JP2010075639A - Method and apparatus for improving skin condition of face and neck - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、顔面及び頸部の皮膚状態を改善する美容方法及び装置に関し、具体的には、皮膚の脂肪細胞に対する温熱刺激によって脂肪細胞への分化を抑制して顔面及び頸部の皮膚状態を改善し、たるみを改善する美容方法及び装置に関する。 The present invention relates to a cosmetic method and apparatus for improving the skin condition of the face and neck, and specifically, the skin condition of the face and neck is suppressed by thermal differentiation of the skin fat cells to suppress differentiation into fat cells. The present invention relates to a cosmetic method and apparatus for improving and improving sagging.
顔面及び頸部の皮膚状態、特に皮膚のたるみは美容上の重大な関心事であるが、その有効な改善手段はこれまで存在しなかった。皮膚のたるみのうち、腹部の皮膚のたるみは皮下脂肪そのものの増大、すなわち肥満が原因と考えられている。これに対し、顔面及び頸部の皮膚のたるみは、皮下脂肪の増大そのものではなく、皮下の細胞外マトリックスの減少により皮膚のはりがなくなることが原因であると考えられている（非特許文献１）。従来、顔面及び頸部の皮膚のたるみを改善するためには、薬剤の外用によって、皮膚のはりを治す方法が有効と考えられてきた。かかる薬剤の例としては、線維芽細胞におけるコラーゲン産生を促進する薬剤がある。しかし、前記薬剤を皮膚深部まで到達させることは困難である。また、このような方法は対症療法にすぎないという問題がある。
そこで、アディポサイトカインの分泌異常のような脂肪組織の肥大化に伴う脂肪組織の機能不全を改善することにより、皮膚状態を改善するための美容方法及び装置を開発する必要がある。本発明者らは鋭意検討の結果、特定温度による温熱刺激を与えることにより、脂肪細胞の分化が抑制され、皮下脂肪層の肥大化を防ぐことができることを見出した。この結果として、アディポサイトカインの分泌異常が正常化されることで、皮膚状態が改善され、皮膚の粘弾性が向上することや、皮膚のたるみの原因が取り除かれることが期待される。 Therefore, it is necessary to develop a cosmetic method and apparatus for improving the skin condition by improving the dysfunction of the adipose tissue accompanying the enlargement of the adipose tissue such as abnormal secretion of adipocytokine. As a result of intensive studies, the present inventors have found that by applying a thermal stimulus at a specific temperature, differentiation of adipocytes can be suppressed and hypertrophy of the subcutaneous fat layer can be prevented. As a result, normalization of abnormal secretion of adipocytokines is expected to improve the skin condition, improve skin viscoelasticity, and eliminate the cause of skin sagging.
本発明は、顔面及び／又は頸部の皮膚状態を改善する美容方法を提供する。本発明の皮膚状態を改善する美容方法は、顔面及び／又は頸部の皮下脂肪に４１ないし４３°Ｃ、６０ないし９０分間の温熱刺激を与えるステップを含む。 The present invention provides a cosmetic method for improving the skin condition of the face and / or neck. The cosmetic method for improving skin condition according to the present invention includes the step of applying a thermal stimulus of 41 to 43 ° C. for 60 to 90 minutes to the subcutaneous fat on the face and / or neck.
本発明の皮膚状態を改善する美容方法は、顔面及び／又は頸部の皮下脂肪に４１．５ないし４３°Ｃ、６０分間の温熱刺激を与えるステップを含む場合がある。 The cosmetic method for improving skin condition according to the present invention may include a step of applying a thermal stimulus of 41.5 to 43 ° C. for 60 minutes to subcutaneous fat on the face and / or neck.
本発明の皮膚状態を改善する美容方法において、前記皮膚状態は皮膚のたるみの場合がある。 In the cosmetic method for improving skin condition of the present invention, the skin condition may be sagging skin.
本発明は、顔面及び／又は頸部の皮膚状態の改善装置を提供する。本発明の皮膚状態の改善装置は、発熱体を含み、顔面及び／又は頸部の皮下脂肪に４１ないし４３°Ｃ、６０ないし９０分間の温熱刺激を与える。 The present invention provides an apparatus for improving the skin condition of the face and / or neck. The skin condition improving apparatus of the present invention includes a heating element, and gives a thermal stimulus of 41 to 43 ° C. for 60 to 90 minutes to subcutaneous fat on the face and / or neck.
本発明の皮膚状態の改善装置は、記顔面及び／又は頸部の皮下脂肪に４１．５ないし４３°Ｃ、６０分間の温熱刺激を与える場合がある。 The skin condition improving apparatus of the present invention may give a thermal stimulus of 41.5 to 43 ° C. for 60 minutes to the facial fat and / or the subcutaneous fat of the neck.
本発明の皮膚状態の改善装置において、前記発熱体は遠赤外線ランプの場合がある。 In the skin condition improving apparatus of the present invention, the heating element may be a far-infrared lamp.
本発明の皮膚状態の改善装置は、前記発熱体の熱エネルギーを顔面及び／又は頸部の皮膚に伝導する部材を含む場合がある。 The skin condition improving apparatus of the present invention may include a member that conducts heat energy of the heating element to the skin of the face and / or neck.
本発明の皮膚状態の改善装置において、前記皮膚状態は皮膚のたるみの場合がある。 In the skin condition improving apparatus of the present invention, the skin condition may be sagging skin.
本明細書における温熱刺激によって、皮下脂肪の温度は、３９〜４３°Ｃ、好ましくは４１〜４３°Ｃ、より好ましくは４１．５〜４３°Ｃ、あるいは４２〜４３°Ｃまで上昇する。本発明における温熱刺激を行なう場合の温度は、４３°Ｃ未満であることが好ましい。４３°Ｃ以上の場合には、皮膚のケラチノサイト及び線維芽細胞がマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を産生し、マトリックスを分解するからである（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２３：１０１２−１０１９，２００４）。本発明における温熱刺激は、入浴、ホットジェル適用のような一般的な温熱刺激とは作用効果が異なる。すなわち、一般的な温熱刺激では、血流促進を通じて代謝活性を亢進させて脂肪を燃焼又は分解させる作用を奏することが期待される。これに対し、本発明における温熱刺激は、皮下脂肪細胞の分化抑制を通じてマトリクス産生を促進する作用を奏する。そこで本発明は、肥満による皮膚のたるみ発生の機序をターゲットとして皮膚状態、特に皮膚のたるみを改善することができる点で、対症療法にすぎない従来の皮膚状態、特に皮膚のたるみの改善方法とは一線を画すものである。 The temperature of the subcutaneous fat is increased to 39 to 43 ° C, preferably 41 to 43 ° C, more preferably 41.5 to 43 ° C, or 42 to 43 ° C by the thermal stimulation in this specification. In the present invention, the temperature when the thermal stimulation is performed is preferably less than 43 ° C. This is because skin keratinocytes and fibroblasts produce matrix metalloproteinase (MMP) and degrade the matrix when the temperature is 43 ° C. or higher (J. Invest. Dermatol. 123: 1012-1019, 2004). The thermal stimulation in the present invention has a different action effect from general thermal stimulation such as bathing and hot gel application. That is, general thermal stimulation is expected to exert an action of burning or decomposing fat by enhancing metabolic activity through blood flow promotion. On the other hand, the thermal stimulation in the present invention has an effect of promoting matrix production through suppression of differentiation of subcutaneous fat cells. Therefore, the present invention aims to improve the skin condition, particularly the skin sag, by targeting the mechanism of the occurrence of skin sag due to obesity, and is a method for improving conventional skin condition, particularly skin sag, which is merely symptomatic treatment. Is what sets a line.
本明細書における温熱刺激によって加温される時間は、３０分間以上、好ましくは３０〜１２０分間、より好ましくは６０〜９０分間、最も好ましくは６０分間である。前記温度刺激は、２種類以上の温度及び時間の組合せにより行なう段階的な処理の場合がある。前記温熱刺激の１回の処置は、連続的に行われる場合もあれば、途中に休止期間を入れて間欠的又は断続的に行われる場合もある。前記温熱刺激処置は、１日当たり１回又は２回以上行なわれる場合があり、毎日行われる場合と、間隔をあけて行われる場合とがある。 The time heated by the thermal stimulation in this specification is 30 minutes or more, preferably 30 to 120 minutes, more preferably 60 to 90 minutes, and most preferably 60 minutes. The temperature stimulation may be a stepwise process performed by a combination of two or more types of temperature and time. One treatment of the thermal stimulation may be performed continuously, or may be performed intermittently or intermittently with a pause in the middle. The thermal stimulation treatment may be performed once or twice or more per day, and may be performed every day or at intervals.
本発明の温熱刺激は、例えば、筋肉の動きによる発熱、神経刺激による対象部位の発熱等のような体内での発熱により実行される場合がある。また、温熱刺激は、例えば、発熱体を用いた皮膚深部への加熱により実行される場合がある。 The thermal stimulation of the present invention may be executed by heat generation in the body such as heat generation due to muscle movement, heat generation of a target site due to nerve stimulation, and the like. Moreover, thermal stimulation may be performed by heating to the skin deep part using a heat generating body, for example.
本発明の皮膚状態の改善装置において、発熱体は遠赤外線ランプの場合がある。前記発熱体は、化学的な発熱反応を利用する発熱体や、電熱器その他の電気エネルギーを用いる発熱体の場合がある。発熱体は、輻射熱により熱エネルギーを顔面及び／又は頸部の皮膚に伝送する場合があるが、前記発熱体の熱エネルギーを顔面及び／又は頸部の皮膚に伝導する部材を介して伝送する場合もある。
本発明の皮膚状態の改善装置は、温熱刺激を与える時間の間、皮膚が乾燥したり、汗その他の水分により皮膚がふやける等の副次的な影響を回避又は低減するための部材や、被検者が快適に温熱刺激を受けることができるように体位を保持するためのシート、クッション、枕を含む場合がある。さらに被検者が温熱刺激を受ける際に同時に他の感覚を刺激する療法、例えば、音楽療法、光線療法、アロマテラピー、マッサージ等を受けることができるような設備を伴なう場合がある。
In the skin condition improving apparatus of the present invention, the heating element may be a far-infrared lamp. The heating element may be a heating element that utilizes a chemical exothermic reaction, or a heating element that uses electric energy such as an electric heater. The heating element may transmit thermal energy to the skin of the face and / or neck by radiant heat. However, the heating element transmits the thermal energy of the heating element to the skin of the face and / or neck. There is also.
The skin condition ameliorating device of the present invention is a member for avoiding or reducing secondary effects such as drying of the skin during the time of applying the thermal stimulus, and swelling of the skin by sweat or other moisture, It may include seats, cushions, and pillows to hold the body so that the examiner can comfortably receive thermal stimulation. Furthermore, when a subject receives thermal stimulation, it may be accompanied by equipment that can receive therapy that stimulates other senses simultaneously, such as music therapy, phototherapy, aromatherapy, massage, and the like.
以下の実施例１に説明するとおり、温熱刺激を脂肪前駆細胞に与えることにより該脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化が抑制される。その結果、前記皮下脂肪中における脂肪細胞の肥大化が抑制される。上述のとおり、脂肪細胞の肥大化は、脂肪細胞が分泌するアディポネクチンの血中濃度を低下させることが知られている。 As described in Example 1 below, by applying a thermal stimulus to the preadipocytes, differentiation of the preadipocytes into adipocytes is suppressed. As a result, the enlargement of fat cells in the subcutaneous fat is suppressed. As described above, it is known that fat cell hypertrophy lowers the blood concentration of adiponectin secreted by fat cells.
一方、実施例２ないし４に説明するとおり、皮膚の線維芽細胞は、皮下脂肪細胞の産生する液性因子であるアディポネクチン及びレプチンに応答して細胞外マトリクス成分であるコラーゲン及びヒアルロン酸を産生する。すなわち、脂肪細胞の産生するアディポネクチンは、真皮の線維芽細胞によるコラーゲン、ヒアルロン酸等のマトリックスの産生を促進する。 On the other hand, as described in Examples 2 to 4, skin fibroblasts produce collagen and hyaluronic acid as extracellular matrix components in response to adiponectin and leptin, which are humoral factors produced by subcutaneous fat cells. . That is, adiponectin produced by adipocytes promotes the production of matrices such as collagen and hyaluronic acid by dermal fibroblasts.
そこで、脂肪細胞の肥大化が抑制されるとアディポネクチンの血中濃度の低下が防止され、アディポネクチンによる線維芽細胞によるコラーゲン、ヒアルロン酸の産生促進がもたらされ、その結果、顔面及び／又は頸部の皮膚のはりが向上し、たるみが改善する。本発明の温熱刺激は、特異的に顔面及び／又は頸部の皮下脂肪の脂肪細胞の分化を抑制することにより、アディポカインの分泌異常のような、脂肪組織の肥大化に伴う脂肪組織の機能不全を改善し、顔面及び／又は頸部の皮膚状態、特に皮膚のたるみを改善するという作用効果を奏する。 Therefore, when adipocyte hypertrophy is suppressed, adiponectin blood concentration is prevented from lowering, and adiponectin promotes the production of collagen and hyaluronic acid by fibroblasts. As a result, the face and / or neck Increases skin elasticity and sagging. The thermal stimulation of the present invention specifically inhibits adipose tissue dysfunction associated with adipose tissue hypertrophy, such as abnormal adipokine secretion, by inhibiting the differentiation of adipose cells in the subcutaneous fat of the face and / or neck. And has the effect of improving the skin condition of the face and / or neck, particularly the sagging of the skin.
実施例２ないし４の結果から、皮下脂肪細胞が皮膚組織の細胞外マトリクス産生を直接刺激するという発見がなされた。前記発見から、アディポカインを投与するステップを含む皮膚状態、特に皮膚の粘弾性低下の改善方法が導かれる。前記皮膚状態の改善方法において、前記アディポカインを投与するステップは皮下脂肪細胞におけるアディポカイン産生を増強するステップの場合がある。前記皮下脂肪細胞におけるアディポカイン産生を増強するステップは皮下脂肪細胞に対する機械的刺激によって達成される場合がある。前記皮下脂肪細胞におけるアディポカイン産生を増強するステップは皮下脂肪細胞に対する化学的刺激によって達成される場合がある。 From the results of Examples 2 to 4, it was discovered that subcutaneous adipocytes directly stimulate extracellular matrix production of skin tissue. Said discovery leads to a method for improving the skin condition, in particular the reduction of viscoelasticity of the skin, comprising the step of administering adipokine. In the method for improving skin condition, the step of administering the adipokine may be a step of enhancing adipokine production in subcutaneous fat cells. The step of enhancing adipokine production in the subcutaneous fat cells may be achieved by mechanical stimulation of the subcutaneous fat cells. The step of enhancing adipokine production in the subcutaneous fat cells may be achieved by chemical stimulation of the subcutaneous fat cells.
前記発見から、皮膚状態、特に皮膚の粘弾性低下を改善するためのアディポカインの使用方法が導かれる。前記発見から、皮下脂肪細胞におけるアディポカインの産生量を測定するステップを含むことを特徴とする皮膚状態改善技術の評価方法が導かれる。前記皮膚状態改善技術の評価方法において、前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインの産生量を測定するステップは前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインｍＲＮＡの存在量を測定することを含む場合がある。前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインの産生量を測定するステップは前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインタンパク質の存在量を測定することを含む場合がある。前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインの産生量を測定するステップは前記皮下細胞外マトリクスにおけるアディポカインタンパク質の存在量を測定することを含む場合がある。 The findings lead to the use of adipokines to improve skin conditions, particularly skin viscoelastic loss. From the above discovery, a method for evaluating a skin condition improving technique, which includes the step of measuring the amount of adipokine produced in subcutaneous fat cells, is derived. In the method for evaluating the skin condition improvement technique, the step of measuring the amount of adipokine produced in the subcutaneous fat cells may include measuring the amount of adipokine mRNA present in the subcutaneous fat cells. The step of measuring the amount of adipokine produced in the subcutaneous fat cells may include measuring the amount of adipokine protein present in the subcutaneous fat cells. The step of measuring the amount of adipokine produced in the subcutaneous fat cells may include measuring the amount of adipokine protein present in the subcutaneous extracellular matrix.
前記皮膚状態の改善方法と、前記皮膚状態を改善するためのアディポカインの使用方法と、前記皮膚状態改善技術の評価方法とにおいて、前記アディポカインは、レプチン、アディポネクチン、ＨＢ−ＨＧＦ、ＩＬ−６、レジスチン及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記本発明の方法において、前記アディポカインは、レプチン及びアディポネクチンからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記方法において、前記アディポカインはレプチンの場合がある。前記方法において、前記アディポカインはアディポネクチンの場合がある。前記皮膚状態の改善方法において、アディポカインはアディポネクチンで、かつ、前記化学的刺激はＰＰＡＲγアゴニストの場合がある。 In the method for improving skin condition, the method for using adipokine for improving the skin condition, and the method for evaluating the technique for improving skin condition, the adipokine is leptin, adiponectin, HB-HGF, IL-6, resistin And at least one protein selected from the group consisting of TNF-α. In the method of the present invention, the adipokine may be at least one protein selected from the group consisting of leptin and adiponectin. In the method, the adipokine may be leptin. In the method, the adipokine may be adiponectin. In the skin condition improving method, the adipokine may be adiponectin and the chemical stimulus may be a PPARγ agonist.
前記発見から、アディポカインを含む皮膚状態、特に皮膚の粘弾性低下を改善するための医薬品組成物が導かれる。前記医薬品組成物において、前記アディポカインは、レプチン、アディポネクチン、ＨＢ−ＨＧＦ、ＩＬ−６、レジスチン及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記医薬品組成物において、前記アディポカインは、レプチン及びアディポネクチンからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記医薬品組成物において、前記アディポカインはレプチンの場合がある。前記医薬品組成物において、前記アディポカインはアディポネクチンの場合がある。 Said discovery leads to a pharmaceutical composition for improving skin conditions, in particular the reduction of viscoelasticity of the skin, comprising adipokine. In the pharmaceutical composition, the adipokine may be at least one protein selected from the group consisting of leptin, adiponectin, HB-HGF, IL-6, resistin and TNF-α. In the pharmaceutical composition, the adipokine may be at least one protein selected from the group consisting of leptin and adiponectin. In the pharmaceutical composition, the adipokine may be leptin. In the pharmaceutical composition, the adipokine may be adiponectin.
前記発見から、前記皮下脂肪細胞におけるアディポカインｍＲＮＡの存在量を測定することを含む、皮膚状態改善技術の評価方法を説明した取扱い説明書と、アディポカインｍＲＮＡを検出するためのポリヌクレオチドプローブ又はポリヌクレオチドプライマー対とを含む、皮膚状態改善技術の評価用キットが導かれる。前記アディポカインのｍＲＮＡ量の測定は、特定の方法に限定されるものではないが、リアルタイムＰＣＲ法がより好適に用いられる。本発明のｍＲＮＡ量の測定には、ノザンブロット法又は固相ハイブリダイゼーション法が用いられる場合がある。固相ハイブリダイゼーション法は、異なる遺伝子についてのプローブが２次元的に整列したアレイにｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ由来の標識核酸をハイブリダイゼーションさせるマルチアレイハイブリダイゼーション法と、異なる遺伝子についてのプローブが不動化されたビーズにｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ由来の標識核酸をハイブリダイゼーションさせるビーズハイブリダイゼーション法を含むが、これらに限定されない。本発明のアディポカインをコードするヌクレオチド配列は、わが国のＤＮＡデータベース（ＤＤＢＪ）、米国ＮＣＢＩが提供するＥｎｔｒｅｚその他の当業者に周知のインターネット上のサイトを通じて容易に入手することができる。 From the above discovery, an instruction manual explaining the evaluation method of the skin condition improvement technique, including measuring the abundance of adipokine mRNA in the subcutaneous fat cells, and a polynucleotide probe or polynucleotide primer for detecting adipokine mRNA A kit for evaluating skin condition improvement technology including a pair is derived. The measurement of the amount of adipokine mRNA is not limited to a specific method, but a real-time PCR method is more preferably used. The Northern blot method or the solid-phase hybridization method may be used for the measurement of the amount of mRNA of the present invention. The solid-phase hybridization method includes a multi-array hybridization method in which mRNA or a labeled nucleic acid derived from mRNA is hybridized to an array in which probes for different genes are two-dimensionally aligned, and beads in which probes for different genes are immobilized. Includes, but is not limited to, a bead hybridization method in which mRNA or mRNA-derived labeled nucleic acid is hybridized. The nucleotide sequence encoding the adipokine of the present invention can be easily obtained through the Japanese DNA database (DDBJ), Entrez provided by NCBI, USA, and other sites on the Internet well known to those skilled in the art.
前記発見から、前記皮下細胞外マトリクスにおけるアディポカインタンパク質の存在量を測定することを含む、皮膚状態改善技術の評価方法を説明した取扱い説明書と、アディポカインタンパク質を検出するための特異的結合パートナーとを含む皮膚状態改善技術の評価用キットが導かれる。前記皮膚状態改善技術の評価用キットにおいて、前記アディポカインタンパク質を検出するための特異的結合パートナーは抗体の場合がある。前記皮膚状態改善技術の評価用キットにおいて、前記アディポカインは、レプチン、アディポネクチン、ＨＢ−ＨＧＦ、ＩＬ−６、レジスチン及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記皮膚状態改善技術の評価用キットにおいて、前記アディポカインは、レプチン及びアディポネクチンからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質の場合がある。前記皮膚状態改善技術の評価用キットにおいて、前記アディポカインはレプチンの場合がある。前記皮膚状態改善技術の評価用キットにおいて、前記アディポカインはアディポネクチンの場合がある。前記アディポカインのタンパク質を検出するための特異的結合パートナーは、アディポカインと結合する特異的抗体と、アディポカインのレセプタータンパク質の全体又はその一部を含むタンパク質とを含むがこれらに限定されない。アディポカインタンパク質と、アディポカインを検出するための特異的結合パートナーとは商業的に入手可能である。例えば、ヒトレプチン、抗ヒトレプチン抗体、ヒトアディポネクチン及び抗ヒトアディポネクチン抗体は、いずれもAlpha Diagnostic International, Inc.社が製造したものをナカライテスク社から入手することができる。 From the discovery, an instruction manual describing a method for evaluating a skin condition improvement technique including measuring the abundance of an adipokine protein in the subcutaneous extracellular matrix, and a specific binding partner for detecting the adipokine protein Including a kit for evaluating skin condition improvement technology. In the evaluation kit for skin condition improvement technique, the specific binding partner for detecting the adipokine protein may be an antibody. In the kit for evaluating the skin condition improvement technique, the adipokine may be at least one protein selected from the group consisting of leptin, adiponectin, HB-HGF, IL-6, resistin, and TNF-α. In the evaluation kit for skin condition improvement technique, the adipokine may be at least one protein selected from the group consisting of leptin and adiponectin. In the kit for evaluating the skin condition improvement technique, the adipokine may be leptin. In the evaluation kit for the skin condition improvement technique, the adipokine may be adiponectin. Specific binding partners for detecting the adipokine protein include, but are not limited to, a specific antibody that binds to adipokine and a protein containing all or part of the adipokine receptor protein. Adipokine proteins and specific binding partners for detecting adipokine are commercially available. For example, human leptin, anti-human leptin antibody, human adiponectin and anti-human adiponectin antibody are all manufactured by Alpha Diagnostic International, Inc. and can be obtained from Nacalai Tesque.
以下の実施例は、本発明を例示する目的で説明されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の範囲は本明細書に添付される特許請求の範囲の記載に基づいて解釈されるべきである。 The following examples are set forth for the purpose of illustrating the invention and are not intended to limit the scope of the invention. The scope of the present invention should be construed based on the description of the claims appended hereto.
１．温熱刺激が脂肪前駆細胞の分化に及ぼす影響の検討
１−１．材料及び方法
脂肪前駆細胞として、マウス３Ｔ３−Ｌ１細胞を使用した。前記細胞を、２４ウェルプレートに１ウェル当たりの細胞数が１．５×１０４個となるように播種した。その後前記２４ウェルを１群当たり８ウェルの３群に分割し、それぞれの群に対して、温熱刺激を実施した。温熱刺激の条件は、それぞれの群に対して、３７°Ｃ、３９．５°Ｃ、４２°Ｃ又は４３°Ｃの温度で６０分間であった。温熱刺激後、インスリン、デキサメタゾン及びイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を、最終濃度がそれぞれ０．２、０．３及び２００マイクロモルとなるように各ウェルに添加し、３７°Ｃで４日間静置培養を行なった。培養２日後に培養上清中のＬＤＨ活性測定を行なった。培養４日後に、ｏｉｌ ｒｅｄにより脂肪細胞に分化した細胞中のトリグリセライドを染色した。すなわち、培養液を除去し、ＰＢＳで洗浄した後、１０％中性ホルマリン溶液で固定し、蒸留水で洗浄し、その後、０．３５％ｏｉｌ ｒｅｄ溶液で染色した。定量化する際は、染色後蒸留水で洗浄しイソプロパノールでｏｉｌ ｒｅｄを抽出し、５４０ｎｍの吸光度を測定した。また、それぞれの群に対する温熱刺激の条件を、４３°Ｃで３０分間又は６０分間とした実験も行なった。
1. 1. Effect of thermal stimulation on the differentiation of preadipocytes 1-1. Materials and Methods Mouse 3T3-L1 cells were used as preadipocytes. The cells were seeded in a 24-well plate so that the number of cells per well was 1.5 × 10 4 . Thereafter, the 24 wells were divided into 3 groups of 8 wells per group, and thermal stimulation was performed on each group. The conditions of thermal stimulation were 60 minutes at a temperature of 37 ° C, 39.5 ° C, 42 ° C or 43 ° C for each group. After thermal stimulation, insulin, dexamethasone and isobutylmethylxanthine (IBMX) were added to each well so that the final concentrations were 0.2, 0.3 and 200 micromolar, respectively, and incubated at 37 ° C for 4 days. Was done. After 2 days of culture, LDH activity in the culture supernatant was measured. After 4 days of culture, triglyceride in cells differentiated into adipocytes by oil red was stained. That is, the culture solution was removed, washed with PBS, fixed with 10% neutral formalin solution, washed with distilled water, and then stained with 0.35% oil red solution. In quantification, after staining, the sample was washed with distilled water, oil red was extracted with isopropanol, and the absorbance at 540 nm was measured. Moreover, the experiment which made the conditions of the thermal stimulation with respect to each
１−２．結果
図１は、３７°Ｃ、３９．５°Ｃ、４２°Ｃ又は４３°Ｃで６０分間温熱刺激を行ない、インスリン等で分化誘導した後４日間培養した脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化の程度をｏｉｌ ｒｅｄ染色により定量化したグラフである。３７°Ｃの群と比較して、４２°Ｃの群では５０％程度、４３°Ｃの群では３５％程度に減少した。また、３７°Ｃの結果との間でＤｕｎｎｅｔｔの検定を実施したところ、危険率は４２°Ｃについてはｐ＜０．０００２１、４３°Ｃについてはｐ＜０．０００１０６と算出され、４２°Ｃ及び４３°Ｃの群における脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化の程度は、３７°Ｃの群と比較して統計学的に有意であった。この結果から、脂肪前駆細胞の温熱刺激により、該脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化が抑制されることが示された。
1-2. Results FIG. 1 shows the differentiation of adipose precursor cells into adipocytes cultured for 4 days after induction of differentiation with insulin, etc. after 60 minutes of thermal stimulation at 37 ° C., 39.5 ° C., 42 ° C. or 43 ° C. Is a graph quantified by oil red staining. Compared to the 37 ° C group, the group decreased to about 50% in the 42 ° C group and about 35% in the 43 ° C group. Further, when Dunnett's test was performed with the result at 37 ° C, the risk factor was calculated as p <0.00021 for 42 ° C and p <0.000106 for 43 ° C, and 42 ° C And the degree of differentiation of preadipocytes into adipocytes in the 43 ° C group was statistically significant compared to the 37 ° C group. From this result, it was shown that the differentiation of the preadipocytes into adipocytes is suppressed by the thermal stimulation of the preadipocytes.
図２は、４３°Ｃで３０分間若しくは６０分間温熱刺激を行い、インスリン等で分化誘導した後４日間培養した脂肪前駆細胞のｏｉｌ ｒｅｄ染色結果を示す棒グラフである。図２においても図１と同様に、温熱刺激を行なわなかった（対照）群の結果を１００％とした相対値を示した。３７°Ｃの群と比較して、吸光度は、３０分間の群では１０％程度、６０分間の群では４０％程度減少した。ＬＤＨ活性の測定結果（図示されない）からは、温熱刺激による細胞傷害性は認められなかった。この結果から、脂肪前駆細胞の温熱刺激により、該脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化が抑制されることが示された。 FIG. 2 is a bar graph showing oil red staining results of adipose precursor cells cultured for 4 days after induction of differentiation with insulin or the like after 30 minutes or 60 minutes of thermal stimulation at 43 ° C. In FIG. 2, as in FIG. 1, relative values are shown with the result of the group not subjected to thermal stimulation (control) as 100%. Compared with the 37 ° C group, the absorbance decreased by about 10% in the 30 minute group and by about 40% in the 60 minute group. From the measurement results of LDH activity (not shown), cytotoxicity due to thermal stimulation was not observed. From this result, it was shown that the differentiation of the preadipocytes into adipocytes is suppressed by the thermal stimulation of the preadipocytes.
２．脂肪細胞が産生する液性因子による皮膚線維芽細胞の細胞外マトリクス産生への影響の検討
２−１．材料及び方法
１０％ＦＢＳ含有Ｄ-ＭＥＭにて培養したヒト皮膚由来線維芽細胞（三光純薬）を２４穴プレートに播種し、５時間後０．５％ＦＢＳ含有Ｄ-ＭＥＭに培地を交換した。１２時間後種々の濃度のアディポネクチン（ナカライテスク社）、又はレプチン（シグマ社）を添加し一定時間後培地を回収した。回収した培地に含まれるコラーゲン量、ヒアルロン酸量をＥＬＩＳＡキット（コラーゲン：タカラバイオ、ヒアルロン酸：生化学工業）にて測定した。
2. 2. Examination of influence of humoral factor produced by fat cells on extracellular matrix production of dermal fibroblasts 2-1. Materials and Methods Human skin-derived fibroblasts (Sanko Junyaku) cultured in D-MEM containing 10% FBS were seeded in a 24-well plate, and after 5 hours, the medium was replaced with D-MEM containing 0.5% FBS. . After 12 hours, various concentrations of adiponectin (Nacalai Tesque) or leptin (Sigma) were added, and the medium was collected after a certain time. The amount of collagen and hyaluronic acid contained in the collected medium were measured with an ELISA kit (collagen: Takara Bio, hyaluronic acid: Seikagaku Corporation).
２．結果
２−２．アディポネクチンのコラーゲン産生促進効果
図３はアディポネクチンのコラーゲン産生促進効果を調べた実験の結果である。濃度０．３、１．０、３．０、１０．０及び３０．０μｇ／ｍＬのアディポネクチン存在下のヒト皮膚由来線維芽細胞から産生したコラーゲンの量は、アディポネクチン非存在下の前記細胞から産生したコラーゲンの量を１００％としたときの相対量で表される。アディポネクチン存在下でのコラーゲン産生量はいずれも１００％以上であって、アディポネクチンの濃度に応じてコラーゲン産生量も増大することが証明された。
2. Result 2-2. Collagen production promoting effect of adiponectin FIG. 3 shows the results of an experiment examining the collagen production promoting effect of adiponectin. The amount of collagen produced from human skin-derived fibroblasts in the presence of adiponectin at concentrations of 0.3, 1.0, 3.0, 10.0 and 30.0 μg / mL is produced from said cells in the absence of adiponectin It is expressed as a relative amount when the amount of collagen obtained is 100%. The amount of collagen production in the presence of adiponectin was 100% or more, and it was proved that the amount of collagen production increased according to the concentration of adiponectin.
２−３．アディポネクチンのヒアルロン酸産生促進作用
図４は、アディポネクチンのヒアルロン酸産生促進作用を調べた実験の結果である。濃度０．３、１．０、３．０、１０．０及び３０．０μｇ／ｍＬのアディポネクチン存在下のヒト皮膚由来線維芽細胞から産生したヒアルロン酸の量は、アディポネクチン非存在下の前記細胞から産生したヒアルロン酸の量を１００％としたときの相対量で表される。アディポネクチン存在下でのコラーゲン産生量はいずれも１００％以上であって、アディポネクチンの濃度に応じてヒアルロン酸産生量も増大することが証明された。
2-3. FIG. 4 shows the results of an experiment examining the hyaluronic acid production promoting action of adiponectin. The amount of hyaluronic acid produced from human skin-derived fibroblasts in the presence of adiponectin at concentrations of 0.3, 1.0, 3.0, 10.0 and 30.0 μg / mL was determined from the cells in the absence of adiponectin. It is expressed as a relative amount when the amount of hyaluronic acid produced is 100%. Collagen production in the presence of adiponectin is 100% or more, and it has been proved that hyaluronic acid production increases with the concentration of adiponectin.
２−４．レプチンのヒアルロン酸産生促進作用
図５は、レプチンのヒアルロン酸産生促進作用を調べた実験の結果である。濃度０．３、１、３、１０及び３０μｇ／ｍＬのレプチン存在下のヒト皮膚由来線維芽細胞から産生したヒアルロン酸の量は、レプチン非存在下の前記細胞から産生したヒアルロン酸の量を１００％としたときの相対量で表される。レプチン存在下でのコラーゲン産生量はいずれも１００％以上であって、レプチンの濃度に応じてヒアルロン酸産生量も増大することが証明された。
2-4. FIG. 5 shows the results of an experiment examining the hyaluronic acid production promoting action of leptin. The amount of hyaluronic acid produced from human skin-derived fibroblasts in the presence of leptin at concentrations of 0.3, 1, 3, 10, and 30 μg / mL is the amount of hyaluronic acid produced from the cells in the absence of leptin as 100. It is expressed as a relative amount with respect to%. Collagen production in the presence of leptin is 100% or more, and it has been proved that hyaluronic acid production increases with leptin concentration.
Claims (8)
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