JP2010241784A - 経皮投与製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エチゾラム系成分を有効成分として含有する、肝臓での分解、嚥下障害の患者の投与困難性、服薬コンプライアンスが守られないこと等の問題を解決し得る経皮投与製剤を提供すること。
【解決手段】５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物もしくはその医薬上許容しうる酸付加塩の少なくとも一種を有効成分として含有し、さらにアクリル系粘着剤を含む経皮投与製剤を使用する。
【選択図】なし

Description

本発明は、５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物を有効成分として含有する製剤に関する。

５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物の一種であるエチゾラムを有効成分として含有する製剤は市販され、神経症、心身症、睡眠障害、骨粗鬆症、又は血小板活性化因子由来の疾患等への治療や予防用途が広く知られている（例えば、特許文献１〜３を参照）。

特開昭４８−１３３９４号公報 特開昭６２−２２７１８号公報 ＷＯ９３／０７１２９国際公開パンフレット

エチゾラムを有効成分として含有する製剤は、経口剤として販売されている。しかし、経口剤は、いわゆる肝臓での初回通過効果によって有効成分が一部分解されるという問題があり、また嚥下障害の患者では経口投与し難い問題があった。さらに、経口剤は投与回数が多い（１日３回投与等）ことから服薬コンプライアンスが守られない事があり、特に高齢者の多種類服薬患者で守られていない事があった。とりわけ、介護者による服薬コンプライアンスの確認が必要なうつ病患者の場合、このような問題はさらに表面化することになる。そこで、これらの問題を解決し得る経皮投与型製剤が望まれるが、医薬化合物の多くは経皮吸収が十分ではなく、また皮膚刺激性が問題となる場合があった。

本発明は、エチゾラム系成分を有効成分として含有する、肝臓での分解、嚥下障害の患者の投与困難性、服薬コンプライアンスが守られないこと等の問題を解決し得る経皮投与製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究の結果、エチゾラム系成分は皮膚刺激性が低く、十分に経皮吸収されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、（１）下記一般式（１）で表される５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物もしくはその医薬上許容しうる酸付加塩の少なくとも一種を有効成分として含有する経皮投与製剤である。

［式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基を示し、Ｒ^１は、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ^２は、水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は１−ヒドロキシエチル基を示す。ただし、Ｒ^２とＲ^３は、互いに連結してトリメチレンもしくはテトラメチレンを形成することもできる。Ａは＝Ｃ（Ｒ^４）−（ここで、Ｒ^４は水素又は低級アルキル基を示す。）又は窒素原子を示す。］

また本発明は、（２）前記経皮投与製剤が、経皮吸収型製剤又は貼付剤である（１）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（３）さらにアクリル系粘着剤を含む（２）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（４）前記アクリル系粘着剤が、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体を含有する（３）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（５）前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体が、１種又は２種以上架橋して網目構造を形成している（４）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（６）前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、下記アクリル系共重合体（Ａ）を１００質量部と、下記アクリル系共重合体（Ｂ）を０．１〜３０質量部とを含む（４）項又は（５）項記載の経皮投与製剤である。
アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。

また本発明は、（７）前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体を含む（４）項から（６）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（８）前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系重合体として、ビニルピロリドンと、前記ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体を含む（４）項から（７）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（９）前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、下記アクリル系樹脂Ａｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ若しくはＡｃｒ−Ｃを単独で、又はこれらを任意に組み合わせて含む（４）項又は（５）項記載の経皮投与製剤である。
（Ａｃｒ−Ａ）
下記アクリル系共重合体（Ａ）を１００質量部と、下記アクリル系共重合体（Ｂ）を０．１〜３０質量部とを含む樹脂混合物。
アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
（Ａｃｒ−Ｂ）
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
（Ａｃｒ−Ｃ）
ビニルピロリドンと、前記ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。

また本発明は、（１０）さらにゴム系粘着剤を含む（２）項から（９）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１１）前記ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレン及び/又はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む（１０）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１２）さらに溶解剤及び／又は可塑剤を含有する（２）項から（１１）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１３）前記溶解剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される少なくとも１つを含有する（１２）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１４）前記溶解剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸及びジプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つを含む（１３）項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１５）前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソステアリン酸、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール及び流動パラフィンからなる群より選択される少なくとも１つを含有する（１２）項から（１４）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

また本発明は、（１６）下記（イ）〜（ハ）の少なくとも一つの条件を満たしている、（１）項から（１５）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。
（イ）少なくとも１時間以上の効果を持続することができ、製剤適用経過時間における当該薬物の投与速度が１４〜１２５μg/ｈである。
（ロ）製剤大きさ又は経皮吸収適応面積が２．５〜１００ｃｍ^２である。
（ハ）有効成分の皮膚透過速度が、０．１４〜５０μｇ／ｃｍ^２／ｈである。

また本発明は、（１７）不安、緊張、抑うつ、神経衰弱症状、睡眠障害、筋緊張頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛、骨粗鬆症、及び血小板活性化因子由来の疾患からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防及び／又は治療剤である（１）項から（１６）項のいずれか１項記載の経皮投与製剤である。

本発明によれば、エチゾラム系成分を有効成分として含有する経皮投与製剤が提供される。この経皮投与製剤は、使用時の苦痛が少なく、皮膚刺激性が少ないという特性を有する。

以下、本発明の実施形態の一例について説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

本発明の経皮投与製剤は、５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物を有効成分として含有する製剤である。製剤の形態は、経皮的に上記有効成分を吸収させることができるものであれば特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤等の一般的な外用製剤の形態として調製することができ、中でも、経皮吸収型製剤又は貼付剤が好ましく、経皮吸収型製剤が最も好ましい。これらのうち、経皮吸収型製剤及び貼付剤は、薬剤成分を含有する粘着剤層が支持体上に形成された製剤であり、当該粘着剤層の露出部分が薬剤面となるものである。

「経皮吸収型製剤」とは、支持体上に薬剤面を有し、かつ皮膚に薬剤面を接触させて適用したときに、有効成分が皮膚を通して全身循環血流に送達されるべく設計された製剤を意味し、主として皮膚に貼付して使用されるものである。このようなものとしては、マトリックスタイプや、リザーバーを有したタイプ等の経皮吸収型製剤が例示される。

「貼付剤」とは、支持体上に薬剤面を有し、かつ皮膚に薬剤面を接触させて適用したときに、有効成分が皮膚を通じて局所に送達されるべく設計された製剤を意味し、上記経皮吸収製剤と同様、主として皮膚に貼付して使用されるものである。このような貼付剤としては、プラスター剤が例示されるが、日本薬局方で貼付剤とは別の分類とされているパップ剤等も含まれる。

以下、本発明の経皮投与製剤の一例として、経皮吸収型製剤や貼付剤のように、皮膚に貼付して適用する経皮投与製剤について詳細に説明する。なお、以下の説明では、経皮吸収型製剤と貼付剤とを併せて、経皮投与製剤と表現する。

本発明の経皮投与製剤には、５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物及びアクリル系の粘着剤が含まれ、必要に応じて、ゴム系の粘着剤、粘着付与剤、溶解剤、可塑剤等の成分を含有させることができる。以下、これらの成分について説明する。

［５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物］
まず、本発明の経皮投与製剤で使用される５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物は、下記一般式（１）で表される５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物もしくはその医薬上許容しうる酸付加塩の少なくとも一種である。

［式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基を示し、Ｒ^１は、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ^２は、水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は１−ヒドロキシエチル基を示す。ただし、Ｒ^２とＲ^３は、互いに連結してトリメチレンもしくはテトラメチレンを形成することもできる。Ａは＝Ｃ（Ｒ^４）−（ここで、Ｒ^４は水素又は低級アルキル基を示す。）又は窒素原子を示す。］

上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を、低級アルキル基とは炭素数１〜４個のアルキル基であって、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等を、低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個のアルコキシ基であって、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等を、低級アルカノイル基とは炭素数２〜５個のアルカノイル基であって、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等を、シクロアルキル基とは炭素数３〜７個のシクロアルキル基であって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を、ピリジル基とは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを意味する。

一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸との塩；マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸等の有機酸；との塩が挙げられる。

これらの化合物は、例えば、特開昭４８−１３３９４号公報記載の方法により合成される。これらの中でも、一般名エチゾラムで表される、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンが好ましく使用される。

５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物の配合量は、経皮投与製剤の粘着剤層中、０．１〜３０質量％であることが好ましく、１〜２０質量％であることがより好ましく、３〜１０質量％であることがさらに好ましい。

［アクリル系粘着剤］
本発明で使用されるアクリル系粘着剤は、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体を、１種又は２種以上架橋して得られたものが好ましく使用される。実質的にカルボキシル基を含まないアクリル共重合体は、皮膚への刺激性が小さいほか、本発明の経皮投与製剤の有効成分である５員環縮合チエノジアゼピン化合物への相互作用が小さいので、有効成分の安定性が損なわれたり、経皮吸収性が低下したりすることを防止することができる点で好ましい。また、アクリル系共重合体を１種又は２種以上架橋して得られた粘着剤は、樹脂の柔軟な網目構造を粘着剤全体に亘るように含むため、有効成分又は可塑剤や溶解剤を多く保持することができる点で好ましい。なお、「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されていることを意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解によりカルボキシル基に変換されている場合や、不純物としてカルボキシル基を含む場合も含まれる。

本発明の経皮投与製剤に好ましく使用されるアクリル系粘着剤の第１の例（Ａｃｒ−Ａ）としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分としてそれぞれ含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部とを含有するものが挙げられる。このような粘着剤は、共重合体（Ａ）に含まれるジアセトンアクリルアミド由来のカルボニル基と、共重合体（Ｂ）に含まれる第１級アミノ基やカルボキシヒドラジド基との架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤全体に形成し、当該網目構造中に有効成分又は可塑剤や溶解剤を保持することができる点で、経皮投与製剤に好ましく使用することができる。

共重合体（Ａ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％添加してラジカル重合させる方法が例示される。これらのモノマー成分は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく使用される。具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。

共重合体（Ｂ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分をモノマー全体に対して１〜３０質量％添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が例示される。モノマー成分をラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、定法により重合させればよい。モノマー成分をラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。
また、共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａとの適度の架橋性を発揮するために共重合体Ｂの１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在するがことがより好ましい。
さらに、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。

共重合体（Ｂ）に対して、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が例示される。

共重合体（Ｂ）に対して、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が例示される。

カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖を、カルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。

なお、本明細書で言う主たるモノマー成分とは、共重合体に対して５０質量％以上含まれているモノマー成分、又は複数のモノマー成分の中で最も高い割合で含まれているモノマー成分を指す。

本発明の経皮投与製剤に好ましく使用されるアクリル系粘着剤の第２の例（Ａｃｒ−Ｂ）としては、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、当該アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むものが挙げられる。このような粘着剤は、共重合体に含まれるアセトアセトキシアルキル基同士の架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤全体に形成し、当該網目構造中に有効成分又は可塑剤や溶解剤を保持することができる点で、経皮投与製剤に好ましく使用することができる。

アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、アルキレングリコール類の一つの水酸基がアセトアセチル基でアシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸又はメタクリル酸でアシル化されたものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレート等が好ましく使用され、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートがより好ましく使用される。また、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートの含量としては、共重合体総質量を１００としたときに、５〜５０質量％程度であることが好ましく、１０〜４５質量％程度であることがより好ましい。

アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類、及びポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等を例示することができる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。

アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体
的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。

アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。

本発明の経皮投与製剤に好ましく使用されるアクリル系粘着剤の第３の例（Ａｃｒ−Ｃ）としては、ビニルピロリドンと、当該ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むものが挙げられる。このような粘着剤を上記アクリル系粘着剤の第１の例（Ａｃｒ−Ａ）及び／又は第２の例（Ａｃｒ−Ｂ）と組み合わせて使用することにより、アクリル系粘着剤全体の粘着力を増加させることができる。好ましい組合せとしては、Ａｃｒ−ＡとＡｃｒ−Ｃとの混合物が挙げられ、これらの組み合わせの比としては、９：１〜１：１が挙げられ、好ましくは５：１〜１．５：１が挙げられる。

ビニルピロリドンと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に１個又は複数個有する化合物が挙げられる。ビニル基を分子内に１個有する化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類が例示される。また、ビニル基を分子内に複数個有する化合物としては、アルキレン基の炭素数が１〜１２であるアルキレングリコールのジ（メタ）アクリレート類、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等を例示することができる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。

アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステル類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。

アルキレン基の炭素数が１〜１２であるアルキレングリコールのジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジ（メタ）アクリル酸−１，２−エチレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，２−プロピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，３−プロピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，４−ブチレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，６−ヘキサングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，８−オクタングリコール、ジ（メタ）アクリル酸−１，１０−デカングリコール等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。

ビニルピロリドンと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。

アクリル系粘着剤の配合量は、経皮投与製剤の粘着剤層全体に対して１０〜９０質量％である。より好ましくは、３０〜８５質量％であり、最も好ましいのは、５０〜８０質量％である。なお、本発明で好ましく使用されるアクリル系粘着剤として上記３種類（Ａｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ及びＡｃｒ−Ｃ）を例示したが、本発明で使用されるアクリル系粘着剤はこれらのアクリル系粘着剤に限定されるものではない。また、上記例示したＡｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ及びＡｃｒ−Ｃは、それぞれを単独でアクリル系粘着剤として使用してもよいし、これらを任意に組み合わせた混合物をアクリル系粘着剤として使用してもよい。

［ゴム系粘着剤］
本発明の経皮投与製剤には、ゴム系の粘着剤を含有させてもよい。ここで使用されるゴム系の粘着剤は、ゴム系の高分子化合物であり、経皮投与製剤に粘着性を付与するための成分である。ゴム系粘着剤としては、特に限定されないが、天然ゴムラテックス、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下ＳＩＳ共重合体ともいう。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、エチレン酢酸ビニル共重合体等、各種使用することができる。これらの中でも、ＳＩＳ共重合体やポリイソブチレンが好ましく利用される。

ＳＩＳ共重合体は、Ａ−Ｂ−Ａ型重合体に属するもので、末端ブロックのＡがポリスチレン、ゴム中間ブロックのＢがポリイソプレンからなる分子構造モデルを有するスチレン系熱可塑性のエラストマーである。本発明に用いられるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、特に限定されず、従来用いられているものが使用できるが、イソプレンに対するスチレンの質量比（スチレン／イソプレン）が１０／９０〜３０／７０、好ましくは２０／８０〜２５／７５であり、溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が約１００〜３０００のものが、一般的に使用できる。

具体的には、特に限定されないが、イソプレンに対するスチレンの質量比（スチレン／イソプレン）が１５／８５で溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が１，５００のもの（商品名：クレイトンＤ−１１０７）、スチレン／イソプレンが１５／８５で溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が９００のもの（商品名：クレイトンＤ−１１１２）、スチレン／イソプレンが１７／８３で溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が５００のもの（商品名：クレイトンＤ−１１１７Ｐ）、スチレン／イソプレンが２２／７８のもの（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１）、スチレン／イソプレンが１６／８４のもの（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０６）、スチレン／イソプレンが３０／７０で溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が３００のもの（商品名：クレイトンＤ−１１２５ｘ）、スチレン／イソプレンが１０／９０で溶液粘度（ｍＰａ・ｓ、２５℃）が２，５００のもの（商品名：クレイトンＤ−１３２０ｘ）等の市販品が挙げられ（いずれもクレイトンポリマージャパン株式会社）、これらは１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。

本発明においては、特に限定されないが、スチレン質量比率の高いものが好ましく用いられ、具体的にはスチレン／ゴム比（質量％）が２２／７８のもの（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１）が挙げられる。本発明に用いられるＳＩＳ共重合体の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層全体に対し１０〜５０質量％であることが好ましい。

ポリイソブチレンは、１種単独でポリイソブチレンを使用することもできるし、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを使用することもできる。ポリイソブチレンの含有量は、粘着剤層の全質量に対して、１５〜６０質量％であることが好ましく、１５〜５５質量％であることがより好ましい。ポリイソブチレンの含有量が１５質量％以上であれば、粘着剤層に必要な内部凝集力を適度に付与することができ、６０質量％以下であれば、適切な粘着剤層の皮膚接着性やタックが得られる。

粘着剤層の適度な凝集力と、適度な柔軟性及び皮膚刺激性とを容易に両立するためには、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有することが好ましい。よって、上記「分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン」には、例えば、粘度平均分子量が異なる２種以上のポリイソブチレンが含有される。ポリイソブチレンとしては、例えば、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも相対的に分子量の低い第２のポリイソブチレンとから構成されることが好ましい。この場合、第１のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第２のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性及び皮膚接着性を付与する。

具体的には、特に限定されないが、粘度平均分子量１，１１０，０００のポリイソブチレン（オパノールＢ１００，ＢＡＳＦ社製）、粘度平均分子量４０，０００のポリイソブチレン（ハイモール４Ｈ，新日本石油化学社製）等が挙げられる。

［粘着付与剤］
本発明の経皮投与製剤に、その他の粘着付与剤を添加することも可能である。これらの粘着付与剤としては、特に限定されないが、脂環族飽和炭化水素樹脂（合成石油樹脂）、脂肪族炭化水素樹脂、ロジンエステル誘導体、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂等が好適に用いられる。これらの粘着付与剤は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、アルコンＰ−１００（商品名：荒川化学工業株式会社製）や、エスコレッツ１２０２Ｕ（商品名：トーネックス株式会社製）等が挙げられる。ロジンエステル誘導体としては、例えば、エステルガムＨ（商品名：荒川化学工業株式会社製）、ＫＥ−３１１（商品名：荒川化学工業株式会社製）、ＫＥ−１００（商品名：荒川化学工業株式会社製）が挙げられる。テルペン系樹脂としては、例えば、ＹＳレジンＰＸ１１５０（商品名：ヤスハラケミカル株式会社製）が挙げられる。

粘着付与剤は、特に限定されないが、粘着剤層全体に対して５〜５０質量％含有させることが好ましい。

［溶解剤］
本発明で使用される溶解剤は、経皮投与製剤に５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物を添加する際にその溶解を助け、経皮投与製剤の長期保存時に５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物が析出するのを抑えるために添加される成分である。このような成分としては、特に限定されず、一般に用いられるものが使用できるが、特に、本発明の５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物を有効成分とする経皮投与製剤の場合には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール等が好ましく使用され、それらの中でも、ジプロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸が特に好ましく使用される。これらの溶解剤は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。溶解剤は、特に限定されないが、一般的に粘着剤層全体に対して、０．０５〜３０質量％使用することが好ましい。
なお、ジプロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンや乳酸は、溶解作用の他に薬物経皮吸収促進性、アクリル系粘着剤との相溶性の面でも好適である。薬物経皮吸収促進性の面では、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが最も好ましい成分として挙げられ、薬物溶解性の面では、乳酸が最も好ましい成分として挙げられ、低皮膚刺激性と薬物吸収促進性と薬物溶解性とのバランスの観点からは、ジプロピレングリコールが最も好ましい成分として挙げられる。これらの好適な面を組み合わせるために、ジプロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及び乳酸を組み合わせることも好ましく、例えば、ジプロピレングリコール及び乳酸の組合せが特に好ましい。
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの使用量としては、粘着剤層全体に対して、０．１〜３０質量％が好ましく、０．５〜２０質量％がより好ましく、１〜１０質量％が最も好ましい。乳酸の使用量としては、粘着剤層全体に対して、０．０５〜２０質量％が好ましく、０．１〜１０質量％がより好ましく、０．５〜５質量％が最も好ましい。ジプロピレングリコールの使用量としては、粘着剤層全体に対して、０．１〜３０質量％が好ましく、１〜２５質量％がより好ましく、５〜２０質量％が最も好ましい。

［可塑剤］
本発明で使用される可塑剤は、粘着剤層に柔軟性を与える成分であり、薬物の溶解性や放出性に影響を与える成分である。このような成分としては、特に限定されず、一般に用いられるものが使用できる。具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル等の脂肪酸エステル；イソステアリン酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等の高級アルコール；中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、スクワレン、ひまし油、液状ゴム（ポリブテン）、流動パラフィン等が挙げられ、これらのうち、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノールが好ましく使用され、ミリスチン酸イソプロピルが特に好ましく使用される。可塑剤の使用量は、粘着剤層全体に対して、１〜４０質量％が好ましく、５〜３５質量％がより好ましく、１０〜３０質量％が最も好ましい。なお、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを使用する場合も同様に、ミリスチン酸イソプロピルの使用量は、粘着剤層全体に対して、１〜４０質量％が好ましく、５〜３５質量％がより好ましく、１０〜３０質量％が最も好ましい。

［経皮投与製剤］
本発明の経皮投与製剤は、５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物を有効成分として含み、皮膚に貼付することにより、有効成分が体内に経皮吸収されるタイプの製剤である。このような経皮投与製剤の形態としては、支持体上に有効成分と溶解剤及び／又は可塑剤とが添加された粘着剤層が形成されているものが例示される。また、支持体とは反対側の粘着剤層表面には、剥離シートを伴ってもよい。

剥離シートとは、有効成分を含有する粘着剤層を保護するものであり、経皮投与製剤の使用者がこれを剥がして粘着剤層表面を露出させると、経皮投与製剤は使用可能な状態となる。剥離シートの素材は、有効成分を含有する粘着剤層から容易に取り除くことができ、有効成分非透過性であることが好ましい。このような素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のプラスティックフィルム、金属フィルム等の素材から選ばれる単層フィルム、又は２種以上の素材を積層した積層フィルムが挙げられる。これらのフィルムの表面をシリコン処理したものを用いることもできる。

経皮投与製剤に使用される支持体は、伸縮性のある素材が好ましいが、非伸縮性の素材であっても柔軟性があればよく、薬物非透過性の素材であれば用いることができる。また、このような支持体は、単層構造であっても、複数の素材が積層された積層構造であってもよい。単層構造の支持体の場合には、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン等のプラスティックフィルム、あるいは金属製のフィルム類が好ましく使用され、フィルムの表面はシリコン処理を施してもよい。支持体は、無色透明であっても、白色あるいは肌色等に着色したものであってもよく、白色あるいは肌色等に着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、支持体中に色素又は顔料等を均一に練り込んだものであってもよい。積層構造の支持体を用いる場合は、少なくとも１層が薬物非透過性のフィルムを用いればよく、単層構造の支持体フィルムに、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリプロピレン等の不織布、織布、編布、紙、金属フィルム等から選ばれる１種又は２種以上の素材を積層することによって得られる積層フィルムを用いることができる。

［その他任意成分］
その他、本発明の経皮投与製剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品や化粧品に用いられる各種成分、すなわち、経皮吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、香料、色剤等を適宜含有させることができる。

なお、本発明の経皮投与製剤は、有効成分の持続的効果を発揮するため、下記（イ）〜（ハ）の少なくとも一つの条件を満たすものが好ましい。
（イ）少なくとも１時間以上の効果を持続することができ、製剤適用経過時間における有効成分の投与速度が１４〜１２５μｇ／ｈであること。投与速度が１４μｇ／ｈ以上であれば、有効成分の血中濃度を十分な薬効が得られる程度に維持することができるので好ましく、また、投与速度が１２５μｇ／ｈ以下であれば、有効成分の血中濃度を副作用の発生が防止される程度に維持することができるので好ましい。
（ロ）製剤大きさ又は経皮吸収適応面積が２．５〜１００ｃｍ^２であること。経皮吸収適応面積が２．５ｃｍ^２以上であれば、製剤が皮膚から剥がれ落ちることを防止することができるので好ましく、また、１００ｃｍ^２以下であれば、製剤の四隅が剥がれて適応面積が変わるのを防止することができるので好ましい。
（ハ）有効成分の皮膚透過速度が、０．１４〜５０μｇ／ｃｍ^２／ｈであること。皮膚透過速度が０．１４μｇ／ｃｍ^２／ｈ以上であれば、有効成分の適度な血中濃度が維持されるので好ましく、また、５０μｇ／ｃｍ^２／ｈ以下であれば、有効成分の血中濃度を副作用が防止される程度に維持することができるので好ましい。

また、本発明の経皮投与製剤の用途としては、例えば、不安、緊張、抑うつ、神経衰弱症状、睡眠障害、筋緊張頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛、骨粗鬆症、及び血小板活性化因子由来の疾患からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防及び／又は治療が挙げられる。

以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［粘着剤］
本実施例で使用した粘着剤は、次の通りである。
＜アクリル系粘着剤１（Ａｃｒ１）＞
２−エチルヘキシルアクリレート１５８質量部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート３５．１質量部、メチルメタクリレート７６．２質量部、ジアセトンアクリルアミド８０．３質量部、及びテトラエチレングリコールジメタクリレート１．０質量部を均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液１００質量部をジムロー冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管、及び撹拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸エチル３５０質量部を加えた。１００ｍＬ／分の流量で窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温し、７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．３５質量部を酢酸エチル５質量部に溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を３時間かけて連続して投入した。モノマー液を連続投入開始から、１時間後から酢酸エチル５００質量部を３時間かけて投入した。酢酸エチル投入後１２時間撹拌を続けた後、過酸化ベンゾイル０．５質量部を追加触媒として投入し、１２時間熱処理しその後に冷却してアクリル系粘着剤（Ａｃｒ１）を得た。

＜アクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）＞
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、アクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）を得た。
＜アクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）の共重合体（Ａ）＞
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％のアクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）に使用する共重合体（Ａ）を得た。
＜アクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）の共重合体（Ｂ）＞
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％のアクリル系粘着剤２（Ａｃｒ２）に使用する共重合体（Ｂ）を得た。

＜アクリル系粘着剤３（Ａｃｒ３）＞
市販のアクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液（医薬品添加物規格 Ｎｏ．１０９６０２）を入手し、これをアクリル系粘着剤３（Ａｃｒ３）とした。

［溶解性試験］
結晶の有無を目視で観察することにより、各添加剤（溶解剤）１ｇに対するエチゾラム（５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物の１種）の溶解度（２３℃）を測定した。その結果を表１に示す。なお、表１において、乳酸及び乳酸ナトリウムは水溶液であり、９１．５％乳酸は日本薬局方品を使用した。

表１に示すように、エチゾラムの溶解度は、乳酸水溶液やＮ−メチル−２−ピロリドンを使用した場合に顕著に大きく、モノカプリル酸プロピレングリコールやジプロピレングリコールを使用した場合に大きく、モノラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール４００、及びヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドについても実用的な数値を示すことがわかる。

［皮膚刺激性試験］
エチゾラムの皮膚刺激性を確認するため、以下の手順で皮膚刺激性試験を行った。
被検物質として０．８５％エチゾラムのポリエチレングリコール４００溶液と、対照物質としてポリエチレングリコール４００とを、それぞれガーゼに浸潤させ、ウサギ（日本白色種、北山ラベス、雄性、１０週齢）の健常皮膚及び損傷皮膚に接触させた。接触部位を不浸透性油紙及び不織布粘着性包帯で固定してからさらにガーゼで覆い、粘着性布伸縮包帯にて被覆した。接触２４時間後にガーゼを除去し、接触部位を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取り、３０分間放置した後、接触部位の紅斑、痂皮形成及び浮腫形成について観察した。同じ接触部位に７日間繰り返し接触させ、投与期間中の毎日の試験物質除去後３０分並びに、最終試験物質除去後２４時間及び４８時間に接触部位を観察し、評価した。その結果、被検物質（エチゾラム０．８５％＋溶媒）と対照物質（溶媒のみ）との間で有意の差は確認されず、このことから、エチゾラム自身には皮膚刺激性が無く、経皮投与製剤として使用するのに適することを見出した。

［経皮吸収性能試験］
次に、本発明の経皮投与製剤の経皮吸収性能について述べる。評価は、Ｉｎ ｖｉｖｏ経皮試験（以下、Ｉｎ ｖｉｖｏ試験という。）及びＩｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験（以下、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験という。）により行った。これらの試験は、以下の方法により行った。

（Ｉｎ ｖｉｖｏブタ経皮吸収試験）
ブタ（系統：ランドレース＆大ヨークシャー、日本農産工、雌性、４〜５月齢、体重２０Ｋｇ前後）の背部の毛を刈り取り、試験用経皮投与製剤（直径１．８ｃｍ）を２４時間貼付した。その後、ブタから剥がした経皮投与製剤中のエチゾラム含有量を測定し、当初添加したエチゾラムの量との差から経皮吸収量（４０ｃｍ^２換算）及び経皮投与製剤中の残存率を算出した。これらのうち、経皮投与製剤中の残存率は、当初添加したエチゾラム成分の中で、体内に移行しなかった成分の割合（％）を表しており、この数値が低いほど、薬剤成分が有効活用されたことになる。

（Ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験）
ヒト凍結皮膚を自然解凍後、余分な皮下脂肪等を除き、適当な一定の大きさに打ち抜き、皮膚の片面に試験用の経皮投与製剤を貼付して試験に使用した。７２時間経過後、レシーバー溶液に溶出してくるエチゾラム量、及び、皮膚に含まれるエチゾラム量をそれぞれ測定し、経皮投与製剤中に残存した成分の割合（％）をそれぞれ算出した。経皮投与製剤中の残存率は、当初添加したエチゾラム成分の中で、皮膚を透過しなかった成分の割合（％）を表しており、この数値が低いほど、薬剤成分が有効活用されたことになる。

（経皮吸収性能試験１；可塑剤の評価）
各種可塑剤を使用した場合の経皮吸収性を評価するために、表２の配合により実施例１〜５の経皮投与製剤を作成し、これらについて前述のＩｎ−ｖｉｖｏブタ経皮吸収試験を実施した。Ｉｎ−ｖｉｖｏブタ経皮吸収試験により得られた経皮吸収量及びエチゾラムの経皮投与製剤の製剤中残存率の結果を表２に示す。なお、表２中、各種添加剤の添加量は質量％であり、経皮吸収量の単位はｍｇ／４０ｃｍ^２／２４ｈである。また、各試験用の経皮投与製剤は、支持体を除いた粘着剤層全体において各種添加剤が所定の配合割合（質量％）となるように、粘着剤に各種添加剤を添加して調製した。
また、経皮投与製剤を製造してから１ヵ月間室温で放置した後、経皮投与製剤の粘着剤層におけるエチゾラムの結晶の析出状態を目視により観察した。その結果も表２に併せて示す。

エチゾラムの結晶析出状態
◎：結晶析出が認められない。
○：僅かに結晶確認できる。
△：結晶あり。粘着剤層のほぼ全面で確認できる。

表２に示されるように、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルやオクチルドデカノールを使用すると、経皮吸収量が大きくなることがわかった（実施例１及び２）。また、可塑剤（ミリスチン酸イソプロピル）に、溶解剤であるＮ−メチル−２−ピロリドンを併用すると、経皮吸収量、製剤中残存率ともに大きく改善することがわかった（実施例５）。このことから、エチゾラムの経皮吸収を高める手法として、可塑剤と溶解剤を併用することの有用性を見出した。また、可塑剤としては、ミリスチン酸イソプロピルが特に優れることを見出した。

（経皮吸収性能試験２；経皮投与製剤の組成の評価）
次に、表３及び表４に示す組成で実施例６〜２１の経皮投与製剤を作製し、これらについて前述のＩｎ−ｖｉｖｏブタ経皮吸収試験及びＩｎ−ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験を実施した。その結果を表３及び表４に示す。表３及び表４中、エチゾラム、溶解剤及び可塑剤の添加量は、いずれも質量％である。なお、各試験用の経皮投与製剤は、支持体を除いた粘着剤層全体において各種成分が所定の配合割合（質量％）となるように、粘着剤に各種成分を添加して調製した。また、乳酸は９１．５％の水溶液（日本薬局方品）を使用したが、表３及び表４で示した乳酸の濃度は、粘着剤層における乳酸自体の濃度を示すものである。また、実施例１７〜２１では、２種類のアクリル系粘着剤（Ａｃｒ２及びＡｃｒ３）を表４に記載した混合比率で混合し、それを粘着剤として使用した。
さらに、経皮投与製剤を製造してから１ヵ月間室温で放置した後、経皮投与製剤の粘着剤層におけるエチゾラムの結晶の析出状態を目視により観察した。その結果も表３及び表４に併せて示す。

エチゾラムの結晶析出状態
◎：結晶析出が認められない。
○：僅かに結晶確認できる。
△：結晶あり。粘着剤層のほぼ全面で確認できる。

エチゾラムの結晶析出状態
◎：結晶析出が認められない。
○：僅かに結晶確認できる。
△：結晶あり。粘着剤層のほぼ全面で確認できる。

表３によれば、アクリル系の粘着剤に、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンを使用した実施例（実施例７以外の実施例）では、薬剤成分（エチゾラム）のブタ経皮吸収量が多くなる傾向があり、良好だった。特に、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンと乳酸とを併用した実施例１２は、ブタ経皮吸収量が２．５ｍｇ／４０ｃｍ^２／２４ｈと多い他、ヒト皮膚に対する皮膚透過速度の値が１．６μｇ／ｃｍ^２／ｈを超え、実用上好ましい数値を示すことがわかった。

また表４の実施例１７〜１９を比較すると、溶解剤である乳酸の添加量が増加するのにつれて、ブタ経皮吸収量及びヒト皮膚に対する透過速度が向上することがわかった。このような傾向は、溶解剤としてジプロピレングリコールを使用した場合にも確認され、ジプロピレングリコールの添加量が増加するのにつれて、ブタ経皮吸収量及びヒト皮膚に対する透過速度が向上することがわかった。（実施例２０及び２１の比較）。特に、溶解剤として、ジプロピレングリコール及び乳酸を高用量で含有する実施例２１では、ブタ経皮吸収量が最も高くなり、経皮投与製剤に含まれる薬剤成分の有効利用という点で好ましいことがわかった。

また、溶解剤として乳酸を配合した実施例１２〜１６、及び１８〜２１の経皮投与製剤では、薬剤成分であるエチゾラムが経時で析出する傾向が小さく、エチゾラムの結晶析出抑制効果が認められた。このような傾向は、粘着剤層全体に対して乳酸を３質量％添加した実施例１２、１５、及び１９〜２１において特に顕著だった。このことから、溶解剤として乳酸を添加した経皮投与製剤は、エチゾラムの結晶析出が抑制され、保存時の粘着剤層中エチゾラム溶解量が減少し難いことがわかった。また、溶解剤としてジプロピレングリコールを配合した実施例６、９、１１、及び１７〜２１を比較すると、ジプロピレングリコールの配合量が５質量％以下では、薬剤成分であるエチゾラムが経時で析出する傾向があった（実施例６）が、ジプロピレングリコールの配合量の大きな実施例１７〜２１では、エチゾラムが経時で析出する傾向が極めて小さくなり、粘着剤層中のエチゾラム溶解性が良好になることが理解される。実施例２０によると、溶解剤として乳酸（３質量％）とジプロピレングリコールとを併用した場合には、ジプロピレングリコールの配合量が１０質量％程度でも粘着剤層中のエチゾラム溶解性が良好であることが理解され、実施例１７によると、溶解剤としてジプロピレングリコールを単独で使用した場合であっても、ジプロピレングリコールの配合量が１９質量％程度になるとエチゾラムの溶解性が良好になることが理解される。

なお、経皮投与製剤において薬物の結晶が多数析出した場合、結晶が薬剤面または粘着剤層中に現れることに伴う皮膚への貼着性の低下、薬物放出性の低下、薬物経皮吸収性の低下等の現象が生じることがある。このような観点からも、上記のように、乳酸を粘着剤層に添加することによってエチゾラムの結晶析出を抑制できることは好ましい。

さらに、経皮投与製剤に溶解剤として乳酸を添加すると、薬剤成分であるエチゾラムの溶解性が顕著に向上し、経皮投与製剤の粘着剤層におけるエチゾラムの濃度を高くできることがわかった。経皮投与製剤の粘着剤層における薬剤濃度を高くすると、薬剤成分の皮膚透過速度を大きくしたり、薬剤成分の血中濃度を長時間にわたって有効濃度に維持したりすることができるので、この点でも、経皮投与製剤の溶解剤として乳酸を使用することが好ましいといえる。なお、溶解剤としてジプロピレングリコールを使用した場合であっても、十分な量のジプロピレングリコールを添加すると、薬剤成分であるエチゾラムの溶解性が顕著に向上し、溶解剤として乳酸を添加した場合と同様の効果を得られることがわかった。

また、Ａｃｒ１又はＡｃｒ２のアクリル系粘着剤を単独で使用した実施例６〜１６の経皮投与製剤よりも、Ａｃｒ２とＡｃｒ３とを併用した実施例１７〜２１の経皮投与製剤の方が皮膚に対する粘着性が大きい傾向があった。このことから、アクリル系粘着剤としてＡｃｒ２とＡｃｒ３とを併用した経皮投与製剤は、皮膚に貼付して使用している際に、自然に剥離することを抑制できる点で、好ましいことがわかった。

以上の通り、本発明によれば、従来経口投与されることが一般的だったエチゾラムを経皮的に投与することが可能になる。本発明の経皮投与製剤は、皮膚に貼付するだけで薬剤成分が体内に吸収されるので、使用時の苦痛が少なく、かつ、上記皮膚刺激性試験の項でも述べたように、皮膚刺激性が小さいという特徴を有する。

本発明により、エチゾラムの経皮投与製剤が提供される。この経皮投与製剤を使用することにより、エチゾラムを経皮吸収させることができるので、経口や注射による投与の問題点を解消することができる。

Claims (17)

1. 下記一般式（１）で表される５員環複素環縮合チエノジアゼピン化合物もしくはその医薬上許容しうる酸付加塩の少なくとも一種を有効成分として含有する経皮投与製剤。
   

   

   ［式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基を示し、Ｒ^１は、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ^２は、水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルカノイル基又は１−ヒドロキシエチル基を示す。ただし、Ｒ^２とＲ^３は、互いに連結してトリメチレンもしくはテトラメチレンを形成することもできる。Ａは＝Ｃ（Ｒ^４）−（ここで、Ｒ^４は水素又は低級アルキル基を示す。）又は窒素原子を示す。］
2. 前記経皮投与製剤が、経皮吸収型製剤又は貼付剤である請求項１記載の経皮投与製剤。
3. さらにアクリル系粘着剤を含む請求項２記載の経皮投与製剤。
4. 前記アクリル系粘着剤が、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体を含有する請求項３記載の経皮投与製剤。
5. 前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体が、１種又は２種以上架橋して網目構造を形成している請求項４記載の経皮投与製剤。
6. 前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、下記アクリル系共重合体（Ａ）を１００質量部と、下記アクリル系共重合体（Ｂ）を０．１〜３０質量部とを含む請求項４又は請求項５記載の経皮投与製剤。
   アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
   アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
7. 前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体を含む請求項４から請求項６のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
8. 前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系重合体として、ビニルピロリドンと、前記ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体を含む請求項４から請求項７のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
9. 前記実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系共重合体として、下記アクリル系樹脂Ａｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ若しくはＡｃｒ−Ｃを単独で、又はこれらを任意に組み合わせて含む請求項４又は請求項５記載の経皮投与製剤。
   （Ａｃｒ−Ａ）
   下記アクリル系共重合体（Ａ）を１００質量部と、下記アクリル系共重合体（Ｂ）を０．１〜３０質量部とを含む樹脂混合物。
   アクリル系共重合体（Ａ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
   アクリル系共重合体（Ｂ）； （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
   （Ａｃｒ−Ｂ）
   アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
   （Ａｃｒ−Ｃ）
   ビニルピロリドンと、前記ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
10. さらにゴム系粘着剤を含む請求項２から請求項９のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
11. 前記ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレン及び/又はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む請求項１０記載の経皮投与製剤。
12. さらに溶解剤及び／又は可塑剤を含有する請求項２から請求項１１のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
13. 前記溶解剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される少なくとも１つを含有する請求項１２記載の経皮投与製剤。
14. 前記溶解剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸及びジプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つを含む請求項１３記載の経皮投与製剤。
15. 前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソステアリン酸、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール及び流動パラフィンからなる群より選択される少なくとも１つを含有する請求項１２から請求項１４のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
16. 下記（イ）〜（ハ）の少なくとも一つの条件を満たしている、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の経皮投与製剤。
    （イ）少なくとも１時間以上の効果を持続することができ、製剤適用経過時間における当該薬物の投与速度が１４〜１２５μg/ｈである。
    （ロ）製剤大きさ又は経皮吸収適応面積が２．５〜１００ｃｍ^２である。
    （ハ）有効成分の皮膚透過速度が、０．１４〜５０μｇ／ｃｍ^２／ｈである。
17. 不安、緊張、抑うつ、神経衰弱症状、睡眠障害、筋緊張頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛、骨粗鬆症、及び血小板活性化因子由来の疾患からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防及び／又は治療剤である請求項１から請求項１６のいずれか１項記載の経皮投与製剤。