JP2010120960A - Method for producing epinastine hydrochloride - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の目的は、夾雑物のない高品質の塩酸エピナスチンの製造方法を提供することにある。
【解決手段】下記式Ｉで表される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、イソプロパノール等のアルコール類を溶媒として再結晶により精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする下記式ＩＩで示される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造方法である。
【選択図】なしAn object of the present invention is to provide a method for producing high-quality epinastine hydrochloride free from impurities.
Recrystallization of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine represented by the following formula I using an alcohol such as isopropanol as a solvent. 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride represented by the following formula II: It is a manufacturing method of (epinastine hydrochloride).
[Selection figure] None
Description
本発明は、抗アレルギー及び抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有用な塩酸エピナスチンの製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing therapeutically useful epinastine hydrochloride characterized by antiallergic and antihistamine effects.
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（以下、塩酸エピナスチンと称する）の製造方法としては、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを臭化シアン（ブロモシアノーゲン）と反応せしめた後、生成する３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・臭化水素酸塩をフリー化して得られる３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とする製造方法が知られている（特許文献１）。 As a method for producing 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride (hereinafter referred to as epinastine hydrochloride), 6-aminomethyl-6 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo produced after reaction of 1,11-dihydro-5H-dibenz [b, e] azepine with cyanogen bromide (bromocyanogen) 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine obtained by freeing [1,5-a] azepine / hydrobromide is chlorinated. A production method for reacting with hydrogen to form hydrochloride is known (Patent Document 1).
この方法においては、塩酸エピナスチンをジメチルホルムアミドから結晶化すると同時に精製を行うという方法が記載されているが、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩などの夾雑物が精製されずに結晶中に残存してしまう。また、この方法により得られた塩酸エピナスチン結晶をさらに精製する方法では、純度の向上が僅かであり、精製法が限られる上、高品質の塩酸エピナスチンを得ることができない。 In this method, epinastine hydrochloride is crystallized from dimethylformamide and simultaneously purified, but 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo Contaminants such as [1,5-a] azepine / hydrochloride remain in the crystal without being purified. Further, in the method of further purifying epinastine hydrochloride crystals obtained by this method, the improvement in purity is slight, the purification method is limited, and high-quality epinastine hydrochloride cannot be obtained.
本発明の目的は、夾雑物のない高品質の塩酸エピナスチンの製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing high-quality epinastine hydrochloride free from impurities.
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行った結果、上記目的は、以下の手段により達成されることを見いだした。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the above object can be achieved by the following means.
（１）下記式Ｉで表される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする下記式ＩＩで示される塩酸エピナスチンの製造方法。
（３）前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンをアルコール類から再結晶することを特徴とする前記（２）に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
（４）３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを除去することを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
(1) A 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine represented by the following formula I is purified and then converted into a hydrochloride. A method for producing epinastine hydrochloride represented by the following formula II:
(3) The 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is recrystallized from alcohols as described in (2) above A method for producing epinastine hydrochloride.
(4) The above (1) to (3), wherein 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is removed. The manufacturing method of epinastine hydrochloride of any one of these.
本発明の方法によれば、夾雑物の除去された高品質の塩酸エピナスチンの製造が容易となり、製造プロセス上の価値が大きい。 According to the method of the present invention, it is easy to produce high-quality epinastine hydrochloride from which impurities are removed, and the production process has great value.
以下、本発明を詳細に説明する。
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンは、特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法により製造できる化合物であり、塩酸エピナスチンは、前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、やはり前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法により塩酸塩とすることで製造される。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is a compound that can be produced by the method described in JP-A-4-346888, and epinastine hydrochloride is The 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is converted into a hydrochloride by the method described in JP-A-4-34688. Manufactured by.
本発明者らは、塩酸エピナスチン結晶を精製することでは除去し難い夾雑物は３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中の不純物が原因であり、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中に含有される式ＩＩＩで表される３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンが、塩酸エピナスチンの形成過程で、やはり塩酸塩として塩酸エピナスチンに混入してしまうことによることを見いだした。
一旦塩酸塩として、塩酸エピナスチン中に３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン塩酸塩が夾雑物として混入すると、塩酸エピナスチンを再結晶等により精製を繰り返しても簡単に取り除けない。 Once 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride is mixed as a contaminant in epinastine hydrochloride, Epinastine cannot be easily removed even after repeated purification by recrystallization.
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを一旦、精製した後、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とすることで、前記夾雑物が除去された高品質の塩酸エピナスチンが製造できる。 After the 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is purified once, it is reacted with hydrogen chloride to form hydrochloride, whereby the impurities are The removed high-quality epinastine hydrochloride can be produced.
３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（以下、７−クロル体と略称する）の混入の原因は、前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の塩酸エピナスチン製造における原料物質である、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）のさらに源流の原料由来であると推定される。抗アレルギー及び抗ヒスタミン作用を有する塩酸エピナスチン原体にとってはこれらの夾雑物は少ないことが望ましく、高品質の塩酸エピナスチンが望まれている。 The cause of the contamination of 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine (hereinafter abbreviated as 7-chloro form) is It is presumed to be derived from the source material of 6-phthalimidomethyl-5H-dibenz [b, e] azepine (1), which is a source material in the production of epinastine hydrochloride described in Kaihei 4-34688. It is desirable for epinastine hydrochloride having an antiallergic and antihistamine action to have a small amount of these impurities, and high quality epinastine hydrochloride is desired.
前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法による塩酸エピナスチンにおいては、この夾雑物が、後述するＨＰＬＣを用いた純度測定方法による値で、０．１％以上という比較的高い濃度で含まれる。 In epinastine hydrochloride by the method described in JP-A-4-346688, the impurities are contained at a relatively high concentration of 0.1% or more as measured by a purity measurement method using HPLC described later.
前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法によれば、塩酸エピナスチンの原料である３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（前記式Ｉ）は、具体的には、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）を、接触還元し、６−フタルイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（２）を得た後、ヒドラジン分解し、アミノ体（３）を形成した後、連続してブロモシアノーゲンを作用させることで得ている。
また、欧州特許第００３５７４９号明細書等に記載の方法においても、ブロモシアノーゲンの代わりに、Ｏ−アルキルイソ尿素、Ｓ−アルキルイソチオ尿素、Ｎ−アルコキシカルボニル化Ｏ−アルキルイソ尿素等を用いるほかは同様に製造している。 Also in the method described in European Patent No. 0035749 etc., O-alkylisourea, S-alkylisothiourea, N-alkoxycarbonylated O-alkylisourea and the like are used in place of bromocyanogen. Manufactured similarly.
これら６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）等の共通原料を用いる方法においては、前記の夾雑物は同様に含まれている。 In the method using a common raw material such as 6-phthalimidomethyl-5H-dibenz [b, e] azepine (1), the above-mentioned impurities are similarly contained.
塩酸エピナスチンの製造は、具体的には、得られた３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、塩化水素ガスを溶解したジメチルホルムアミド中に加熱溶解し、溶媒を一部留去、濃縮した後、冷却して、析出する結晶を濾過して得ている。塩酸塩形成、そして精製のための溶媒として、アルコール等の溶媒を用いると、塩酸エピナスチンの形成過程で分解が起こることが知られているが、ジメチルホルムアミドは分解もなく、適度な溶解度を有し、塩酸エピナスチン製造、特にその精製に適した溶媒であり、この方法により高い収率で（例えば９０％程度）で塩酸エピナスチンが得られる。 Specifically, epinastine hydrochloride was produced by using 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine obtained and dimethyl chloride dissolved in hydrogen chloride gas. It is obtained by heating and dissolving in formamide, distilling off part of the solvent and concentrating, cooling, and filtering the precipitated crystals. It is known that when a solvent such as alcohol is used as a solvent for the formation and purification of hydrochloride, decomposition occurs during the formation of epinastine hydrochloride. However, dimethylformamide has no appropriate decomposition and no decomposition. It is a solvent suitable for the production of epinastine hydrochloride, particularly for purification thereof, and epinastine hydrochloride can be obtained in a high yield (for example, about 90%) by this method.
しかしながら、この過程で、原料の３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中に混入した前記７−クロル体が、塩酸エピナスチンの製造過程において、塩酸塩として共析してしまい、前記７−クロル体に関していえば、以後の精製を繰り返しても精製効果があまりなく、純度的によいものが得られない。 However, in this process, the 7-chloro compound mixed in the raw material 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is produced as epinastine hydrochloride. In the process, it is eutectoid as hydrochloride, and as far as the 7-chloro body is concerned, even if the subsequent purification is repeated, there is not much purification effect and a product with good purity cannot be obtained.
本発明による、分解のない、高純度、高品質の塩酸エピナスチンの製造方法は、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの塩酸塩形成と精製を一度で行わず、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの精製を一旦行って（そこで、７−クロル体の含量が著しく低下する）、その後、精製を行った原料を用いて、塩化水素により塩酸塩の形成を行うことにある。この方法によれば著しい純度の上昇がみられる。 According to the present invention, a method for producing high purity and high quality epinastine hydrochloride without decomposition is described as follows: Hydrochloric acid of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine Without the salt formation and purification at once, the 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine was purified once (therefore, the 7-chloro form). Then, the hydrochloride is formed by hydrogen chloride using the refined raw material. According to this method, a significant increase in purity is observed.
従って、本発明においては、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの精製を何らかのかたちで、一旦行えばよく、それにより、塩酸塩ではないフリーの７−クロル体が充分除去されるため、夾雑物としての７−クロル体が少ない３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンが得られる。 Therefore, in the present invention, 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine may be purified once in some form, Since the free 7-chloro compound that is not a salt is sufficiently removed, 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5- a] Azepine is obtained.
精製法としては再結晶、クロマトグラフィー、抽出などを使用することができる。しかしながら、精製の方法としては、再結晶が好ましく、再結晶溶媒としては炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン、アルコール類、エステル類、アミン類、極性非プロトン性溶媒、水、又はその混合溶媒等、種々の溶媒が使用できる。 As the purification method, recrystallization, chromatography, extraction or the like can be used. However, as a purification method, recrystallization is preferable, and as a recrystallization solvent, hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ethers, ketones, alcohols, esters, amines, polar aprotic solvent, water, or its Various solvents such as a mixed solvent can be used.
なかでも好ましいのは、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、水、又はその混合溶媒であり、なかでも特に好ましい溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。 Of these, ethers such as ethylene glycol monomethyl ether (methyl cellosolve), ethylene glycol monoethyl ether (cellosolve), isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexanone, methanol, ethanol and isopropanol are preferred. Alcohols such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and the like, polar aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, water, or a mixed solvent thereof. And alcohols such as isopropanol.
特に、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの前記塩酸塩形成及び精製を同時に行う塩酸エピナスチンの製造において分解が起こることが知られているメタノールのごときアルコール類を使用することが、精製を行う観点から特に好ましいということは意外な効果であった。 In particular, it is known that degradation occurs in the production of epinastine hydrochloride in which the hydrochloride formation and purification of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine are simultaneously performed. It was a surprising effect that the use of alcohols such as methanol is particularly preferable from the viewpoint of purification.
本発明においては、塩酸エピナスチンの原料である３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの再結晶による精製時に、必要に応じて吸着剤（例えば活性炭等）を添加し、濾過で吸着剤を除いてから結晶化してもよい。 In the present invention, 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine, which is a raw material of epinastine hydrochloride, is adsorbed as necessary during purification by recrystallization. An agent (for example, activated carbon) may be added, and the adsorbent may be removed by filtration before crystallization.
本発明によれば、純度の高い塩酸エピナスチンの製造が、容易に、設備上の大きな負荷なく行え、製造プロセス上、利点が大きい。 According to the present invention, high-purity epinastine hydrochloride can be easily produced without a large load on the equipment, and the manufacturing process has a great advantage.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
また、実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３
移動層：２０ｍｍｏｌ−ＫＨ２ＰＯ４（リン酸にてｐＨ＝２．５に調整）水溶液／アセトニトリル＝４０／６０の混合液に、さらに２０ｍｍｏｌ濃度となるようにオクタンスルホン酸ナトリウムを加えたもの。
検出波長：２４０ｎｍ
Moreover, the liquid chromatography purity in an Example performed the liquid chromatography analysis on the following conditions, and used the area% of each component peak, and made it the purity parameter | index.
Apparatus: LC-2000 Plus series (JASCO Corporation)
Column: Inertsil ODS-3
Moving layer: 20 mmol-KH 2 PO 4 (adjusted to pH = 2.5 with phosphoric acid) A mixture of aqueous solution / acetonitrile = 40/60, and sodium octanesulfonate added to a concentration of 20 mmol.
Detection wavelength: 240 nm
（調製例）
３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は下記の一連の工程により合成した。
3-Amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride was synthesized by the following series of steps.
また、前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法と同じ方法により、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン結晶を得た。融点２０５℃。 Further, 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine crystals were obtained by the same method as described in JP-A-4-346688. . Mp 205 ° C.
また、比較例１の方法で塩酸エピナスチンを得た。 Moreover, epinastine hydrochloride was obtained by the method of Comparative Example 1.
前記液体クロマトグラフィー条件で、また、いくつかのカラムで前記の３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は塩酸エピナスチンの夾雑物ピークとリテンション・タイムが一致し、夾雑物が３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩であることを確認した。 The 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride in the liquid chromatography conditions and in some columns Is consistent with the retention peak of epinastine hydrochloride and the retention time is 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine It was confirmed to be hydrochloride.
（比較例１）
上記方法により得られた３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇを、塩化水素含有のジメチルホルムアミドに溶解させた後、氷水冷却して、スラリー状となった内容物を濾過、乾燥して塩酸エピナスチン１０．１ｇを得た。前記条件での液体クロマトグラフィー純度９９．２１面積％、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．１９面積％であった。
(Comparative Example 1)
After 11.5 g of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine obtained by the above method was dissolved in dimethylformamide containing hydrogen chloride, The slurry was cooled with ice water, and the slurry was filtered and dried to obtain 10.1 g of epinastine hydrochloride. Liquid chromatographic purity under the above conditions was 99.21 area%, 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride was 0 19 area%.
また、得られた塩酸エピナスチン１０．１ｇを、さらに５．５倍のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から再結晶した。その結果、７．２ｇの塩酸エピナスチンが得られた。同様に液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ、前記３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．１５面積％であった。収率が低下したほどには、純度が向上していないことがわかる。 Further, 10.1 g of the obtained epinastine hydrochloride was recrystallized from 5.5 times more dimethylformamide (DMF). As a result, 7.2 g of epinastine hydrochloride was obtained. Similarly, when the purity was measured by liquid chromatography, the above-mentioned 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride was 0. It was 15 area%. It can be seen that the purity does not improve as the yield decreases.
（実施例１）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌのフラスコに、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、エタノール５３ｍｌを加えた後、３０分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン８．８ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９６面積％、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。なお、得られた塩酸エピナスチンの融点は２７２℃（日本薬局方 融点測定法；第１法）であった。
Example 1
A 100 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer was charged with 11.5 g of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine and 53 ml of ethanol. After the addition, the mixture was refluxed for 30 minutes to dissolve the crystals. The contents in a slurry form after cooling with ice water were filtered to obtain white crystals. After dissolving white crystals in dimethylformamide containing hydrogen chloride, the contents in a slurry state after cooling with ice water were filtered and dried to obtain 8.8 g of epinastine hydrochloride. Liquid chromatography purity 99.96 area%, 3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride is 0.01 area% Met. The resulting epinastine hydrochloride had a melting point of 272 ° C. (Japanese Pharmacopoeia Melting Point Measurement Method: Method 1).
（実施例２）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール５３ｍｌを加えた後、３０分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．０ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９６面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。
(Example 2)
3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine 11.5 g and methanol 53 ml were added to a 100 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer. Then, the mixture was refluxed for 30 minutes to dissolve the crystals. The contents in a slurry form after cooling with ice water were filtered to obtain white crystals. After dissolving white crystals in dimethylformamide containing hydrogen chloride, the contents in a slurry state were cooled with ice water and filtered and dried to obtain 9.0 g of epinastine hydrochloride. Liquid chromatography purity 99.96 area%, 3-amino-7-chloro 9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride is 0.01 area% there were.
（実施例３）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール４２ｍｌ、水１１ｍｌを加えた後、３０分間還流し結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．１ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９５面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。
(Example 3)
In a 100 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer, 11.5 g of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine, 42 ml of methanol, water After adding 11 ml, the mixture was refluxed for 30 minutes to dissolve the crystals. The contents in a slurry form after cooling with ice water were filtered to obtain white crystals. After dissolving white crystals in dimethylformamide containing hydrogen chloride, the contents in a slurry form were cooled with ice water and filtered and dried to obtain 9.1 g of epinastine hydrochloride. Liquid chromatography purity 99.95 area%, 3-amino-7-chloro 9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride is 0.01 area% there were.
（実施例４）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール５３ｍｌ、活性炭１ｇを加えた後、３０分間還流し結晶を溶解させた。溶解後に熱時濾過し活性炭を除去後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．０ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９７面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。
Example 4
In a 100 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer, 11.5 g of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine, 53 ml of methanol, activated carbon After adding 1 g, the mixture was refluxed for 30 minutes to dissolve the crystals. After dissolution, the mixture was filtered while hot to remove the activated carbon, and then cooled to ice water to filter the slurry to obtain white crystals. After dissolving white crystals in dimethylformamide containing hydrogen chloride, the contents in a slurry state were cooled with ice water and filtered and dried to obtain 9.0 g of epinastine hydrochloride. Liquid chromatography purity 99.97 area%, 3-amino-7-chloro 9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride is 0.01 area% there were.
以上、本発明の方法により、飛躍的に（一桁）夾雑物の濃度が低下し、純度が大きく上がることが示された。
As described above, it has been shown that the method of the present invention drastically (one digit) lowers the concentration of impurities and greatly increases the purity.
Claims (3)
3-amino-7-chloro-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c, f] imidazo [1,5-a] azepine is removed, wherein epinastine hydrochloride according to claim 1 or 2 is removed. Production method.
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