形成術、ステント留置術、じゅく腫切除術及び移植術後の再狭窄を含む、アテローム性動脈硬化症が関与するすべての形態の状態を含むが、これらに限定されない。心臓血管系及び腎臓系の疾患を含む、すべての形態の血管介入処置、例えば、限定されることなく、腎血管形成術、経皮冠動脈介入処置（ＰＣＩ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、頸動脈経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈バイパス移植術、ステント移植による血管形成術、回腸動脈、大腿動脈又は膝窩動脈の末梢経皮経管介入処置、及び含浸人工移植片を用いた外科的介入処置が、本明細書で考慮される。以下の表は、そのすべてが本明細書で考慮される、治療を必要とする可能性がある主要な全身動脈の一覧を示す：

睡眠機能不全及び関連症候群の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年１０月６日公開の米国特許公開第２００５／０２２２２０９Ａ１号に開示されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、不穏下肢症候群、夜驚症、夢遊症(sleep walking)、夢遊飲食(sleep eating)、及び慢性神経学的状態又は炎症状態に関連する睡眠機能不全を含むが、これらに限定されない。慢性神経学的状態又は炎症状態は、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、癌関連疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱疼痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性）、及び神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐、筋硬直、パーキンソン振せん、パーキンソン病様歩行、運動硬直（motion freezing）、うつ病、長期記憶欠損、ルービンスタイン−テービ症候群（ＲＴＳ）、認知症、姿勢不安定、運動低下障害、シヌクレイン障害、多系統萎縮症、線条体黒質変性、オリーブ橋小脳萎縮、シャイ−ドレーガー症候群、パーキンソン病の特徴を有する運動ニューロン疾患、レヴィー小体認知症、タウ病理障害（Tau pathology disorder）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性、前頭側頭認知症、アミロイド病理障害、軽度認知障害、パーキンソニズムを有するアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン−スパッツ病、チェディアック−東病、ＳＣＡ−３脊髄小脳性運動失調、Ｘ連鎖ジストニアパーキンソニズム、プリオン病、多動性障害、舞踏病、バリスム、ジストニア振せん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＣＮＳ外傷及びミオクロヌスを含むが、これらに限定されない。

異常ヘモグロビン症及び関連障害の例は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月３０日公開の米国特許公開第２００５／０１４３４２０Ａ１号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血、及びＣＤ３４^＋細胞の分化に関連する他の障害を含むが、これらに限定されない。

ＴＮＦα関連障害の例は、どちらもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開公報第ＷＯ９８／０３５０２号及び同第ＷＯ９８／５４１７０号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。具体的な例は以下を含むが、これらに限定されない：内毒素血症若しくはトキシックショック症候群、悪液質、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患（例えば、関節炎など）、高カルシウム血症、移植片対宿主反応、大脳マラリア、炎症、腫瘍増殖、慢性肺炎症性疾患、再潅流障害、心筋梗塞、脳卒中、循環性ショック、関節リウマチ、クローン病、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ、他の障害（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、消耗症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病におけるＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳにおける日和見感染症）、障害（例えば、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血行動態性ショック及び敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌状態若しくは癌性状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び高酸素性肺胞障害）、ウイルス感染（例えば、ヘルペスウイルスに起因するもの）、ウイルス性結膜炎、又はアトピー性皮膚炎。

他の実施形態では、様々な免疫学的適用における、特にワクチンアジュバントとしての、特に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００７年３月１日公開の米国特許公開第２００７／００４８３２７号に開示されているような抗癌ワクチンアジュバントとしての、本明細書で提供される化合物の使用も包含される。これらの実施形態はまた、癌又は感染症を治療する又は予防するためのワクチンと組み合わせた本明細書で提供される化合物の使用、及び免疫調節性化合物の他の様々な使用（例えば、アレルギー反応の軽減又は脱感作）に関する。

本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接体、立体異性体若しくはプロドラッグの用量は、治療、予防又は管理しようとする特定適応症、患者の年齢及び状態、並びに、使用する場合は、使用される第２の活性物質の量などの因子に依存して異なる。一般に、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接体、立体異性体若しくはプロドラッグは、１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用され得、従来の方法で（例えば、治療、予防若しくは管理の期間中毎日同じ量を投与する）、周期的に（例えば、１週間実施して１週間休み）、又は治療、予防若しくは管理の間に量を増加若しくは減少させて、調整することができる。他の実施形態では、用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。

（４．３ 第２活性物質）
本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体若しくは立体異性体は、本明細書で提供される方法及び組成物において、他の薬理学的に活性な化合物（「第２活性物質」）と組み合わせることができる。ある種の組合せは、特定のタイプの疾患又は障害、並びにそのような疾患又は障害に関連する状態及び症状の治療において相乗作用的に働き得る。本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接体、立体異性体若しくはプロドラッグはまた、ある種の第２活性物質に関連する有害作用を軽減するように働くことができ、逆もまた同様である。

１以上の第２有効成分又は作用物質を本明細書で提供される方法及び組成物において使用することができる。第２活性物質は、高分子（例えば、タンパク質）又は低分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子）であり得る。

高分子活性物質の例は、造血性増殖因子、サイトカイン、並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むが、これらに限定されない。活性物質の具体的な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ ８２４など）、熱ショックタンパク質９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧなど）、インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）、インスリン増殖因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ（lysophosphatidic acid acyltransrerase）阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、塩酸ゲフィチニブ及びエルロチニブなど）、ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ^ＴＭ）など）、ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ）など）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）、Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ワートマニンなど）、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２など）、モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））及びＧ２５０など）、並びに抗ＴＮＦ−α抗体である。低分子活性物質の例は、抗癌剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）を含むが、これらに限定されない。

本明細書で提供される化合物と組み合わせることができる具体的な第２活性化合物は、治療、予防又は管理しようとする特定適応症に依存して異なる。

例えば、癌の治療、予防又は管理に関しては、第２活性物質は以下を含むが、これらに限定されない：セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン及び塩酸ゾルビシン。

他の第２作用物質は、以下を含むが、これらに限定されない: ２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質１(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルルンス(chlorlns)、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペントアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアゾクオン、ジデムニンＢ、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール（dihydrotaxol, 9-）、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様増殖因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン類、インターロイキン類、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール(ipomeanol, 4-)、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイオバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化薬、ニトルリン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド類、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン類、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、 脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６(rhenium Re 186 etidronate)、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １ミメティック、セムスチン、老化由来阻害剤１(senescence derived inhibitor 1)、センスオリゴヌクレオチド類、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチンミメティック、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン類(verdins)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマー。

具体的な第２活性物質は、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシス誘導物質（例えば、ＴＲＡＩＬなど）、スタチン類、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド類、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドを含むが、これらに限定されない。

もう１つの実施形態では、治療、予防又は管理しようとする適応症に応じた具体的な第２作用物質の例は、それらのすべてが全体として本明細書に組み込まれる、以下の参考文献中に見出される：米国特許第６，２８１，２３０号及び同第５，６３５，５１７号；並びに米国特許公開第２００４／０２２０１４４号、同第２００４／０１９０６０９号、同第２００４／００８７５４６号、同第２００５／０２０３１４２号、同第２００４／００９１４５５号、同第２００５／０１００５２９号、同第２００５／０２１４３２８号、同第２００５／０２３９８４２号、同第２００６／０１５４８８０号、同第２００６／０１８８４７５号、同第２００６／０１２２２２８号及び同第２００５／０１４３３４４号。

疼痛の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、疼痛を治療する又は予防するために使用される従来の治療薬、例えば抗うつ薬、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、αアドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド類、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、及び例えば、Physician's Desk Reference 2003に見出される他の治療薬を含むが、これらに限定されない。具体的な例は、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標））、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド（dyphenhydramide）、グアネチジン、ケトロラク（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、ナプロキセン、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、バイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンザミンを含むが、これらに限定されない。

黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化薬、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生調節因子、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症性化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。具体的な例は、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン２α、ペントキシフィリン、スズエチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−１−メチルエチリジンビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ラタノプロスト（米国特許第６，２２５，３４８号参照）、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド類、メトロニダゾール（米国特許第６，２１８，３６９号及び同第６，０１５，８０３号）、ゲニステイン、ゲニスチン、６’−Ｏ−Ｍａｌゲニスチン、６’−Ｏ−Ａｃゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’−Ｏ−Ｍａｌダイジン、６’−Ｏ−Ａｃダイジン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａｌグリシチン、ビオカニンＡ、ホルモノネチン（米国特許第６，００１，３６８号）、トリアムシノロンアセトニド(triamcinolone acetomide)、デキサメタゾン（米国特許第５，７７０，５８９号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第５，６３２，９８４号）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、プラスミノーゲン活性化因子２型（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３３３５３１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｍｉｒａｖａｎｔ、及びＲＥＴＩＳＥＲＴインプラント（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）を含むが、これらに限定されない。本明細書で引用されるすべての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

皮膚疾患の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、角質溶解剤、レチノイド、αヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド類及び免疫調節剤を含むが、これらに限定されない。具体的な例は、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸及びコラーゲン類、例えばヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、Ｄｅｒｍａｌｏｇｅｎ、ＡｌｌｏＤｅｒｍ、Ｆａｓｃｉａ、Ｃｙｍｅｔｒａ、Ａｕｔｏｌｏｇｅｎ、Ｚｙｄｅｒｍ、Ｚｙｐｌａｓｔ、Ｒｅｓｏｐｌａｓｔ、及びＩｓｏｌａｇｅｎを含むが、これらに限定されない。

肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を低下させることが公知の他の治療薬を含むが、これらに限定されない。具体的な例は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、血管拡張薬、例えばプロスタサイクリン（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、一酸化窒素（ＮＯ）、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、アムロジピン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラト（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト（ｂｅｔａｐｒｏｓｔ）、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））を含むが、これらに限定されない。

アスベスト関連障害の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキセル(doxetaxol)、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン及びゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。

寄生生物疾患の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンＢ、五価アンチモン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム(sodium stiboglucuronate)）、インターフェロンγ、イトラコナゾール、死プロマスチゴート(dead promastigote)とＢＣＧの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド類、スルホンアミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾールを含むが、これらに限定されない。

免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、以下を含むが、これらに限定されない：抗生物質（治療的又は予防的）、例えば、限定されることなく、アンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン類、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシン；抗ウイルス薬、例えば、限定されることなく、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリン、免疫グロブリン、血漿、免疫増強薬、例えば、限定されることなく、レバミゾール及びイソプリノシン、生物学的製剤、例えば、限定されることなく、ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン類及びインターフェロン類、ホルモン、例えば、限定されることなく、胸腺；並びに他の免疫学的薬剤、例えば、限定されることなく、Ｂ細胞刺激因子（例えば、ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン類（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、増殖因子（例えば、ＴＧＦ−α）、抗体（例えば、抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド、及びワクチン（例えば、ウイルス性ワクチン及び腫瘍ペプチドワクチン）。

ＣＮＳ障害の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、以下を含むが、これらに限定されない：オピオイド類、ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、限定されることなく、レボドパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、フェノドルパムメシレート、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ及びＳｙｍｍｅｔｒｅｌ、ＭＡＯ阻害剤、例えば、限定されることなく、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジド、ＣＯＭＴ阻害剤、例えば、限定されることなく、トルカポン及びエンタカポンなど、コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、限定されることなく、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン(meostigmine bromide)、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウム、抗炎症薬、例えば、限定されることなく、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒｈｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベタメタゾン並びに他のグルココルチコイド、並びに制吐薬、例えば、限定されることなく、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物。

ＣＮＳ損傷及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗高血圧薬、抗痙攣薬、フィブリン溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン類、ブスピロン、アマンタジン、及びＣＮＳ損傷／障害及び関連症候群を有する患者において使用される他の公知の薬剤又は従来の薬剤を含むが、これらに限定されない。具体的な例は以下を含むが、これらに限定されない：ステロイド類（例えば、グルココルチコイド、例えば、限定されることなく、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、抗炎症薬、例えば、限定されることなく、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン、ｄｂ−ｃＡＭＰを含むがこれに限定されない、ｃＡＭＰ類似体、ｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄｌ−エリトロ−メチルフェニデート及びそれらの混合物を含む、メチルフェニデート薬を含有する薬剤、並びに利尿薬、例えば、限定されることなく、マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素。

睡眠機能不全及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症性メディエーター阻害剤、オピオイド薬、第２の免疫調節化合物（second immunomodulatory compound）、複合薬、及び睡眠療法において使用される他の公知の薬剤又は従来の薬剤を含むが、これらに限定されない。具体的な例は、ニューロンティン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、フェノドルパムメシレート、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタゾン及び他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理のために使用し得る第２活性物質の例は、インターロイキン類、例えばＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリアポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８、インターフェロン類、例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ及びインターフェロンγ−Ｉｂ、及びＧ−ＣＳＦ、ヒドロキシ尿素、酪酸塩又は酪酸誘導体、亜酸化窒素、ヒドロキシ尿素、ＨＥＭＯＸＩＮ^ＴＭ（ＮＩＰＲＩＳＡＮ^ＴＭ；米国特許第５，８００，８１９号参照）、Ｇａｒｄｏｓチャネルアンタゴニスト、例えばクロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体、デフェロキサミン、プロテインＣ、並びに血液又は代用血液、例えばＨｅｍｏｓｐａｎ^ＴＭ又はＨｅｍｏｓｐａｎ^ＴＭＰＳ（Ｓａｎｇａｒｔ）の輸注を含むが、これらに限定されない。

本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接体、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第２活性物質の患者への投与は、同じか又は異なる投与経路により同時に又は連続的に行うことができる。特定活性物質のために使用される特定投与経路の適切性は、活性物質自体（例えば、血流中に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療される疾患に依存する。本明細書で提供される化合物のための投与経路の１つは経口経路である。第２活性物質又は成分のための投与経路は当業者に公知である。例えば、Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006)参照。

１つの実施形態では、第２活性物質は、静脈内又は皮下経路で１日１回又は２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で投与される。第２活性物質の具体的な量は、使用される特定薬剤、治療される又は管理される疾患のタイプ、疾患の重症度及び病期、並びに本明細書で提供される化合物の量及び患者に同時投与される任意の付加的な活性物質の量に依存する。

本明細書の別の部分で論じるように、従来の治療、例えば、限定されることなく、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的治療及び免疫療法を含む治療に関連する有害作用又は望ましくない効果を軽減する、治療する及び／又は予防する方法も包含される。本明細書で提供される化合物と他の有効成分は、従来の治療に関連する有害作用の発生前、発生中又は発生後に患者に投与され得る。

（４．４ サイクリング療法）
ある実施形態では、本明細書で提供される予防薬又は治療薬は、周期的に患者に投与される。サイクリング療法は、活性物質の一定期間の投与、続いて一定期間の休止（すなわち投与の中断）、及びこの連続的な投与の反復を含む。サイクリング療法は、１種以上の治療に対する耐性の発現を減少させ、治療の１つの副作用を回避若しくは低減し、及び／又は治療の効果を改善することができる。

従って、１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１週間又は２週間の休止期間を含む４〜６週間のサイクルで、単一用量又は分割用量で毎日投与される。サイクリング療法はさらに、投薬サイクルの頻度、回数及び期間の増加を可能にする。故に、もう１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物を、単独で投与するときに典型的であるサイクルよりも多いサイクルで投与することを包含する。さらにもう１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、第２有効成分も投与されていない患者において典型的に用量制限毒性を生じさせるサイクルよりも多いサイクルで投与される。

１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で毎日連続的に３週間又は４週間投与され、その後に１週間又は２週間の休止期間が置かれる。他の実施形態では、用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得、その後に休止期間が続く。

１つの実施形態では、４〜６週間のサイクルの間、本明細書で提供される化合物及び第２有効成分が経口投与され、本明細書で提供される化合物の投与は第２有効成分より３０〜６０分前に行われる。もう１つの実施形態では、本明細書で提供される化合物と第２有効成分の組合せが、サイクルごとに約９０分にわたる静脈内注入によって投与される。

典型的には、併用治療が患者に施されるサイクルの数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクル、又は約４〜約３サイクルである。

（４．５ 医薬組成物及び投与形態）
医薬組成物は、個々の単位投与形態の調製において使用できる。本明細書で提供される医薬組成物及び投与形態は、本明細書で提供される化合物、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、包接体若しくはプロドラッグを含有する。医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤をさらに含有し得る。

本明細書で提供される医薬組成物及び投与形態はまた、１以上の付加的な有効成分を含有し得る。選択的な第２の有効成分又は付加的な有効成分の例は、前記４．３章に開示されている。

本明細書で提供される単位投与形態は、患者への経口、経粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、口腔若しくは経直腸)、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内若しくは動脈内)、局所（例えば、点眼剤若しくは他の眼科用製剤)、又は経皮（transdermal or transcutaneous）投与に適する。投与形態の例は、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、軟弾性ゼラチンカプセル）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散剤、坐剤、散剤、エアゾール（例えば、鼻腔用スプレー又は吸入器)、ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口又は経粘膜投与に適する液体投与形態；患者への非経口投与に適する液体投与形態、局所投与に適する点眼剤又は他の眼科用製剤、並びに再溶解して患者への非経口投与に適した液体投与形態を提供し得る滅菌固体（例えば、結晶性固体又は非晶質固体）を含むが、これらに限定されない。

投与形態の組成物、形状及び種類は、典型的にはそれらの用途に依存して異なる。例えば、疾患の急性期治療において使用される投与形態は、含有する有効成分のうちの１以上を、同じ疾患の慢性期治療で使用される投与形態よりも多い量で含有し得る。同様に、非経口投与形態は、含有する有効成分のうちの１以上を、同じ疾患を治療するために使用される経口投与形態よりも少ない量で含有し得る。特定投与形態が使用されるこれら及び他の方法は様々であり、当業者には容易に明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。

１つの実施形態では、医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は薬学分野の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例が本明細書において提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与形態への組込みに適するかどうかは、投与形態が患者に投与される方法を含むがこれに限定されない、当該分野で周知の様々な因子に依存する。例えば、経口投与形態、例えば錠剤は、非経口投与形態での使用には適さない賦形剤を含有し得る。特定賦形剤の適合性はまた、投与形態中の特定有効成分にも依存し得る。例えば、一部の有効成分の分解は、一部の賦形剤、例えばラクトースによって、又は水と接触した場合に加速され得る。第一級アミン又は第二級アミンを含む有効成分は、そのような分解加速を特に受けやすい。従って、ラクトース、他の単糖又は二糖類を、もし含むとしても、ほんの少ししか含有しない医薬組成物及び投与形態が提供される。本明細書で使用される、「ラクトースフリー」という用語は、存在するラクトースの量が、もし存在するとしても、有効成分の分解速度を実質的に高めるには不十分であることを意味する。

ラクトースフリー組成物は、当該分野で周知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に記載されている賦形剤を含有し得る。一般に、ラクトースフリー組成物は、医薬的に適合性であり、医薬的に許容される量の有効成分、結合剤／増量剤及び潤滑剤を含有する。１つの実施形態では、ラクトースフリー投与形態は、有効成分、微結晶セルロース、プレゼラチン化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。

水は一部の化合物の分解を促進し得るので、有効成分を含有する無水医薬組成物及び投与形態も提供される。例えば、保存期間又は経時的な製剤の安定性などの特徴を調べるために長期間の保存をシミュレートする手段として、水の添加（例えば、５％）が医薬分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。事実上、水及び熱は一部の化合物の分解を促進する。それ故、水分及び／又は湿度は製剤の製造、取り扱い、包装、保存、発送及び使用の間に一般的に遭遇されるので、製剤への水の影響は非常に重要であり得る。

無水医薬組成物及び投与形態は、無水成分又は低水分含有成分、及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトース及び第一級アミン又は第二級アミンを含む少なくとも１つの有効成分を含有する医薬組成物並びに投与形態は、製造、包装及び／又は保存の間に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、好ましくは無水である。

無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保存されるべきである。従って、無水組成物は、１つの実施形態では、それらを適切な処方キットに含めることができるように、水への暴露を防ぐことが公知の材料を使用して包装される。適切な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。

有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態も提供される。本明細書では「安定剤」と称する、そのような化合物は、抗酸化薬（例えば、アスコルビン酸）、ｐＨ緩衝液又は塩緩衝液を含むが、これらに限定されない。

賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び特定の種類は、患者に投与される経路などの、しかしこれに限定されない因子に依存して異なり得る。１つの実施形態では、投与形態は、本明細書で提供される化合物を約０．１０〜約５００ｍｇの量で含有する。他の実施形態では、投与形態は、本明細書で提供される化合物を約０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ又は５００ｍｇの量で含有する。

他の実施形態では、投与形態は、第２有効成分を１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ又は約５０〜約２００ｍｇの量で含有する。言うまでもなく、第２活性物質の具体的な量は、使用される特定物質、治療される若しくは管理される疾患又は障害、並びに本明細書で提供される化合物の量及び患者に同時投与される任意の付加的な活性物質に依存する。

（４．５．１ 経口投与形態）
経口投与に適する医薬組成物は、個別投与形態として、例えば、限定されることなく、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）として提供され得る。そのような投与形態はあらかじめ定められた量の有効成分を含有し、当業者に周知の薬学的方法によって調製され得る。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。

本明細書で提供される経口投与形態は、従来の医薬配合技術に従ってよく混合された混合物中の有効成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与のための所望の製剤形態に依存して多種多様な形態をとり得る。例えば、経口液体又はエアゾール投与形態における使用に適する賦形剤は、水、グリコール類、オイル、アルコール類、着香剤、防腐剤及び着色剤を含むが、これらに限定されない。固体経口投与形態（例えば、散剤、錠剤、カプセル及びカプレット)における使用に適する賦形剤の例は、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。

１つの実施形態では、経口投与形態は錠剤及びカプセルであり、この場合は固体賦形剤が使用される。もう１つの実施形態では、錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によって被覆され得る。そのような投与形態は、薬学的方法のいずれかによって調製できる。一般に、医薬組成物及び投与形態は、有効成分を液体担体、微粉化固体担体又はその両方と均質且つ緊密に混合し、その後必要に応じて生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。

例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、場合により賦形剤と混合された、自由流動形態（例えば、粉末又は顆粒）の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製できる。

本明細書で提供される経口投与形態において使用できる賦形剤の例は、結合剤、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び投与形態における使用に適する結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントガム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０)、微結晶セルロース、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

微結晶セルロースの適切な形態は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PAより入手可能）として市販されている材料、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水若しくは低水分賦形剤又は添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３^ＴＭ及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭを含む。

本明細書で提供される医薬組成物及び投与形態における使用に適する増量剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、１つの実施形態では、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量パーセントの割合で存在する。
崩壊剤は、水性環境に暴露されたとき崩壊する錠剤を提供するために組成物中で使用され得る。多すぎる量の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する可能性があるが、一方で崩壊剤が少なすぎる錠剤は所望速度で又は所望条件下で崩壊しないことがある。従って、有効成分の放出を有害に変化させないために多すぎず、少なすぎない十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口投与形態を形成し得る。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、当業者に容易に認識される。１つの実施形態では、医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含有する。

医薬組成物及び投与形態において使用できる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン類、プレゼラチン化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物及び投与形態において使用できる潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００，W.R.Grace Co.of Baltimore,MDにより製造）、合成シリカの凝固エアゾール（Degussa Co.of Plano,TXにより市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡにより市販されている発熱性二酸化ケイ素生成物）、及びそれらの混合物を含む。使用される場合、潤滑剤は、それらが組み込まれる医薬組成物又は投与形態の約１重量パーセント未満の量で使用され得る。

１つの実施形態では、固体経口投与形態は、本明細書で提供される化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含有する。

（４．５．２ 制御放出投与形態）
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によって又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。そのような投与形態は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層被覆、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又は所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合でのそれらの組合せを用いて、１以上の有効成分の徐放又は制御放出を提供するために使用できる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性物質と共に使用するために容易に選択され得る。１つの実施形態では、経口投与に適する単位投与形態、例えば、限定されることなく、制御放出に適合された錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットが提供される。

１つの実施形態では、制御放出医薬品は、非制御対応物によって達成されるものに比べて薬剤治療を改善する。もう１つの実施形態では、薬剤治療における制御放出製剤の使用は、最小限の量の薬剤物質が最小限の時間で状態を治癒又は制御するために使用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点は、薬剤の持続的な活性、投薬頻度の低減、及び患者のコンプライアンスの上昇を含む。加えて、制御放出製剤は、作用の発現の時間又は他の特徴（例えば、薬剤の血中濃度）に影響を及ぼすために使用でき、それ故副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼし得る。

もう１つの実施形態では、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を速やかに生じさせる薬剤（有効成分）の量を最初に放出し、このレベルの治療効果又は予防効果を長期間にわたって維持するために薬剤の残りの量を徐々に且つ持続的に放出するように設計される。１つの実施形態では、体内で薬剤の一定レベルを維持するために、薬剤は、代謝されて身体から排出される薬剤の量を補充する速度で投与形態から放出され得る。有効成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的な条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件によって刺激され得る。

（４．５．３ 非経口投与形態）
非経口投与形態は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内経路を含むがこれらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。一部の実施形態では、非経口投与形態の投与は夾雑物に対する患者の自然防御を回避し、それ故、これらの実施形態では、非経口投与形態は無菌であるか又は患者への投与の前に滅菌することができる。非経口投与形態の例は、注射用溶液、医薬的に許容される注射用ビヒクルに溶解又は懸濁できる状態の乾燥製品、注射できる状態の懸濁液、及びエマルションを含むが、これらに限定されない。

非経口投与形態を提供するために使用できる適切なビヒクルは当業者に周知である。例としては、注射用蒸留水ＵＳＰ、水性ビヒクル（例えば、限定されることなく、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンガー液）、水混和性ビヒクル（例えば、限定されることなく、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）、並びに非水性ビヒクル（例えば、限定されることなく、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル）を含むが、これらに限定されない。

本明細書で開示される有効成分のうちの１以上の溶解度を高める化合物も、非経口投与形態に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体は、本明細書で提供される化合物の溶解度を高めるために使用できる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１３４，１２７号参照。

（４．５．４ 局所及び経粘膜投与形態）
本明細書で提供される局所及び経粘膜投与形態は、スプレー、エアゾール、溶液、エマルション、懸濁液、点眼剤若しくは他の眼科用製剤、又は当業者に公知の他の形態を含むが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した投与形態は、含そう薬又は経口ゲルとして製剤することができる。

本明細書に包含される局所及び経粘膜投与形態を提供するために使用できる適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は投与形態を適用する特定組織に依存する。１つの実施形態では、賦形剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及び非毒性であり、医薬的に許容される溶液、エマルション又はゲルを形成するそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。保湿剤又は湿潤剤も、医薬組成物及び投与形態に添加し得る。付加的な成分の例は当該分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)参照。

医薬組成物又は投与形態のｐＨも、１以上の有効成分の送達を改善するために調整され得る。また、送達を改善するために溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調整することができる。化合物、例えばステアリン酸塩を医薬組成物又は投与形態に添加して、送達を改善するように１以上の有効成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。他の実施形態では、ステアリン酸塩は、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、あるいは送達促進剤又は浸透促進剤として働くことができる。他の実施形態では、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接体又は立体異性体を、生じる組成物の性質をさらに調整するために使用できる。

（４．６ キット）
１つの実施形態では、本明細書で提供される有効成分は、同時に又は同じ投与経路によって患者に投与されない。もう１つの実施形態では、適切な量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットが提供される。

１つの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物の投与形態を含む。キットは、付加的な有効成分、例えばオブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シス−レチノイン酸、又はその薬理的に活性な変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せをさらに含み得る。付加的な有効成分の例は、本明細書で開示されるものを含むが、これらに限定されない（例えば、４．３章参照）。

他の実施形態では、キットは、有効成分を投与するために使用される装置をさらに含み得る。そのような装置の例は、注射器、点滴バッグ、パッチ及び吸入器を含むが、これらに限定されない。

キットは、移植用の細胞又は血液、並びに１以上の有効成分を投与するために使用できる医薬的に許容されるビヒクルをさらに含み得る。例えば、有効成分が非経口投与のために再溶解しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない滅菌溶液を形成するために有効成分を溶解することができる適切なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬的に許容されるビヒクルの例は、注射用蒸留水ＵＳＰ、水性ビヒクル（例えば、限定されることなく、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンガー液）、水混和性ビヒクル（例えば、限定されることなく、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）、並びに非水性ビヒクル（例えば、限定されることなく、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル）を含むが、これらに限定されない。

（５．実施例）
本発明の特定実施形態を以下の非限定的実施例によって説明する。

５．１ ３−（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（４．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（９．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×１００ｍＬ）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、それをＤＭＦ（４０ｍＬ）中で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。固体を水（１００ｍＬ）中にて６０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２，６−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（３．４ｇ、収率３８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．３７分（９９．８％）；融点：２７０−２７２℃；

５．２ ２−ベンジルオキシＮ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−アセトアミド

工程１：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５−アミノ−イサト酸無水物（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化ベンジルオキシアセチル（０．８７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を一晩室温に保持した。混合物に、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物に水（７５ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄して暗色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５分間でメタノール／塩化メチレン０％から１０％）で精製して、２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミドを白色固体（０．２８ｇ、収率１２％）として得た：

工程２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）の溶液を２１時間加熱還流した。混合物に、水（２５ｍＬ）及びエーテル（２５ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、２−ベンジルオキシＮ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−アセトアミドを白色固体（１８０ｍｇ、収率７２％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、４０／６０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．８７分（９９．３％）；融点：２４８−２５０℃；

５．３ ３−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（０．６６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（２．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（１．２ｇ、収率５３％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．９９分（９９．３％）；融点：２７３−２７５℃；

５．４ ３−（６−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（２．９ｇ、収率８０％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．５５分（９８．５％）；融点：２７６−２７８℃；

５．５ ３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−イサト酸無水物（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９０℃で１８時間加熱した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（２×８０ｍＬ）、水（２×８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−ブロモ−ベンズアミドを白色固体（５．８ｇ、収率７２％）として得た：ＬＣＭＳ：ＭＨ＝３２６，３２８。この試料をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−ブロモ−ベンズアミド（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（１．６ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）の溶液を７日間加熱還流した。懸濁液をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（１０８ｍｇ、収率１０％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．１７分（９８．７％）；融点：２７３−２７５℃；

５．６ ３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（５．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（５．２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（１０．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（１００ｍＬ）及び濃塩酸をｐＨ〜１まで添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水層に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌して懸濁液を得た。懸濁液をろ過して固体を得、それをメタノール（５０ｍＬ）中で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、メタノール（２×３０ｍＬ）及び水で洗浄して、３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（２．９７ｇ、収率３１％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５分間で５／９５から９５／５までのＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４勾配、４．５０分（９６．８％）；融点：３１５−３１７℃；

５．７ ３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロイサト酸無水物（０．５１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で５分間加熱した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−ベンズアミドを白色固体（０．３１ｇ、収率４２％）として得た：

工程２：２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−ベンズアミド（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）の溶液をマイクロ波オーブンにおいて１０分間１５０℃に加熱した。懸濁液をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（２３０ｍｇ、収率７４％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．０１分（１００％）；融点：３０２−３０５℃；

５．８ ３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−イサト酸無水物（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９０℃で１８時間加熱した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（２×８０ｍＬ）、水（２×８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−ブロモ−ベンズアミドを白色固体（５．８ｇ、収率７２％）として得た：ＬＣＭＳ：ＭＨ＝３２６，３２８。この試料をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−ブロモ−ベンズアミド（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）の溶液を１２時間加熱還流した。混合物に水（７０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ＮＭＰ（３ｍＬ）中の固体を８０℃に加熱した。溶液に水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を放置して室温まで冷却させた。懸濁液をろ過し、ＮＭＰ（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（３５０ｍｇ、収率６８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．１８分（９９．９％）；融点：３１２−３１４℃；

５．９ ３−（６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。懸濁液に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２１時間加熱した。懸濁液を１時間室温に冷却させた。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−メチル−ベンズアミドを青色固体（１．１ｇ、収率６３％）として得た：

工程２：２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−メチル−ベンズアミド（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ）の溶液をマイクロ波オーブンにおいて８分間１６０℃に加熱した。懸濁液に、メタノール（２０ｍＬ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）及びセライト（５ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＳＩＭに入れ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５分間でメタノール／塩化メチレン０％から１０％までの勾配）で精製して、３−（６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを青色固体（５０ｍｇ、収率９％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．７８分（９６．１％）；融点：２８５−２８７℃；

５．１０ ３−（６−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（８．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（５．３ｇ、収率６１％）として得た：

工程２：シクロヘキサン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−（２−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．９ｇ）の懸濁液を１２５℃の油浴中で一晩加熱した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ溶液と木炭（４ｇ）を室温で５時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、次に水（８０ｍＬ）を添加して、懸濁液を生成した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、褐色固体を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５／９５で２分間、次いで１８分で５０／５０までのＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製して、３−（６−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（１．１５ｇ、収率３１％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_２、５．３１分（９９．８％）；融点：３１４−３１６℃；

５．１１ ［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

工程１：酢酸メチル（５５０ｍＬ）中の５−メチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９３．９５ｇ、４８１．３５ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７５．７０ｇ、２６４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、メカニカルスターラーで撹拌しながら７８℃で４０分間加熱した。次に酢酸メチル（８０ｍＬ）中の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．９５ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を約７５℃で１３時間加熱した。混合物を放置して１５℃に冷却させ、２時間撹拌して沈殿物を生じさせた。懸濁液をろ過し、１０℃の酢酸メチル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、褐色のろ液を得た。ろ液にヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。有機層を２％ブライン（２×５００ｍＬ）及び水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、約２容に濃縮した。混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（又はＭＴＢＥ、３００ｍＬ）を添加した。混合物を約７０℃で１５分間加熱し、１時間かけて約５３℃に冷却させ、ガラスピペットを用いて一晩窒素を吹き付けながら、４５℃で、次に２０〜２５℃で生成物を接種した（約２５０ｍｇ、又は単に再結晶化させた）。生じた固体を中間細孔径の漏斗を介してろ過し、あらかじめ冷却しておいた１０℃のヘプタン／ＭＴＢＥ（１／２ ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄して、一晩フード内で減圧乾燥し、５−ブロモメチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色固体（５８．３ｇ、収率４４％）として得た。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：２−ブタノン（５５６ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５０．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（４０．１５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３．１ｇ、３７７．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（１．２３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、メカニカルスターラーで撹拌しながら１００℃の油浴中で１２時間加熱還流した。混合物を放置して室温に冷却させた。混合物にブライン（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（７５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過した。２つの層を分離し、有機層を蒸発させて減容した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、同時に室温で３０分間撹拌しながら木炭によって脱色した。黒色混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させて、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを褐色オイル（７４．１８ｇ、収率９８％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程３：塩化メチレン（７００ｍＬ）中の５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（７４．１８ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ）の撹拌褐色溶液にトリフルオロ酢酸（２６．２ｍＬ、３５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させ、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを褐色オイル（５２．５ｇ、粗収率９４％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程４：メタノール（５４６ｍＬ）及び水（２７３ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５２．５ｇ、１６９．３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．８６ｇ、２０３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、メカニカルスターラーを用いて室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、水溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２７０ｍＬ）を添加して沈殿物を形成させた。エーテル（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物に水（５００ｍＬ）を添加した。水層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸を褐色オイル（２１．０ｇ、収率４１％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程５：メタノール（２１０ｍＬ）及びパラジウム／炭素（２ｇ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸（２１．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、パーシェーカーを用いて５１ｐｓｉで一晩水素化した。黒色混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて褐色オイルを得、それをエーテル（３００ｍＬ）中で一晩撹拌した。エーテルスラリーをろ過し、２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を褐色固体（９．３ｇ、収率４９％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程６：アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（９．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．８５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アセチル（３．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物に３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（５．７４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７６ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（１１．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を放置して室温に冷却させ、水（約４００ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、減圧乾燥し、［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色固体（９．７ｇ、収率７０％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、５．９５分（９６．７％）；融点、２１２．５−２１４．５℃；

５．１２ ３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素

工程１：メタノール（３６ｍＬ）及び塩化メチレン（３６ｍＬ）中の［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌褐色溶液にエーテル（１０２ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（１００ｍＬ）中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過して、３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素を明黄色固体（３．２ｇ、粗収率１０９％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．９５ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を蒸発させ、３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素をオフホワイト色固体（０．７９ｇ、収率８４％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ １８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ Ｍｏｄｕｌｅ １、０５／９５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％（ＨＣＯ_２）ＮＨ_４は℃ｒａｔである。４．６７分（９８．５％）；融点、２９９−３０１℃；

５．１３ ヘプタン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にヘプタノイルクロリド（０．３４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、ヘプタン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（３４９ｍｇ、収率５８％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．１２分（９６．３％）；融点、２２３−２２５℃；

５．１４ シクロプロパンカルボン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、シクロプロパンカルボン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（２３３ｍｇ、収率４２％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、５．０１分（９８．４％）；融点、２８１−２８３℃；

５．１５ ３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−１，１−ジメチル−尿素

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にジメチルカルバミルクロリド（０．２１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−１，１−ジメチル−尿素をオフホワイト色固体（２９０ｍｇ、収率５２％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、４．６６分（９８．７％）；融点、２６４−２６８℃；

５．１６ ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド

４０℃の油浴中の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−酢酸（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１’カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次に３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミドを白色固体（５５０ｍｇ、収率７０％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．００分（９８．７％）；融点、２２９．５−２３１．５℃；

５．１７ １−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素

５〜１０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にヘキシルイソシアネート（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（〜１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素をオフホワイト色固体（４１０ｍｇ、収率６５％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．０５分（９９．０％）；融点、２２０−２２２℃；

５．１８ １−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素

５〜１０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−クロロフェニルイソシアネート（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（〜１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素をオフホワイト色固体（４００ｍｇ、収率６３％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．１８分（９８．９％）；融点、２２５−２２７℃；

５．１９ １−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素

５〜１０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にｍ−トルイルイソシアネート（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（〜１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素をオフホワイト色固体（４３７ｍｇ、収率６８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、５．９５分（９９．０％）；融点、２００−２０２℃；

５．２０ １−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素

５〜１０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にトリフルオロメトキシ−フェニルイソシアネート（０．２９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（〜１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（４９０ｍｇ、収率６７％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．４７分（９８．６％）；融点、２０１−２０３℃；

５．２１ Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−トリフルオロメチルチオ−ベンゾイルクロリド（０．３５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−スルファニル−ベンズアミドをオフホワイト色固体（４７０ｍｇ、収率６６％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．６３分（９６．８％）；融点、１６９−１７１℃；

５．２２ １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素

５〜１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３−クロロ−４−メチル−フェニルイソシアネート（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（〜１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素をオフホワイト色固体（４５０ｍｇ、収率７０％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．３８分（９８．４％）；融点、１８６−１８８℃；

５．２３ ４−クロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−ベンズアミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（２９８ｍｇ、収率４２％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．００分（９９．０％）；融点、２６７−２６９℃；

５．２４ Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド

４０℃の油浴中の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−安息香酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１’カルボニルジイミダゾール（０．２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次に３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体（４３０ｍｇ、収率５９％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．２０分（９８．５％）；融点、２２０−２２２℃；

５．２５ Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドをオフホワイト色固体（５００ｍｇ、収率７１％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．４０分（９９．５％）；融点、１６５−１６７℃；

５．２６ ３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−ベンズアミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イルメチル］−ベンズアミドをオフホワイト色固体（２９０ｍｇ、収率４６％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．４５分（９９．６％）；融点、１７７−１７９℃；

５．２７ Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド

４０℃の油浴中の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−安息香酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１’カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次に３−（６−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体（５００ｍｇ、収率６７％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、６．３３分（９９．１％）；融点、２２１−２２３℃；

５．２８ ３−（２，７−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（４．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２，７−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（２．５２ｇ、収率６７％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．１３分（９９．９％）；融点：３０５℃（分解）；

５．２９ ３−（７−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（５．１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（７−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（２．５ｇ、収率５２％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．８３分（１００％）；融点：２４３−２４５℃；

５．３０ ３−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（８．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、３−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（６．５ｇ、収率７３％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．３６分（９９．９％）；融点：２９１−２９３℃；

５．３１ ３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（０．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（２．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（２．４ｇ、収率７５％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、１８．６５分（９８．９％）；融点：３１５−３１７℃；

５．３２ ３−（２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（４．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（飽和、５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、それをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に水（３ｍＬ）を添加して、懸濁液を生成した。懸濁液をろ過し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。固体を６０℃の水（５０ｍＬ）中で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（１．１７ｇ、収率２４％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、８．１４分（９９．９％）；融点：２７７−２７９℃；

５．３３ ３−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。懸濁液に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２１時間加熱した。懸濁液を１時間室温に冷却させた。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体をメタノール（１５ｍＬ）中で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミドをオフホワイト色固体（１．９ｇ、収率４５％）として得た：

工程２：２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１０ｍｇ）の溶液をマイクロ波オーブンにおいて１５分間１６０℃に加熱した。混合物にメタノール（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して、３−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（６５０ｍｇ、収率７０％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．４５分（９６．１％）；融点：２９６−２９８℃；

５．３４ ３−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。懸濁液に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２１時間加熱した。懸濁液を１時間室温に冷却させた。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン内で一晩乾燥して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−メチル−ベンズアミドを白色固体（２．２ｇ、収率６９％）として得た：

工程２：２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−メチル−ベンズアミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）の溶液をマイクロ波オーブンにおいて３０分間１６０℃に加熱した。懸濁液をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、３−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（８８０ｍｇ、収率８５％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．１４分（９７．１％）；融点：３１３−３１５℃；

５．３５ ３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（８．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（４．８ｇ、収率５５％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．６９分（９５．４％）；

工程２：シクロヘキサン（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−（２−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．０ｇ）の懸濁液を１２５℃の油浴中で一晩加熱した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（１５０ｍＬ）を添加して懸濁液を生成した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（３．０７ｇ、収率７１％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５分間で５／９５から９５／５までのＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４勾配、４．０８分（９７．３％）［試料を０．１％Ｈ_３ＰＯ_４に溶解した］；融点：３０５−３０７℃；

５．３６ ［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

工程１：アセトニトリル（７５０ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０８．５ｇ、５５５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＢＳ（９７．９ｇ、５５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２００Ｗの電球で照射して５時間半穏やかに加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×６００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、褐色オイルを得た。オイルにｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１５分間加熱した。混合物を放置して１時間かけて約５３℃に冷却させ、ガラスピペットを用いて一晩窒素を吹き付けながら、次に４５℃に、その後２０〜２５℃に冷却させた。懸濁液を中間細孔径の漏斗を介してろ過した。固体をあらかじめ冷却しておいた１０℃のヘプタン／ＭＴＢＥ（１／２ ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄し、一晩フード内で減圧乾燥して、４−ブロモメチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色固体（６６ｇ、収率４３％）として得た。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：２−ブタノン（７００ｍＬ）中の４−ブロモメチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６６．３ｇ、２４１．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５２．７２ｇ、２４２．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６１．５８ｇ、４９５．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、メカニカルスターラーで撹拌しながら１００℃の油浴中で１２時間加熱還流した。混合物を放置して室温に冷却させた。混合物にブライン（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通してろ過した。２つの層を分離し、有機層を蒸発させて減容した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、同時に室温で３０分間撹拌しながら木炭によって脱色した。黒色混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させて、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを褐色オイル（９６．０ｇ、収率９６．７％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程３：塩化メチレン（８００ｍＬ）中の４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９５．９７ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）の撹拌褐色溶液にトリフルオロ酢酸（３３．８７ｍＬ、４５５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させ、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを褐色オイル（６４．３６ｇ、粗収率８８％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程４：メタノール（５００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６４．３６ｇ、２０７．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５．９６ｇ、２４８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、メカニカルスターラーを用いて室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、水溶液に１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加して沈殿物を形成させた。エーテル（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。所望の沈殿物は形成されなかった。混合物を蒸発させた。混合物に水（５００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（５×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸を褐色オイル（５６．６９ｇ、収率９２％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程５：メタノール（２５０ｍＬ）及びパラジウム／炭素（５．６６ｇ、１０重量％）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ニトロ−安息香酸（５６．５７、１９０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、パーシェーカーを用いて５１ｐｓｉで一晩水素化した。黒色混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて褐色オイルを得、それをエーテル（３００ｍＬ）中で一晩撹拌した。エーテルスラリーをろ過し、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を褐色固体（４２．０ｇ、収率８４％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程６：アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（２４．７５ｇ、９２．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．５９ｇ、１１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アセチル（７．９６ｍＬ、１１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１５．３０ｇ、９２．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２．６６ｇ、１８５．８９ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（２９．２３ｍＬ、１１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、褐色混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン４％／９６％）によって精製して、［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体（２４．５７ｇ、収率６６％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５分間で９５／５までの勾配、５分間保持、５．９７分（９９．７％）；融点、２４０−２４２℃；

５．３７ ３−（７−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素

工程１：メタノール（２００ｍＬ）及び塩化メチレン（２００ｍＬ）中の［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の撹拌褐色溶液にエーテル（３２０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（１００ｍＬ）中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過して、３−（７−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素を明黄色固体（１３．２ｇ、粗収率１０６％）として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２：３−（７−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．００ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を蒸発させ、３−（７−アミノメチル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素をオフホワイト色固体（０．８６ｇ、収率８６％）として得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ １８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ Ｍｏｄｕｌｅ １、０５／９５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％（ＨＣＯ_２）ＮＨ_４、６．２７分（９８．７％）；融点３１３−３１５℃；

５．３８ ３−（２，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル安息香酸（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（６．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×１００ｍＬ）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、それを６５℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を研磨ろ過し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（１００ｍＬ）を添加して懸濁液を生成した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（３．２ｇ、収率５６％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．８５分（９９．６％）；融点：２９６−２９８℃；

５．３９ ３−（８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（６．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して白色固体を得た。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の白色固体を６０℃で３０分間加熱した。溶液に水（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温に冷却させた。懸濁液をろ過し、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄して、３−（８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（３．１１ｇ、収率６７％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．７分（９９．７％）；融点：３０５℃（分解）；

５．４０ ３−（８−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロ安息香酸（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（４．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、それをメタノール（５０ｍＬ）中で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄して、３−（８−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（１．５ｇ、収率３８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．５１分（９９．６％）；融点：２９０−２９２℃；

５．４１ ３−（８−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．３８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（０．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（１．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（８−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（０．３４ｇ、収率２１％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、９．４７分（９９．６％）；融点：３０７−３０９℃；

５．４２ ３−（８−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（４．１１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）及び濃塩酸をｐＨ〜１まで添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層に炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ）をｐＨ＝７〜８まで添加し、混合物を室温で撹拌して懸濁液を得た。懸濁液をろ過して、３−（８−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをオフホワイト色固体（０．６ｇ、収率１６％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．０３分（９９．３％）；融点：２６６−２６８℃；

５．４３ ３−（２−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（０．８３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（３．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（飽和、５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、３−（２−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（０．３２ｇ、収率１０％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３５／６５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、７．５７分（９９．８％）；融点：３５１−３５３℃；

５．４４ ３−（８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

工程１：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル安息香酸（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。懸濁液に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。混合物に水（７５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−ベンズアミドを白色固体（１．９ｇ、収率６１％）として得た：

工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−ベンズアミド（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（４．５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）の撹拌溶液を１７時間加熱還流した。混合物に水（７５ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して紫色固体を得た。ＮＭＰ（４ｍＬ）中の固体を８０℃で３０分間加熱した。溶液に水（１ｍＬ）を添加し、混合物を放置して室温に冷却させた。懸濁液をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄して、３−（８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを明紫色固体（６６０ｍｇ、収率７２％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．０７分（９８．６％）；融点：２９０−２９２℃；

５．４５ ３−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（７．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄して固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム（飽和、５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中で１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、水（２×５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、３−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（５．７ｇ、収率６８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．２６分（９９．８％）；融点：３２５℃（分解）；

５．４６ ３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（６．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体（４．６５ｇ、収率５８％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、４０／６０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．７８分（１００％）；融点：２３８−２４０℃；

５．４７ ３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン

アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ナフトール酸（naphtholic acid）（５．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に塩化アセチル（２．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリフェニル（７．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間加熱還流した。懸濁液をろ過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを淡白色固体（６．３ｇ、収率７９％）として得た：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．５９分（９９．７％）；融点：３０７℃（分解）；

５．４８ アッセイ
５．４８．１ ＰＭＢＣにおけるＴＮＦα阻害アッセイ
健常ドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ（Pharmacia,Piscataway,NJ,USA）密度遠心分離によって得る。細胞を、１０％ ＡＢ＋ヒト血清（Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＲＰＭＩ １６４０（Life Technologies,Grand Island,NY,USA）で培養する。

３組のＰＢＭＣ（２×１０^５細胞）を９６穴平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Corning,NY,USA）に塗布する。細胞を、化合物の不在下又は存在下に最終濃度１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（馬パラチフス菌（サルモネラ・アボルタス・エクイ、Salmonella abortus equi）より、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−１８８７，St.Louis,MO,USA）で刺激する。本明細書で提供される化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、使用の直前に培地でさらに希釈する。すべてのアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％であり得る。ＬＰＳによる刺激の１時間前に化合物を細胞に添加する。次に細胞を５％ ＣＯ_２中３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、その後上清を収集して、培地で希釈し、ＥＬＩＳＡ（Endogen,Boston,MA,USA）によってＴＮＦαレベルに関してアッセイする。上を１００％、下を０％に規定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いてＩＣ_５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。

５．４８．２ Ｔ細胞によるＩＬ−２及びＭＩＰ−３αの産生
１０ｃｍの組織培養皿につき完全培地１０ｍｌ（１０％熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０）中の１×１０^８ＰＢＭＣを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに３０〜６０分間入れることによって、ＰＢＭＣから接着単球を除去する。皿を培地で洗浄してすべての非接着ＰＢＭＣを除去する。Ｔ細胞を、１×１０^８非接着ＰＢＭＣごとに以下の抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）とＤｙｎａｂｅａｄ（Ｄｙｎａｌ）の混合物を使用したネガティブセレクションによって精製する：ヒツジ抗マウスＩｇＧビーズ０．３ｍｌ、抗ＣＤ１６ １５μｌ、抗ＣＤ３３ １５μｌ、抗ＣＤ５６ １５μｌ、抗ＣＤ１９ビーズ０．２３ｍｌ、抗ＨＬＡクラスＩＩビーズ０．２３ｍｌ、及び抗ＣＤ１４ビーズ５６μｌ。細胞とビーズ／抗体混合物を４℃で３０〜６０分間回旋回転させる。精製Ｔ細胞を、Ｄｙｎａｌ磁石を用いてビーズから取り出す。典型的な収率は、フローサイトメトリーによりＴ細胞約５０％、ＣＤ３^＋８７〜９５％である。

組織培養９６穴平底プレートを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３により１００μｌ／ウエルで被覆し、３７℃で３〜６時間インキュベートして、次にＴ細胞を添加する直前に完全培地１００μｌ／ウエルで４回洗浄する。化合物を丸底組織培養９６穴プレート中で最終２０倍に希釈する。最終濃度は約１０μＭ〜約０．０００６４μＭである。本明細書で提供される化合物の１０ｍＭ 保存溶液を、最初は２％ＤＭＳＯ中２００μＭの２０倍希釈のために完全培地で１：５０希釈し、２％ＤＭＳＯに連続的に１：５希釈する。化合物を１０μｌ／２００μｌ培養物で添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度にする。培養物を３７℃、５％ＣＯ_２で２〜３日間インキュベートし、上清をＥＬＩＳＡ（R&D Systems）によってＩＬ−２及びＭＩＰ−３αに関して分析する。ＩＬ−２及びＭＩＰ−３αレベルを、本明細書で提供される化合物の一定量の存在下で産生される量に基準化し、上を１００％、下を０％に規定して、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いてＥＣ_５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。

５．４８．３ 細胞増殖アッセイ
ナマルバ（Namalwa）、ＭＵＴＺ−５及びＵＴ−７細胞株をDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（Braunschweig,Germany）より入手する。細胞株ＫＧ−１はAmerican Type Culture Collection（Manassas,VA,USA）より入手する。^３Ｈ−チミジンの取込みによって示される細胞増殖をすべての細胞株において以下のように測定する。

細胞を培地中６０００細胞／ウエルで９６穴プレートに塗布する。３組の細胞を、５％ＣＯ_２の加湿インキュベーターにおいて３７℃で７２時間、約０．２５％ＤＭＳＯの最終濃度中約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ及び０μＭの化合物で前処理する。次に１μＣｉの^３Ｈ−チミジン（Amersham）を各ウエルに添加し、細胞を再び５％ＣＯ_２の加湿インキュベーターにおいて３７℃で６時間インキュベートする。セルハーベスター（Tomtec）を使用して細胞をUniFilter GF/Cフィルタープレート（Perkin Elmer）上に収集し、プレートを一晩放置して乾燥させる。Microscint 20（Packard）（２５μｌ／ウエル）を添加し、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Packard）で分析する。各々のウエルを１分間計数する。３組すべてを平均し、ＤＭＳＯ対照（０％阻害）に基準化することによって細胞増殖の阻害パーセントを計算する。各々の化合物を３つの別々の実験において各細胞株で試験する。上を１００％、下を０％に規定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いて最終ＩＣ_５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。

５．４８．４ 免疫沈降法と免疫ブロット法
ナマルバ細胞をＤＭＳＯ又は本明細書で提供される化合物の一定量で１時間処理し、次に１０Ｕ／ｍｌのＥｐｏ（R&D Systems）で３０分間刺激する。細胞溶解産物を調製し、Ｅｐｏ受容体Ａｂで免疫沈降させるか又はＳＤＳ−ＰＡＧＥによって直ちに分離する。免疫ブロットをＡｋｔ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３又はＴｈｒ３０８）、ホスホ−Ｇａｂ１（Ｙ６２７）、Ｇａｂ１、ＩＲＳ２、アクチン及びＩＲＦ−１ Ａｂでプローブし、ImageQuantソフトウエア（Molecular Dynamics）を使用してStorm 860 Imagerで分析する。

５．４８．５ 細胞周期分析
細胞をＤＭＳＯ又は本明細書で提供される化合物の一定量で一晩処理する。細胞周期に関するヨウ化プロピジウム染色を、製造者のプロトコールに従ってCycleTEST PLUS（Becton Dickinson）を使用して実施する。染色後、ModFit LTソフトウエア（Becton Dickinson）を使用してFACSCaliburフローサイトメーターによって細胞を分析する。

５．４８．６ アポトーシス分析
細胞をＤＭＳＯ又は本明細書で提供される化合物の一定量により様々な時点で処理し、その後アネキシンＶ洗浄緩衝液（BD Biosciences）で洗浄する。細胞をアネキシンＶ結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム（BD Biosciences）と共に１０分間インキュベートする。フローサイトメトリーを用いて試料を分析する。

５．４８．７ ルシフェラーゼアッセイ
ナマルバ細胞を、１×１０^６細胞につき４μｇのＡＰ１−ルシフェラーゼ（Stratagene）及びLipofectamine 2000（Invitrogen）試薬３μｌを用いて製造者の指示に従ってトランスフェクトする。トランスフェクションの６時間後、細胞をＤＭＳＯ又は本明細書で提供される化合物の一定量で処理する。ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質（Promega）を使用してルシフェラーゼ活性を検定し、ルミノメーター（Turner Designs）を用いて測定する。

５．４８．８ 抗増殖アッセイ
１日目：細胞を１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ（ｗ／グルタミン、ｗ／ｏペンストリップ（pen-strip））中５０μl／ウエルで９６穴プレートに一晩接種する。以下の細胞を使用する：
結腸直腸癌細胞：Colo 205 3200細胞／ウエル；陽性対照、イリノテカン
膵癌細胞：BXPC-3 1200細胞／ウエル；陽性対照、ゲムシタビン
前立腺癌細胞：PC3 1200細胞／ウエル；陽性対照、ドセタキセル
乳癌細胞：MDA-MB-231 2400細胞／ウエル；陽性対照、パクリタキセル

２日目：化合物を５０μl／ウエル（２×）で０．００００１μｍ〜１０μｍ（又は０．０００００１〜１μＭ）に連続希釈し、関連陽性対照と共に２組ずつプレートに添加する。次にプレートを３７℃で７２時間インキュベートする。

５日目：結果をCellTiter Glo法によって検出する。CellTiter Glo試薬１００μl／ウエルをプレートに添加し、室温で１０分間インキュベートして、次にTop Countリーダーで分析する。各々の化合物のＩＣ_５０は、典型的には２又はそれ以上の個別実験の結果に基づく。

５．４９ ＴＮＦαの阻害
ＴＮＦαを阻害する特定化合物の能力を、前記５．４８．１章で述べたのと実質的に同様の手順を用いて測定した。

試験した化合物は以下を含んだ：３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（２，７−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（２，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（８−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（８−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（２−メチル−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；ヘプタン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミド；シクロプロパンカルボン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−スルファニル−ベンズアミド；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素；４−クロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イルメチル］−ベンズアミド；及びＮ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。試験から、試験化合物のＩＣ_５０値は０．０１〜２５μＭの範囲内であると決定された。

５．５０ ＩＬ−２の産生
ＩＬ−２の産生を刺激する特定化合物の能力を、前記５．４８．２章で述べたのと実質的に同様の手順を用いて測定した。

試験した化合物は以下を含んだ：３−（６−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；及び１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素。試験から、試験化合物のＥＣ_５０値は０．１〜３．５μＭの範囲内であると決定された。

５．５１ 細胞増殖
ナマルバ（Namalwa）ＡＧ４細胞の増殖を阻害する特定化合物のの能力を、前記５．４８．３章で述べたのと実質的に同様の手順を用いて測定した。

試験した化合物は以下を含んだ：３−（６−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン；ヘプタン酸［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−アセトアミド；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素；１−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−スルファニル−ベンズアミド；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−尿素；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イルメチル］−ベンズアミド；及びＮ−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。試験から、試験化合物のＩＣ_５０値は０．０１〜５．５μＭの範囲内であると決定された。

前述した本発明の実施形態は単に例示を意図するものであり、当業者は、常套的な実験だけを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の数多くの等価物を認識する又は確認することができる。そのような等価物はすべて本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。

本明細書で言及する特許、特許出願及び特許公開はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として入手可能であることの承認ではない。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してよりよく理解される。

Claims (28)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素であり；
   Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は独立して、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
   −（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ａであるか［式中、Ｒ^ａは、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   −（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｂＲ^ｃ［式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは各々独立して、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
   場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；あるいは
   Ｒ^１〜Ｒ^４のうちの２つは一緒になって、場合により、ハロ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；及び場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、５又は６員環を形成してもよく；
   Ｒ^５は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
   ｎは０、１又は２である］
   の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^７は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
   −（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｄであり［式中、Ｒ^ｄは、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   −（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｅＲ^ｆ［式中、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは各々独立して、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
   場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
   Ｒ^８は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
   ｎは０、１又は２である］
   の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
3. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１０は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
   Ｒ^１１は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^１２は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
   ｎは０、１又は２である］
   の構造を有する、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
4. Ｒ^１０がハロゲン、メチル又はヒドロキシルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^１１が水素又はメチルである、請求項３に記載の化合物。
6. Ｒ^１２が水素又はメチルである、請求項３に記載の化合物。
7. 

   である、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
8. 式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^ｇは、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   −（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｈＲ^ｉ［式中、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは各々独立して、
   水素；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
   場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
   場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
   −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）であり；
   Ｒ^１３は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^１４は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
   ｎは０、１又は２である］
   の構造を有する、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
9. Ｒ^ｇが水素である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^ｇが−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^ｇが、場合によりメチル、ハロ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルのうちの１以上で置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである、請求項８に記載の化合物。
12. 

    である、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
13. 式（Ｖ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１５は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
    −（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｊであり［式中、Ｒ^ｊは、
    水素；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
    −（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｋＲ^ｌ［式中、Ｒ^ｋ及びＲ^ｌは各々独立して、
    水素；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
    場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
    Ｒ^１６は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
    Ｒ^１７は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
    ｎは０、１又は２である］
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
14. Ｒ^１５がハロゲン又はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^１５が−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＲ^ｊである、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^ｊが水素又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^１６が水素又はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
18. Ｒ^１７が水素又はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
19. 

    である、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
20. 式（ＶＩ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１８は、水素；ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
    −（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ｍであり［式中、Ｒ^ｍは、
    水素；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
    −（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）［式中、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロ；−ＳＣＦ_３；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換されている］；
    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル［式中、アルキルは場合により１以上のハロで置換されている］；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル）；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｎＲ^ｏ［式中、Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは各々独立して、
    水素；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
    場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；又は
    場合により、ハロ；それ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；若しくはそれ自体が場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、６〜１０員のアリールである］；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（６〜１０員のアリール）である］；
    Ｒ^１９は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
    Ｒ^２０は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
    ｎは０、１又は２である］
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
21. Ｒ^１８がハロゲン、メチル、ヒドロキシル又は−ＣＦ_３である、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^１９が水素又はメチルである、請求項２０に記載の化合物。
23. Ｒ^２０が水素である、請求項２０に記載の化合物。
24. 

    である、請求項２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
25. 式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^２１は水素であり；
    Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の各々は独立して、ハロ；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであるか；又は
    Ｒ^２１〜Ｒ^２４のうちの２つは一緒になって、場合により、ハロ；場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；及び場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシのうちの１以上で置換された、５〜６員環を形成し；
    Ｒ^２５は、水素；−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
    Ｒ^２６は、水素；又は場合により１以上のハロで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；そして
    ｎは０、１又は２である］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
26. 

    である、請求項２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
27. 請求項１、２、３、８、１３、２０若しくは２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含有する医薬組成物。
28. 疾患又は障害を治療する、管理する又は予防する方法であって、請求項１、２、３、８、１３、２０若しくは２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を患者に投与する工程を含み、
    前記疾患又は障害が、癌、血管新生に関連する障害、疼痛、黄斑変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生生物疾患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症若しくは関連障害、睡眠機能不全若しくは関連障害、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はＴＮＦα関連障害である、前記方法。