JP2010096663A - ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ゲムシタビン投与治療において、ゲムシタビンによる副作用を生じにくい患者を選択する際に利用し得る手段として、ゲムシタビンによる副作用の出現リスクを検定することができる方法を提供すること。
【解決手段】被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含む、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法。
【選択図】なし
【解決手段】被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含む、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスクを検定する方法に関する。
抗癌剤の一種であるゲムシタビン（gemcitabine）は、シチジンのリボース環の２’位が２個のフッ素原子で置換された構造を持つフッ素ヌクレオシドの一種である。ゲムシタビンは、非小細胞肺癌、膵臓癌（膵癌）、胆道癌などの治療に用いられており、乳癌、膀胱癌、卵巣癌などにおいても有効性が報告されている。例えば、切除不能膵癌においては、ゲムシタビンの単剤投与治療が実質的に標準治療となっていることから、ゲムシタビンは化学療法による治療において非常に有用な薬剤である（非特許文献１〜３）。
しかしながら、一方で患者によってはゲムシタビンの投与により重度の副作用が出現し、ゲムシタビンによる治療を断念せざるを得ない場合がある（非特許文献４）。例えば、ゲムシタビン投与治療の開始後早期に好中球減少症や血小板減少症などの血液毒性を主とする副作用が出現する症例が報告されている。
以下の文献を含む本明細書に記載のすべての文献は、参考文献としてその内容が本明細書中に援用される。
塚越茂, (1999), 癌と化学療法, 26, 3, 393 塚越茂 他, (1999), 癌と化学療法, 26, 7, 877 横山晶, (2000), 癌と化学療法, 27, 8, 1294 Casper ES, Green MR, Kelsen DP, et al, (1994), Invest New Drugs 12:29-34
塚越茂, (1999), 癌と化学療法, 26, 3, 393 塚越茂 他, (1999), 癌と化学療法, 26, 7, 877 横山晶, (2000), 癌と化学療法, 27, 8, 1294 Casper ES, Green MR, Kelsen DP, et al, (1994), Invest New Drugs 12:29-34
前記ゲムシタビン投与治療による副作用を回避するためには、ゲムシタビンの投与量を減量するか、又は投与自体を休止することが考えられる。しかし、ゲムシタビン投与の減量化又は休止は、治療効果を減じせしめるばかりか、癌の進行を促して生命を失わせる可能性があるなどの問題がある。斯く問題を回避するための適切な投与方法は、現在のところ存在しない。そこで、ゲムシタビンによる治療を行う前に、ゲムシタビンの投与により副作用を生じるか否かを予測し、副作用を生じにくい患者を適切に選択することが望まれている。しかし、ゲムシタビンによる副作用を生じにくい患者を選択し得る、有効な手法や基準もないのが現状である。
したがって、本発明の目的は、ゲムシタビン投与治療において、ゲムシタビンによる副作用を生じにくい患者を選択する際に利用し得る手段として、ゲムシタビンによる副作用の出現リスクを検定することができる方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、ゲムシタビン投与による好中球減少症及び血小板減少症などの副作用の出現リスクが、ゲムシタビン投与前の血中のハプトグロビン値と高い相関関係にあることを見出した。さらに、本発明者らは、ゲムシタビンを投与すべき被験者の体表面積、ゲムシタビン投与前の血液中の好中球数及び血小板数、並びにハプトグロビンの値及び表現型を組み合わせることにより、好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクを高精度で求められることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成された発明である。
したがって、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含む、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法。
（２）前記副作用が、好中球減少症又は血小板減少症である、上記（１）に記載の方法。
（３）前記副作用がgrade 3以上の好中球減少症である、上記（１）に記載の方法。
（４）grade 3以上の好中球減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 3以上の好中球減少症の出現確率として示される、上記（３）に記載の方法。
（５）前記副作用がgrade 2以上の血小板減少症である、上記（１）に記載の方法。
（６）grade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 2以上の血小板減少症の出現確率として示される、上記（５）に記載の方法。
（７）被験者から得た検体中のハプトグロビン表現型、好中球数及び血小板数を測定し、かつ該被験者の体表面積を測定すること、並びに 前記で得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において、好中球減少症又は血小板減少症が出現するリスクを求めることを含む、上記（２）に記載の方法。
（８）前記好中球減少症又は血小板減少症が、grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症である、上記（７）に記載の方法。
（９）前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、下記数式１
（式中、Ｐはgrade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現確率を示し、xはハプトグロビンの濃度(mg/dL)を示し、yは好中球数（個/μL）を示し、y'は血小板数（個/μL）を示し、zは体表面積（m2）を示し、aはハプトグロビンの表現型がHp1-1の場合は0、Hp2-1の場合は-1.26113、又はHp2-2の場合は-0.77236を示す）を用いて、grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現確率として示される、上記（８）に記載の方法。
（１０）前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ノモグラムを用いて、好中球減少症又は血小板減少症の出現確率として求められる、上記（７）又は（８）に記載の方法。
（１１）前記ノモグラムが、上記（９）において示される数式１に対応するノモグラムである、上記（１０）に記載の方法。
（１２）前記ノモグラムが、図２に記載のノモグラムである、上記（１０）に記載の方法。
（１３）前記出現リスクは、ゲムシタビン治療の前に求められる、上記（１）〜（１２）のいずれか１種の方法。
（１）被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含む、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法。
（２）前記副作用が、好中球減少症又は血小板減少症である、上記（１）に記載の方法。
（３）前記副作用がgrade 3以上の好中球減少症である、上記（１）に記載の方法。
（４）grade 3以上の好中球減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 3以上の好中球減少症の出現確率として示される、上記（３）に記載の方法。
（５）前記副作用がgrade 2以上の血小板減少症である、上記（１）に記載の方法。
（６）grade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 2以上の血小板減少症の出現確率として示される、上記（５）に記載の方法。
（７）被験者から得た検体中のハプトグロビン表現型、好中球数及び血小板数を測定し、かつ該被験者の体表面積を測定すること、並びに 前記で得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において、好中球減少症又は血小板減少症が出現するリスクを求めることを含む、上記（２）に記載の方法。
（８）前記好中球減少症又は血小板減少症が、grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症である、上記（７）に記載の方法。
（９）前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、下記数式１
（１０）前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ノモグラムを用いて、好中球減少症又は血小板減少症の出現確率として求められる、上記（７）又は（８）に記載の方法。
（１１）前記ノモグラムが、上記（９）において示される数式１に対応するノモグラムである、上記（１０）に記載の方法。
（１２）前記ノモグラムが、図２に記載のノモグラムである、上記（１０）に記載の方法。
（１３）前記出現リスクは、ゲムシタビン治療の前に求められる、上記（１）〜（１２）のいずれか１種の方法。
本発明の方法によれば、ゲムシタビンによる治療を行う前の段階で副作用の出現リスクを求めることができることから、ゲムシタビン治療前に、ゲムシタビン投与が治療の選択肢として挙げられる患者について、副作用の出現リスクの高低を知ることが可能である。例えば、本発明の方法によれば、好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクを予測することが可能である。その結果、本発明を応用することにより、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスクの少ない患者に対して選択的にゲムシタビン治療を施すことが可能となる。したがって、本発明によれば、ゲムシタビン治療を施した患者を、重篤な副作用で苦しめることなく、より効果的に癌治療を行うことができ、最終的にはゲムシタビンによる抗癌治療の成績向上に繋がり得る。
本発明の方法は、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法であって、
被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び
得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含むものである。
被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び
得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含むものである。
ゲムシタビンは、ジェムザールという名称で塩酸塩の形でイーライリリー・アンド・カンパニー（Eli Lilly and Company）にから市販されている抗癌剤の一種である。ゲムシタビンは、下記化学式１
で示される。
ゲムシタビンの抗癌剤としての作用機序は以下の通りに推測されている。
ゲムシタビンを癌細胞に投与すると、ゲムシタビンは、ＤＮＡ複製において、ＤＮＡ鎖に取り込まれる。次いでＤＮＡ鎖に取り込まれたゲムシタビンが別のヌクレオシドと結合することによりＤＮＡ鎖の複製が停止する。その結果、ゲムシタビンが投与された癌細胞においてアポトーシスが誘導される。
ゲムシタビンを癌細胞に投与すると、ゲムシタビンは、ＤＮＡ複製において、ＤＮＡ鎖に取り込まれる。次いでＤＮＡ鎖に取り込まれたゲムシタビンが別のヌクレオシドと結合することによりＤＮＡ鎖の複製が停止する。その結果、ゲムシタビンが投与された癌細胞においてアポトーシスが誘導される。
ゲムシタビンを用いた治療は、通常、対象となる癌罹患者に対して点滴静注にて投与される。ゲムシタビンの投与の頻度、時間、量などは、患者の性別、年齢、身長、体重、癌の罹患状況などによって適宜調整され得る。
被検者は、検査を受ける者として特に制限はなく、例えば、ゲムシタビン治療の対象者、すなわち癌罹患者を挙げることができるが、罹患している癌の種類や進行状況について何ら限定はない。検体は、被検者から通常知られる方法によって採取された検査に供されるものであり、体液が好ましく、血液がより好ましく、血漿がさらに好ましく、血清がなおさらに好ましい。被検者から検体を得る手段は特に制限されず、例えば、注射筒などの器具を用いる手段や外科的な手段を挙げることができる。
ハプトグロビンは、主に肝臓で産生されるヘモグロビン結合蛋白であり、ヘモグロビンが血中に遊離されると迅速に強固に結合し、細網内皮系細胞のレセプターを介して速やかに取り込まれて分解処理される。したがって、ハプトグロビンは、遊離型ヘモグロビンの毒性を中和するとともに、腎糸球体からのヘモグロビンの喪失を防止する機能を有する。ハプトグロビンの表現型は、Ｈｐ１−１、Ｈｐ２−１、Ｈｐ２−２の３種に分類される。ハプトグロビンの表現型の違いによって、疾患ごとに出現頻度が異なるといわれている。
ハプトグロビンの濃度を測定する方法は、血中のハプトグロビン濃度を測定することができれば特に制限されないが、例えば、免疫比朧法（ネフロメトリー法）、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ法などを挙げることができる。ネフロメトリー法は、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果として生じた不溶性の沈降物の量を散乱光によって測定する。ネフロメトリー法としては、レーザーの散乱を利用するレーザーネフロメトリー法があり、検体中の抗原量が僅かであり、少量の沈降物しか得られない場合などに好適に用いられる。例えば、ハプトグロビン濃度は、市販されているキットと全自動免疫化学分析装置などのタンパク検査システム、より具体的には、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス社から販売されているキット（N-antiserum to human haptoglobin）及びタンパク検査システム（BNTM-II system）により測定することができる。
ゲムシタビン治療により見られる副作用としては、例えば、骨髄抑制（白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン減少）、赤血球減少）、間質性肺炎、アナフィラキシー様症状、心筋梗塞、うっ血性心不全、肺水腫、気管支けいれん、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、腎不全、溶血性尿毒症症候群などがあり、これらの中で本発明の方法により出現リスクが求められる副作用としては、好ましくは骨髄抑制であり、より好ましくは骨髄抑制に関連する疾患であり、さらに好ましくは好中球減少症及び血小板減少症であり、なおさらに好ましくは好中球減少症である。
好中球減少症とは、血液中の好中球数が異常に少なくなった状態をいう。好中球は血液中の全白血球数の約45〜75％を占め、急性の細菌感染や特定の真菌感染に対する体の主要な防御機構として働く。Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0(CTCAE)によれば、好中球減少症は、表１の通りにカテゴライズされる。
血液1μＬあたりの好中球数が1000未満（grade 3）になると、感染症に罹患するリスクが高くなり、500未満（grade 4）になると、感染症に罹患するリスクは大幅に上昇するといわれている。したがって、本発明において、好中球減少症においては、grade 3以上の出現リスクを求めることが好ましい。
血小板減少症とは、血液中の血小板数が異常に少なくなった状態をいう。血小板は、骨髄中の巨核球の細胞質の破片であって、血液凝固因子を含むものである。血液1μＬには15万〜35万個の血小板が含まれている。Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)によれば、血小板減少症は、表２の通りにカテゴライズされる。
血小板数が５万以下に減少すると（grade 3）、比較的小さな傷からも出血を起こしやすくなり、2万以下（grade 4）になると傷がなくても出血するようになり非常に危険な状態になるといわれている。一方で、血小板の減少は、脳内血管などの微細血管の損傷による出血が臨床上問題となることから、好中球数の減少に比してより注意を要する。なお、ゲムシタビン治療を含む、癌罹患者に対して通常行われる化学療法では、grade 2以上の血小板減少症が見られた場合は、化学療法を延期するのが一般的である。これは、化学療法を続けることによって、さらに血小板数が低下する可能性があるためである。したがって、本発明においては、血小板減少症について、grade ２以上の出現リスクを求めることが好ましい。
本発明の方法においては、例えば、ゲムシタビン投与治療が治療方法の候補として挙げられる、被験者の血中のハプトグロビン濃度を測定し、得られたハプトグロビン濃度を、ハプトグロビン濃度と副作用の出現リスクとの相関関係に照らし合わせて、ゲムシタビン治療による副作用の出現リスクを求める。本発明者らの検討結果によれば、ゲムシタビン投与前の被験者の血中のハプトグロビン濃度と副作用の出現リスクとの間には高い相関関係があることが実験的に求められ、この結果に基づいて、上記出現リスクは求まる。ここで出現リスクとは、ゲムシタビン治療によって生じる副作用の出現の確率又は可能性を言う。上記実験的に求められた結果では、試験対象であった全被験者における、血中のハプトグロビン濃度とゲムシタビン治療によって副作用が生じた被験者の数が求められ、さらに、所定のハプトグロビン濃度範囲に分類された各グループに属する被験者の数と割合（％）が求められており、このデータに基づいて、上記副作用の出現の確率又は可能性は求められる。
例えば、被験者におけるゲムシタビン治療前の血中のハプトグロビン濃度と好中球数減少症の出現リスクの間には高い相関関係がある。実施例において具体的に示すように、膵癌患者において、ゲムシタビン治療前の血中のハプトグロビン濃度と、ゲムシタビン治療後にgrade 3以上の好中球減少症を示した患者の数から求めた出現確率との関係は、以下の表３に示すとおりである。
したがって、ゲムシタビン治療が治療方法の候補として挙がっている患者について、血中のハプトグロビン濃度を測定し、得られたハプトグロビン濃度値を上記表５に照らし合わせることにより、この患者がゲムシタビン治療を受けた場合における、grade 3以上の好中球減少症の出現リスクを出現確率として求めることができる。
被験者におけるゲムシタビン治療前の血中のハプトグロビン濃度と血小板減少症の出現リスクの間にも高い相関関係がある。実施例において具体的に示すように、膵癌患者において、ゲムシタビン治療前の血中のハプトグロビン濃度と、ゲムシタビン治療後にgrade 2以上の血小板減少症を示した患者の数から求めた出現確率との関係は、以下の表４に示すとおりである。
したがって、ゲムシタビン治療が治療方法の候補として挙がっている患者について、血中のハプトグロビン濃度を測定し、得られたハプトグロビン濃度値を上記表６に照らし合わせることにより、この患者がゲムシタビン治療を受けた場合における、grade 2以上の血小板減少症の出現リスクを出現確率として求めることができる。
ゲムシタビン治療に携わる医師等は、斯くして求められたゲムシタビン治療における副作用、特に好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクを、被験者に対してゲムシタビンを投与するか否かを決定する判断材料の一つとして参照し得る。さらに、本発明の方法を応用して、タンパク質検査装置及び計算機からなるシステムを構築することにより、被験者から得た検体を該システムに供することにより、全自動でゲムシタビン治療による好中球減少症及び血小板減少症などの副作用の出現リスクを求めることが可能となる。さらに、ハプトグロビン濃度を簡易に測定することができるキット、例えば、被験者の検体を供することによりハプトグロビンの濃度に応じて変色する液状又は固体状のキット等を用いることにより、被験者のゲムシタビン治療による好中球減少症及び血小板減少症などの副作用の出現リスクを求めることが可能となる。
本発明の別の態様によれば、被験者の血中のハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び被験者の体表面積に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において、好中球減少症又は血小板減少症の出現リスクを求める方法が提供される。
被験者の血中のハプトグロビン濃度の測定は、上記と同様に測定できる。
ハプトグロビンの表現型を測定する方法として、通常知られる方法を制限なく用いることができ、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥなどのゲル電気泳動やポリアクリルアミドゲルなどを利用した等電点電気泳動などの電気泳動、ハプトグロビンのサブユニットに特異的に結合する抗体を用いたイムノブロットなどを用いることができ、簡便に測定できることから、電気泳動が好ましい。
好中球数及び血小板数を測定する方法としては、通常知られる方法を制限なく用いることができ、例えば、各形態に基づいて血球計算板を用いて顕微鏡で測定する方法、好中球及び血小板の表面マーカーに基づいて測定する方法、自動血球分析装置により測定する方法などを挙げることができ、簡便に測定できることから、自動血球分析装置により測定する方法が好ましい。自動血球分析装置は、メーカーや仕様に特に制限はない。
被験者の体表面積を測定する方法としては、通常知られる方法を制限なく用いることができるが、通常臨床検査において用いられている、藤本式、新谷式、及びDuBois式が好ましい。これらによって計算された値の差は、臨床上問題となる差ではない。以下に、DuBois式により被験者の体表面積を測定する方法を示す。
DuBois式の計算式は、体重(kg)と身長(m)を用いて［体重0.425×身長0.725×71.84÷10000］(単位：m2)で示される。被験者の体重と身長を上記式に当てはめることにより計算する。手動で計算することもできるが、通常は、コンピューターなどの計算機を用いて計算する。
被験者の血中のハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び被験者の体表面積に基づいて、ゲムシタビン治療による好中球減少症又は血小板減少症の出現リスクを求めるために、比例オッズモデル（proportional odds model；McCullagh, 1980）から導かれる数式を利用することができる。比例オッズモデルにおける反応変数は多値変数で順序尺度である。被験者iがある反応変数のカテゴリーk以上である確率をpi(k)、説明変数xiの数をm個とすると、比例オッズモデルは下記数式３で表わされる。
なお、上記数式３において、右辺は図２のノモグラムの「Total Points」に該当する部分であり、各推定値（β値）は下記表５に示される。
表５において、Probavility≧1とはgrade 2以上の好中球減少症又はgrade 1以上の血小板減少症の出現確率を示し、Probavility≧2とはgrade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現確率を示し、Probavility=3とはgrade 4の好中球減少症又はgrade 3以上の血小板減少症の出現確率を示す。
ここで反応変数のカテゴリー数をK個とすると、比例オッズモデルは切片β0 (k)の異なるK-1個の方程式から成る。上記数式３を変換して下記数式４
が示される。
ゲムシタビン副作用予測モデルにおいて、反応変数は副作用の強さを表す4カテゴリー（Probavility-0〜Probavility-3）、説明変数は「ハプトグロビン濃度」「ハプトグロビン表現型」「好中球数」「血小板数」「体表面積」の５つである。ただし、ハプトグロビンフェノタイプは3種類の定性的変数（Hp1-1, 2-1, 2-2）であるため、2つのダミー変数で置き換えている。上記の表５は、ゲムシタビン副作用モデルのパラメータの最尤推定値を示す。
したがって、上記数式４に表５の値を代入することにより、ゲムシタビン治療により被験者において好中球減少症又は血小板減少症が出現するリスクを求める式を、下記数式５
（式中、ｋはProbavility≧1、Probavility≧2又はProbavility=3を示し、Ｐはkごとの好中球減少症又は血小板減少症の出現確率を示し、βはkがProbavility≧1である場合は3.19772、kがProbavility≧2である場合は1.75862、又はkがProbavility＝３である場合は0.40037を示し、xはハプトグロビンの濃度(mg/dL)を示し、yは好中球数（個/μL）を示し、y'は血小板数（個/μL）を示し、zは体表面積（m2）を示し、aはハプトグロビンの表現型がＨｐ１−１の場合は0、Ｈｐ２−１の場合は-1.26113、又はＨｐ２−２の場合は-0.77236を示す）
として導くことができ、さらに上記出現リスクは、上記数式５を用いることにより、Probavility≧1、Probavility≧2又はProbavility=3の好中球減少症又は血小板減少症の出現確率として求めることができる。よって、ゲムシタビン治療による被験者におけるgrade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクを、上記数式５のProbavility≧2である場合の下記数式１
（式中、Ｐはgrade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現確率を示し、xはハプトグロビンの濃度(mg/dL)を示し、yは好中球数（個/μL）を示し、y'は血小板数（個/μL）を示し、zは体表面積（m2）を示し、aはハプトグロビンの表現型がＨｐ１−１の場合は0、Ｈｐ２−１の場合は-1.26113、又はＨｐ２−２の場合は-0.77236を示す）
を用いて、被験者の血中のハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び被験者の体表面積を代入することにより出現確率として求めることができる。
として導くことができ、さらに上記出現リスクは、上記数式５を用いることにより、Probavility≧1、Probavility≧2又はProbavility=3の好中球減少症又は血小板減少症の出現確率として求めることができる。よって、ゲムシタビン治療による被験者におけるgrade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクを、上記数式５のProbavility≧2である場合の下記数式１
を用いて、被験者の血中のハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び被験者の体表面積を代入することにより出現確率として求めることができる。
さらに、ゲムシタビン治療による好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクは、ノモグラムにより求めることができる。ノモグラム（nomogram）｛又はノモグラフ（nomograph）｝は、ある関数の計算をグラフィカルに行うために設計された二次元の図表であり、計算図表とも呼ぶ。本発明の方法で用いられるノモグラムは、上記数式４に対応するものであれば特に制限されないが、例えば、上記数式５に対応するものが好ましく、上記数式１に対応するものがより好ましく、図２に記載のノモグラムがさらに好ましい。
以下に図２に記載のノモグラムの使用方法について説明する。
測定項目：ハプトグロビンの濃度、ハプトグロビンの表現型、好中球数又は血小板数、及び体表面積のそれぞれの測定値について、各測定項目に対応する目盛線、例えば、ハプトグロビンの濃度であれば項目「hap」の横の目盛線上に印をつける。次いで該印を通り、かつ該目盛線に対して垂直な垂線を引く。次いで該垂線と項目：Pointsの目盛線の交点から該測定項目のポイントを求める。斯くして求めた各測定項目のポイントを合計して合計ポイントを求める。次いで合計ポイントを項目：Total Pointsの目盛線上に印をつけ、次いで該印を通り、かつ該目盛線に対して垂直な垂線を引く。次いで該垂線と項目：Prob Y>=１、Prob Y>=2及び／又はProb Y=３の目盛線の交点から、被験者の好中球減少症又は血小板減少症の出現リスクを求める。ここで、Prob Y>=１は、grade 2以上の好中球減少症又はgrade 1以上の血小板減少症の出現リスクを表す。Prob Y>=２は、grade ３以上の好中球減少症又はgrade２以上の血小板減少症の出現リスクを表す。Prob Y=３は、grade ４の好中球減少症又はgrade ３以上の血小板減少症の出現リスクを表す。
測定項目：ハプトグロビンの濃度、ハプトグロビンの表現型、好中球数又は血小板数、及び体表面積のそれぞれの測定値について、各測定項目に対応する目盛線、例えば、ハプトグロビンの濃度であれば項目「hap」の横の目盛線上に印をつける。次いで該印を通り、かつ該目盛線に対して垂直な垂線を引く。次いで該垂線と項目：Pointsの目盛線の交点から該測定項目のポイントを求める。斯くして求めた各測定項目のポイントを合計して合計ポイントを求める。次いで合計ポイントを項目：Total Pointsの目盛線上に印をつけ、次いで該印を通り、かつ該目盛線に対して垂直な垂線を引く。次いで該垂線と項目：Prob Y>=１、Prob Y>=2及び／又はProb Y=３の目盛線の交点から、被験者の好中球減少症又は血小板減少症の出現リスクを求める。ここで、Prob Y>=１は、grade 2以上の好中球減少症又はgrade 1以上の血小板減少症の出現リスクを表す。Prob Y>=２は、grade ３以上の好中球減少症又はgrade２以上の血小板減少症の出現リスクを表す。Prob Y=３は、grade ４の好中球減少症又はgrade ３以上の血小板減少症の出現リスクを表す。
ゲムシタビン治療に携わる医師等は、斯くして求められたゲムシタビン治療における好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクを、被験者に対してゲムシタビンを投与するか否かを決定する判断材料の一つとして参照し得る。さらに、本発明の方法を応用して、タンパク検査装置、血球検査装置及び計算機からなるシステムを構築することにより、被験者から得た検体を該システムに供し、かつ被験者の身長及び体重を入力することにより、全自動でゲムシタビン治療による好中球減少症及び血小板減少症の出現リスクを求めることが可能となる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
１．材料及び方法
（１）血液検体
２００２年７月〜２００４年７月に国立がんセンター中央病院、国立がんセンター東病院、国立がんセンター研究所、国立医薬品食品衛生研究所の４施設共同で行った「塩酸ゲムシタビンに関するｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓの研究」のためにｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅに集められた血策検体（２５６症例）について、２００５年９月のプロトコール改訂で本研究に検体を使用することが倫理審査委員会で承認されたため、その中から膵癌症例でかつＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ単剤治療が行われた症例を選出し、合計１６６症例とした。より具体的には、症例の選択規準は、ゲムシタビン1000mg/m2をday1, 8, 15に投与し28日サイクルで治療した症例、かつ最低2サイクル以上投与した症例とした。該症例の中で、最初の2サイクルの間に発生した副作用を評価の対象にした。検体は採血後に血漿を分離採取し、−７０℃で保管されていた。
（１）血液検体
２００２年７月〜２００４年７月に国立がんセンター中央病院、国立がんセンター東病院、国立がんセンター研究所、国立医薬品食品衛生研究所の４施設共同で行った「塩酸ゲムシタビンに関するｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓの研究」のためにｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅに集められた血策検体（２５６症例）について、２００５年９月のプロトコール改訂で本研究に検体を使用することが倫理審査委員会で承認されたため、その中から膵癌症例でかつＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ単剤治療が行われた症例を選出し、合計１６６症例とした。より具体的には、症例の選択規準は、ゲムシタビン1000mg/m2をday1, 8, 15に投与し28日サイクルで治療した症例、かつ最低2サイクル以上投与した症例とした。該症例の中で、最初の2サイクルの間に発生した副作用を評価の対象にした。検体は採血後に血漿を分離採取し、−７０℃で保管されていた。
（２）ハプトグロビン血中濃度測定
一般的な臨床検査で用いられるキットおよび測定システム（N-antiserum to human haptoglobin and BNTM-II system, Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tokyo, Japan）を用いてネフロメトリー法により測定した。また、１次元電気泳動によりハプトグロビンの表現型（Phenotype）を判定した。
一般的な臨床検査で用いられるキットおよび測定システム（N-antiserum to human haptoglobin and BNTM-II system, Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tokyo, Japan）を用いてネフロメトリー法により測定した。また、１次元電気泳動によりハプトグロビンの表現型（Phenotype）を判定した。
（３）臨床情報
Gemcitabine治療の毒性はすべてCommon Termino1ogy Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0に準拠して評価した。また、毒性予測モデルの候補因子として以下のような臨床情報をハプトグロビン値およびハプトグロビンphenotype と合わせて多変量解析に使用した：年齢、性別、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status、体表面積、治療前臨床検査値：albumin、creatinine、aspartate aminotransferase、alanine aminotransferase、a1kaline phosphatase (ALP)、leucocyte、neutrophil、platelets、hemoglobin。
Gemcitabine治療の毒性はすべてCommon Termino1ogy Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0に準拠して評価した。また、毒性予測モデルの候補因子として以下のような臨床情報をハプトグロビン値およびハプトグロビンphenotype と合わせて多変量解析に使用した：年齢、性別、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status、体表面積、治療前臨床検査値：albumin、creatinine、aspartate aminotransferase、alanine aminotransferase、a1kaline phosphatase (ALP)、leucocyte、neutrophil、platelets、hemoglobin。
２．結果
（１）治療前ハプトグロビン値と血液毒性（白血球減少及び血小板減少）
全166症例において、治療前ハプトグロビン値と好中球減少症および血小板減少症のCTCAE grade との関係を解析した。その結果、好中球減少症及び血小板減少症が重篤に出現した症例ほど治療前ハプトグロビン値が低いことが判明した（図１）。図１を表にしたものを、表６及び７とした。
（１）治療前ハプトグロビン値と血液毒性（白血球減少及び血小板減少）
全166症例において、治療前ハプトグロビン値と好中球減少症および血小板減少症のCTCAE grade との関係を解析した。その結果、好中球減少症及び血小板減少症が重篤に出現した症例ほど治療前ハプトグロビン値が低いことが判明した（図１）。図１を表にしたものを、表６及び７とした。
（２）Gemcitabine治療副作用予測モデル
Gemcitabine治療による血液毒性(好中球減少症及び血小板減少症)を以下の4群に分類した:0 = 好中球減少症≦grade 1、又は血小板減少症 grade 0、
1 = 好中球減少症 grade 2、又は血小板減少症 grade 1、
2 = 好中球減少症 grade 3、又は血小板減少症 grade 2、
3 = 好中球減少症 grade 4、又は血小板減少症 ≧ grade 3。
Gemcitabine治療による血液毒性(好中球減少症及び血小板減少症)を以下の4群に分類した:0 = 好中球減少症≦grade 1、又は血小板減少症 grade 0、
1 = 好中球減少症 grade 2、又は血小板減少症 grade 1、
2 = 好中球減少症 grade 3、又は血小板減少症 grade 2、
3 = 好中球減少症 grade 4、又は血小板減少症 ≧ grade 3。
これら４群の発症と治療前の臨床情報との関係を多変量解析にて検討した。その結果、治療前のハプトグロビン値（mg/dL）、ハプトグロビンphenotype（Hp1-1、Hp2-1、又はHp2-2）、好中球数（個/μL）、血小板数（個/μL）、体表面積（m2）が血液毒性の発症gradeと有意に関係していた。その結果を見やすい計算図表（ノモグラム）にしたものが図２である。このノモグラムを利用して、治療延期が必要となる分類３及び４の血液毒性が出るリスクを各症例で計算し、この予測モデルの精度を確認した。その結果、ＲＯＣ曲線下面積が０．７８２であり、良い予測モデルであることが確認された（図３）。
（３）出現リスク
５症例に対して、図２に記載のノモグラムにより好中球減少症grade 3以上又は血小板減少症grade 2以上（Probability≧２）の出現リスクを求めた。さらに、該５症例について、ゲムシタビン治療後における実際の好中球減少症grade 3以上又は血小板減少症grade 2以上の出現の有無を観察した。これらをまとめたものを表７とした。
５症例に対して、図２に記載のノモグラムにより好中球減少症grade 3以上又は血小板減少症grade 2以上（Probability≧２）の出現リスクを求めた。さらに、該５症例について、ゲムシタビン治療後における実際の好中球減少症grade 3以上又は血小板減少症grade 2以上の出現の有無を観察した。これらをまとめたものを表７とした。
表８に示す通り、出現リスクが６５％以上の症例において、実際に好中球減少症grade 3以上又は血小板減少症grade 2以上が観察された。
３．考察
ハプトグロビン、腫瘍壊死因子(TNF-a)、好中球の3つは生体内の炎症反応において互いに深く関わっていることが知られており、また一方ではＴＮＦ−αは抗癌剤治療による血液毒性の指標となりうる可能性も報告されている。本発明は、治療前血中ハプトグロビン値を基に副作用の出現リスクを求めるものであり、ＴＮＦ−αと比してハプトグロビンの測定は明らかに安価で容易であることを考慮すると、本発明の臨床現場への応用に強い期待を持つことができる。
ハプトグロビン、腫瘍壊死因子(TNF-a)、好中球の3つは生体内の炎症反応において互いに深く関わっていることが知られており、また一方ではＴＮＦ−αは抗癌剤治療による血液毒性の指標となりうる可能性も報告されている。本発明は、治療前血中ハプトグロビン値を基に副作用の出現リスクを求めるものであり、ＴＮＦ−αと比してハプトグロビンの測定は明らかに安価で容易であることを考慮すると、本発明の臨床現場への応用に強い期待を持つことができる。
以上から、治療前ハプトグロビン濃度及びハプトグロビンの表現型が、ゲムシタビン治療による血液毒性（好中球減少症および血小板減少症）の新たな予測マーカーとなりうることが示された。また、既知の予測マーカー（治療前好中球数、血小板数、体表面積）と組み合わせることで、より高い精度で副作用を予測することが出来る。
Claims (13)
- 被験者から得た検体中のハプトグロビン濃度を測定すること、及び
得られたハプトグロビン濃度に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において副作用が出現するリスクを求めることを含む、
ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法。 - 前記副作用が、好中球減少症又は血小板減少症である、請求項１に記載の方法。
- 前記副作用がgrade 3以上の好中球減少症である、請求項１に記載の方法。
- grade 3以上の好中球減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 3以上の好中球減少症の出現確率として示される、請求項３に記載の方法。
- 前記副作用がgrade 2以上の血小板減少症である、請求項１に記載の方法。
- grade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度に基づいて求められる、grade 2以上の血小板減少症の出現確率として示される、請求項５に記載の方法。
- 被験者から得た検体中のハプトグロビン表現型、好中球数及び血小板数を測定し、かつ該被験者の体表面積を測定すること、並びに
前記で得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ゲムシタビン治療により前記被験者において、好中球減少症又は血小板減少症が出現するリスクを求めることを含む、
請求項２に記載の方法。 - 前記好中球減少症又は血小板減少症が、grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症である、請求項７に記載の方法。
- 前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、下記数式１
を用いて、grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現確率として示される、請求項８に記載の方法。 - 前記grade 3以上の好中球減少症又はgrade 2以上の血小板減少症の出現リスクが、得られたハプトグロビン濃度、ハプトグロビン表現型、好中球数、血小板数、及び体表面積に基づいて、ノモグラムを用いて、好中球減少症又は血小板減少症の出現確率として求められる、請求項７又は８に記載の方法。
- 前記ノモグラムが、請求項９において示される数式１に対応するノモグラムである、請求項１０に記載の方法。
- 前記ノモグラムが、図２に記載のノモグラムである、請求項１０に記載の方法。
- 前記出現リスクは、ゲムシタビン治療の前に求められる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
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| JP2008268592A JP2010096663A (ja) | 2008-10-17 | 2008-10-17 | ゲムシタビン治療による副作用の出現リスク検定方法 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017131153A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 東洋鋼鈑株式会社 | ゲムシタビンによる副作用を予測する方法及びｄｎａチップ |
| WO2017170597A1 (ja) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 協和発酵キリン株式会社 | 血中でハプトグロビンに結合して多価の免疫複合体を形成する抗体を有効成分とする自己免疫疾患治療剤 |
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268592A patent/JP2010096663A/ja active Pending
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