JP2010241809A - イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法 - Google Patents
イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ラセミ型または光学活性型のイバブラジン、および薬学的に許容され得る酸との付加塩の合成方法の提供、並びにイバブラジンを合成するための中間体の提供。
【解決手段】下記式（VIII）で示される化合物とアミン化合物とを遷移金属又はランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて中間体を得、該中間体を水素化物供与剤によって下記一般式（VII）で示される化合物（イバブラジンはＲ＝メチル基）にする方法。
［式（VII）中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す。］
【選択図】なし
【解決手段】下記式（VIII）で示される化合物とアミン化合物とを遷移金属又はランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて中間体を得、該中間体を水素化物供与剤によって下記一般式（VII）で示される化合物（イバブラジンはＲ＝メチル基）にする方法。
［式（VII）中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す。］
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２，０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成方法に関する。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩は、非常に価値のある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有しており、それにより、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞および付随する律動障害のような、心筋虚血の種々の臨床的状況の処置または予防において、そしてまた律動障害、特に上室性律動障害を含む種々の病態において、そして心不全において有用になっている。
イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩の調製および治療的使用は、欧州特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載されている。
この特許明細書は、式（II）：
で示される化合物から出発し、これを式（III）：
で示される化合物に変換し、これを分割して、式（IV）：
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）：
で示される化合物と反応させて、式（VI）：
で示される化合物を得、その接触水素化によってイバブラジンを得、次いで、これをその塩酸塩に変換する、塩酸イバブラジンの合成を記載している。
この合成経路の不利益は、それが０．６％のみのオーダーの収率でイバブラジンを生じることである。
この化合物の薬学的価値を考慮すると、良好な収率でイバブラジンを生じる効果的な合成方法によってそれを得ることができることが重要であった。
本発明は、ラセミ型または光学活性型の、式（VII）：
［式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す］
で示される化合物の合成方法であって、式（VIII）：
で示される化合物の合成方法であって、式（VIII）：
で示される化合物を、遊離塩基または塩の形態の、ラセミ型または光学活性型の、式（IX）：
［式中、Ｒは上記に定義されたとおりである］
で示される化合物と、遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて、ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
で示される化合物と、遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて、ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
で示される化合物を得、これを、水素化物供与剤の作用によって式（VII）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
本発明の好ましい実施態様では、式（IX）の化合物は光学活性型にあり、より詳細には立体配置（Ｓ）のものである。
Ｒが水素原子を表す場合、水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物は、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XI）：
で示される化合物であり、これをＮ−メチル化して、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得てもよく、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
Ｒがメチル基を表す場合、水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物は、式（VII）の化合物の特定の場合である式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンであり、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
本発明の別の好ましい実施態様では、式（IX）の化合物は、ラセミ型にある。
Ｒが水素原子を表す場合、水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物は、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XII）：
で示されるラセミ化合物であり、これをＮ−メチル化して、式（XIII）：
で示されるラセミ化合物を得てもよく、その光学分割によって、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
Ｒがメチル基を表す場合、水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物は、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XIII）：
で示されるラセミ化合物であり、その光学分割によって、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよい。
式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用され得る遷移金属またはランタニドの塩の中で、限定するものではないが、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（III）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（III）およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（III）に言及し得る。
好ましい式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される遷移金属塩は塩化銅（Ｉ）である。
式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用され得る溶媒の中で、限定するものではないが：
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
− ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
− Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及し得る。
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
− ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
− Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及し得る。
好ましい式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される溶媒はメタノールである。
式（Ｘ）の化合物の式（VII）の化合物への変換を実施するために使用され得る水素化物供与剤の中で、限定するものではないが、ナトリウムテトラボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムに、そしてまたボラン−モルホリンおよびボラン−ジメチルアミン錯体に言及し得る。
式（Ｘ）の化合物の式（VII）の化合物への変換を実施するために使用され得る溶媒の中で、言及するものではないが：
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
− Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及し得る。
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
− Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
に言及し得る。
式（VIII）および（Ｘ）の化合物は、化学または製薬産業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成における合成中間体として有用な新たな生成物であり、そのようなものとして、それは本発明の不可欠の部分を形成する。
以下の実施例は、本発明を例証する。
使用する略語のリスト
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＲ：赤外線
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＲ：赤外線
融点（ｍ．ｐ．）を、micro Kofler（ＭＫ）装置を使用して測定した。
実施例１：３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンニトリル
７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン２g（９mmol）を、ＤＭＦ３０mLに溶解する。得られた溶液に、油中６０％懸濁液としての水素化ナトリウム４３２mg（１０．８mmol、１．２当量）を２５℃で加える。周囲温度で３０分間、撹拌を実施し、次いで、ＤＭＦ１０mL中の３−ブロモプロピオニトリル０．９mL（１０．８mmol、１．２当量）の溶液を加える。次いで、５０℃での加熱を２４時間実施し、次いで、溶媒を蒸発する。残留物を、ジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発乾固させる。残留物４．１gを得、これを、シリカ３００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって精製する。標記生成物６３０mgを油状物の形態で得、そして未反応の７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１gを回収する（白色の固体、融点＝１９６〜１９８℃）。
収率＝２６％
ＩＲ（純粋）：ν＝2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104cm-1。
７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン２g（９mmol）を、ＤＭＦ３０mLに溶解する。得られた溶液に、油中６０％懸濁液としての水素化ナトリウム４３２mg（１０．８mmol、１．２当量）を２５℃で加える。周囲温度で３０分間、撹拌を実施し、次いで、ＤＭＦ１０mL中の３−ブロモプロピオニトリル０．９mL（１０．８mmol、１．２当量）の溶液を加える。次いで、５０℃での加熱を２４時間実施し、次いで、溶媒を蒸発する。残留物を、ジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発乾固させる。残留物４．１gを得、これを、シリカ３００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって精製する。標記生成物６３０mgを油状物の形態で得、そして未反応の７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１gを回収する（白色の固体、融点＝１９６〜１９８℃）。
収率＝２６％
ＩＲ（純粋）：ν＝2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104cm-1。
実施例２：３−［３−（｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンイミダミド
窒素下で、１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン塩酸塩６３０mg（３．２７mmol、１．５当量）をメタノール１０mLに溶解する。得られた溶液に、トリエチルアミン０．４６mL（３．２７mmol、１．５当量）および塩化銅（Ｉ）（純度：９０％）２６０mg（２．６２mmol）を加える。次いで、メタノール１０mLに溶解した３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンニトリル６００mg（２．１８mmol）を滴下する。還流での加熱を１２時間実施し、次いで周囲温度まで冷却し、そして３５％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン３０mLを加える。有機相を、抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。４７％の予想された生成物を含有する褐色の油状物１．０８gを得る。この油状物を、精製することなしに続く工程において使用する。
工程１：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンイミダミド
窒素下で、１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン塩酸塩６３０mg（３．２７mmol、１．５当量）をメタノール１０mLに溶解する。得られた溶液に、トリエチルアミン０．４６mL（３．２７mmol、１．５当量）および塩化銅（Ｉ）（純度：９０％）２６０mg（２．６２mmol）を加える。次いで、メタノール１０mLに溶解した３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンニトリル６００mg（２．１８mmol）を滴下する。還流での加熱を１２時間実施し、次いで周囲温度まで冷却し、そして３５％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン３０mLを加える。有機相を、抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。４７％の予想された生成物を含有する褐色の油状物１．０８gを得る。この油状物を、精製することなしに続く工程において使用する。
工程２：３−［３−（｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得られた生成物（４７％のアミジンを含有する）１gを、メタノール１５mLに溶解し；次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、そしてナトリウムテトラボロヒドリド１００mg（２．６１mmol、１．２当量）を加える。撹拌を周囲温度で一晩実施し、次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液５．３mLおよびジクロロメタン２０mLを加える。激しい撹拌を１５分間実施する。次いで、有機相を、抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物１gを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、予想された生成物３００mgを油状物の形態で得る。
収率＝３０％（２工程にわたる）
ＩＲ（純粋）：ν＝3302, 1649cm-1。
工程１で得られた生成物（４７％のアミジンを含有する）１gを、メタノール１５mLに溶解し；次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、そしてナトリウムテトラボロヒドリド１００mg（２．６１mmol、１．２当量）を加える。撹拌を周囲温度で一晩実施し、次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液５．３mLおよびジクロロメタン２０mLを加える。激しい撹拌を１５分間実施する。次いで、有機相を、抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物１gを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、予想された生成物３００mgを油状物の形態で得る。
収率＝３０％（２工程にわたる）
ＩＲ（純粋）：ν＝3302, 1649cm-1。
実施例３：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：３−［３−（｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例２、工程２で得られたアミン３００mg（０．６５mmol）を、アセトニトリル１０mLに溶解する。得られた溶液に、ジエチルエーテル中２Mの塩酸溶液０．６５mL（１．３mmol、２当量）を加える。撹拌を２５℃で１５分間実施し、次いで蒸発乾固する。生成物を、アセトン２０mLから再結晶させる。固体をろ別し、そして乾燥させる。白色の結晶２３０mgを得る。
収率＝７１％
融点：２０４〜２０６℃
工程１：３−［３−（｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例２、工程２で得られたアミン３００mg（０．６５mmol）を、アセトニトリル１０mLに溶解する。得られた溶液に、ジエチルエーテル中２Mの塩酸溶液０．６５mL（１．３mmol、２当量）を加える。撹拌を２５℃で１５分間実施し、次いで蒸発乾固する。生成物を、アセトン２０mLから再結晶させる。固体をろ別し、そして乾燥させる。白色の結晶２３０mgを得る。
収率＝７１％
融点：２０４〜２０６℃
工程２：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得られた塩酸塩１８０mg（０．３６mmol）を、メタノール１０mLおよびジクロロメタン５mLの混合物に溶解する。得られた溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）０．０４mL（０．５４mmol、１．５当量）およびブロモクレゾールグリーン１粒を加える。１N塩酸水溶液を、pHが４になるまで（黄色の溶液）加え、次いで、撹拌を２５℃で３０分間実施する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３mg（０．３６mmol）を加え、撹拌を２５℃で１２時間、pHを４に維持しながら実施し、次いで、蒸発乾固を実施する。油状物２５０mgを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、標記生成物１００mgを無色の油状物の形態で得、これは周囲温度で結晶化する。
収率＝５８％
融点：９８〜１００℃
工程１で得られた塩酸塩１８０mg（０．３６mmol）を、メタノール１０mLおよびジクロロメタン５mLの混合物に溶解する。得られた溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）０．０４mL（０．５４mmol、１．５当量）およびブロモクレゾールグリーン１粒を加える。１N塩酸水溶液を、pHが４になるまで（黄色の溶液）加え、次いで、撹拌を２５℃で３０分間実施する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３mg（０．３６mmol）を加え、撹拌を２５℃で１２時間、pHを４に維持しながら実施し、次いで、蒸発乾固を実施する。油状物２５０mgを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、標記生成物１００mgを無色の油状物の形態で得、これは周囲温度で結晶化する。
収率＝５８％
融点：９８〜１００℃
実施例４：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例３、工程２で得られた生成物の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって調製する。
実施例３、工程２で得られた生成物の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって調製する。
実施例５：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンイミダミド
窒素下で、１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩６９１mg（２．８３mmol、１．５当量）をメタノール１０mLに溶解する。得られた溶液に、トリエチルアミン０．４mL（２．８３mmol、１．５当量）および塩化銅（Ｉ）（純度：９０％）２２４mg（２．２６mmol）を加える。次いで、メタノール１０mLに溶解した３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンニトリル５２０mg（１．８９mmol）を滴下する。還流での加熱を２４時間実施し、次いで周囲温度まで冷却し、そして３５％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン３０mLを加える。有機相を、抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。４６％の予想された生成物を含有する褐色の油状物１．０８gを得る。この油状物を精製することなしに続く工程において使用する。
工程１：Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンイミダミド
窒素下で、１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩６９１mg（２．８３mmol、１．５当量）をメタノール１０mLに溶解する。得られた溶液に、トリエチルアミン０．４mL（２．８３mmol、１．５当量）および塩化銅（Ｉ）（純度：９０％）２２４mg（２．２６mmol）を加える。次いで、メタノール１０mLに溶解した３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパンニトリル５２０mg（１．８９mmol）を滴下する。還流での加熱を２４時間実施し、次いで周囲温度まで冷却し、そして３５％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン３０mLを加える。有機相を、抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。４６％の予想された生成物を含有する褐色の油状物１．０８gを得る。この油状物を精製することなしに続く工程において使用する。
工程２：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得られた生成物（４６％のアミジンを含有する）１gを、メタノール１５mLに溶解し、次いで、ナトリウムテトラボロヒドリド８６mg（２．２６mmol、１．２当量）を周囲温度で加える。撹拌を周囲温度で一晩実施し、次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン２０mLを加える。激しい撹拌を１５分間実施する。次いで、有機相を、抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物１gを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、標記生成物２１０mgを油状物の形態で得る。
収率＝２４％（２工程にわたる）
ＩＲ（純粋）：ν＝1633, 831-672cm-1。
工程１で得られた生成物（４６％のアミジンを含有する）１gを、メタノール１５mLに溶解し、次いで、ナトリウムテトラボロヒドリド８６mg（２．２６mmol、１．２当量）を周囲温度で加える。撹拌を周囲温度で一晩実施し、次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液５mLおよびジクロロメタン２０mLを加える。激しい撹拌を１５分間実施する。次いで、有機相を、抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物１gを得、これをシリカ１００g上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）によって精製して、標記生成物２１０mgを油状物の形態で得る。
収率＝２４％（２工程にわたる）
ＩＲ（純粋）：ν＝1633, 831-672cm-1。
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例５、工程２で得られた生成物の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって調製する。
実施例５、工程２で得られた生成物の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって調製する。
実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
ラセミの（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミンから出発し、そして実施例２および３のシークエンスによって記載されたプロトコルに従って、３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。
ラセミの（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミンから出発し、そして実施例２および３のシークエンスによって記載されたプロトコルに従って、３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。
次いで、このラセミ化合物２．１gを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ相（粒径２０μm）２．１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、５０mL／分の流速のエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミンの混合物（容量比１０／９０／０．１）である。付随した紫外検出器を、２８０nmの波長で使用する。立体配置（Ｒ）の鏡像異性体０．９５gを白色の泡状物の形態で、次いで立体配置（Ｓ）の鏡像異性体０．９５gをこれもまた白色の泡状物の形態で得る。
次いで、立体配置（Ｓ）の鏡像異性体の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって得る。
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
ラセミの（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンから出発し、実施例５に記載のプロトコルに従うことによって、３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。
ラセミの（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンから出発し、実施例５に記載のプロトコルに従うことによって、３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。
次いで、このラセミ化合物２．１gを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ相（粒径２０μm）２．１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、５０mL／分の流速のエタノール／アセトニトリル／ジエチルアミンの混合物（容量比１０／９０／０．１）である。付随した紫外検出器を、２８０nmの波長で使用する。立体配置（Ｒ）の鏡像異性体０．９５gを白色の泡状物の形態で、次いで立体配置（Ｓ）の鏡像異性体０．９５gをこれもまた白色の泡状物の形態で得る。
次いで、立体配置（Ｓ）の鏡像異性体の塩酸塩を、特許明細書ＥＰ ０ ５３４ ８５９に記載された手順（実施例２、工程Ｅ）に従うことによって得る。
Claims (12)
- ラセミ型または光学活性型の、式（VII）：
［式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す］
で示される化合物の合成方法であって、式（VIII）：
で示される化合物を、遊離塩基または塩の形態の、ラセミ型または光学活性型の、式（IX）：
［式中、Ｒは上記に定義されたとおりである］
で示される化合物と、遷移金属またはランタニドの塩の存在下、溶媒中で反応させて、ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
で示される化合物を得、これを、水素化物供与剤の作用によって式（VII）の化合物に変換することを特徴とする方法。 - 式（IX）の化合物が立体配置（Ｓ）のものであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
- Ｒが水素原子を表し、そして水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物が、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XI）：
で示される化合物であり、これをＮ−メチル化して、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得てもよく、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。 - Ｒがメチル基を表し、そして水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物が、式（VII）の化合物の特定の場合である式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンであり、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。 - 式（IX）の化合物がラセミ型にあることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
- Ｒが水素原子を表し、そして水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物が、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XII）：
で示されるラセミ化合物であり、これをＮ−メチル化して、式（XIII）：
で示されるラセミ化合物を得てもよく、その光学分割によって、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。 - Ｒがメチル基を表し、そして水素化物供与剤との式（Ｘ）の化合物の反応の生成物が、式（VII）の化合物の特定の場合である式（XIII）：
で示されるラセミ化合物であり、その光学分割によって、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンを得、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に、そしてその水和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。 - 式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される遷移金属またはランタニドの塩が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（III）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（III）およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（III）から選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
- 式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との間の反応を実施するために使用される溶媒が、アルコール性溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の合成方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（VII）の化合物への変換を実施するために使用される水素化物供与剤が、ナトリウムテトラボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−モルホリン錯体およびボラン−ジメチルアミン錯体から選ばれることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
- 式（VIII）：
で示される化合物。 - ラセミ型または光学活性型の、式（Ｘ）：
［式中、Ｒは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物。
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