JP2009531369A - γ−セクレターゼ阻害剤としてのマロンアミド誘導体 - Google Patents
γ−セクレターゼ阻害剤としてのマロンアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009531369A JP2009531369A JP2009502013A JP2009502013A JP2009531369A JP 2009531369 A JP2009531369 A JP 2009531369A JP 2009502013 A JP2009502013 A JP 2009502013A JP 2009502013 A JP2009502013 A JP 2009502013A JP 2009531369 A JP2009531369 A JP 2009531369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- dibenzo
- dihydro
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *CN(c(cccc1)c1-c1ccccc1C1)C1=O Chemical compound *CN(c(cccc1)c1-c1ccccc1C1)C1=O 0.000 description 6
- DMMNKLXRDSCWQA-HXBUSHRASA-N CC(C(NCCC(F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCO)C1=O)=O)O Chemical compound CC(C(NCCC(F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCO)C1=O)=O)O DMMNKLXRDSCWQA-HXBUSHRASA-N 0.000 description 1
- LVNBJENJWOXDLL-DEOSSOPVSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOc(cc2)ccc2F)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOc(cc2)ccc2F)C1=O)=O LVNBJENJWOXDLL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KGZZTNYCHNIULI-UHFFFAOYSA-N CC1[IH]c(cccc2)c2-c2ccccc2N1CCOCc1ccccc1 Chemical compound CC1[IH]c(cccc2)c2-c2ccccc2N1CCOCc1ccccc1 KGZZTNYCHNIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZMVAZXZPYXHG-NRFANRHFSA-N CCOC(CC(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOC)C1=O)=O)=O Chemical compound CCOC(CC(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOC)C1=O)=O)=O DFZMVAZXZPYXHG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ALWFBIHEEIVZHJ-RWMHTRQUSA-N C[C@](C(NCC(F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1CC1CCOCc2ccccc2)C1=O)=O)F Chemical compound C[C@](C(NCC(F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1CC1CCOCc2ccccc2)C1=O)=O)F ALWFBIHEEIVZHJ-RWMHTRQUSA-N 0.000 description 1
- HDLHWNAHLMKSAY-SVEHJYQDSA-N C[C@](C(NCCC(C(F)(F)F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOCc2ccccc2)C1=O)=O)F Chemical compound C[C@](C(NCCC(C(F)(F)F)(F)F)=O)(C(N[C@@H](c(cccc1)c1-c1ccccc1N1CCOCc2ccccc2)C1=O)=O)F HDLHWNAHLMKSAY-SVEHJYQDSA-N 0.000 description 1
- GPRSECNHLGXIRN-QFIPXVFZSA-N N[C@@H](c1ccccc1-c1ccccc1N1CCOCc2ccccc2)C1=O Chemical compound N[C@@H](c1ccccc1-c1ccccc1N1CCOCc2ccccc2)C1=O GPRSECNHLGXIRN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、アルツハイマー病を治療するための一般式（I）のマロンアミド誘導体（ただし、A1は、-CHR-または-C(O)-であり；A2は-C(O)-であり、かつR2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；A2は-O-C(O)-であり、かつR2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；nは、0、1、2のいずれかである）と、その薬理学的に適切な酸添加塩と、その光学的に純粋な鏡像異性体と、そのラセミ化合物と、そのジアステレオマー混合物に関する。
Description
本発明は、一般式（I）のマロンアミド誘導体：
と、その薬理学的に適切な酸添加塩と、その光学的に純粋な鏡像異性体と、そのラセミ化合物と、そのジアステレオマー混合物に関する。ただし一般式（I）において、
A1は、-CHR-または-C(O)-であり；
A2は-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；
A2は-O-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；
R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
nは、0、1、2のいずれかである。
A1は、-CHR-または-C(O)-であり；
A2は-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；
A2は-O-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；
R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
nは、0、1、2のいずれかである。
この明細書では、“低級アルキル”という用語は、1〜7個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わし、例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、2-ブチル、t-ブチルなどが挙げられる。好ましい低級アルキル基は、炭素原子が1〜4個の基である。
“低級アルコキシ”という用語は、アルキル残基が上に定義したものであってそのアルキル残基が酸素原子を通じて結合している基を表わす。
“ハロゲンで置換された低級アルキル”という用語は、上に定義したアルキル基において、少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置換されたものを表わす。例示すると、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2F、CH2CF2CF3、CH2CH2CF2CF3、CH2CH2CF3などである。
“アリール”という用語は、1価の環式芳香族炭化水素基を表わす。例示すると、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニルがある。
“薬理学的に許容可能な酸添加塩”という用語には、無機酸の塩と有機酸の塩が含まれる。そのような酸として、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などがある。
一般式（I）の化合物はγ-セクレターゼ阻害剤であることが見いだされたため、関連する化合物はアルツハイマー病の治療に役立つ可能性がある。一般式（I）の化合物を薬の中で用いることの利点は、WO 2004/069826、WO 2005/023772、WO 2005/040126に開示されている化合物と比べて溶解度が優れていることである。さらに、本発明の化合物はあらゆる形態のがんの治療に利用できる可能性がある。
アルツハイマー病（AD）は、人生の後半における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ADは、脳内にアミロイドが堆積して細胞外の斑と細胞内の神経細線維もつれになることを特徴とする。アミロイド斑は、主にアミロイド・ペプチド（Aβペプチド）からなる。Aβペプチドは、タンパク質分解による一連の切断ステップによってアミロイドβタンパク質前駆体（APP）から生じる。APPのいくつかの形態が同定されており、そのうちで最も豊富に存在するのは、アミノ酸の長さが695個、751個、770個のタンパク質である。これらはすべて、単一の遺伝子から異なるスプライシングによって生じる。どのAβペプチドもAPPの同じドメインに由来するが、N末端とC末端が異なっている。Aβペプチドの主な種類はアミノ酸の長さが40個と42個のものである。
Aβペプチドは、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼと名づけられた2つのタンパク質分解酵素が順番に作用することによってAPPから産生される。β-セクレターゼがまず最初にAPPの細胞外ドメインにおいて膜貫通ドメイン（TM）のすぐ外側を切断し、APPのうちでTMドメインと細胞質ドメイン（CTFβ）を含むC末端フラグメントを産生させる。CTFβはγ-セクレターゼの基質である。γ-セクレターゼはTM内の隣り合ったいくつかの位置で切断を行ない、複数のAβペプチドと細胞質フラグメントを産生させる。Aβペプチドの大半はアミノ酸の長さが40個のもの（Aβ40）であり、少ないほうのタイプはC末端に2個のアミノ酸が追加されている。後者は病原性がより大きなアミロイド・ペプチドであると考えられている。
β-セクレターゼは典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ-セクレターゼはタンパク質分解活性を持つ酵素であり、いくつかのタンパク質からなるが、その正確な組成は完全にはわかっていない。しかしプレセニリンがこの活性の主要成分であり、典型的ではないアスパルチルプロテアーゼの新しいグループを代表している可能性がある。このアスパルチルプロテアーゼは、対応する基質のTM内で切断を行ない、それ自身が多型膜タンパク質である。γ-セクレターゼの他の重要な成分は、ニカストリンと、aph1遺伝子およびpen-2遺伝子の産物であろう。γ-セクレターゼの基質であることがわかっているのは、APPと、ノッチ受容体ファミリーのタンパク質だが、γ-セクレターゼは緩やかな基質特異性を有するため、APPおよびノッチとは関係のない別の膜タンパク質も切断することができる。
γ-セクレターゼ活性は、Aβペプチドの産生に絶対に必要である。そのことは、遺伝子手段、すなわちプレセリニン遺伝子のアブレーションと、低分子量抑制性化合物の両方によって示されている。ADのアミロイド仮説によれば、Aβの産生と堆積はこの病気の決定的な原因であるため、γ-セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤がADの予防と治療に役立つであろうと考えられる。
したがって本発明の化合物は、γ-セクレターゼの活性を阻止し、さまざまなアミロイド生成Aβペプチドの形成を減らすこと、または予防することによってADを治療するのに役立つであろう。
多数の文献にγ-セクレターゼの抑制に関する現在の知見が記載されており、例えば以下の刊行物が挙げられる：
Nature Reviews/Neuroscience、第3巻、2002年4月、281ページ、
Biochemical Society Transactions、2002年、第30巻、パート4、
Current Topics in Medicinal Chemistry、2002年、第2巻、371〜383ページ、
Current Medicinal Chemistry、2002年、第9巻、第11号、1087〜1106ページ、
Drug Development Research、第56巻、211〜227ページ、2002年、
Drug Discovery Today、第6巻、第9号、2001年5月、459〜462ページ、
FEBS Letters、第483巻、2000年、6〜10ページ、
Science、第297巻、353〜356ページ、2002年7月、
Journ. of Medicinal Chemistry、第44巻、第13号、2001年、2039〜2060ページ。
Nature Reviews/Neuroscience、第3巻、2002年4月、281ページ、
Biochemical Society Transactions、2002年、第30巻、パート4、
Current Topics in Medicinal Chemistry、2002年、第2巻、371〜383ページ、
Current Medicinal Chemistry、2002年、第9巻、第11号、1087〜1106ページ、
Drug Development Research、第56巻、211〜227ページ、2002年、
Drug Discovery Today、第6巻、第9号、2001年5月、459〜462ページ、
FEBS Letters、第483巻、2000年、6〜10ページ、
Science、第297巻、353〜356ページ、2002年7月、
Journ. of Medicinal Chemistry、第44巻、第13号、2001年、2039〜2060ページ。
本発明の目的は、一般式（I）の化合物そのものと、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩を利用してγ-セクレターゼの抑制に関係するさまざまな疾患の治療薬を製造する方法と、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩の製造方法と、本発明による化合物をベースとした薬およびその製造方法と、一般式（I）の化合物を利用してアルツハイマー病を制御または予防する方法である。
本発明のさらに別の目的は、一般式（I）の化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物のあらゆる形態である。
一般式（I）の最も好ましい化合物は、A1がCH2であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB。
好ましい別の化合物は、A1がCH2であり、A2がO-COであり、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル。
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル。
好ましい別の化合物は、A1がCHCF3、A2がCO、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド。
一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、従来から知られている方法で調製することができる。それは例えば以下に示す方法であり、この方法は、
a）一般式（II）の化合物：
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
b）一般式（IV）の化合物：
を一般式（V）の化合物：
と反応させて一般式（I）の化合物：
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
c）一般式（VI）の化合物：
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はO-COを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作を含んでいる。
a）一般式（II）の化合物：
b）一般式（IV）の化合物：
c）一般式（VI）の化合物：
詳細な説明を以下の部分と実施例1〜73で行なう。一般式（III）、（V）、（VIII）、（X）、（XI）、（XIII）、（XIV）の出発材料は、公知の化合物であるか、従来技術でよく知られた方法によって調製することができる。一般式（III）のアミンは市販されている製品である。
このスキームでは、A1とR1〜R3は上に説明した通りであり、A2はCOを表わす。
このスキームでは、A1とR1〜R3は上に説明した通りであり、A2はO-COを表わす。
スキーム1によれば、一般式（II）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（IV）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と一般式（VIII）の酸（例えば(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステル）をTHFに溶かした溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-エチルジイソプロピルアミンと、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）とを添加し、得られた混合物を室温にて2.5時間にわたって撹拌する。水と酢酸エチルを用いてこの反応混合物の反応を停止させ、2つの相を分離し、通常のやり方で有機層を洗浄し、乾燥させ、精製する。
次に、一般式（VII）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と2,2-ジメチル-マロン酸モノエチルエステルをTHFに溶かし、室温にて18時間にわたってLiOHと水で処理する。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（II）の化合物が得られる。得られたこの化合物と一般式（III）の化合物（例えば2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル-アミン）をTHFに溶かし、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-エチルジイソプロピルアミンと、EDCとで処理し、得られた混合物を室温にて2.5時間にわたって撹拌する。得られた一般式（I）の化合物を通常のやり方で分離して精製する。
スキーム2によれば、一般式（I）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（IV）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と酸（例えばL-(+)-乳酸）をTHFに溶かして冷却した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）とN-エチルジイソプロピルアミンとを添加し、得られた混合物を0℃にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで室温にて3時間にわたって撹拌する。水／酢酸エチルを用いてこの反応混合物の反応を停止させる。通常のやり方で洗浄し、乾燥させ、精製すると、一般式（IX）の化合物が得られる。
一般式（IX）の化合物（例えば(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド）をジクロロメタンに溶かし、クロロギ酸4-ニトロフェニルおよびピリジンと7時間にわたって反応させる。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（VI）の化合物が得られる。得られたこの化合物と一般式（III）の化合物（例えば2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミン）を室温にて24時間にわたって反応させる。揮発成分をすべて蒸発させた後、通常のやり方で精製すると、一般式（I）の化合物が得られる。
このスキームでは、A1とR1は上に説明した通りである。
スキーム3によれば、一般式（IV）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（XI）の化合物（例えば((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル）をDMFに溶かし、水素化ナトリウムで処理する。0.5時間にわたって撹拌した後、一般式（XII）の化合物（例えばベンジル2-ブロモエチルエーテル）を添加し、得られた反応混合物を6時間にわたって撹拌する。あるいは一般式（XI）の化合物（例えば((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル）を一般式（XIV）の化合物（例えば1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパン）とともにDMFに溶かし、90℃にて22時間にわたって撹拌する。通常のやり方で洗浄し、乾燥させ、精製すると、一般式（XII）の化合物が得られる。次に一般式（XII）の化合物とトリフルオロ酢酸をジクロロメタンに溶かし、室温にて3時間にわたって撹拌する。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（IV）の化合物が得られる。
一般式（I）の化合物は、対応する酸添加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論的量に等しい適切な酸を用いて処理することによって実現される。酸としては、例えば無機酸である塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などや、有機酸である酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。一般に、遊離塩基を不活性な有機溶媒（例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなど）に溶かし、同様の溶媒に酸を添加する。温度は0℃〜50℃に維持する。得られる塩は自発的に沈澱するか、極性がより少ない溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。
一般式（I）の化合物の酸添加塩は、少なくとも化学量論的量に等しい適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなど）を用いて処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
一般式（I）の化合物とその薬理学的に利用可能な添加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物はγ-セクレターゼを抑制できることが見いだされた。
その化合物を以下に示すテストによって調べた。
γ-セクレターゼ・アッセイの説明
テスト化合物の活性は、γ-セクレターゼ活性によって適切な基質がタンパク質分解を通じて切断されることを測定するアッセイにおいて評価することができる。このアッセイとして細胞アッセイが可能であり、例えばγ-セクレターゼの基質を細胞質ドメインにおいて転写因子と融合させる。細胞にこの融合遺伝子とレポータ遺伝子（例えばホタルのルシフェラーゼ）をトランスフェクトする。これら遺伝子の発現は転写因子によって増大する。この融合した基質をγ-セクレターゼで切断するとレポータ遺伝子が発現するため、それを適切なアッセイでモニタすることができる。γ-セクレターゼ活性は、無細胞試験管内アッセイで測定することもできる。その場合には、例えばγ-セクレターゼを含む細胞ライセートを適切なAPP由来の基質とともにインキュベートすると、その基質が切断されてAβペプチドになる。産生されたペプチドの量は、特異的ELISAアッセイで測定することができる。神経由来の細胞系がAβペプチドを分泌するため、それを特異的ELISAアッセイで測定することができる。γ-セクレターゼを抑制する化合物で処理すると分泌されるAβが減少するため、抑制の1つの指標が提供される。
γ-セクレターゼ活性の試験管内アッセイでは、γ-セクレターゼの供給源としてのHEK293膜フラグメントと、組み換えAPP基質とを使用する。後者は、ヒトAPPのC末端の100個のアミノ酸に精製用の6×ヒスチジン尾部を融合させたものであり、調節可能な発現ベクター（例えばpEt15）に組み込まれて大腸菌の中で発現する。この組み換えタンパク質は切断されたAPPフラグメントに対応する。このAPPフラグメントは、細胞外ドメインがγ-セクレターゼによって切断された後に生じ、γ-セクレターゼの基質となる。このアッセイの原理は、Li, Y.M.らがPNAS、第97巻(11)、6138〜6143ページ、2000年に記載している。Hek293細胞を機械によって破壊し、ミクロソーム分画を分画遠心法によって分離する。膜を洗浄剤（0.25％のCHAPSO）に溶かし、APP基質とともにインキュベートする。γ-セクレターゼで基質が切断されることによって生じたAβペプチドを特異的ELISAアッセイ（例えばBrockhaus, M.他、Neuroreport、第9巻(7)、1481〜1486ページ、1998年に記載されている）によって検出する。
好ましい化合物はIC50が0.1μM未満である。以下のリストにγ-セクレターゼ抑制に関するいくつかのデータを示す。
一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、薬として（例えば医薬組成物の形態で）使用できる。この医薬組成物は、経口投与することができる（例えば錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質ゼラチン・カプセル、軟質ゼラチン・カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁液）。しかし直腸投与（例えば座薬の形態）や非経口投与（例えば注射溶液の形態）も可能である。
医薬組成物を製造するため、一般式（I）の化合物は薬理学的に不活性な無機基剤または有機基剤で処理することができる。例えば錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質ゼラチン・カプセルのための基剤として、ラクトース、コーン・スターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用できる。軟質ゼラチン・カプセルに適した基剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。活性物質の性質によっては基剤なしにするが、軟質ゼラチン・カプセルの場合には基剤が通常は必要とされる。溶液やシロップを製造するのに適した基剤は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬に適した基剤は、例えば天然の油、硬化油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。
医薬組成物はさらに、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤を含むことができる。医薬組成物は、治療に有効なさらに別の基物質も含むことができる。
一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と、治療において不活性な基剤とを含む薬も、本発明の1つの目的である。また、この薬の製造方法も本発明の1つの目的であり、その方法は、1種類以上の一般式（I）の化合物および／または薬理学的に許容可能な酸添加塩と、望むのであれば1種類以上の他の治療に有効な物質とを、治療において不活性な1種類以上の基剤とともにガレヌス投与形態にする操作を含んでいる。
本発明によれば、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、アルツハイマー病などの病気をγ-セクレターゼの抑制に基づいて制御または予防するのに役立つ。
投与量は広い範囲で変えることができ、もちろん、個々のケースで個々人の条件に合わせる必要がある。経口投与の場合には、成人の投与量は、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩の対応量を1日に約0.01mg〜約1000mgの範囲で変えることができる。この1日分の用量は、1回で投与すること、または分割して投与することができ、必要であることがわかればこの上限を越えることも可能である。
錠剤製剤（湿式顆粒化）
アイテム 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1． 一般式（I）の化合物 5 25 100 500
2． 無水ラクトースDTG 125 105 30 150
3． Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4． 微結晶セルロース 30 30 30 150
5． ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
アイテム 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1． 一般式（I）の化合物 5 25 100 500
2． 無水ラクトースDTG 125 105 30 150
3． Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4． 微結晶セルロース 30 30 30 150
5． ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
製造法
1．アイテム1、2、3、4を精製水を用いて顆粒化する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切な粉砕装置を通過させる。
4．アイテム5を3分間にわたって混合し；適切なプレスで圧縮する。
1．アイテム1、2、3、4を精製水を用いて顆粒化する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切な粉砕装置を通過させる。
4．アイテム5を3分間にわたって混合し；適切なプレスで圧縮する。
カプセル製剤
アイテム 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1． 一般式（I）の化合物 5 25 100 500
2． 含水ラクトース 159 123 148 -
3． コーン・スターチ 25 35 40 70
4． タルク 10 15 10 25
5． ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
アイテム 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1． 一般式（I）の化合物 5 25 100 500
2． 含水ラクトース 159 123 148 -
3． コーン・スターチ 25 35 40 70
4． タルク 10 15 10 25
5． ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
製造法
1．アイテム1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．アイテム4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルに装填する。
1．アイテム1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．アイテム4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルに装填する。
｛(S)-6-オキソ-7-[2-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル｝-酢酸メチルエステル
a）((S)-7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（284mg、0.88ミリモル）をDMF（5ml）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱物油中の60％懸濁液を60mg、0.5ミリモル）で処理した。30分間にわたって撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（0.14ml、1.5ミリモル）を添加し、得られた溶液をさらに6時間にわたって撹拌した。2Nの塩化水素を用いてpHを1.5に調節し、酢酸エチル（10ml）で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出した後、1つにまとめた有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液はシクロヘキサン／酢酸エチル=88/12）の後、生成物が粘性のある灰白色の油として得られた（63％）；MS：m/e = 397 (M+H+)。
b）((S)-7-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル
((S)-7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル（60mg、0.15ミリモル）をジクロロメタン（3ml）に溶かし、0.15ml（2.3ミリモル）のオルトリン酸で処理し、18時間にわたって撹拌した。2Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いてこの反応混合物のpHを7.5に調節し、ジクロロメタン（5ml）で希釈し、相を分離する。有機相を水（5ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml）で抽出した後、得られた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させる。白色の固形物（60％）；MS：m/e = 297 (M+H+)。この固形物をそれ以上精製せずに使用した。
c）｛(S)-6-オキソ-7-[2-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル｝-酢酸メチルエステル
((S)-7-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル（25mg、0.85ミリモル）をTHFに溶かした後、2-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸（25mg、0.1ミリモル）と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（11.6mg、0.85ミリモル）と、N-エチルジイソプロピルアミン（0.03ml、0.17ミリモル）と、EDC（16.5mg、0.85ミリモル）とで処理した。周囲温度にて2.5時間にわたって撹拌した後、水を用いて反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、1つにまとめた有機層を水（2×5ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml）で抽出し、1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させる。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液はシクロヘキサン／酢酸エチル=65/35）により、無色の固形物が得られた（70％）。MS：m/e = 528 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルとベンジル2-ブロモエチルエーテルを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の結晶、融点132〜134℃（84％）。MS：m/e = 459 (M+H+)。融点133℃。
b）(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例1bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある明るい黄色の油（98％超）。MS：m/e = 359 (M+H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（収率89％）。MS：m/e = 490 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド（113mg、0.19ミリモル）をメタノール（20ml）に溶かし、37％HCl水溶液（0.1ml）と活性炭担持パラジウム（10％、6mg）で処理し、水素雰囲気下で2日間にわたって撹拌した。濾過して溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（94％）。MS：m/e = 450 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 501 (M+H+)。
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸エチルエステル（127mg、0.25ミリモル）をTHF（4.5ml）と水（1.1ml）に溶かし、水酸化リチウム（25mg、1ミリモル）で処理し、周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。濃塩化水素水溶液で水相を酸性化してpHを0にし、酢酸エチルで2回抽出した。酸性の有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、白色の泡が112mg（93％）得られた。MS：m/e = 472 (M-H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（76％）。MS：m/e = 604 (M-H+)。
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
a）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン（50mg、0.14ミリモル）とL-(+)乳酸（14mg、0.15ミリモル）をTHF（2ml）に溶かし、水分を除去した条件下で0℃まで冷却した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（21mg、0.15ミリモル）と、EDC（33mg、0.17ミリモル）と、N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.05ml、0.28ミリモル）とで処理した。0℃にて30分間にわたって撹拌し、周囲温度にて3時間にわたって撹拌した後、混合物を水と酢酸エチル（それぞれ10ml）で希釈し、相を分離し、有機層を、水と、1NのHCl水溶液と、飽和NaCl水溶液で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた（98％）。MS：m/e = 431 (M-H+)。
b）炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド（113mg、0.26ミリモル）をジクロロメタン（2.5ml）に溶かした後、クロロギ酸4-ニトロフェニル（96mg、0.45ミリモル）とピリジン（0.038ml、0.47ミリモル）で処理した。7時間にわたって撹拌した後、この混合物を蒸発させて乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を0から100％へ）によって表題の化合物が粘性のある白色の油として得られた（82％）。MS：m/e = 596 (M+H+)。
c）(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル（65mg、0.11ミリモル）と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミン（663mg、4.3ミリモル）を周囲温度にて24時間にわたって撹拌した。揮発成分をすべて蒸発させた後、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を0から80％へ）によって表題の化合物が白色の固形物として得られた（98％超）。MS：m/e = 606 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 514 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 473 (M+H+)。
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある白色の油（95％）。MS：m/e = 443 (M-H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸とN-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)アミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（73％）。白色の固形物。MS：m/e = 576 (M+H+)。
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（96％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 486 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メトキシ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cと同様にして表題の化合物を調製した（99％）。白色の固形物。MS：m/e = 606 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（97％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 503 (M+H+)。
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（90％）。MS：m/e = 473 (M-H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（59％）。白色の固形物。MS：m/e = 606 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（85％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（64％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-エトキシ-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（94％）。MS：m/e = 517 (M+H+)。
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（88％）。MS：m/e = 487 (M-H+)。
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（82％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 516 (M+H+)。
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（94％）。MS：m/e = 518 (M+H+)。
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（83％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン／酢酸エチル=3/7）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。粘性のある灰白色の油（39％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン／酢酸エチル=3/7）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。粘性のある灰白色の油（52％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
キラルHPLC（キラルパックOD）上で2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた（36％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
キラルHPLC（キラルパックOD）上で2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた（38％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。明るい黄色の油（98％超）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
b）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（71％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
c）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（74％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-フルオロ-2-メチルマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。明るい黄色の油（96％）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
b）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（83％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
c）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（63％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用し、実施例1aと同様にして表題の化合物を調製した。ピンク色の固形物（90％）。MS：m/e = 383 (M+H+)。
b）(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル（637mg、1.7ミリモル）とトリフルオロ酢酸（10当量）をジクロロメタン（10ml）に溶かし、周囲温度にて3時間にわたって撹拌した。実施例1bに記載したようにしてワークアップと分離を行なうと、表題の化合物が粘性のある無色の油として得られた（99％）。MS：m/e = 283 (M+H+)。
c）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（98％超）。MS：m/e = 397 (M+H+)。
d）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（85％）。MS：m/e = 367 (M-H+)。
e）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（80％）。MS：m/e = 500 (M+H+)。
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
a）(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-プロピオンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとL-(+)-乳酸を使用し、実施例5aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（98％超）。MS：m/e = 355 (M+H+)。
b）カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-プロピオンアミドを使用し、実施例5bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（89％）。MS：m/e = 520 (M+H+)。
c）(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（49％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 518 (M+H+)。
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（96％）。白色の固形物。MS：m/e = 518 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（90％）。MS：m/e = 540 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（98％）。MS：m/e = 590 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（85％）。白色の固形物。MS：m/e = 450 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい茶色の固形物。MS：m/e = 500 (M+H+)。
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（59％）。MS：m/e = 429 (M+H+)。
b）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の半固体（98％超）。MS：m/e = 399 (M+H+)。
c）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（69％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（50％）。MS：m/e = 429 (M+H+)。
b）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 399 (M-H+)。
c）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（71％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（66％）。MS：m/e = 426 (M+H+)。
b）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 397 (M-H+)。
c）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（78％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（94％）。MS：m/e = 570 (M+H+)。
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（97％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（94％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（70％）。黄色の結晶、融点181〜184℃。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（72％）。無色の蝋状固形物。MS：m/e = 480 (M+H+)。
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（85％）。MS：m/e = 622 (M+H+)。
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル（80mg、0.13ミリモル）と、2-フルオロエチルアミンヒドロクロリド（40mg、0.40ミリモル）と、ピリジン（2ml）とを封管の中で周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させた後、残留物を水／酢酸エチルの中に入れ、相を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で5回抽出し、10％クエン酸で2回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（98％超）。MS：m/e = 520 (M+H+)。
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した。シリカ上で最終的にクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を20％から80％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（56％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,2-トリフルオロ-エチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。シリカ上で最終的にクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を5％から100％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（58％）。MS：m/e = 558 (M+H+)。
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（68％）。MS：m/e = 622 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
キラルHPLC（キラルパックAD）によって2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（33％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
キラルHPLC（キラルパックAD）によって2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（39％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 430 (M+H+)。
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した。最終的にクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を5％から90％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（70％）。MS：m/e = 466 (M+H+)。
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 468 (M+H+)。
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 532 (M+H+)。
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（72％）。MS：m/e = 572 (M+H+)。
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（73％）。MS：m/e = 558 (M+H+)。
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（91％）。白色の固形物。MS：m/e = 468 (M+H+)。
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（95％）。灰白色の固形物。MS：m/e = 482 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチルマロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある明るい黄色の油（88％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（92％）。灰白色の固形物。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色のアモルファスな固形物（96％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色のアモルファスな固形物（91％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 466 (M+H+)。
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 466 (M+H+)。
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（理論値の65％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（理論値の72％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（73％）。MS：m/e = 570 (M+H+)。
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物、融点59〜62℃。MS：m/e = 480 (M+H+)。
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。灰白色の固形物、融点61〜69℃（理論値の76％）。MS：m/e = 480 (M+H+)。
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。灰白色の固形物、融点64〜71℃（理論値の79％）。MS：m/e = 480 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（74％）。白色の固形物。MS：m/e = 528 (M+H+)。
2-メトキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メトキシ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（84％）。白色の固形物。MS：m/e = 530 (M+H+)。
N-｛(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル｝-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと4-フルオロフェノキシ-エチルブロミドを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（84％）。白色の固形物。MS：m/e = 463 (M+H+)。
b）(S)-7-アミノ-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 363 (M+H+)。
c）N-｛(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル｝-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（85％）。白色の固形物。MS：m/e = 608 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと2-(2-ブロモ-エトキシ)-プロパンを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（69％）。粘性のあるピンク色の油。MS：m/e = 411 (M+H+)。
b）(S)-7-アミノ-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の油。MS：m/e = 311 (M+H+)。
c）N-[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（78％）。白色の固形物。MS：m/e = 556 (M+H+)。
N-[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと2-ブロモメチル-エチルエーテルを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（83％）。粘性のあるピンク色の油。MS：m/e = 397 (M+H+)。
b）(S)-7-アミノ-5-(2-エトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％）。黄色の油。MS：m/e = 297 (M+H+)。
c）N-[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(2-エトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（80％）。白色の固形物。MS：m/e = 542 (M+H+)。
2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
a）[(S)-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（108mg、0.33ミリモル）と1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパン（762mg、6.7ミリモル）をDMF（2ml）に溶かし、封管の中で4時間にわたって90℃に加熱した。1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパンをさらに500mg添加した後、加熱を18時間にわたって継続した。この混合物を酢酸エチルと水（それぞれ10ml）で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した（それぞれ10ml）。1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を1％から30％へ）を行なうと、白色の固形物が得られた（76％）。MS：m/e = 437 (M+H+)。
b）(S)-7-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
[(S)-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物、融点192〜194℃。MS：m/e = 337 (M+H+)。
c）2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
(S)-7-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2--ヒドロキシ-プロピル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（87％）。白色の固形物。MS：m/e = 582 (M+H+)。
Claims (13)
- 一般式（I）の化合物：
A1は、-CHR-または-C(O)-であり；
A2は-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；
A2は-O-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；
R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
nは、0、1、2のいずれかである）、その薬理学的に適切な酸添加塩、その光学的に純粋な鏡像異性体、そのラセミ化合物、又はそのジアステレオマー混合物。 - 一般式（I）において、A1がCH2であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーBである、請求項2に記載の化合物。 - 一般式（I）において、A1がCH2であり、A2がO-COであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- (2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
である、請求項4に記載の化合物。 - 一般式（I）において、A1がCHCF3であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドである、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜7に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、
a）一般式（II）の化合物：
b）一般式（IV）の化合物：
c）一般式（VI）の化合物：
- 請求項8に記載した方法、またはそれと同等な方法によって常に調製される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む薬。
- アルツハイマー病を治療するための請求項10に記載の薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を利用してアルツハイマー病を治療するための薬を製造する方法。
- この明細書に記載した本発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06111771 | 2006-03-27 | ||
| EP06111771.9 | 2006-03-27 | ||
| PCT/EP2007/052557 WO2007110335A1 (en) | 2006-03-27 | 2007-03-19 | Malonamide derivatives as gamma secretase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009531369A true JP2009531369A (ja) | 2009-09-03 |
| JP5129231B2 JP5129231B2 (ja) | 2013-01-30 |
Family
ID=36843221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009502013A Active JP5129231B2 (ja) | 2006-03-27 | 2007-03-19 | γ−セクレターゼ阻害剤としてのマロンアミド誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7425551B2 (ja) |
| EP (1) | EP2018368B1 (ja) |
| JP (1) | JP5129231B2 (ja) |
| KR (1) | KR101169628B1 (ja) |
| CN (1) | CN101410378B (ja) |
| AR (1) | AR060125A1 (ja) |
| AU (1) | AU2007229550B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0709773B8 (ja) |
| CA (1) | CA2645756C (ja) |
| CL (1) | CL2007000789A1 (ja) |
| ES (1) | ES2398531T3 (ja) |
| IL (1) | IL194054A (ja) |
| MX (1) | MX2008012136A (ja) |
| NO (1) | NO20083917L (ja) |
| RU (1) | RU2440342C2 (ja) |
| TW (1) | TW200740760A (ja) |
| WO (1) | WO2007110335A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200808190B (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063849A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-29 | Northwestern University | Multiple sclerosis therapy |
| BRPI0807341A2 (pt) | 2007-02-02 | 2014-05-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de 6-oxo-6,7-di-hidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-ila |
| FR2913886B1 (fr) | 2007-03-22 | 2012-03-02 | Guerbet Sa | Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer |
| US8309299B2 (en) * | 2010-05-19 | 2012-11-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination therapy and method for assessing resistance to treatment |
| TWI530489B (zh) | 2011-03-22 | 2016-04-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物 |
| JO3148B1 (ar) | 2011-07-27 | 2017-09-20 | Lilly Co Eli | مركب مثبط لإشارات مسار notch |
| TWI625332B (zh) | 2015-07-07 | 2018-06-01 | 美國禮來大藥廠 | 刻痕（ｎｏｔｃｈ）路徑傳訊抑制化合物 |
| US20230277549A1 (en) * | 2020-07-23 | 2023-09-07 | Purdue Research Foundation | Notch signaling inhibitors for treating obesity and metabolic disorders |
| AU2022339008A1 (en) * | 2021-08-31 | 2024-03-14 | Basf Se | Herbicidal malonamides containing a condensed ring system |
| TW202508595A (zh) | 2023-05-04 | 2025-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法 |
| US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025080946A2 (en) | 2023-10-12 | 2025-04-17 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025240847A1 (en) | 2024-05-17 | 2025-11-20 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025255438A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025265060A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Revolution Medicines, Inc. | Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects |
| WO2026006747A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026015796A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015801A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015790A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015825A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001092235A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| JP2004500419A (ja) * | 2000-04-11 | 2004-01-08 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ａβタンパク質産生阻害剤としての置換ラクタム |
| WO2005023772A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives blocking the activity of gama-secretase |
| WO2005040126A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-06 | F. Hoffman-La Roche Ag | Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors |
| JP2006503862A (ja) * | 2002-10-03 | 2006-02-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規なラクタムおよびその使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1404505A1 (ru) * | 1987-01-22 | 1988-06-23 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Способ получени 6,7-дигидро-5н-дибенз (с, @ )азепин-7-она |
| EP1592684B1 (en) | 2003-02-04 | 2008-07-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors |
-
2007
- 2007-03-19 EP EP07727035A patent/EP2018368B1/en active Active
- 2007-03-19 MX MX2008012136A patent/MX2008012136A/es active IP Right Grant
- 2007-03-19 RU RU2008142361/04A patent/RU2440342C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-19 BR BRPI0709773A patent/BRPI0709773B8/pt active IP Right Grant
- 2007-03-19 CN CN2007800103966A patent/CN101410378B/zh active Active
- 2007-03-19 JP JP2009502013A patent/JP5129231B2/ja active Active
- 2007-03-19 AU AU2007229550A patent/AU2007229550B2/en active Active
- 2007-03-19 WO PCT/EP2007/052557 patent/WO2007110335A1/en not_active Ceased
- 2007-03-19 KR KR1020087023614A patent/KR101169628B1/ko active Active
- 2007-03-19 ES ES07727035T patent/ES2398531T3/es active Active
- 2007-03-19 CA CA2645756A patent/CA2645756C/en active Active
- 2007-03-22 US US11/726,639 patent/US7425551B2/en active Active
- 2007-03-23 TW TW096110174A patent/TW200740760A/zh unknown
- 2007-03-26 CL CL2007000789A patent/CL2007000789A1/es unknown
- 2007-03-26 AR ARP070101236A patent/AR060125A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-11 IL IL194054A patent/IL194054A/en active IP Right Grant
- 2008-09-15 NO NO20083917A patent/NO20083917L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-09-23 ZA ZA200808190A patent/ZA200808190B/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004500419A (ja) * | 2000-04-11 | 2004-01-08 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ａβタンパク質産生阻害剤としての置換ラクタム |
| WO2001092235A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| JP2006503862A (ja) * | 2002-10-03 | 2006-02-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規なラクタムおよびその使用 |
| WO2005023772A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives blocking the activity of gama-secretase |
| WO2005040126A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-06 | F. Hoffman-La Roche Ag | Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7425551B2 (en) | 2008-09-16 |
| BRPI0709773B1 (pt) | 2020-09-15 |
| RU2440342C2 (ru) | 2012-01-20 |
| AU2007229550A1 (en) | 2007-10-04 |
| CA2645756A1 (en) | 2007-10-04 |
| KR101169628B1 (ko) | 2012-07-30 |
| JP5129231B2 (ja) | 2013-01-30 |
| AR060125A1 (es) | 2008-05-28 |
| CL2007000789A1 (es) | 2008-01-18 |
| IL194054A (en) | 2013-05-30 |
| EP2018368A1 (en) | 2009-01-28 |
| NO20083917L (no) | 2008-10-23 |
| MX2008012136A (es) | 2008-10-03 |
| US20070225273A1 (en) | 2007-09-27 |
| BRPI0709773B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ZA200808190B (en) | 2009-08-26 |
| WO2007110335A1 (en) | 2007-10-04 |
| BRPI0709773A2 (pt) | 2011-07-26 |
| ES2398531T3 (es) | 2013-03-20 |
| AU2007229550B2 (en) | 2012-03-08 |
| RU2008142361A (ru) | 2010-05-10 |
| KR20080098441A (ko) | 2008-11-07 |
| CN101410378A (zh) | 2009-04-15 |
| EP2018368B1 (en) | 2012-12-05 |
| TW200740760A (en) | 2007-11-01 |
| CA2645756C (en) | 2013-12-31 |
| CN101410378B (zh) | 2012-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5129231B2 (ja) | γ−セクレターゼ阻害剤としてのマロンアミド誘導体 | |
| JP4571639B2 (ja) | ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体 | |
| US7544679B2 (en) | 6-oxo-6,7-dihydro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-yl derivatives | |
| ZA200506212B (en) | Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors | |
| EP1673347B1 (en) | Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors | |
| JP4510021B2 (ja) | アルツハイマー病治療のためのγ−セクレターゼインヒビターとしての２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔Ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボン酸アミド誘導体 | |
| JP5001372B2 (ja) | ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン誘導体 | |
| HK1099014B (en) | Malonamide derivatives blocking the activity of gama-secretase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111206 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120305 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120312 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120605 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121002 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121101 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5129231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151109 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |