JP2010095453A - 光学活性１−アリール−３−ピロリジノールの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬中間体として有用な光学活性１−アリール−３−ピロリジノール又はその塩を、煩雑な操作を行うことなく、安価で汎用的な出発原料から簡便に製造する。
【解決手段】 上記課題は入手容易な光学活性４−置換−３−ヒドロキシブチロニトリルに金属触媒存在下、アニリン化合物と水素を作用させることにより、光学活性１−アリール−３−ピロリジノール又はその塩を製造することにより解決される。更には、前記光学活性１−アリール−３−ピロリジノールから、簡便かつ効率よく光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン及び光学活性３−置換ピロリジンを得ることができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬品や農薬の原料として重要な光学活性１−アリール−３−ピロリジノール、又はその塩、更には光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン、又はその塩の製造法に関する。

光学活性１−アリール−３−ピロリジノール及び光学活性１−アリール−３−置換ピロリジンの製造法としては、以下の方法が報告されている。

（１）（Ｒ）−３−ピロリジノールのアミノ基と１−ブロモ−３−フルオロベンゼンとの反応によりＮ−アリール化することによって、（Ｒ）−1−（３−フルオロフェニル）−ピロリジノールを合成する製造法。（特許文献１）。
（２）（Ｒ）−３−ピロリジノールのアミノ基と３−ブロモ安息香酸エチルとの反応によりＮ−アリール化することによって、（Ｒ）−１−（３−エトキシカルボニルフェニル）−３−ピロリジノールを合成する製造法。（特許文献２）。
（３）（Ｓ）−アミノピロリジンの１位のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護し、次いで３位のアミノ基をアセチル保護し、１位の脱保護を順に行うことにより（Ｓ）−３−アセチルアミノピロリジンを得る。続いて２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンでＮ−アリール化を行い、最後に３位のアミノ基を脱保護して、２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルピリジンを合成する製造法。（特許文献３）
ＷＯ２００５／０３７８０３ ＷＯ２００７／１４９０３１ ＷＯ１９９８／０１４２６

しかしながら、従来技術（１）と（２）は共に、Ｎ−アリール化に高価で特殊なパラジウム触媒を使う必要がある。また、精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いているため、工業的実施に課題を有する（特許文献１、２）。

従来技術（３）は、保護、脱保護操作を数多く実施する必要があり、工業的実施に適しているとは言えない。またＮ−アリール化に関し、高価で特殊なパラジウム触媒を使用しないものの、ごく限られたヘテロアリール化合物による反応に限られており、１−アリール−３−置換ピロリジン化合物の製造法として汎用性に乏しい（特許文献３）。

上記に鑑み、本発明者らが鋭意検討した結果、高価な触媒や煩雑な操作を行うことなく、安価かつ汎用性の高い金属触媒の存在下、入手容易な光学活性４−置換−３−ヒドロキシブチロニトリルにアニリン誘導体と水素を作用させるだけで、光学活性１−アリール−３−ピロリジノールが製造できることを見出した。更には、前記光学活性１−アリール−３−ピロリジノールから、簡便かつ効率よく光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン、及び光学活性３−置換ピロリジンに誘導できる方法も見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本願発明は、下記式(１)；

（式中、Ｌ^１は脱離基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性４−置換−３−ヒドロキシブチロニトリルに、金属触媒存在下、下記式（２）；

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。）で表されるアニリン化合物と水素を作用させることを特徴とする、下記式（３）；

（式中、Ａｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール、又はその塩の製造法に関する。

また、本願発明は、下記式（８）；

（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）において、Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である、光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−置換ピロリジン又はその塩に関する。

更に、本願発明は、下記式（１０）；

（式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンにも関する。

本発明にかかる方法によれば、従来のような高価で特殊な触媒の使用や、煩雑な操作を行うことなく、安価且つ入手容易な原料から工業的に実施可能な方法で、簡便に光学活性１−アリール−３−ピロリジノール及び光学活性１−アリール−３−置換ピロリジンを製造することができる。

続いて、本発明を具体的に述べる。本発明における光学活性１−アリール−３−ピロリジノール及び光学活性１−アリール−３−置換ピロリジンの製造法を図で表すと以下の通りである。各工程を順に説明する。

工程１
本工程では、前記式（１）で表される光学活性４−置換−３−ヒドロキシブチロニトリルに金属触媒存在下、アニリン化合物と水素を作用させることにより、前記式（３）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール、又はその塩を製造する。

ここで、＊は不斉炭素原子を表す。なお両対掌体の内、僅かでも一方の対掌体が過剰なものは全て本発明に含まれる。

またＬ^１は脱離基を表し、具体的には、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。

Ｌ^１として好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールスルホニルオキシ基、又は塩素原子であり、更に好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。

Ｌ^１が塩素原子である光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造法は、例えば、特開平２−８５２４９や特公平５−６９８１８に記載されており、弱塩基条件下で、エピクロロヒドリンに青酸アルカリ金属塩を作用させる方法により、簡便に製造することができる。

またＬ^１がスルホニルオキシ基である光学活性４−スルホニルオキシ−３−ヒドロキシブチロニトリル誘導体は、特開平３−１７６４６３に記載されており、塩基条件下で、光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルにスルホニル化剤を作用させる製造法により、簡便に製造することができる。

本工程で用いられるアニリン化合物は、前記式（２）で表される。

ここで、Ａｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。

アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。

Ａｒとして特に好ましくは、フェニル基、４−メチルオキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、又は３−エチルオキシカルボニルフェニル基である。

前記化合物（２）の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．１〜３．０倍重量であり、特に好ましくは０．５〜２倍重量である。

前記金属触媒としては例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。またこれらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。

前記粉末担体としては例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。具体的には、例えば白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられる。

これら金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、更に好ましくはロジウム−炭素、パラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、特に好ましくはパラジウム−炭素である。

前記金属触媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．０１〜１．０倍重量であり、特に好ましくは０．０５〜０．５倍重量である。

本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はトルエンである。特に好ましくはメタノールである。

これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃であり、特に好ましくは５℃〜３０℃である。

また、本反応における水素圧は、好ましくは５．０ＭＰａ以下であり、更に好ましくは０．１〜１．０ＭＰａである。

反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜４８時間であり、更に好ましくは０．５〜２４時間である。

前記化合物（１）、前記化合物（２）、溶媒、金属触媒、水素の混合順序について特に制限はないが、安全性の観点から、好ましくは前記化合物（１）、前記化合物（２）、金属触媒、溶媒の混合物に、水素を添加すると良い。

反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から金属触媒を濾別し、濾液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、前記化合物（３）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析する方法、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

精製手法として好ましくは、以下の方法が挙げられる。
精製法１：前記化合物（３）を有機溶媒に溶解し、酸を含む水溶液で洗浄して、混入している不純物を除去する方法。
精製法２：前記化合物（３）を溶媒から晶析することにより結晶として分離して、混入している不純物を除去する方法。
精製法３：前記化合物（３）と酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄して混入している不純物を有機溶媒中に除去する方法。

まず精製法１について説明する。

有機溶媒としては、水と相溶性がない限りにおいては特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくは酢酸エチル、トルエン、又はクロロベンゼンであり、特に好ましくはトルエン、又はクロロベンゼンである。

これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

また、酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は４−メチルベンゼンスルホン酸であり、更に好ましく塩化水素、硫酸、酢酸、リン酸、又はメタンスルホン酸であり、特に好ましくは塩化水素、酢酸、又はリン酸である。

酸の使用量としては、好ましくは０．５〜２０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１０倍モル量である。

酸を含む水溶液における水の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

次に精製法２について説明する。

溶媒としては特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。

好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒であり、更に好ましくはイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、又はクロロベンゼンであり、特に好ましくはトルエン、酢酸エチル、又はクロロベンゼンである。

これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

また、前記化合物（３）を単離する際の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（３）を溶媒に溶解した後、濃縮して溶媒を留去することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（３）を溶媒に溶解した後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（３）を溶媒に溶解した後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。

また、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
（ｃ）の方法で用いる貧溶媒としては例えばヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。

（ａ）〜（ｃ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（３）が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。

上記（ａ）〜（ｃ）の結晶化方法により析出した前記化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。

結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて、約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。

次に精製法３について説明する。

酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、又は硫酸であり、更に好ましくは塩化水素である。特に塩化水素が水に溶解させた塩酸が好ましい。

酸の使用量は、水溶液のｐＨに応じて決定される。すなわち、水溶液が所定のｐＨになるように酸を加える。好ましくはｐＨが７以下であり、更に好ましくは１〜５である。

洗浄に用いる前記有機溶媒としては、水と相溶性がない限りにおいては特に制限は無く、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、更に好ましくはトルエン、クロロベンゼン、又は酢酸エチルであり、特に好ましくはトルエン、又はクロロベンゼンである。

有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

このようにして取得した前記化合物（３）を含む水溶液は、更に塩基を添加してｐＨを調整することにより、前記化合物（３）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（３）を単離することもできる。

また、精製法１、精製法２、精製法３の方法を適宜組み合わせてもよく、前述した一般的精製法とも適宜組み合わせてよい。

工程２
本工程では、工程１で製造した前記化合物（３）を、塩基とスルホニル化剤で処理することにより、下記式（４）；

で表される光学活性1−アリール−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンを製造する。

ここで、Ａｒ、＊は前記に同じである。

Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。アルキル基として例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。

Ｒ^１として好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、又は４−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはメチル基、又は４−メチルフェニル基であり、特に好ましくはメチル基である。

スルホニル化剤として好ましくは、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、又は塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、更に好ましくは、塩化メタンスルホニル、又は塩化４−メチルベンゼンスルホニルであり、特に好ましくは塩化メタンスルホニルである。

スルホニル化剤の使用量として好ましくは、前記化合物（３）に対して、２〜１０倍モル量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。

また、塩基としては、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウムであり、更に好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、又は炭酸カリウムであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。

塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（３）に対して、２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜１０倍モル量である。

また、本工程においては、必要に応じて溶媒を添加してもよい。

溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは酢酸エチル、トルエン、又はクロロベンゼンであり、特に好ましくは酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃であり、特に好ましくは−５℃〜３０℃である。
反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。

前記化合物（３）、スルホニル化剤、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供してもよいが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（４）を単離してもよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。精製手法として好ましくは、前記化合物（４）を溶媒から晶析することにより結晶として分離して、不純物を除去する方法が挙げられる。

晶析に用いる溶媒や結晶化方法等については、工程１の精製法２で行った説明と同じである。

また、本工程で得られる前記化合物（４）において、Ａｒが４−メチルオキシフェニルである下記式（１０）；

で表される光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンは文献未知の新規化合物である。

工程３
本工程では、工程２で製造した前記化合物（４）の３位を求核置換反応することにより、下記式（５）；

で表される光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン、又はその塩を製造する。

ここで、Ａｒ、＊は前記に同じである。

Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアロイルオキシ基、チオール基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールチオ基、炭素数２〜２０のアシルチオ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ基、アジド基、フタルイミド基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のジアラルキルアミノ基を表す。

置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。

アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。

アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。

アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。

ヘテロアリール基としては、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基等が挙げられる。

Ｒ^２として好ましくは、メチル基、１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、フェニル基、シアノ基、水酸基、メチルオキシ基、ベンジルオキシ基、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、チオール基、メチルチオ基、フェニルチオ基、アセチルチオ基、アミノ基、アジド基、フタルイミド基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、トリチルアミノ基、ベンジルアミノ基、１−フェネチルアミノ基、フェニルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はジベンジルアミノ基であり、更に好ましくは１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である。

本工程は、前記化合物（５）のＲ^２の種類に応じて導入方法が異なるので、最適な導入方法を適宜選択すればよい。

一般に、炭素原子による求核置換反応の場合は、前記化合物（４）に対してカルボアニオン又はシアン化物イオン等の求核試剤を作用させると、前記化合物（４）の脱離基の反対側から求核試剤が近づいて、炭素と結合をつくると同時に脱離基が離れ、新たな置換基の導入された前記化合物（５）が生成する。

カルボアニオンとしては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のリチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬；ジエチル亜鉛、フェニル銅、テトラフェニル鉛、テトラフェニルチタン、テトラフェニルジルコニウム、ジシクロペンタジエチル鉄、臭化フェニルパラジウム等の遷移金属試薬が挙げられる。又はアルデヒド、ケトン、エステル、ニトリル、スルホキシド、スルホン、スルホキソニウム化合物、イミン化合物、ニトロ化合物、ホスホニウム化合物、ホスフィンオキシド、ホスホン酸エステル等の活性水素を持つ炭化水素化合物に塩基を作用させて、カルボアニオンを発生させてもよい。

具体的には、例えば、Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基の場合は、ジフェニルアセトニトリルと塩基から調製したカルボアニオンと前記化合物（４）を反応させればよい。

ジフェニルアセトニトリルの使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。

塩基として好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドであり、更に好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドであり、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して、１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。

本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はないが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（４）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは２０〜１２０℃であり、更に好ましくは４０〜１００℃であり、特に好ましくは５０℃〜８０℃である。

反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。

前記化合物（４）、ジフェニルアセトニトリル、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供してもよいが、一般的な後処理を行い、反応液から目的物を単離してもよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

続いて、酸素、硫黄、窒素、リン等のヘテロ原子による求核置換反応の場合について説明する。この場合は、前記化合物（４）に対し、水酸化物イオン、アルコキシドイオン、カルボキシドイオン、メルカプチドイオン、アジ化物イオン、フタルイミドイオン、亜硝酸イオン、アミドイオン、ホスフィドイオン等の求核試剤を作用させると、前記化合物（４）の脱離基の反対側から求核試剤が近づいて、炭素と結合をつくると同時に脱離基が離れ、新たな置換基の導入された前記化合物（５）が生成する。前記イオンとしては、アルコール、カルボン酸、チオール、フタルイミド、アミン、ホスフィン等に塩基を作用させて調製してもよい。

具体的には、例えば、Ｒ^２がアミノ基の場合、前記化合物（４）とアンモニアを反応させるとよい。また、本工程には反応を加速する目的で更に塩基を添加してもよく、アンモニアを過剰に用いてその一部を前記塩基として用いてもよい。前記塩基として好ましくは、アンモニア、又はトリエチルアミンであり、更に好ましくはアンモニアである。特にアンモニアとしては水に溶解させたアンモニア水が好ましい。

アンモニアの使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して、２〜１００倍モル量であり、更に好ましくは２〜５０倍モル量である。

本工程には溶媒を必要としないが、原料及び生成物の溶解度を高める目的で溶媒を添加してもよい。

溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、好ましくは水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒であり、更に好ましくは水、又はメタノールであり、特に好ましくは水である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは２０〜１５０℃であり、更に好ましくは４０〜１２０℃であり、特に好ましくは５０℃〜８０℃である。

反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。

前記化合物（４）、アンモニア、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供してもよいが、一般的な後処理を行い、反応液から目的物を単離してもよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

次に、本工程の立体化学について説明する。本工程の求核置換反応はＳ_Ｎ２型であるため、３位の立体化学は反転を伴って進行することになる。即ち、前記化合物（４）の絶対立体配置がＳの場合、生成物の前記化合物（５）の絶対立体配置はＲとなり、前記化合物（４）の絶対立体配置がＲの場合は、生成物の前記化合物（５）の絶対立体配置はＳとなる。

工程４
本工程では、工程１で製造した前記化合物（３）に、塩基と下記式（６）；

で表される化合物を作用させることにより、下記式（７）；

で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール誘導体又はその塩を製造する。

ここで、Ｒ^３は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアシル基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。アルキル基として例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。アシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としては、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。

Ｒ^３として好ましくは、メチル基、アリル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、又はベンゾイル基であり、更に好ましくはベンジル基、又はベンゾイル基である。また、Ｌ^２は脱離基を表し、例えば、スルホニルオキシ基、スルホン酸基、リン酸エステル基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、アロイルオキシ基等が挙げられる。前記化合物（６）として好ましくは、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチル、硫酸ジメチル、リン酸トリメチル、塩化アリル、臭化アリル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸であり、更に好ましくは塩化ベンジル、又は塩化ベンゾイルである。

本工程は、前記化合物（６）の種類に応じて導入方法が異なるので、最適な導入方法を適宜選択すればよい。

具体的には例えば、Ｒ^３がベンジル基の場合について説明すると、前記化合物（３）を、塩基存在下に、塩化ベンジル、臭化ベンジル、又はヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジルと反応させればよく、必要に応じて１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−２４−クラウン−８等のクラウンエーテル類；クリプタンド[２，２]、クリプタンド[２，２，１]、クリプタンド[２，２，２]等のクリプタンド類；塩化トリオクチルメチルアンモニウム[商品名：ＡＬＩＱＵＡＴ ３３６]、臭化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化メチルトリアルキル（炭素数８から１０）アンモニウム[商品名：Ａｄｏｇｅｎ ４６４]、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩等の相間移動触媒を添加してもよい。

また、Ｒ^３がベンゾイル基の場合、前記化合物（３）を塩基存在下に、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、又は無水安息香酸等と反応させればよい。

また、上記塩基としては、Ｒ^３の導入方法に応じて最適な塩基を適宜選択すればよく、例えば、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシドであり、更に好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、特に好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（３）に対して、２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜１０倍モル量である。

また、本工程においては、必要に応じて溶媒を添加してもよい。

溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等が挙げられる。

好ましくは水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくは水、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくは水、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。

これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−４０〜１５０℃であり、更に好ましくは−２０〜１２０℃であり、特に好ましくは−５℃〜１００℃である。

反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜４８時間であり、更に好ましくは０．５〜２４時間である。

前記化合物（３）、前記化合物（６）、塩基、溶媒、必要に応じて添加する相間移動触媒の混合順序について特に制限はない。

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（７）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的化合物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、前記化合物（７）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析する方法、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

本発明における光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン、又はその塩の製造法についての説明は以上である。

次に、工程１、３、又は４で製造した前記式（３）、（５）、（９）において、Ａｒが４−メチルオキシフェニル基である下記式（８）；

で表される光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−置換ピロリジン、又はその塩の、１位の４−メチルオキシフェニル基を脱離することにより、下記式（９）；

で表される光学活性３−置換ピロリジン又はその塩を製造する方法について説明する。

ここで、Ｒ^２、＊は前記に同じである。なお、１−（４−メチルオキシフェニル）−３−置換ピロリジンの光学活性体は文献未知であり、本発明が最初の製造例である。特に、Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である前記化合物（８）は有用な新規化合物である。

本工程における窒素原子上の４−メチルオキシフェニル基の脱離法としては、酸水溶液存在下に酸化剤を作用する方法が知られており、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７，（２００６），Ｐ．８１０９−８１１３に記載されている。

酸化剤として好ましくは、硝酸セリウムアンモニウム、酢酸ヨードソベンゼン、デス・マーチン試薬、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酢酸、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−塩化コハク酸イミド、Ｎ−臭化コハク酸イミド、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミド、塩素、ヨウ素、又は臭素であり、更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−臭化コハク酸イミド、又は臭素であり、特に好ましくはＮ−臭化コハク酸イミドである。

酸化剤の使用量としては、前記化合物（８）に対して、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３倍モル量である。

また、酸としては例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、又は４−メチルベンゼンスルホン酸であり、更に好ましく塩化水素、臭化水素、硫酸、又は４−メチルベンゼンスルホン酸であり、特に好ましくは塩化水素、硫酸、又は４−メチルベンゼンスルホン酸である。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

酸の使用量としては、前記化合物（８）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜５倍モル量である。

また、本工程においては、必要に応じて溶媒を添加してもよい。

溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、水；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。

好ましくは水；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは水、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はクロロベンゼンであり、特に好ましくは水、又はアセトニトリルである。

これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃であり、特に好ましくは−５℃〜３０℃である。

反応時間については特に制限は無く、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。

前記化合物（８）、酸化剤、酸、溶媒の混合順序について特に制限はない。

反応終了後、得られた反応液をそのまま次工程に供しても良いが、一般的な後処理を行い、反応液から前記化合物（９）を単離しても良い。例えば、反応終了後の反応液を濃縮した後、水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、前記化合物（９）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析する方法、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。

実施例に記載している光学活性１−アリール−３−ピロリジノール、光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン、又は光学活性３−置換ピロリジンの純度、及び光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。

[化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）]
カラム ナカライ製 ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
＊但し、実施例２２については^１Ｈ−ＮＭＲ（内部標準法：標準品に安息香酸メチルを使用）にて含量分析を実施した。

[光学純度分析法（イソクラテック法）]
各実施例に記載する。

（実施例１）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル２．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、メタノール２１．６５ｇ、４−メチルオキシアニリン４．９３ｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素９６３ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で４０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮した（収率７３％）。

この濃縮物にトルエン２１．６５ｇと蒸留水２１．６５ｇ、濃塩酸４．１７ｇ（２．０当量）を加えて目的物を水層に抽出し、有機層を廃棄した。得られた水層にクロロベンゼン２７．８６ｇと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液８．０１ｇ（３．０当量）を加えると結晶が析出した。４７℃まで加温すると溶解したので、水層を廃棄して、２５℃まで冷却すると結晶が析出した。２５℃で３０分撹拌した後、更に５℃で３０分撹拌して結晶を減圧濾別し、トルエン５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶２．１６ｇとして得た（化学純度９９．３ａｒｅａ％、光学純度９９．９％ｅｅ、収率５５％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：６．２分

光学純度分析法（イソクラテック法）
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノール：１４．０分、（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノール：１６．６分

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ）

（実施例２）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メタノール５．４１ｇ、４−メチルオキシアニリン６１６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素２４４ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で１６時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液中の標題化合物を定量した（４−メチルオキシアニリンを基準にして収率８９％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：６．２分

（実施例３）（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メタノール１０．７４ｇ、３−フルオロアニリン２．２２ｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４８８ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で２０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、トルエン１０．７４ｇと蒸留水１０．７４ｇ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１．４７ｇ（１．１当量）を加えて撹拌、水層を廃棄した。有機層を蒸留水１０．７４ｇで２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物に蒸留水１０．７４ｇとトルエン１０．７４ｇ、酢酸１．３２ｇ（２．２当量）を加えて撹拌し、水層を廃棄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５．３７ｇで洗浄し、更に蒸留水５．３７ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質１．８０ｇとして得た（化学純度７１．６ａｒｅａ％、含量５５．４ｗｔ％、収率５５％）。

この油状物質にイソプロパノール１．８０ｇ、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素２．４７ｇ（２．０当量）、酢酸エチル９．００ｇを加えると３−フルオロアニリン塩酸塩の結晶が析出したので、減圧濾別した。得られた濾液を減圧濃縮して酢酸エチル９．００ｇを加えると、更に３−フルオロアニリン塩酸塩の結晶が析出したので、減圧濾別した。得られた濾液を減圧濃縮して、トルエン１０．７４ｇと蒸留水１０．７４ｇを加え、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１４になるまで添加した。水層を廃棄した後、有機層に蒸留水１０．７４ｇ、濃塩酸２１０ｍｇ（０．２当量）を加えて撹拌し、水層を廃棄した。得られた有機層を蒸留水１０．７４ｇで洗浄し、減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質７６８ｍｇとして得た（化学純度９４．１ａｒｅａ％、含量９７．６ｗｔ％、収率４１％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１４．６分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）

（実施例４）（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル３０５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トルエン２．６９ｇ、３−フルオロアニリン５５７ｍｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素１２４ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で２０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液中の標題化合物を定量した（収率３７％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１４．６分

（実施例５）（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル３０５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２．６９ｇ、３−フルオロアニリン５５７ｍｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素１２２ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で２０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液中の標題化合物を定量した（収率１２％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１４．６分

（実施例６）（Ｓ）−１−［３−（エチルオキシカルボニル）フェニル］−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メタノール１０．７４ｇ、３−（エチルオキシカルボニル）アニリン３．３０ｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４８８ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で２１時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮し、トルエン１０．７４ｇと蒸留水１０．７４ｇ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１．４７ｇ（１．１当量）を加えて撹拌、水層を廃棄した。有機層を蒸留水１０．７４ｇで２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物に蒸留水１０．７４ｇとトルエン１０．７４ｇ、酢酸１．３２ｇ（２．２当量）を加えて撹拌し、水層を廃棄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５．３７ｇで洗浄し、更に蒸留水５．３７ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡赤色油状物質３．４４ｇとして得た（化学純度３９．１ａｒｅａ％、含量４０．２ｗｔ％、収率５９％）。

この油状物質にトルエン１０．７４ｇと蒸留水１０．７４ｇ、濃塩酸２０９ｍｇ（１．２当量）を加えて撹拌し、水層を廃棄した。更に、この有機層を蒸留水１０．７４ｇと濃塩酸８３４ｍｇ（０．８当量）からなる水溶液で洗浄した。得られた有機層に蒸留水１０．７４ｇ、濃塩酸３．１２ｇ（３．０当量）を加えて、目的物を水層に抽出し、有機層を廃棄した。水層にトルエン１０．７４ｇと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液４．４１ｇ（３．３当量）を加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水１０．７４ｇで２回洗浄、減圧濃縮後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質８１５ｍｇとして得た（含量９４．０ｗｔ％、収率３３％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１５．１分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．３８（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）

（実施例７）（Ｓ）−１−フェニル−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メタノール１０．７４ｇ、アニリン１．８７ｇ（２．０当量）、１０ｗｔ％パラジウム−炭素４８８ｍｇからなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃で１８時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、濾液を減圧濃縮した（収率３９％）。

この濃縮物にトルエン１０．７４ｇを加え、トルエン層を酢酸１．０２ｇ（２．０当量）と蒸留水１０．７４ｇからなる水溶液で３回洗浄した。得られた有機層に蒸留水１０．７４ｇを加え、リン酸でｐＨ２に調整した後、水層を廃棄した。有機層を蒸留水１０．７４ｇで２回洗浄し、減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色固体３３３ｍｇとして得た（化学純度９８．５ａｒｅａ％、含量９９．６ｗｔ％、収率２０％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１１．３分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ）

（実施例８）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−スルホニルオキシ−ピロリジンの製造
実施例１で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノール１．４５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１３．０５ｇ、トリエチルアミン１．１４ｇ（１．５当量）を加え、５℃で塩化メタンスルホニル１．２０ｇ（１．４当量）を滴下した。５℃で３時間撹拌した後、炭酸カリウム１．５６ｇと蒸留水１３．０５ｇを加えると結晶が析出した。酢酸エチル５２．２０ｇを加え、４７℃に加温して結晶を溶解し、水層を廃棄した後に有機層を蒸留水１３．０５ｇで２回洗浄した。有機層を２５℃まで冷却すると結晶が析出したので、８．００ｇまで減圧濃縮して、再度４７℃に加温した。４７℃で１０分撹拌した後、２５℃まで冷却して３０分撹拌し、更に５℃で３０分撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶１．４６ｇとして得た（化学純度９９．１ａｒｅａ％、収率７１％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１５．０分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．３６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ）

（実施例９）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）−ピロリジン塩酸塩の製造
実施例９で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−スルホニルオキシ−ピロリジン５５０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５ｍｌ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４７１ｍｇ（２．１当量）を加え、還流下でジフェニルアセトニトリル４７０ｍｇ（１．２当量）とテトラヒドロフラン３ｍｌからなる溶液を滴下した。還流下で１７時間撹拌した後、２０℃まで冷却し、蒸留水２ｍｌを加えて、目的物を有機層に抽出した。有機層を減圧濃縮して濃縮物を得た（収率８２％）。

得られた濃縮物を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素３７２ｍｇ（１．５当量）を加えて減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル２．５ｍｌを加えると結晶が析出したので、２０℃で１０分撹拌し、更に酢酸エチル２．５ｍｌを加えて２０℃で２時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶５３７ｍｇとして得た（化学純度９９．８ａｒｅａ％、収率６６％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：３５．７分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．２６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，４Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）

（実施例１０）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
実施例１０で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン塩酸塩１０１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）にトルエン５ｍｌ、蒸留水０．５ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム３８ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。水層を廃棄して、有機層中の標題化合物を定量した（収率９５％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：３５．７分

（実施例１１）（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジンの製造
オートクレーブに実施例９で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジン１．３０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を入れ、５℃でトルエン０．５６ｇと４０ｗｔ％アンモニア水溶液１０．０９ｇ（５０当量）を加えた。８０℃で１５時間撹拌した後、５℃まで冷却し、反応液を８．９７ｇまで減圧濃縮した（収率６４％）。濃縮物にトルエン９．０２ｇと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液７００ｍｇ（１．１当量）を加えて撹拌し、目的物を有機層に抽出した。有機層を蒸留水９．０２ｇで２回洗浄した後、蒸留水９．０２ｇと酢酸３１５ｍｇ（１．１当量）を加えて、目的物を水層に抽出した。水層に、トルエン９．０２ｇと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液７６０ｍｇ（１．２当量）を加えて目的物を有機層に抽出し、蒸留水９．０２ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質４８２ｍｇとして得た（化学純度９４．５ａｒｅａ％、収率４７％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：７．４分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ）

（実施例１２）（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジン二塩酸塩の製造
実施例１２で製造した（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジン４６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）に酢酸エチル４．２０ｇを加えて溶解し、３０ｗｔ％イソプロパノール性塩化水素６５９ｍｇ（２．５当量）を滴下すると結晶が析出したので、２５℃で３０分撹拌した。結晶を減圧濾別し、イソプロパノール１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色結晶６０１ｍｇとして得た（化学純度９６．０ａｒｅａ％、収率１００％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：７．４分
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ）

（実施例１３）（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジン二（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の製造
実施例１３で製造した（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジン塩酸塩１１１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）にトルエン５ｍｌ、蒸留水０．５ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム１３４ｍｇ（２．５当量）を加えて撹拌した、有機層と水層を分液した。水層にトルエン５ｍｌを加えて、更に抽出し、先の有機層と合わせた。有機層に蒸留水１．５ｍｌと４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物２５２ｍｇ（３．３当量）を加えて撹拌し、有機層を廃棄した。得られた水層中の標題化合物を定量した（収率８７％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：７．４分

（実施例１４）（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ベンジルオキシ−ピロリジンの製造
実施例１で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノール４８４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、１０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液５．００ｇ（５．０当量）、臭化テトラブチルアンモニウム８１ｍｇ（０．１当量）、ヨウ化カリウム４３ｍｇ（０．１当量）、塩化ベンジル４１１ｍｇ（１．３当量）を加えて、５０℃で２２時間撹拌した。水層を廃棄した後、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。有機層に蒸留水５ｍｌと濃塩酸３２０ｍｇ（１．２当量）からなる水溶液を加えて撹拌し、水層を除去して得られた有機層を減圧濃縮後、真空乾燥することにより、標題化合物を黒褐色油状物質７１６ｍｇとして得た（含量８７．５ｗｔ％、収率８８％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１８．７分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．１７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）

（実施例１５）１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ベンゾイルオキシ−ピロリジンの製造
実施例１で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−ピロリジノール１９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８０ｍｇ（１．３当量）を加えた。この溶液に、５℃で塩化ベンゾイル１６９ｍｇ（１．２当量）、ジメチルアミノピリジン１３ｍｇ（０．１当量）を加え、２５℃に加温した後に１９時間撹拌した。反応液を５℃に冷却し、トリエチルアミン１３２ｍｇ（１．３当量）、塩化ベンゾイル１６９ｍｇ（１．２当量）を加え、更に、２５℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン４ｍｌと蒸留水４ｍｌ、濃塩酸２３１ｍｇ（２．２当量）を加えて撹拌し、水層を廃棄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄し、更に蒸留水０．５ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、黒褐色油状物質２７２ｍｇを得た。

この油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮した。

得られた濃縮物に、酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（容量比）からなる溶液１．２ｍｌを加えると結晶が析出したので、２５℃で３０分撹拌した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶７８ｍｇとして得た（化学純度９９．４ａｒｅａ％、収率２６％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：２４．３分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）

（実施例１６）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
実施例１０で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン塩酸塩２０３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、蒸留水／アセトニトリル＝１／１（容量比）からなる溶液２ｍｌに溶解し、硫酸６２ｍｇ（１．３当量）、トリクロロイソシアヌル酸６３ｍｇ（０．６当量）を加え、２０℃で１時間撹拌した（収率５９％）。

反応液を減圧濃縮し、濃縮物に蒸留水５ｍｌとクロロベンゼン６ｍｌを加えて目的物を水層に抽出した。水層にトルエン６ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液２６９ｍｇ（２．０当量）を加えて目的物を有機層に抽出し、蒸留水３ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質５７ｍｇとして得た（化学純度７８．３ａｒｅａ％、収率３３％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１０．４分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ）

（実施例１７）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
実施例１０で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン塩酸塩１０１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、蒸留水／アセトニトリル＝１／１（容量比）からなる溶液１ｍｌに溶解した。５℃で硫酸２０ｍｇ（１．０当量）とＮ−臭化コハク酸イミド３６ｍｇ（１．０当量）を加え、５℃で１時間撹拌し、反応液中の標題化合物を定量した（収率６３％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１０．４分

（実施例１８）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
実施例１０で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン塩酸塩１０２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、蒸留水／アセトニトリル＝１／１（容量比）からなる溶液１ｍｌに溶解した。５℃で硫酸２０ｍｇ（１．０当量）と臭素１６ｍｇ（１．０当量）を加え、５℃で１時間撹拌した。更に、臭素２４ｍｇ（１．５当量）を加えて５℃で１時間撹拌し、反応液中の標題化合物を定量した（収率４９％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１０．４分

（実施例１９）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン臭化水素酸塩の製造
実施例１７で製造した（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン５７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２ｍｌに溶解し、４７ｗｔ％臭化水素酸１０５ｍｇ（３．６当量）を加えた。この溶液を減圧濃縮し、イソプロパノール２ｍｌと種晶を加え、酢酸エチル０．５ｍｌを滴下すると結晶が析出したので２０℃で３０分撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を淡桃色結晶２９ｍｇとして得た（化学純度９７．８ａｒｅａ％、光学純度１００％ｅｅ、収率５０％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１０．４分

光学純度分析法（イソクラテック法）
３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９９／１（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（Ｒ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体：２８．７分、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体：３１．１分

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｔ，４Ｈ），７．５９（ｄ，４Ｈ）

（実施例２０）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン臭化水素酸塩の製造
実施例１１で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン８７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液を減圧濃縮し、濃縮物に蒸留水１．５ｍｌ、アセトニトリル１．５ｍｌ、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物１０５ｍｇ（２．２当量）を加えた。この溶液を５℃に冷却し、Ｎ−臭化コハク酸イミド５０ｍｇ（１．２当量）を加えて５℃で１時間撹拌した（収率７５％、光学純度９９．９％ｅｅ）。

反応液を減圧濃縮後、濃縮物に蒸留水０．５ｍｌとトルエン５ｍｌを加え、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で水層をｐＨ１４に調整し、目的物を有機層に抽出した。水層にトルエン５ｍｌを加えて更に抽出し、先の有機層と合わせた。得られた有機層を減圧濃縮し、濃縮物にトルエン３ｍｌと蒸留水３ｍｌ、４７ｗｔ％臭化水素酸９９ｍｇ（２．２当量）を加えて、目的物を水層に抽出した。分液した有機層に蒸留水３ｍｌを加えて、更に抽出し、先の水層と合わせた。得られた水層にイソプロパノール６ｍｌを加えて減圧濃縮し、濃縮物にイソプロパノール６ｍｌを加えて、再度、減圧濃縮した。

得られた濃縮物に酢酸エチル１ｍｌを加えると結晶が析出したので、２５℃で３０分撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶６６ｍｇとして得た（化学純度９９．５ａｒｅａ％、光学純度１００％ｅｅ、収率６５％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：１０．４分

光学純度分析法（イソクラテック法）
３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９９／１（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（Ｒ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体：２８．７分、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体：３１．１分

（実施例２１）（Ｒ）−３−アミノピロリジン二（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の製造
実施例１４で製造した（Ｒ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−アミノピロリジン二（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩１８８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を含む水溶液に、アセトニトリル１．５ｍｌを加えた。５℃に冷却し、Ｎ−臭化コハク酸イミド７９ｍｇ（１．３当量）を加えて５℃で１時間撹拌した（収率９８％）。
反応液を減圧濃縮後、濃縮物にイソプロパノール５ｍｌを加えて減圧濃縮し、イソプロパノール５ｍｌを加えて、再度、減圧濃縮した。

この濃縮物にイソプロパノール１ｍｌを加えると結晶が析出したので、２５℃で１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、イソプロパノール１．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を淡紫色結晶１０７ｍｇとして得た（含量９９．５ｗｔ％、光学純度９６．２％ｅｅ、収率７１％）。
標題化合物：

光学純度分析法（イソクラテック法）
（Ｒ）−３−アミノピロリジンの１位と３位のアミノ基をベンジルオキシカルボニル（以下、Ｃｂｚ）保護した後に測定を行った。
カラム ダイセル化学社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリエチルアミン＝８５／１５／０．１（容量比）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：（Ｒ）−３−アミノピロリジンのＣｂｚ保護体：１３．７分、（Ｓ）−３−アミノピロリジンのＣｂｚ保護体：１８．８分

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，４Ｈ），７．６９（ｄ，４Ｈ）

（実施例２２）（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−ピロリジンの製造
実施例１５で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（ベンジルオキシ）−ピロリジン６４９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ））を、蒸留水／アセトニトリル＝１／１（容量比）からなる溶液４ｍｌに溶解し、トリクロロイソシアヌル酸２５６ｍｇ（０．６当量）と濃塩酸４５８ｍｇ（２．２当量）を加え、５℃で１．５時間撹拌した。トリクロロイソシアヌル酸１５０ｍｇ（０．３当量）を加えて、更に５℃で１時間撹拌した（収率３６％）。

反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル４ｍｌとトルエン５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加えて目的物を水層に抽出した。不溶物が析出したので濾別し、その後、有機層を廃棄した。得られた水層に酢酸エチル８ｍｌと３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液９７５ｍｇ（３．７当量）を加えて目的物を有機層に抽出し、蒸留水２ｍｌで３回洗浄した。洗浄水に酢酸エチル２０ｍｌを加えて更に抽出し、先の有機層と合わせて減圧濃縮した。濃縮物にエタノール４ｍｌを加えて減圧濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を黒褐色油状物質１３９ｍｇとして得た（化学純度９０．７ａｒｅａ％、収率３３％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：７．７分
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．８５−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ）

（実施例２３）（Ｓ）−３−（ベンゾイルオキシ）−ピロリジン塩酸塩の製造
実施例１６で製造した（Ｓ）−１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（ベンゾイルオキシ）−ピロリジン２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、蒸留水／アセトニトリル＝１／１（容量比）からなる溶液１ｍｌに溶解し、５℃で濃塩酸１４ｍｇ（２．０当量）とＮ−臭化コハク酸イミド１４ｍｇ（１．２当量）を加えた。５℃で１時間撹拌した後、反応液中の標題化合物を定量した（収率９６％）。
標題化合物：
化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）保持時間：７．７分
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）

Claims (14)

1. 下記式（１）；
   

   

   （式中、Ｌ^１は脱離基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性４−置換−３−ヒドロキシブチロニトリルに、金属触媒存在下、下記式（２）；
   

   

   （式中、Ａｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。）で表されるアニリン化合物と水素を作用させることを特徴とする、下記式（３）；
   

   

   （式中、Ａｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール又はその塩の製造法。
2. 更に、前記式（３）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノールを有機溶媒に溶解し、酸を含む水溶液で洗浄する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
3. 更に、前記式（３）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノールを溶媒から晶析する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
4. 更に、前記式（３）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノールと酸から塩を形成させて水に溶解し、有機溶媒で洗浄する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載の方法により製造した前記式（３）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール又はその塩を、塩基とスルホニル化剤で処理することにより、下記式（４）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。Ａｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−アリール−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンを製造し、更に３位の求核置換反応を行うことを特徴とする、下記式（５）；
   

   

   （式中、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアロイルオキシ基、チオール基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールチオ基、炭素数２〜２０のアシルチオ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ基、アジド基、フタルイミド基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のジアラルキルアミノ基を表す。Ａｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−アリール−３−置換ピロリジン又はその塩の製造法。
6. Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である、請求項５に記載の製造法。
7. 請求項１〜４のいずれかに記載の方法により製造した前記式（３）で表される光学活性1−アリール−３−ピロリジノール又はその塩に、塩基と下記式（６）；
   

   

   （式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアシル基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアロイル基を表す。Ｌ^２は脱離基を表す。）で表される化合物を作用させることを特徴とする、下記式（７）；
   

   

   （式中、Ａｒ、Ｒ^３、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−アリール−３−ピロリジノール誘導体又はその塩の製造法。
8. Ｒ^３がベンジル基又はベンゾイル基である、請求項７に記載の製造法。
9. Ａｒがフェニル基、４−メチルオキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、又は３−エチルオキシカルボニルフェニル基である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
10. Ａｒが４−メチルオキシフェニル基である請求項９に記載の製造法。
11. 請求項１０に記載の方法により製造した下記式（８）；
    

    

    （式中、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアロイルオキシ基、チオール基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアシルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリールチオ基、炭素数２〜２０のアセチルチオ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ基、アジド基、フタルイミド基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアリールアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のジアラルキルアミノ基を表す。＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−置換ピロリジン、又はその塩の、１位の４−メチルオキシフェニル基を脱離することを特徴とする、下記式（９）；
    

    

    （式中、Ｒ^２、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−置換ピロリジン又はその塩の製造法。
12. Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である、請求項１１に記載の製造法。
13. 下記式（８）；
    

    

    （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）において、Ｒ^２が１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又はアミノ基である、光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−置換ピロリジン又はその塩。
14. 下記式（１０）；
    

    

    （式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−（４−メチルオキシフェニル）−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジン。