JP2010090142A - 不快な味覚をマスキングするためのスクラロース調合物 - Google Patents

Abstract

【課題】
比較的大量の不快な味覚の医薬品の投与のための薬学的に許容される味覚マスキング液賦形剤ベース、そのような液体賦形剤ベース及び不快な味覚の医薬品を含む薬学的組成物と不快な味覚の医薬品を味覚マスキングするための方法を提供する。
【解決手段】
組成物のｐＨを２〜５に維持しながら、１００ｍｌ中に５０〜３００ｍｇのスクラロースを含む賦形剤ベースと不快な味覚の医薬品を含む薬学的組成物とする。組成物のｐＨを２〜５に維持することで向上した甘味および味覚マスキング効果を発揮させる。
【選択図】なし

Description

本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、２００１年７月３１日に提出された仮出願第６０／３０８，９１２号に対して、米国特許法１．１１９（ｅ）の元での優先権を主張する。
本発明は、比較的大量の不快な味覚の医薬品の投与のための薬学的に許容される味覚マスキング液体賦形剤ベースに関する。さらに詳細には、向上した甘味および味覚マスキング効果は、ｐＨを約２〜約５に維持しながら、賦形剤ベースへスクラロースを添加することによって生じる。本発明はさらに、そのような液体賦形剤ベースおよび不快な味覚の医薬品を含む医薬組成物に関する。なお、さらに本発明は、特許請求された液体賦形剤ベースへこれを入れることにより、不快な味覚の医薬品を味覚マスキングするための方法に関する。

不快な味覚の医薬品の投与のための薬学的に許容される液体賦形剤ベースは、当業界で周知である。代表的な系は、Ｒｏｇｅｒ Ｊ．Ｐｈｉｐｐｓへの米国特許第５，２６０，０７３号第７欄に、医薬品、溶媒、共溶媒、緩衝剤、界面活性剤、保存料、甘味剤、着香剤、染料または顔料、粘度調節剤および水を含むと記載されている（特許文献１）。本特許は、系中の各成分の複数の例を提供する。しかし、医薬品の味をさらによくしているにもかかわらず、これらの組成物は不快な味覚が残っており、改良の余地がある。

液体賦形剤ベースおよびその多くの成分は周知であるが、不快味覚の医薬品は、単独または組合せで、より優れた味覚をマスキングした製品を提供するという課題、またある例においては、少量のビヒクル中の高用量の不快味覚の医薬品のための味覚マスキングを提供するという課題を当業者になお提示している。

米国特許第５２６００７３号明細書

本発明は、不快な味覚の薬学的活性化合物の投与のための、薬学的に許容される味覚マスキング液体賦形剤ベースを提供する。液体ベースは、そこに溶解されたどんな活性成分の苦味もマスキングするための十分な量のスクラロースを含み、約５．０未満で、約２．０を超えるｐＨを持つ。より低いｐＨで甘味料としてのスクラロースを使用すると、苦味マスキング効果に予想外の相乗効果が得られる。

本発明で有用な薬学的に許容される味覚マスキングベースは、好ましくはそこに、ベース１００ミリリットルあたり、約５０〜約３００ミリグラム、好ましくは約１００〜約２００ミリグラム、最も好ましくは２００ミリグラムのスクラロースを含むものである。甘味と苦味マスキングの有効性との許容できるバランスを達成するために、より多いか、または少ないスクラロースを使用してもよい。液体ベースのｐＨは好ましくは約２〜約５である。

賦形剤ベースを用いて、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生物質、抗新生物剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および鎮痛薬からなる群より選択される成分を含む、どんな活性成分の苦味もマスキングすることができる。

本発明はさらに、どれか活性成分の苦味をマスキングするために、そのような薬学的に活性な不快な味覚の化合物を、十分な量のスクラロースを含む液体賦形剤ベースに溶解することを含む、少なくとも１つの薬学的に活性な不快な味覚の化合物の味覚をマスキングするための方法を提供し、ここで組成物は、２．０を超え、５．０未満のｐＨを持つ。

本発明は、好都合にスクラロースによる香味マスキングの向上を提供する。特に、水性ベースの賦形剤中で酸性ｐＨ（すなわち約５．０未満のｐＨ）において、甘さを感じる量のスクラロース、すなわち苦味をマスキングするのに十分な量のスクラロースを加えることによって、本発明は多くの活性成分の不良な味、特に苦味を大幅にマスキングする。

本発明は一部は、甘味剤としてのスクラロースの使用と組合わされたｐＨの調節が、どちらか単独のときに生じるよりも優れており、かつ２つを組合せたとき生じると予想されたよりも優れている、驚くべき優れた味覚マスキング能力を生じるという発見に基づいている。

スクラロースは、３個のＯＨ基が塩素原子によって置換された、塩素化スクロース誘導体である。スクラロースは、甘い砂糖様の味がある。砂糖よりも約６００倍甘く、人工甘味料として使用される。スクラロースは、甘味の発現が速く、砂糖と同様の甘味期間を維持する。

本発明で有用な薬学的に許容される味覚マスキングベースは、好ましくは、その中にベース１００ミリリットルあたり約５０〜約３００ミリグラム、より好ましくは約１００〜約２００ミリグラム、最も好ましくは２００ミリグラムのスクラロースを含むベースである。甘味と苦味マスキングの有効性との許容できるバランスを達成するために、より多いかまたは少ないスクラロースを使用してもよい。液体ベースのｐＨは、約２．０〜約５．０である。塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびマレイン酸ブロムフェニラミンと組合わされたアセトアミノフェンを含む調合物の好ましいｐＨ範囲は４．０〜５．０である。塩酸プソイドエフェドリンおよび／または臭化水素酸デキストロメトルファンと組合わされたグアイフェネシンを含む調合物の好ましいｐＨ範囲は、２．０〜４．０である。具体的な形態において、低い方の値は、約２．５または２．６である。別の形態においては、高い方の値は、約３．７である。

本発明により、ベースのｐＨは、酸、たとえばクエン酸、または他のなにか薬学的に許容される酸の添加によって低くすることができる。あるいはｐＨは、緩衝剤系を用いて安定させる。好ましくは緩衝剤は、クエン酸ナトリウム／クエン酸である。しかし、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、および他のなにかの酸または酸塩を含む、なにか薬学的に許容される緩衝剤を使用できる。

ベース１００ミリリットルあたり（１）約２００〜約１８００、好ましくは約３００〜約１７００ミリグラム、最も好ましくは４００または１６００ミリグラムのクエン酸、および（２）約０〜約２００ミリグラム、好ましくは約５０〜約１５０ミリグラム、最も好ましくは約１００ミリグラムのクエン酸ナトリウムを含むクエン酸塩緩衝系を用いて、約２〜約５の範囲内のｐＨを得る。好ましくはｐＨは、活性成分およびスクラロースの添加後に確定される。

本発明の実施において有用な薬学的活性化合物は、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生物質、抗新生物剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアセトアミノフェンおよびフェナセチンなどの他の鎮痛薬を含む。これらの物質は、特許請求された液体賦形剤ベース中に、そのような賦形剤ベース中へその物質の溶解度によって決定される量で、しかもその従来の用量では、適用されるＦＤＡ規則に従うような量で入れる。たとえば液体賦形剤ベースへの溶解性が高い物質は、代表的な用量（１ティースプーンなど）ではそのような規則によって許可されたより、そのような物質を多く含むことになる程いれてはならない。

「薬学的に許容される」という表現は、ヒトに投与されたときに「一般に安全とみなされる」、たとえば生理的に許容され、通例、アレルギー反応または同様の有害反応、たとえば胃部不快感、めまいなどを生じない分子実体または組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用されるように「薬学的に許容される」という用語は、連邦または州政府の規制当局によって承認されるか、または動物、およびさらに特別にはヒトでの使用に関して米国薬局方または他の一般に認識された薬局方に記載されていることを意味する。「基材」という用語は、化合物がともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的基材は、水および、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成起源の油を含む油などの滅菌液体でよい。水または水性の生理的食塩溶液およびデキストロースならびにグリセロール水溶液は、基材、特に注射用溶液の基材として好ましく利用される。適切な薬学的基材は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に述べられている。

「約」または「およそ」という用語は、特定の値について許容誤差範囲以内であることを意味し、それは値が測定または決定される方法に依存する。たとえば「約」は、当業界の慣行により１標準偏差以内か、１標準偏差を超えることを意味しうる。あるいは「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、さらに好ましくは５％まで、さらになお好ましくは１％までの範囲を意味しうる。あるいは特に生物系またはプロセスに関して、この用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、さらに２倍以内を意味しうる。

活性成分
本明細書で使用されるように、薬学的または治療用製品に関して、「活性成分」または「活性剤」という用語は、ある薬理学的特性を持つ１つまたはそれ以上の化合物を指す。したがって、本発明の調合物には、１種類を超える活性成分化合物を添加してもよい。本発明の調合物は、被験者に経口投与できる任意の活性成分を含む。１回分の用量を投与するとき、所望の薬理学的特性に適した量の活性成分を含む調合物を調製できる。既知の薬理学的活性を持つ「活性成分」を欠いたプラセボ調合物も、本発明の範囲内である。プラセボの「活性成分」は、対応する調合物の活性成分に取って代わるいかなる非活性化合物でもよい。
本発明は、５．０未満のｐＨにおいて活性がより安定である調合物に最も適している。

許容される活性成分の非制限的なリストは、以下を含むが、決してこれに限定されるわけではない（特定の塩またはエステルが挙げられる場合、その薬剤の他の塩、エステル、または遊離酸形を含むことを理解すべきである）；
１）インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジダミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、メフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、またはエトドラックなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；およびデキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなどのステロイド薬を含む、解熱鎮痛抗炎症剤（以下の記載の実施例によって、より詳細に述べる）；
２）ラニチジン、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、または塩酸ロキサチジンアセタートなどの抗潰瘍剤；
３）ニフェジピン、二硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、二塩酸ジラゼプ、メチル２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレイト、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、または塩酸ベラパミルなどの冠拡張薬；

４）酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパジド、シクランデラート、シンナリジン、またはペントキシフィリンなどの末梢血管拡張薬；
５）ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾールまたはテルビナフィンなどの経口抗菌剤および抗真菌剤；
６）ナリジクス酸、ピロミド酸、ピロミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、またはスルファメトキサゾールトリメトプリムなどの合成抗菌剤；
７）臭化ポパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化ロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、または臭化メチルオクタトロピン、臭化ブトロピウムなどの鎮痙薬；

８）テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、カラミフェン（エジシラート）、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、タンニン酸オキセラジン、またはクエン酸イソアミニルなどの鎮咳剤、抗喘息剤；
９）ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、または塩酸メトキシフェナミンなどの気管拡張薬；

１０）フロセミド、アセタゾールアミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メトラゾン、エタクリン酸、アゾセミド、またはクロフェンアミドなどの利尿薬；
１１）カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクァロン、バクロフェン、またはダントロレンナトリウムなどの筋肉弛緩剤；
１２）塩酸メクロフェノキサートなどの脳代謝改善薬；
１３）オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、またはクロルジアゼポキシドなどの抗不安薬

１４）スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジノン、またはハロペリドールなどの抗精神病薬；
１５）ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブテトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、または塩酸ブプラノロールなどのβブロッカー；
１６）塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キジニン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、または塩酸メキシレチンなどの抗不整脈剤；
１７）アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、またはブコロームなどの抗痛風薬；
１８）塩酸チクロピジン、ジクマロール、またはワルファリンカリウムなどの抗血栓薬；
１９）フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、またはカルバマゼピンなどの抗癲癇薬；
２０）（マレイン酸）クロルフェニラミン、（マレイン酸）ブロムフェニラミン、（マレイン酸）デクスクロルフェニラミン、（マレイン酸）デクスブロムフェニラミン、（塩酸）トリプロリジン、（塩酸）ジフェンヒドラミン、（コハク酸）ドキシルアミン、（塩酸）トリペレナミン、（塩酸）シプロヘプタジン、（塩酸）ブロモジフェンヒドラミン、（酒石酸）フェニンダミン、（マレイン酸、タンニン酸）ピリラミン、（マレイン酸）アザタジン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、または塩酸シクロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤（抗ヒスタミン薬）；
２１）塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、またはマレイン酸トリメブチンなどの制吐剤；
２２）二塩酸レセルピリン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、またはウラピジンなどの降圧剤；
２３）メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、または塩酸エチレフリンなどの交感神経様作用剤；
２４）塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステイン、テルピン水和物、グアイフェネシン（グアイヤコールグリセリンエーテル）、（ヨウ化、クエン酸）カリウム、またはグアヤコールスルホン酸カリウムなどの去痰薬；

２５）グリベンクラミド、トルブタミド、またはグリミジンナトリウムなどの経口抗糖尿病剤；
２６）ユビデカレノンまたはＡＴＰ−２Ｎａなどの循環器用剤；
２７）硫酸第一鉄または無水硫酸第一鉄などの鉄製剤物；
２８）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、または葉酸などのビタミン；
２９）塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、または４−ジエチルアミノ−１、１−ジメチル−２−ブチニル（Ｉ）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコラート塩酸塩一水和物などの頻尿治療薬；
３０）マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、または塩酸デラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；

３１）ホスホノギ酸三ナトリウム、ジダノシン、ジデオキシシチジン、アジド−デオキシチミジン、ジデヒドロ−デオキシチミジン、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、アンプレナビル、デラビルジン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビル、またはスタブジンなどのなどの抗ウィルス剤；
３２）コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、モルヒネ、ジラウジッド、デモラール、フェンタニル、ペンタゾシン、オキシコドン、ペンタゾシン、またはプロポキシフェンなどの強力鎮痛剤；および
３３）（塩酸）プソイドエフェドリン、（塩酸）フェニルプロパノールアミン、および（酒石酸水素、タンニン酸、臭化水素酸、塩酸）フェニレフリンなどの鼻鬱血除去剤。
前記表の活性成分は、またすでに述べた効果に加えて有益な薬学的効果をもつことに注目すること。

本発明の実施で使用する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）は、以下の分類のいずれかから選択できる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸誘導体；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および（５）オキシカム。

本明細書で使用するプロピオン酸誘導体のうち、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、およびフルプロフェンが好ましい化合物として挙げられる。

本明細書で使用する酢酸誘導体には、トルメチンナトリウム、ゾメピラク、スリンダクおよびインドメタシンが含まれる。
本明細書で使用するフェナム酸誘導体には、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウムが含まれる。
ジフルニサルおよびフルフェニサルは、ビフェニルカルボン酸誘導体である。
オキシカムは、ピロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムを含む。

もちろん当業者によって、上述の化合物のどれも、たとえばＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、ＣＯＯ⁻Ｋ^＋などの、その薬学的に許容される塩の形、または薬学的に許容されるエステルの形、酸の形などで利用できることが認識されるであろう。

調合物
有効なｐＨで、スクラロースに加えて、賦形剤および活性剤の各種の組合せは、本発明の実施で使用できる。
適切な賦形剤の選択は、一つには調合物に必要な物理的品質（粘度、舌での感覚など）およびそれが含む活性成分の性質によって変わる。
調合物の例を表１に示す：

一般式および範囲

上述の薬学的活性化合物のうち、特に好ましいものは、特許請求される液体賦形剤ベースにそれを入れるのに好ましい範囲とともに、以下に示す。

グアイフェネシンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約２５〜約２５０ミリグラムの量で存在しうる。グアイフェネシンは、好ましくは賦形剤ベース５ｍｌあたり約５０〜約１５０ミリグラムの量で存在する。最も好ましくはグアイフェネシンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１００ミリグラムの量で存在する。
デキストロメトルファンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約５〜約２５ミリグラムの量で存在しうる。好ましくはデキストロメトルファンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約５〜約１５ミリグラムの量で存在する。最も好ましくはデキストロメトルファンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約５ミリグラムの量で存在する。
ブロムフェニラミン／クロルフェニラミンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約０．５〜約２．５ミリグラムの量で存在しうる。好ましくはブロムフェニラミン／クロルフェニラミンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１〜約２ミリグラムの量で存在する。最も好ましくはブロムフェニラミン／クロルフェニラミンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１ミリグラムの量で存在する。

プソイドエフェドリンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約５〜約３０ミリグラムの量で存在しうる。好ましくはプソイドエフェドリンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１５〜約２０ミリグラムの量で存在する。最も好ましくはプソイドエフェドリンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１５ミリグラムの量で存在する。
アセトアミノフェンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約５０〜約３５０ミリグラムの量で存在しうる。好ましくはアセトアミノフェンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１００〜約２００ミリグラムの量で存在する。最も好ましくはアセトアミノフェンは、賦形剤ベース５ｍｌあたり約１６０ミリグラムの量で存在する。

本発明の実施において有用な賦形剤ベースの他の成分は、当業者に既知である。これらは、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどの湿潤剤；安息香酸ナトリウムおよびパラベンなどの保存剤；サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、コーンシロップおよびソルビトール溶液などの甘味料；メントール；および各種着香料ならびに着色料を含む。

官能試験
製品の味覚および香味の選好を評価するために、官能試験を実施する。統計的差で、香味の選好を示す。たとえば香味の選好は、選択および除外基準（これらの基準のパラメータは、検討中の製品の特性によって変わり、当業者に周知の原則にしたがって決定される）を満足した被験者による味覚試験で評価することができる。香味の選好を決定するために各種の依存性および反応変数を測定することができる。反応変数の例（すなわち官能属性）を表２および３に示す。

好ましくは被験者は、異なる配列グループに無作為に分類され、各配列グループはサンプルを異なる順序で味わう。試験を行うサンプルの数によって、各被験者がサンプル全数の一部を味わう、不完備型計画を用いることが望ましいであろう。そのような計画は、統計的に意味のあるデータを与えるために十分な数のテイスターがいる場合に可能である。
サンプルの調製、被験者に対するプレゼンテーション、および被験者による評価は、試験前に作成されたプロトコールに従って実施する。好ましくは各サンプル評価の前に、各被験者は、水、ソーダクラッカーまたはその他の香味のない食物、あるいは２つの組合せによって味覚を中立にしておく。

被験者報告によるデータは、適切なスプレッドシートに入力して、統計解析する。無作為化および、適切な場合には、二重盲検条項の遵守を確認する。
統計的手法は当業者に周知である。連続可変反応の解析では、以下に示すように、分散交叉モデルの変量解析を使用できる：
Ｙｉｊｋ＝被験者ｉ＋サンプル順序ｊ＋プロトタイプｋ＋Iｉｊｋ
式中、Ｙｉｊｋはｋｔｈのプロトタイプよりなるｊｔｈサンプルを評価するｉｔｈ被験者の反応であり；Iｉｊｋは、Ｙｉｊｋと関連する確率的誤差である。

プロトタイプ間の全体的な差が有意水準アルファ＝０．０５で検知される場合、プロトタイプの最小二乗平均についてダネット検定を実施できる。ダネットの手法（両側）は、有意水準０．０５において、どのプロトタイプが対照プロトタイプと異なるかを示すことができる。
カテゴリー反応変数の解析では、統計学者は、各プロトタイプの反応の分布を計算できる。適切な統計的方法を実施するための努力が、あまりにも長時間を必要とする場合は、推定試験を実施する必要はない。

各官能属性では、統計解析による集約尺度（最小二乗平均またはパーセンテージ）およびプロトタイプ等級（１：最良．．．７：最悪）が記載されている。等級は、プロトタイプを比較するための相対的情報を与えるが、集約尺度は、個別のプロトタイプ情報を与える。たとえば、「香味」を考える。９ポイントの属性尺度は、１（「非常に嫌い」）、５（「好きでも嫌いでもない」）、および９（「非常に好き」）として特徴付けられた。

「香味強度方向」では、ポイント尺度が、１＝弱くなった、２＝強くなった、または３＝変化なしとして定義された。「変化なし」反応の最高パーセンテージ（たとえば８０．００）を持つプロトタイプは、第１位（Ｎｏ．１）にランクされる（最も好ましい）。これに対して、「変化なし」反応の最低パーセンテージを持つプロトタイプは、最低等級を有する（最も好ましくない）。
他の属性は、同様の解釈を有する。
本試験の結果は、酸性ｐＨにおいてスクラロースを含有する組成物は、より高い味覚マスキング物性を持っていることを証明している。

実施例
ここで本発明を、具体的な実施例によって説明するが、これらは例示のためのもので制限のためではない。

インフルエンザ用シロップ
表４に示す本発明の調合物は、以下の手順に従って調製した。実施例は、ｐＨ４．３の調合物１００ｍｌあたりスクラロース１００ミリグラムを含有する調合物を示す。

１５００ｍｌのメインビーカー中で、水３００ｍｌにＰＥＧ１４５０を溶解した。グリセリンを添加し、溶液が均質になるまで混合した。次にアセトアミノフェンを溶液に溶解させた。別の５０ｍｌビーカー中で、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファンおよびクロルフェニラミンを水１５ｍｌに溶解した。次に５０ｍｌビーカーの中身をメインビーカーに加えた。次に別の５０ｍｌビーカー中で、スクラロース、安息香酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを水１５ｍｌに溶解した。完全に溶解するまで中身を混合し、次にメインビーカーに加えた。別の５０ｍｌビーカー中で、クエン酸と着色料を水１５ｍｌに溶解した。これらの中身を次にメインビーカーに加えて、よく混合した。ソルビトールおよび高フルクトースコーンシロップをメインビーカーに加え、溶液が均質になるまで混合した。着香料をメインビーカーに添加し、水を加えて体積を１０００ｍｌに調節し、よく混合した。
生じた調合物はｐＨ４．３であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

咽喉痛および鬱血用シロップ
表５に示す調合物を調製した。

本調合物の手順は、デキストロメトルファンを添加せず、クロルフェニラミンの代わりにブロムフェニラミンを使用したことを除いて、前の実施例と本質的に同じであった。
生じた調合物はｐＨ４．３であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

咳止めおよび風邪用シロップ
以下の表６に示す調合物を調製した。

本調合物の手順は、クロルフェニラミンを添加せず、アセトアミノフェンの代わりにグアイフェネシンを使用したことを除いて、実施例１と本質的に同じであった。異なった香味と着色料を使用した。
生じた調合物はｐＨ３．１であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

咳止めシロップ
以下の表７に示す調合物は、記載されたように調製した。

本調合物の手順は、プソイドエフェドリンを添加しないことを除いて、前の実施例と本質的に同じであった。
生じた調合物はｐＨ３．２であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

咳止めおよび鼻鬱血除去剤シロップ
以下の表８に示す調合物は、記載されたように調製した。

本調合物の手順は、デキストロメトルファンを添加しないことを除いて、実施例３と本質的に同じであった。
生じた調合物はｐＨ３．１であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

咳止めシロップ
以下の表９に示す調合物は、記載されたように調製した。

本調合物の手順は、プソイドエフェドリンを添加しないことを除いて、前の実施例と本質的に同じであった。
生じた調合物はｐＨ２．８であった。実験室での非公式な制約のないテイスティングでは、調合物は、より高いｐＨでの同様の調合物よりも、味がよかった。

官能選好解析
特定の咳止めおよび風邪用シロップ（Ｒｏｂｉｔｕｓｓｉｎ（Ｒ）ＣＦ）について、５種類の考えられる製品（うち４種類はスクラロースを用いて調合した）の香味を評価するために、官能試験を実施した。数値傾向および統計差は、スクラロースを含有するゴールデンパンチ着香料は、その他の着香料（シトラスパッション、ジューシーアップル、グレープフルーツ、およびレモンライム）、および市販のシロップ（チェリー）フェニルプロパノールアミン代替製品より好ましいことを示す。この官能試験で香味の選好を評価したが、スクラロースを含まない調合物を、一般に好ましいスクラロースを含有する多数の調合物と比較することも行われた。

一次調査の質問
１．訓練を受けていない被験者は、香味特性に関してプロトタイプをどのように評価するか？
２．市販の Ｒｏｂｉｔｕｓｓｉｎ ＣＦシロップフェニルプロパノールアミン代替製品に対して、プロトタイプの選好順序はどのようであるか？
一次依存または反応変数
試験の反応変数（たとえば官能属性）を表１０および１１に示す。

試験計画および説明変数
試験計画は、合計６サンプルの不完備型計画であり、４サンプルが各被験者によって評価された。計画は、プロトタイプの効果に関して平衡にした。６０名までの被験者の無作為化スケジュールを試験前に作成した。
一次説明変数は以下のとおりである：
・被験者
・プロトタイプ
・サンプル順序

試験の実施
記載したプロトコールに従って、官能試験室で試験を実施した。同意書の選択および除外基準を満足したボランティアのみが参加することを許可された。被験者は２回のセッションのうちの１回に参加することを選択した（午前または午後）。

サンプル調製、（被験者への）プレゼンテーション、および（被験者による）評価は、プロトコールに従って実施した。サンプル評価の前に、被験者は水および／またはソーダクラッカーによって味覚を中立にしておいた。

データ入力および管理
フォームによるデータは、後での統計解析のために、ＭＳ Ｅｘｃｅｌ に入力した。統計学者がワークシートと、できたＳＡＳデータセットを一貫性について検査した。無作為化スケジュールも検証した。データは範囲外の値についてスクリーニングして、見つけられたすべての誤差を修正した。さらに統計学者は、データセットを構築／解析を実施するために、ＳＡＳコードを書いた。

統計方法
連続反応変数の解析
各連続反応変数については、解析は以下の分散交叉モデルの変量解析を使用した：
Ｙｉｊｋ＝被験者ｉ＋サンプル順序ｊ＋プロトタイプｋ＋Iｉｊｋ
式中、Ｙｉｊｋはｋｔｈのプロトタイプよりなるｊｔｈサンプルを評価するｉｔｈ被験者の反応であり；Iｉｊｋは、Ｙｉｊｋと関連する確率的誤差である。
プロトタイプ間の全体的な差が、有意水準アルファ＝０．０５で検知される場合、プロトタイプの最小二乗平均についてダネット検定を実施した。ダネットの手順（両側）は、有意水準０．０５において、どのプロトタイプが対照プロトタイプと異なるかを示した。

カテゴリー反応変数の解析
カテゴリー反応変数について、統計学者は各プロトタイプの反応の分布を計算した。適切な統計手法を実施するための努力があまりにも長時間を必要としたため、推定試験は実施しなかった。
統計ソフトウェア
記述および推定解析は、ＳＡＳ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｓｙｓｔｅｍ ８．０（１９９９−２０００）で実施した。

記述および推定結果
被験者数
被験者２８名が参加し、試験を完了した。
プロトタイプの比較
各官能属性について、統計解析による集約尺度（最小二乗平均またはパーセンテージ）およびプロトタイプ等級（１：最良．．．６：最悪）を表１２に示した。等級は、プロトタイプを比較するための相対的情報を与えるが、集約尺度は、個別のプロトタイプ情報を与える。

たとえば、表１２で「甘味」を考える。９ポイントの属性尺度は、１（「非常に嫌い」）、５（「好きでも嫌いでもない」）、および９（「非常に好き」）として特徴付けられた。プロトタイプ０９０は、最高の平均嗜好スコア（４．９６）、および１等級（最も好ましい）であった。これに対して、対照プロトタイプ２６８は、最低平均スコア（３．２０）および６等級（最も好ましくない）であった。すべてのプロトタイプが対照の、市販のＲｏｂｉｔｕｓｓｉｎ ＣＦフェニルプロパノールアミン代替製品（２６８）よりも高い平均甘味スコアを持ち、プロトタイプ０９０および４２３は、統計的に有意なより高い甘味スコアを有した。
同様に対照プロトタイプ２６８は、スクラロースを含有する他のすべてのプロトタイプと比較して、「苦味」で最高と評価された（平均スコア５．１１）。

表１２で「香味」を考える。プロトタイプ０９０は、最高平均嗜好スコア（５．９８）および１等級（最も好ましい）を有した。これに対して、プロトタイプ３３６は、最低平均スコア（３．１９）および６等級（最も好ましくない）を有した。プロトタイプ０９０のみが、市販のＲｏｂｉｔｕｓｓｉｎ ＣＦフェニルプロパノールアミン代替製品（２６８）よりも統計的に有意な優れた香味を有した。

表１２の「香味強度方向」では、３ポイント尺度が、１＝弱くなった、２＝強くなった、または３＝変化なしとして定義された。表１２は、「変化なし」反応のパーセンテージのみを示す。プロトタイプ９２５は、「変化なし」反応の最高のパーセンテージ（６６．６７）および１等級（最も好ましい）を有した。これに対して、プロトタイプ３３６は、「変化なし」反応の最低のパーセンテージ（２６．３２）および６等級（最も好ましくない）を有した。
他の属性は、同様の解釈を有する。

数値傾向および統計的差は、プロトタイプ０９０（ゴールデンパンチ）が他のプロトタイプより好ましかったことを示す。しかし、社内ボランティアが管理された環境内でプロトタイプを評価したので、平均スコアが必ずしも実際の消費者の製品選好を示すわけでないことに注意する。

集約尺度
（ａ）：ＡＮＯＶＡによる最小二乗平均：（１＝低レベル、９＝高レベル）
（ｂ）：分割表による「変化なし」のパーセンテージ
（ｃ）：ＡＮＯＶＡによる最小二乗平均：（１＝買いたい、５＝買いたくない）
（ｄ）：ＡＮＯＶＡによる最小二乗平均：（低スコア＝最も好ましい、高スコア＝最も好ましくない）
*Ｄｕｎｎｅｔｔｓ検定に基づく有意水準０．０５において、対照プロトタイプ２６８から統計的に「異なる」

試験の参考文献
Ｍｅｉｌｇａａｒｄ，Ｍ．， Ｃｉｖｉｌｌｅ，Ｇ．Ｖ．ａｎｄ Ｃａｒｒ，Ｂ．Ｔ．（１９９１），Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．
Ｎｅｔｅｒ，Ｊ．， Ｗａｓｓｅｒｍａｎ， Ｗ．ａｎｄ Ｋｕｔｎｅｒ，Ｍ．Ｈ．（１９９０），Ａｐｐｌｉｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｈｏｍｅｗｏｏｄ，ＩＬ．：Ｒｉｃｈａｒｄ Ｄ．Ｉｒｗｉｎ，Ｉｎｃ．
ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，ＳＡＳ ＯｎｌｉｎｅＤｏｃ（Ｒ），Ｖｅｒｓｉｏｎ ８，Ｃａｒｙ，ＮＣ：ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，１９９９．

本発明は、本明細書で述べた具体的な形態によって範囲を限定されるものではない。実際に、本明細書で述べたことに加えて、上述の説明から各種の変更が当業者にとって明らかになるであろう。そのような変更は、添付請求項の範囲内に入るものとする。
すべての値はおおよそであり、説明のために与えられていることもさらに理解されるであろう。
本出願を通して特許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコールが引用され、それらの開示は、あらゆる目的のためその全体が、参照により本明細書に組み入れられている。

Claims (30)

1. 約２．０〜約５．０のｐＨを持つ薬学的組成物であって、
   （１）任意の活性成分の苦味をマスキングするために１００ｍｌ中に５０ｍｇ〜３００ｍｇのスクラロースを含む液体賦形剤ベースと、
   （２）抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生物質、抗新生物剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および鎮痛薬からなる群より選択される、少なくとも１つの薬学的活性化合物を含み、
   該薬学的活性化合物が液体賦形剤ベース中に溶解または懸濁している薬学的組成物。
2. １００〜２００ｍｇのスクラロースを含む請求項１記載の組成物。
3. ２００ｍｇのスクラロースを含む請求項２記載の組成物。
4. ｐＨが２．５〜５．０の範囲内にある請求項１記載の組成物。
5. 薬学的活性化合物が、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生物質、抗新生物剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および鎮痛薬からなる群より選択され、該薬学的活性化合物が液体賦形剤ベース中に溶解または懸濁されている請求項１記載の組成物。
6. 薬学的活性化合物が、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミンおよびアザタジンからなる群より選択される抗ヒスタミン剤である請求項１記載の組成物。
7. 薬学的活性化合物が、塩酸プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリンからなる群より選択される鬱血除去剤である請求項１記載の組成物。
8. 薬学的活性化合物が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１５ミリグラムの量の塩酸プソイドエフェドリンである請求項７記載の組成物。
9. 薬学的活性化合物が、抱水テルピン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、クエン酸カリウムおよびグアイコルスルホン酸カリウムからなる群より選択される去痰剤である請求項１記載の組成物。
10. 去痰剤が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１００ミリグラムの量のグアイフェネシンであり、ｐＨが２．０〜３．７の範囲にある請求項９記載の組成物。
11. 薬学的活性化合物が、カラミフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデインおよび硫酸コデインからなる群より選択される鎮咳剤である請求項１記載の組成物。
12. 鎮咳剤が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり５ミリグラムの量の臭化水素酸デキストロメトルファンである請求項１１記載の組成物。
13. ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
14. 鎮痛薬が、アセトアミノフェンである請求項１記載の組成物。
15. アセトアミノフェンが、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１６０ミリグラムの量で存在し、ｐＨが４．０〜５．０の範囲にある、請求項１４記載の組成物。
16. いずれかの活性成分の苦味をマスキングするために、そのような不快な味覚の薬学的活性化合物を、液体ベース１００ｍｌ中に５０ｍｇ〜３００ｍｇのスクラロースを含む液体賦形剤ベース中に混合することからなり、組成物が２．０〜５．０のｐＨを持つ少なくとも１つの不快な味覚の薬学的活性化合物を味覚マスキングする方法。
17. 液体ベースが１００〜２５０ｍｇのスクラロースを含む請求項１６記載の方法。
18. 液体ベースが２００ｍｇのスクラロースを含む請求項１７記載の方法。
19. ｐＨが２．５〜５．０の範囲にある請求項１６記載の方法。
20. 薬学的活性化合物が、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生物質、抗新生物剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および鎮痛薬からなる群より選択される請求項１６記載の方法。
21. 薬学的活性化合物が、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミンおよびアザタジンからなる群より選択される抗ヒスタミン剤である請求項１６記載の方法。
22. 薬学的活性化合物が、塩酸プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリンからなる群より選択される鬱血除去剤である請求項１６記載の方法。
23. 薬学的活性化合物が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１５〜３０ミリグラムの量の塩酸プソイドエフェドリンである請求項２２記載の方法。
24. 薬学的活性化合物が、抱水テルピン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、クエン酸カリウムおよびグアイコルスルホン酸カリウムからなる群より選択される去痰剤である請求項１６記載の方法。
25. 去痰剤が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１００ミリグラムの量のグアイフェネシンであり、ｐＨが２．０〜３．７の範囲にある請求項２４記載の方法。
26. 薬学的活性化合物が、カラミフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデインおよび硫酸コデインからなる群より選択される鎮咳剤である請求項１６記載の方法。
27. 鎮咳剤が、賦形剤ベース５ミリリットル当たり５〜１０ミリグラムの量の臭化水素酸デキストロメトルファンである請求項２６記載の方法。
28. ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンからなる群より選択される請求項１６記載の方法。
29. 鎮痛薬が、アセトアミノフェンである請求項１６記載の方法。
30. アセトアミノフェンが、賦形剤ベース５ミリリットル当たり１６０ミリグラムの量で存在し、ｐＨが４．０〜５．０の範囲にある請求項２９記載の方法。