JP2009530024A - 生分解性金属インプラント用の耐腐食コーティング - Google Patents

Abstract

本発明の一態様により、少なくとも１つの生分解性金属領域と、生分解性金属領域上のポリマー耐腐食コーティングとを含む、植え込み可能医療デバイスが提供される。ポリマー耐腐食コーティングは、被験者の中に植え込まれると、生分解性領域の腐食率を遅くする。
【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、医療インプラントに関し、より詳細には、生分解性金属インプラントに関する。

金属インプラントの設計における最新の開発の１つは、生体内で分解する金属合金に基づいている。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、タイトル「Ｍｅｔａｌｌｉｃ ｉｍｐｌａｎｔ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｉｎ ｖｉｖｏ」の米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａｌに記載されるように、インプラントは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、鉄、亜鉛から主成分が選択される純金属または金属合金から形成することができる。特に好ましいのは、マグネシウム、鉄または亜鉛を主成分として含有し、以下のリチウムなどアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属、マンガン、コバルト、ニッケル、クロム、銅、カドミウム、ジルコニウム、銀、金、パラジウム、白金、レニウム、鉄および亜鉛などの遷移金属、アルミニウムなどのＩＩＩａ族、炭素、ケイ素、スズおよび鉛などＩＶａ族元素から選択された１つまたは複数の補助成分を含有する金属および合金である。これらの中でもマグネシウム合金は特に、生体内で見られる塩化ナトリウムの存在下で高い腐食率を有する。

本発明の一態様によって、（ａ）少なくとも１つの生分解性金属領域と、（ｂ）生分解性金属領域上のポリマー耐腐食コーティングとを含む植え込み可能医療デバイスが提供される。ポリマー耐腐食コーティングは、被験体への植え込み後、生分解性金属領域の腐食率を遅くする。

本発明の利点は、金属領域のバルク特性を変える必要なしに、植え込み可能医療デバイスの金属領域内の腐食率を制御することができることである。

本発明の別の利点は、所望により、インプラント上の事前定義された位置で選択的に腐食が生じるように、これを制御することができることである。

本発明のこれらのおよび他の態様、実施形態および利点は、以下の開示を読めば、当業者にはすぐに明白になるであろう。

本発明の一態様によると、少なくとも１つの生分解性金属領域と、生分解性金属領域上のポリマー耐腐食コーティング（本明細書で「コーティング」「ポリマーコーティング」「保護コーティング」「腐食防御コーティング」などとも称される）とを含む植え込み可能医療デバイス（「インプラント」）が提供される。耐腐食コーティングは、被験体への植え込み後、生分解性金属領域の腐食率を遅くする。本発明のインプラントが採用され得る好ましい被験体は、脊椎動物被験体、より好ましくは哺乳類被験体、さらに好ましくはヒトの被験体である。

一見したところ、インプラントの生分解性金属領域用の耐腐食コーティングの使用は、生体内で金属領域を生物分解（すなわち腐食）させる目標とは正反対に見えるため、不適当であるように見える。しかしながら、部分的または完全な生分解性インプラント（例えば、血管ステントなど）の場合、場合によっては、無期限ではなく、特定の時間枠の間（例えば、血管開通が復活されるまでなど）腐食を遅らせることは実際大変有益であり、これは従来の耐腐食コーティングの目的である。

本明細書で使用されるように「金属」材料は、１つまたは複数の金属を含有し、一般には５０重量パーセントから７５重量パーセントまで、９０重量パーセントまで、９５重量パーセントまで、９９重量パーセントまで、あるいはそれ以上で金属を含有する。したがって、金属材料は、純金属および２つ以上の金属の合金を含む。さらに金属材料は、種々の任意選択の非金属添加剤を含有してよい。

本明細書で使用されるように金属「領域」は、例えばインプラント全体（耐腐食コーティング以外）に対応することができる。一方、金属領域は、例えばインプラントの一部のみに対応することができる。例えば金属領域は、インプラントの金属要素に対応することができる、または例えば下層基板に一時的な剛性を与えるために、下層基板の上に設けられる金属層の形態であってもよい。本明細書で使用されるように所与の材料の「層」は、その長さおよび幅の両方と比較してその厚みが小さいこの材料の領域である。本明細書で使用されるように、層は平坦である必要はなく、例えば、下層基板の輪郭をたどる。

本発明で使用する特定の生分解性金属材料は、米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａｌに記載されるものを含み、アルカリ金属、アルカリ土類金属、鉄、亜鉛から選択された主成分（例えば、場合により５０重量パーセント以上）を有する純金属または金属合金を含む。実施例は、（ａ）主成分としてマグネシウム、鉄または亜鉛を含有し、（ｂ）中でも、以下のリチウムなどアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属、マンガン、コバルト、ニッケル、クロム、銅、カドミウム、ジルコニウム、銀、金、パラジウム、白金、レニウム、鉄および亜鉛などの遷移金属、アルミニウムなどのＩＩＩａ族金属、炭素、ケイ素、スズおよび鉛などＩＶａ族元素（例えば、金属および半導体）から選択された１つまたは複数の補助成分を含有する金属および合金を含める。生分解性金属材料の具体例は、中でも以下の、鉄および０．５から７％の炭素を含有する物質、鉄および亜鉛をおよそ同一濃度で含有する物質、５０から９８％のマグネシウム、０から４０％のリチウム、０から５％の鉄および５％未満の他の金属または希土類を含有する物質、７９から９７％のマグネシウム、２から５％のアルミニウム、０から１２％のリチウム、および特にセリウム、ランタン、ネオジムおよび／またはプラセオジムの１から４％の希土類を含有する物質、８５から９１％のマグネシウム、６から１２％のリチウム、２％のアルミニウムおよび１％の希土類を含有する物質、８６から９７％のマグネシウム、０から８％のリチウム、２から４％のアルミニウムおよび１から２％の希土類を含有する物質、８．５から９．５％のアルミニウム、０．１５から０．４％のマンガン、０．４５から０．９％の亜鉛および残りのマグネシウムを含有する物質、４．５から５．３％のアルミニウム、０．２８から０．５％のマンガン、および残りのマグネシウムを含有する物質、５５から６５％のマグネシウム、３０から４０％のリチウムおよび０から５％の他の金属および／または希土類を含有する物質、８８から９９．８％の鉄、０．１から７％のクロムおよび０から３．５％のニッケル、および５％未満の他の金属を含有する物質、９０から９６％の鉄、３から６％のクロムおよび０から３％のニッケル、および０から５％の他の金属を含有する物質を含む。

本発明の特定の材料は、中でも以下のセリウム、カルシウム、亜鉛、鉄、ジルコニウム、マンガン、アルミニウムおよびリチウムを１つまたは複数含有するマグネシウム金属およびマグネシウム合金をさらに含む。本発明の特定の材料はまた、中でも以下のセリウム、カルシウム、亜鉛、ジルコニウム、マンガン、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムを１つまたは複数含有する鉄金属および鉄合金を含む。

生分解性金属材料は、他の非金属種を含有してよい。例は、他の元素の中でも炭素（例えば上記を参照）など非金属成分との合金を含む。さらなる例は、例えば、粒子、繊維、管などの形態であり得る、異なる生分解性金属領域および異なる非金属領域を有する複合材料を含む。例えば、Ｙａｎ Ｆｅｎｇ等の「Ｓｕｐｅｒｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｅｘｔｕｒｅ ｏｆ ＳｉＣ ｗｈｉｓｋｅｒｓ ｉｎ ａ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ-ｂａｓｅｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ」Ｓｃｒｉｐｔａ Ｍａｔｅｒｉａｌｉａ ５３ (２００５年) ３６１から３６５ページ;Ｑ．Ｃ．Ｊｉａｎｇ等の「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＴｉＢ２ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｏｎ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｍｅｌｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｍｇ-１１ Ａｌ-０．５Ｚｎ ｍａｔｒｉｘ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ」 Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａ ３８１ (２００４年) ２２３から２２９ページ; Ｍ． Ｒｕｓｓｅｌｌ -Ｓｔｅｖｅｎｓ等の「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｃａｒｂｏｎ ｆｉｂｒｅ ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ」 Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａ ３９７ (２００５年) ２４９から２５６ページ；ＫＺ Ｙｅ等の「Ｉｎ ｓｉｔｕ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＡｌＮ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｇ-Ａｌ ａｌｌｏｙ ｂｙ Ｍｇ_３Ｎ_２ａｄｄｉｔｉｏｎ」 Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８ (２００４年) ２３６１から２３６４ページを参照のこと。

本発明のインプラントは多様であり、例えば、ステント（冠血管ステント、 大脳、 尿道、 尿管、 胆管、 気管、胃腸および食道ステント）、フィルタ (例えば、大静脈フィルタ)、大脳動脈瑠フィラーコイルを含めた塞栓形成デバイス(例えば Ｇｕｇｌｉｌｍｉ着脱式コイルおよび金属コイル）、心筋プラグ、パッチ、組織バルキングデバイス、および軟骨、骨、皮膚および他の生体内組織再生用の組織工学スカフォルドを含める。医療デバイスの例は、中でも、無傷の皮膚および損傷した皮膚（外傷を含める）に治療剤を送達するための皮下パッチ、縫合糸、縫合糸アンカー、手術箇所での組織ステープルおよび結紮クリップ、カニューレ、金属ワイヤ結紮糸、骨グラフト、骨プレート、接合プロテーゼなどの整形外科用プロテーゼ、足首、膝および手の領域での干渉スクリューなどの整形外科用固定デバイス、靭帯装着および半月板修復用のタック、骨折固定用のロッドおよびピン、ならびに頭蓋および上顎顔面の修復用のねじおよびプレートをさらに含める。

図１Ａおよび１Ｂに示されるようなステント構造体と併せて、本発明の一実施形態を記載する。図１のステントは、相互接続された一組の第１ストラット１２３の波形のパターンによって画定された円筒形状の第１セグメント１２０を備え、所与の第１セグメント１２０内の第１ストラット１２９’および１２９”の隣接する組が、対向する端部１３１’および１３１”でそれぞれ相互接続される。ステントが第１形状を有する非拡張状態から第２形状を有する拡張状態に拡張される際、第１セグメント１２０内の波が開放するように、波形の起伏は、複数のピーク１２４および谷１２８が、シリンダ表面に沿って概ね長手方向に進むことを特徴とする。ステントはさらに、１つまたは複数の円筒形状の第２セグメント１３２を備え、この第２セグメントはそれぞれ、相互接続された１組の第２ストラット１３５の波形パターン内に形成された部材によって画定され、所与の第２セグメント１３２内の第２ストラット１３７’および１３７”の隣接する組が、対向する端部１３９’および１３９”でそれぞれ相互接続される。第２セグメント内の波形起伏は、ステントが第１直径を有する非拡張状態から第２直径形状を有する拡張状態に拡張される際、第２セグメント１３２内の波が開放するように、複数のピーク１３６および谷１４０が、シリンダ表面に沿って概ね長手方向に進むことを特徴とする。第１セグメント１２０は、いくつかの第１ストラット１２３で形成され、第２セグメント１３２は、いくつかの第２ストラット１３５で形成される。第１ストラット１２３は、第２ストラット１３５より短い。第１および第２セグメント１２０および１３２は、全体的に１１５で示され端部１５２を有する概ね管状のステント本体を画定するために、共通の長手軸１９５上で整列される。第１および第２セグメント１２０および１３２は、ステント本体に沿って交互に配置される。隣接する第１および第２セグメント１２０および１３２は、複数の相互接続要素１４４によって接続される。各相互接続要素１４４は、第１セグメント１２０上の一組の第１ストラットの端部１３１”から、隣接する第２セグメント１３２上の一組の第２ストラットの端部１３９”まで延在する。相互接続要素１４４の端部は、円周上で互いに対してずらされる。

図１Ａおよび１Ｂのステントの全体の構造は、米国特許公開第２００４/０１８１２７６号に記載されるものと同様である。しかしながら、図１Ｂの断面図から見られるように、ステントの構造上の要素は、例えば上記に記載した生分解性金属材料から形成され得る生分解性金属領域１００を備える。生分解性金属領域１００の上に、耐腐食コーティング１１０が設けられる。ポリマー耐腐食コーティングの種々の実施形態を、以下に詳細に記載する。

本明細書で使用されるように、「ポリマー」物質は、通常５０重量パーセントから７５重量パーセントまで、９０重量パーセントまで、９５重量パーセントまで、９９重量パーセントまで、またはそれ以上でポリマーを含有する１つまたは複数のタイプのポリマーを含有するものである。したがって、ポリマー物質は、単一タイプのポリマーならびにポリマー混合体を含有するものを含める。さらにポリマー物質は、下記に記載するような種々の任意選択の非ポリマー要素を含有してよい。

本明細書で使用されるように、「ポリマー」は、通常モノマーと称される１つまたは複数の構成単位の複数のコピーを含む分子であり、典型的には５から１０まで、２５まで、５０まで、１００まで、５００まで、１０００まで、またはそれ以上の構成単位を含む。ポリマーは、例えば、単一の構成単位の複数のコピーを含むホモポリマー、またはその単位が、ランダム、統計学的、グラジエント、および反復的（例えば交互の）配置を含める多様な配置のいずれかで存在し得る、少なくとも２つの異なる構成単位の複数のコピーを含むコポリマーであってよい。本発明で使用するポリマーは、環状、線形、および分岐構造を含む多様な構造を有してよい。分岐構造は、中でも、星形構造（例えば３つ以上の鎖が、単一の分岐位置から発生する）、櫛形(例えば、１つの主鎖および複数の側鎖を有する構造）およびデンドリティック構造（例えば、樹枝状およびハイパーブランチポリマー）を含む。「ブロックコポリマー」は、例えば、ホモポリマー鎖、ならびにランダムおよび反復コポリマー鎖から選択された２つ以上の異なるポリマーセグメントを含むポリマーである。

本発明で使用するポリマーコーティングは、中でも以下の、１つまたは複数の好適な要素を含有してよい：ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリレートおよびメタクリレートポリマーならびにコポリマー（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、レーヨン、三酢酸レーヨン、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めたセルロースポリマーおよびコポリマー；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリエーテルブロックイミドおよびポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミドなどポリイミドポリマーおよびコポリマー；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含めたポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含めたポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を含めた樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋したもの、およびその他の方法）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えば、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレン−イソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびスチレン−イソブチレンコポリマー（例えば、Ｐｉｎｃｈｕｃｋによる米国特許第６，５４５，０９７号に開示されるものなど、ポリイソブチレン−ポリスチレン、ポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレンブロックコポリマー）を含むビニル芳香族アルキレンコポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステルを含めたビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー；ポリベンゾイミダゾール；いくつかの酸性基が亜鉛またはナトリウムイオン（一般にはイオノマーとして知られる）で中和され得るエチレンメタクリル酸コポリマーおよびエチレンアクリル酸コポリマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー；ポリテレフタル酸エチレン、およびラクチド（乳酸、ならびにｄ−ラクチド、ｌ−ラクチド、およびメソ−ラクチドを含める）、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含める）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラジオキサノン、炭酸トリメチレン（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンおよび６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ（乳酸）およびポリ（カプロラクトン）のコポリマーが一具体例である）のポリマーおよびコポリマーなど脂肪族ポリエステルを含めたポリエステル；ポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどのポリアリールエーテルを含めたポリエーテルポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアネート；ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子量および高分子量）、ポリブチレン（ポリブト−１−エン、ポリイソブチレンなど）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレーン（ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ））、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−アルファ−オレフィンコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどポリアルキレンを含めたポリオレフィンポリマーおよびコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めたフッ素化ポリマーおよびコポリマー；ケイ素ポリマーおよびコポリマー；熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）；エラストマーポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー（ポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、脂肪族、芳香族、およびそれらの混合物をベースにしたブロックおよびランダムコポリマーを含む。商業的に入手可能なポリウレタンコポリマーの例は、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｎｏｔｈａｎｅ（登録商標）およびＣｈｒｏｎｏｆｌｅｘ（登録商標）を含む）などのエラストマー；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；シュウ酸ポリアルキレン；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミンおよび／またはアミド基を含有するものを含める）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めたポリペプチド、タンパク質、多糖類、および脂肪酸（およびそれらのエステル）などのバイオポリマー；ならびに上記のさらなるコポリマー。

したがって、本発明のいくつかの実施形態において、生体内で分解するポリマーコーティングが採用される。他の実施形態において、コーティングは、生体内で完全には分解しないが、生体適合性である。
上記に記載されるものをいくつかを含む生分解性ポリマーの別の例は、多くの中でも以下の好適な要素から選択されてよい。（ａ）中でも、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド、ポリ（ベータ−ヒドロキシブチレート）、ポリ−Ｄグルコン酸、ポリ−Ｌグルコン酸、ポリ−Ｄ，Ｌグルコン酸、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−デルタ−バレロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ベータ−リンゴ酸）、ポリ（ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グルコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ベータ−ヒドロキシブチレート−コ−ベータ−ヒドロキシバレレート）、ポリ[１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］、およびポリ（セバシン酸−コ−フマル酸 ）などのポリエステルホモポリマー及びコポリマー、（ｂ）中でも、ポリ（アジピン酸無水物)、ポリ（スベリン酸無水物）、ポリ（セバシン酸無水物)、ポリ（ドデカン二酸無水物)、ポリ（リンゴ酸無水物)、ポリ[１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン無水物]、およびポリ[１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物]およびポリ[１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］などのポリ[アルファ、オメガ−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン無水物などポリ無水物、および（ｃ）中でも、チロシンベースのポリアリレート（例えば、ジフェノールが、例えば、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチル、及び、デスアミノチロシル−チロシンのベンジルエステルから選択され、また、二塩基酸が、例えば、コハク酸、グルタン酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸から選択される、エステル結合によって結合されたジフェノール及び二塩基酸のコポリマー、チロシンベースのポリカーボネート（例えば、ホスゲン、およびデスアミノチロシル−チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジルエステルから選択されたジフェノールの縮合重合によって形成されたコポリマー）、ならびにロイシンおよびリシンベースのポリエステルアミドを含むアミノ酸ベースのポリマーであり、チロシンベースポリマーの具体例は、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンエチルエステルアジピン酸）またはポリ（ＤＴＥアジピン酸）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステルコハク酸）またはポリ（ＤＴＨコハク酸）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンエチルエステルカーボネート）またはポリ（ＤＴＥカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンブチルエステルカーボネート）またはポリ（ＤＴＢカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステルカーボネート）またはポリ（ＤＴＨカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシル−チロシンオクチルエステルカーボネート）またはポリ（ＤＴＯカーボネート）を含む。

上記および他の生分解性ポリマーの多くは、マグネシウム金属およびマグネシウム金属合金など生分解性金属材料が分解すると生成されるアルカリ性の分解生成物の効果を、少なくとも一部相殺することができる酸性分解生成物を有することに留意されたい。

多様な任意選択の添加剤が、本発明の保護コーティング中に与えられてよい。例えば、特定の実施形態において、生分解性金属領域の腐食に関連するｐＨ変化を相殺するために、ｐＨ緩衝剤が添加されてよい。例えば、マグネシウムおよびその合金の腐食は、ｐＨの増大につながることが知られており、例えば、これは、同様のものを使用するインプラントを囲む組織にとって有害となる恐れがある。ｐＨ緩衝剤は、任意の好適なｐＨ緩衝剤から選択され、一般には、例えば血管壁など周辺生体組織を刺激したり熱傷させないように、インプラントの周辺のｐＨを、約４から約８の範囲の標準ｐＨ単位に維持することができるものを含んでよい。ｐＨ緩衝剤の例は、アニオンイオンおよびカチオンイオン交換樹脂を含み、これは例えば、Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ社より入手可能なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）およびＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）シリーズの樹脂、およびＤｏｗ社より入手可能なＤｏｗｅｘ（登録商標）シリーズの樹脂から選択されてよい。好適なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂の例は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ-６４、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ- ６８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ- ８８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＣＧ-５０およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）Ａ２１樹脂を含める。好適なＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）樹脂の例は、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ−４３３、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ−３６８、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）Ａ−３９２Ｓ樹脂を含める。好適なＤｏｗｅｘ（登録商標）樹脂の例は、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＷＧＲ、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＷＧＲ-Ｚ、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＭＷＡ-Ｉ樹脂を含める。一般に、約４から約８ｐＨの範囲に達するのを助けるために、イオン交換樹脂は、弱アルカリ性または酸性であってよい。樹脂は、微細な粒子サイズであり、好ましくは医薬品グレードであってよい。このタイプの樹脂は、例えば皮膚の刺激や熱傷を避けるために、イオン導入法の電極での使用が記載されている。 参照により本明細書に組み込まれるＡｔａｎａｓｏｓｋａ等の米国特許第５，９４１，８４３号を参照のこと。

別の例として、生分解性金属および合金の分解に関連する金属陽イオンを捕捉するキレート剤を使用してもよい（例えば、幾分有毒である可能性がある、または捕捉されない場合、望ましくない反応、例えば高ｐＨ環境につながる反応に関与する金属種を除去するために）。例えば、アミノ酸、クロロフィル、ポルフィリン、エチレンジアミンテトラ酢酸 (ＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレングリコール−Ｏ、Ｏ’-ビス（２−アミノエチル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ-(２-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン-Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-３酢酸３ナトリウム塩(ＨＥＤＴＡ)、およびキトサン-ＥＤＴＡ およびキトサン-ＤＴＰＡ複合体などのポリマーキレート剤複合体を含む、マグネシウムイオンを捕捉する生分解性キレート剤が、知られており、他のキレート剤の中でも、とりわけ、ＥＤＴＡおよび ＤＴＰＡなどのキレート剤が、ポリマー主鎖に沿って提供される（例えばＡ．Ｂｅｒｎｋｏｐ-Ｓｃｈｎｕｒｃｈ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １９４，２０００年 １-１３ページを参照のこと）。生分解性コーティング内に提供される場合、これらの任意選択の添加剤は、インプラントの位置から除去され、最終的に人体から放出される可溶性金属複合体を形成する場合がある。

さらに別の例として、金属陽イオンが周辺環境に放出されるように、耐腐食コーティングを通した生分解性金属および金属合金の分解に関連する金属陽イオンのイオン輸送を向上させる輸送強化剤が提供されてよい。例えば、以下のＤ．Ａ．Ｒｅｅｃｅ等の中でも記載されるように、中でもマグネシウムおよび鉄イオンの輸送を促進するシクロデキストリンが知られている。

さらに別の例として、本発明のコーティングに画像造影剤（例えば、医療診断装置によって生成された画像を強化する物質）が付加されてよい。現在入手可能な造影剤の中では、とりわけ、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）造影剤、超音波画像造影剤、およびＸ線造影剤がある。

超音波画像造影剤は、超音波装置によって生成された画像を強化する物質である。本発明の組成物の中に導入される超音波画像造影剤は、例えば、エコー源性（すなわち、反射された超音波エネルギーが増大することになる物質）、またはエコー透過性（すなわち、反射された超音波エネルギーが減少することになる物質）であり得る。例は、微小粒子／微小球のカルシウムカーボネート、 ヒドロキシアパタイト、 シリカ、ポリ（乳酸 ）およびポリ（グリコール酸）を含む。撮像分野で知られるように、超音波撮像造影剤として超微粒気泡を使用することもできる。

コントラスト増強型ＭＲＩに関して、造影剤は、大きな磁気モーメントを有し、比較的長い電子緩和時間を有することが望ましい。これらの判断基準に基づいて、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、マグネシウム（ＩＩＩ）および鉄（ＩＩＩ）などの造影剤が利用されている。ガドリニウム（ＩＩＩ）は、これら３つのうちで最も大きな磁気モーメントを有し、したがって、ＭＲＩでのコントラストを強化するために広範に使用される常磁性の種である。Ｇｄ-ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸リガンドによってキレートされたガドリニウム）などの常磁性イオンのキレートが、ＭＲＩ造影剤として利用されている。

Ｘ線下で（例えば、Ｘ線透視法による）見ることができるように、デバイスおよび／または組成物は典型的には、周辺組織よりＸ線吸収性が高くなるようになされる（すなわち、それらはよりＸ線不透過性となる）。Ｘ線不透過剤の例は、金属、金属塩および酸化物、ならびにヨード化合物を含む。このような造影剤のより具体的な例は、金、タングステン、プラチナ、 タンタル、 イリジウムまたは他の高密度金属、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、三酸化ビスマス、オキシ塩化ビスマス、メトリザミド、イオパミドル、イオタラメートナトリウム（ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ヨードミドナトリウム（ｉｏｄｏｍｉｄｅ ｓｏｄｉｕｍ）、及びメグルミンを含める。
具体例として、マグネシウムおよび鉄は共に、その原子番号が低いことにより、放射線不透過性が低い。したがって、これらの金属で作成された２つの隣接するステント（または、それらの合金で作成されたステント、特に低い原子番号を有する付加的成分を有するもの）を同一の処置で配置することは、最初に配置されたステントをＸ線撮像で見ることができないことから問題となる場合がある。したがって、特定の実施形態において、放射線不透過性コーティング、例えば金の微粒子を含有するコーティングを備えたこれらの生分解性ステントを提供することが有利となる。

画像造影剤のさらなる情報に関して、参照によりその開示が本明細書に組み込まれる、タイトル「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｏｒ ｉｎｓｅｒｔａｂｌｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｖｉｓｉｂｌｅ ｕｎｄｅｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ」の、米国特許出願第２００３／０１００８３０号を参照されたい。

他の任意選択の添加剤は、治療剤を含める。「治療剤」、「薬剤」、「薬学的活性剤」、「薬物」および他の関連用語は、本明細書では互換可能に使用されてよく、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤および細胞を含む。遺伝子治療剤は、単独で、または組み合わせて使用することができる。遺伝子治療剤は、例えば非イオン性であってよい、または本質的に陰イオン性および／または 陽イオン性であってよい。

本発明と併せて使用するための例示的な非遺伝子治療剤には、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症剤、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻止することが可能なモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤（ａｎｔｉ-ｍｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤、（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、マダニ抗血小板ペプチド（ｔｉｃｋ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）などの抗凝固剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）、（ｉ）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下剤、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントインなどの抗菌剤、（ｍ）細胞毒性剤、細胞静止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、および細胞増殖作用因子、（ｎ）血管拡張剤、（ｏ）内在性血管作動性機構に干渉する剤、（ｐ）モノクローナル抗体など白血球動員の阻害剤、（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモン、（ｓ）ゲルダナマイシンを含めたＨＳＰ９０タンパク質の阻害剤（すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長および生存に関与する他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる熱ショックタンパク質）、（ｔ）ベータ遮断薬、（ｕ）ｂＡＲＬｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン（ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｂａｎ）阻害剤、（ｗ）Ｓｅｒｃａ ２遺伝子／タンパク質、（ｘ）アミノキノリン、例えばレシキモドおよびイミキモドなどイミダゾキノリンを含む免疫反応改変剤、（ｙ）ヒト・アポリオタンパク（例えば、Ａｌ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶなど）を含む。

いくつかの特定の非遺伝的治療剤は、中でも、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥなどタンパク質結合パクリタキセル粒子など、その微粒子形態を含める）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、ベータ遮断剤、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、イミキモド、ヒトアポリオプロテイン（例えばＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えばＶＥＧＦ−２）ならびに上記の誘導体を含む。

本発明と併せて使用するための例示の遺伝的治療剤は、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびに様々なタンパク質をコードするＤＮＡ（ならびに、タンパク質それ自体）を含む：（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥のあるまたは欠損した内因性分子を置換するｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮分裂促進成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子ならびにインスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生因子および他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、および（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）、および細胞増殖の干渉に有用な他の剤。また、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６を含めた骨形成タンパク質（「ＢＭＰ」）のファミリーをコードするＤＮＡも対象となる。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、またはその組合せとして、単独でまたは他の分子と一緒に提供することができる。あるいはまたは付加的に、ＢＭＰの上流または下流の効果を誘導することができる分子を提供することもできる。そのような分子には、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、またはそれらをコードするＤＮＡを含む。

遺伝子治療薬剤の送達用ベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｓｉｎｄｂｉｓなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、自己複製能を有するウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）やハイブリッドベクターなどのウイルスベクター；ならびに人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリ酸化エチレン−ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの中性ポリマー、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス（ｌｉｐｏｐｌｅｘ）、ナノ粒子や微小粒子などの非ウイルスベクターがあり、タンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）などの標的配列を有するもの、および有さないものを含む。

本発明と併せて使用する細胞は、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含めたヒト由来の細胞（自己または同種異系）、あるいは動物、細菌または菌類源由来の細胞（異種）を含め、所望であれば、対象とするタンパク質を送達するようにそれを遺伝子操作することができる。

上記に列挙したものを除外する必要はないが、血管治療計画のための候補として、例えば再狭窄を標的とする剤として、多くの治療剤が特定されている。そのような薬剤は、本発明を実施するのに有用であり、以下の１つまたは複数を含む：（ａ）ジルチアゼムやクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚａｐｉｎｅｓ）、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルダピン（ｎｉｃａｒｄａｐｉｎｅ）などのジヒドロピリジン、およびベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含めたＣａチャネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリルなどの５−ＨＴ拮抗剤、ならびにフルオキセチンなどの５−ＨＴ取込み阻害剤を含めたセロトニン経路調節剤、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ならびにアデノシン類似体を含めた環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンなどのα拮抗剤、プロプラノロールなどのβ拮抗剤、およびラベタロールやカルベジロールなどのα／β拮抗剤を含めたカテコールアミン調節剤、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、亜硝酸アミルなどの有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオラート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅｓ）やアルカンジアミンのＮＯ付加体などのノノエート（ｎｏｎｏａｔｅｓ）、低分子量のＳ−ニトロソ化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、およびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）および高分子量のＳ−ニトロソ化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、および天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含めたＳ−ニトロソ化合物、ならびにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、およびＬ−アルギニンを含めた酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル、エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチン（ｌｏｓａｒｔｉｎ）などのＡＴＩＩ−受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミンやポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン、およびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）、ならびにアブシキシマブ、エピチフィバチド（ｅｐｉｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チロフィバンなどのＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含めた血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストランおよびβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）などのヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）、アルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン（ａｎｔｉｓｔａｔｉｎ）やＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド：ｔｉｃｋ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤、ならびに活性化プロテインＣを含めた凝固経路調節剤、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、スルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ヒドロコルチゾンなどの天然および合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアイレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）やコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１やＰＧＩ２などのプロスタグランジン、およびシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト、ベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体を含めたプロスタグランジンおよびそれらの類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含むマクロファージ活性化抑制剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油およびω−３脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣおよびＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸、ＳＯＤ模倣体などのフリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体やキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンギオペプチンやオクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）などのソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路剤、ポリアニオン性剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−ベータ経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤、およびキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイドやそれらの類似体などのＴＮＦ−アルファ経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調節剤、ならびにチロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む様々な成長因子に影響を及ぼす剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル）、メトトレキセートなどの抗代謝剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、ＥｐｏＤ、パクリタキセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、およびスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミンを含めた抗増殖／抗悪性腫瘍剤、（ａａ）ハロフジノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラストなどのマトリックス付着／形成経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチドなどの内皮化促進因子、および（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血液レオロジー調節因子。

本発明を実施するのに有用な他の付加的治療剤はまた、参照によりその全開示が組み込まれる、ＮｅｏＲｘ社に譲渡された米国特許第５，７３３，９２５号に開示される。

広範な範囲の治療剤装填量を本発明の投薬形態と併せて使用することができ、薬学的に有効な量は当業者によって容易に決定されるが、最終的には、例えば処置されるべき状態、治療剤の性質、該投薬形態が導入される組織などによって決定される。

上記に示されるように、本発明のいくつかの実施形態において、耐腐食コーティングは、他の領域に対してインプラントの特定の領域内の腐食を低減させることになる。この目的のために、インプラントのある領域は、コーティング材料が設けられてよいが、他の部分には設けられない。さらに、例えばコーティングを構成する材料の組成の違いによって、コーティング材料の厚みの差によってなど、異なる腐食作用保護を提供するコーティング材料が設けられてよい。この点に関して、コーティング組成および／または厚みは、急激に（例えば、段階的な方法で）および／またはインプラントの表面に沿って漸進的に変化してよい。

具体例としてのマグネシウムまたはマグネシウム合金から形成された生分解性金属血管ステントの使用は、上記に示すように、このような合金が、腐食が発生する領域内に高ｐＨ（高アルカリ性の）環境を生成することが知られている。このようなステントを使用することで、以下を含めたいくつかの方法で、腐食を内（内腔）面で優先的に促進することができる（例えば、腐食生成物が、損傷を引き起こす恐れのある血管壁に集中せずに、血液によって希釈され、除去され得るように）：（ａ）ステントの内面にコーティングを設けず、外面上にコーティングを設ける、（ｂ）ステントの内面に、ステントの外面上のコーティングよりも薄いコーティングを設ける、（ｃ）内面上に第１の生分解性コーティング材を設け、外面上により分解の遅い第２の生分解性コーティング材を設ける、（ｄ）内面上に生分解性コーティング材を設け、外面上に生体安定性コーティング材を設けるなど。

他の実施形態の中でも、先の段落の項目（ｄ）に関して、多くのインプラント（例えばステント）で生分解性金属を使用する利益は、その機能を果たした後（例えば、血管ステントの場合、血管の開通が回復された後）、インプラントの剛性が低減することであることに留意されたい。好適な可撓性の、生体適合性、生体安定性のポリマーコーティング（例えば、中でも上記に記載のスチレン−イソブチレンコポリマーなどビニル−芳香族／アルキレンコポリマー）が利用される限り、この利益は、重大な副作用なしで（例えば、体内に生体安定性ポリマー材が存在することによる、重大な炎症が生じない）達成することができる。

別の例として、一端または両端で燃えるろうそくの消滅のように、その長さに沿って医療デバイスを生物分解することが望ましい場合がある。これは、以下の、デバイスの長さに沿って漸進的に厚くなる（または薄くなる）コーティングを設ける、デバイスの長さに沿ってコーティング組成に勾配を設けるなどを含めたいくつかの方法で実施することができる。

耐腐食ポリマーコーティングは、コーティングを構成するポリマーまたは複数のポリマーによって、例えば、他の技術の中でも、物理蒸着法、化学蒸着法、電気化学蒸着（例えば、以下に記載されるものなど、導電性ポリマーの場合）、交互積層（ｌａｙｅｒ-ｂｙ-ｌａｙｅｒ）技法（以下に詳細に考察される）、および例として、ポリマー溶解（例えば、熱可塑性特性を有するポリマーが、利用される場合）、ポリマー溶液（例えば、利用されるポリマーが、水性または有機溶剤中で溶解可能である場合）および硬化可能ポリマー系（例えば化学硬化にかけられる系、および紫外線および熱を含めた放射線を浴びると硬化する系）を含む、液体ポリマー組成物の塗布を基にするコーティング技法を含めた多様な技術のいずれかを使用して形成されてよい。

このような液体ポリマー組成物は、コーティング中に、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、輸送強化剤、画像造影剤、治療剤など、１つまたは複数の任意選択の添加剤を含むことが望ましい場合が有利であり得る。液体ポリマー組成物はまた、他の方法の中でも、ディップコーティング、スピンコーティング、スプレーコーティング、アプリケータ（例えばローラまたはブラシ）によるコーティング、ウェブコーティング、スタンピング、スクリーンプリンティング、インクジェットプリンティングを含む多様な塗布技術を使用して塗布されてよい。

本発明の特定の実施形態において、本発明によるインプラントは、１つまたは複数の導電性ポリマーを含むコーティングを備え、コーティング自体が導電性である場合もある。 本明細書で定義されるように、少なくとも１０^−４Ｓ／ｃｍのバルク導電性を有する際、ポリマーコーティングは、導電性である。

いくつかの研究から、導電性ポリマーを含有するコーティング（例えば、中でもポリピロール）は、金属に対する腐食保護を提供することができることが知られている。さらに、導電性ポリマーの割合が低いコーティングでさえ、以下に考察するように著しい腐食保護を提供することが示される。

背景技術を介して、腐食保護に使用される導電性ポリマーの多くは、以下の分類に分かれる：ポリアニリン、ならびにその誘導体およびコポリマー、ポリ（フェニレンビニレン）ならびにその誘導体およびコポリマー、ならびにポリ複素環ならびにそれらの誘導体およびコポリマー。導電性ポリマーは一般に、ドーピングによって絶縁状態から導電状態に変換される。ドーピングに関する技術は、例えば、（１）電荷移動による化学ドーピング、（２）電気化学ドーピング、（３）酸塩基化学（例えば、ポリアニリンは、この形態のドーピングを受ける）、（４）フォトドーピングなどを含む。

導電重合技術として、例えば、通常ポリアニリン（ＰＡＮＩ）が調整される。塩基で処理することによって、エメラルジン塩基（ＥＢ）形態を得ることができる。ＰＡＮＩの導電性を増減させるのに使用されるドーピング工程は典型的には、プロトン化（ドーピング）および脱プロトン化（脱ドーピング）である。ドーパントの例は、トルエンスルホン酸、過塩素酸、 塩化水素酸などの酸を含める。例えば、処理を改善する、または物質の化学または物理特性を高めるために、中でも、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノおよびスルホニル基などの種々の官能基を導入することによって、ＰＡＮＩのポリマー主鎖を改変することが知られている。ＰＡＮＩは、酸性環境で良好に作用することが報告されているが、アルカリ性環境ではそうではない。これは、酸性ｐＨで導電エメラルジン塩が存在することによるものと主張されており、より高いｐＨ（＞７）では非導電エメラルジン塩基が形成され、これは、腐食に対する適切な保護を提供しないと論じられる。それにも関わらず、ドーピング形態、および非ドーピング形態のＰＡＮＩが、腐食保護を提供することが示されている。さらなる情報に関して、例えばＰ．Ｚａｒｒａｓの「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｕｓｉｎｇ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ-ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏａｔｉｎｇｓ」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ＰｈｙｓｉｃｓおよびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８ (２００３年) ３８７〜３９４ページ、およびそこに引用される参考文献を参照のこと。ＰＡＮＩのコポリマー例は、中でも、Ｇ．Ｂｅｒｅｋ等の「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ｃｏｒｒｏｓｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ， ｐｏｌｙ(２-ａｎｉｓｉｄｉｎｅ)， ａｎｄ ｐｏｌｙ(ａｎｉｌｉｎｅ-ｃｏ-２-ａｎｉｓｉｄｉｎｅ) ｆｉｌｍｓ ｏｎ ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ，」 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ５４ （２００５年） ６３〜７２ページ で報告されるポリ（アニリン−コ−２−アニシジン）を含める。

耐腐食導電性ポリマーコーティングを形成するのに、ポリ（フェニレンビニレン）（ＰＰＶ）の中でも、主鎖改変ポリ（ビス−ジアルキルアミノ）フェニレンビニレン）（ＢＡＭ−ＰＰＶ）が使用されている。ＢＡＭ−ＰＰＶは、アルカリ状態に対して中性からアルカリ状態で効果的であると報告される。さらなる情報は、米国、コロラド州、コロラド・スプリングズでの２００３年、５月２０から２２日のＮ．Ａｎｄｅｒｓｏｎの「Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ａｓ ａ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｍｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏａｔｉｎｇｓ」 ２００３ Ａｅｒｏｓｐａｃｅ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｒｅｍｏｖａｌ ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅを参照のこと。
導電性ポリマーコーティングに使用するポリ複素環は、ポリピロール、ポリチオフェンならびにそれらの誘導体およびコポリマーを含める。上記のＰＡＮＩおよびＰＰＶでのように、種々の官能基（例えば、ポリ（３−アルキルピロール）およびポリ（３−アルキルチオフェン）がアルキル誘導体の例である）を導入することによって、これらの物質のポリマー主鎖を改変することが知られており、またこのようなポリマーを形成するのに、化学または電気化学重合技術が利用されてよい。さらなる情報は、例えば上記のＰ．Ｚａｒｒａｓ、およびそこに引用される参考文献を参照のこと。

導電性ポリマーの付加的な例は、中でもポリ（２−アニシジン）（例えば 、上記のＧ． Ｂｅｒｅｋｅｔを参照のこと）およびポリ（チオフラビンＳ）（例えば、Ｎ．Ｆ．Ａｔｔａの「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ４１巻 (２００５年) ３０１８〜３０２５ページを参照のこと）を含める。

上記のおよび他の導電性ポリマーを使用して、例えば、下層生分解性金属基板上への直接の電解重合によって、あるいは下層生分解性金属基板上へのコーティングの前に別の工程が続くことがある化学または電気化学重合によって、本発明で使用する耐腐食コーティングを形成することができる。

金属材料内の腐食を低減させることに加えて、導電性ポリマーはまた、細胞成長を助長することが報告されている。詳細には、ポリピロールは、内皮細胞の増殖を助けることが観察されている。例えばＧａｒｎｅｒ等の「Ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ- ｈｅｐａｒｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ａｓ ｓｔｉｍｕｌｕｓ-ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ」 Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．１９９９年２月;４４(２):１２１〜９ページを参照のこと。結果として、血管ステントなど生分解性金属インプラントの導電性ポリマーコーティングは、金属構造体の腐食を遅らせると同時に、インプラントの位置で大幅な内皮細胞成長を確実に促進することができる。

上記に示されるように、生分解性コーティングは、本発明の種々の実施形態において、腐食保護のために設けられる。導電性ポリマーは一般に、容易には生分解可能ではないが、上記のおよび他の導電性ポリマーから生分解性導電性ポリマーコーティングを生成するためのいくつかの戦略がある。

いくつかの戦略によると、例えば、導電オリゴマーは、導電性ポリマーのモノマーから形成され、生分解性結合によって結合されてよい。この点に関して、例えば、ピロールおよびチオフェンの導電オリゴマーから合成された導電性の生分解性ポリマーの合成および特性決定が報告される、Ｔ．Ｊ．Ｒｉｖｅｒｓ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ， Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」 Ａｄｖ． Ｆｕｎｄ． Ｍａｔｅｒ．，２００２年、１２、Ｎｏ．１、１月、３３〜３７ページを参照のこと。導電オリゴマーは、生分解性エステル結合によって共に結合される。ポリマーは、１０^−４Ｓ／ｃｍの導電率を有し、ＴＨＦで可溶性であり、溶剤による処理に関して多様なオプションを広げる。

他の戦略において、導電性ポリマーの領域は、生分解性ポリマーマトリクス内に設けられる。このような領域は、例えば、事前に合成された導電性ポリマーから形成粒子を研削する、またはその他の方法によって形成され、その後生分解性ポリマーに導入され得る。このような領域はまた、生分解性ポリマーの存在下で形成することができる。例えば、ナノ粒子形態の導電性ポリマー領域は、生分解性ポリマー溶液中で重合された乳剤であってよく、結果として生じた組成物は、生分解性金属基板上に塗布される。例えば、Ｇ．Ｓｈｉ等の「Ａ ｎｏｖｅｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍａｄｅ ｏｆ ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ」 Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ２００４年 ６月;２５(１３):２４７７〜８８ページは、１ｘ１０^３Ω／平方程の低さの表面抵抗を有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）とポリピロールナノ粒子とで作成された導電生分解性複合物質を報告している。この物質は、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）溶液（ＣＨＣｌ_３中で）中でピロールの乳剤重合によって調整され、続いて基板上へ析出され鋳込み成形された。当然のことながら、本明細書の他の場所に記載されるコーティング技術など、鋳込み成形以外の塗布技術を利用して、所望の形態の導電性ポリマー領域を生成してよい。また、Ａ．Ｙｆａｎｔｉｓ等の「Ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｆｉｌｍｓ ｆｏｒ Ｍｇ ａｌｌｏｙｓ」 Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５１ - １５２ (２００２年) ４００〜４０４ページを参照のこと。

別の例として、導電性ポリマー領域は、多孔性生分解性マトリクス内で気相から重合される。この点に関して、例えば、導電生分解性複合膜、具体的には、酸化剤としてＦｅＣｌ_３を使用して気相からピロールモノマーを重合することによってポリピロールが組み込まれた多孔性ポリ（ｄｌ−ラクチド）を報告する、Ｙ．Ｗａｎ 等の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｒｏｕｓ ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｐｏｌｙ(ｄｌ-ｌａｃｔｉｄｅ) ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６ (２００５年)１９３〜２０１ページを参照のこと。これらのおよび関連する技術を使用して、生分解性ポリマーのコーティングが、多孔性を示す生分解性金属領域、および中に形成された導電性ポリマー領域に、塗布することができる。

導電コーティングによって提供される保護の度合いは、このような複合体の中の導電性ポリマーの量によって影響されることが観察される。例えば、上記のＧ．Ｓｈｉ等において、ポリピロールの含有量が１％から１７％まで増加するのに伴い、６桁の導電率の増加が観察された。これは、例えば、コーティング全体の耐腐食性を最適化する、または所望であれば、腐食保護のグラジエントな、または段階的変化をもたらすために使用されてよい。

導電性ポリマー領域に対してマトリクス物質として使用するのに適した生分解性ポリマーは、例えば中でも、上記に記載したものなどポリエステル、ポリ無水物、およびアミノ酸ベースのポリマーから選択されてよい。

上記に示すように、導電性ポリマーは一般に、導電率を高めるために、１つまたは複数の荷電ドーピング種を有する。いくつかの実施形態において、導電率を高めるために、荷電種が含まれてよい。荷電種はまた、導電率を高めることに加えて、またはそれ以外に機能性を与えるために含まれてよく、また、本発明による導電性および非導電性ポリマーコーティングの両方に与えられてよい。

例えば、荷電種は、腐食を阻害するのに与えられてよい。例えば、[ＰＭｏ_１２Ｏ_４０]^３−アニオンイオンでドーピングされたポリピロールが、例えばコーティング欠陥の場所での金属腐食の結果として境界面で電位が降下する際、このアニオンイオンを放出することを立証する、Ｇ．Ｐａｌｉｗｏｄａ-Ｐｏｒｅｂｓｋａ等の「Ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｓｅｌｆ-ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｆｏｒ ｉｒｏｎ ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ」Ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４７ (２００５年) ３２１６〜３２３３ページを参照のこと。 分解後、[ＰＭｏ_１２Ｏ_４０]^３−アニオンイオンが、Ｍｏ_４Ｏ^２−およびＨＰＯ_４ ^２−をもたらす。Ｍｏ_４Ｏ^２−は、鉄の溶解の阻害剤であり、コーティング中の欠陥を不動態化することができる。したがって、阻害剤アニオンは、進行中の欠陥で優先的に放出され、これにより「インテリジェントな」腐食阻止を実現する。

荷電種はまた、薬剤放出を調整するために提供されてよい。例えば、特定の荷電種は、所与の治療剤との複合体であり、水溶性を高めることができる。

荷電種の他の例は、ポリオキソメタレート（ＰＯＭｓ）である。ＰＯＭｓは、広範な分類のナノサイズの、陰イオン性、金属および酸素含有分子である。ポリオキソメタレートは、何年もの間合成されており(最初に知られる合成年は、１８２６年まで遡る）、それらは、適切な条件下(例えば、酸性水性媒体）で容易に自己集合（ｓｅｌｆ ａｓｓｅｍｂｌｅ）し、極めて安定している。ＰＯＭｓは、アデンダ原子（ａｄｄｅｎｄａ ａｔｏｍｓ）（通常、モリブデン、タングステン、バナジウム、ニオブ、タンタルまたは２つ以上のこれらの原子の混合物）称されることもある、 １つまたは複数のタイプの金属原子を有し、これと共に酸素原子が、分子のための骨格（「外殻」または「ケージ」と称されることもある）を形成する。より具体的な例は、中でも、Ｖ^Ｖ，Ｎｂ^Ｖ，Ｍｏ^ＶＩおよびＷ^ＶＩを含める。あるＰＯＭｓはさらに、酸素とアデンダ原子によって形成される外殻の中にある、ヘテロ原子と呼ばれることもある、１つまたは複数のタイプの中心原子を有する。極めて多様な元素(すなわち、周期表の大半の元素）が、ヘテロ原子として作用することができ、いくつかの典型例は、Ｐ^５+，Ａｓ^５+，Ｓｉ^４+，Ｇｅ^４+，Ｂ^３+などである。特定のケースにおいて、ＰＯＭ内の１つまたは複数の酸素原子は、Ｓ、Ｆ、Ｂｒおよび／または他のｐ−ブロック元素で置換される。ＰＯＭｓを形成する物質は、例えば、他の供給源の中でも、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ａｎｄ Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ社より得ることができる。

ＰＯＭｓは、例えば、抗腫瘍および抗ウイルス性の作用を有することで知られる。例えば、Ａ．Ｏｇａｔａ等の「Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ-ｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ， ｐｏｌｙｏｘｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ＡｓＰＣ-Ｉ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ & Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ５９ (２００５年) ２４０〜２４４ページ; Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｔａｌｌａｔｅｓ ｏｆ Ｋｅｇｇｉｎ'ｓ Ｔｙｐｅ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ Ａｇｅｎｔｓ」 Ｊｕｇｏｓｌｏｖ Ｍｅｄ Ｂｉｏｈｅｍ ２００４年 ２３; Ｌａｎ Ｎｉ等の「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｔａｌａｔｅｓ ｉｎ Ｊ７７４ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」 Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２ (１９９５年) １４１〜１４８ページを参照のこと。

荷電すると、ＰＯＭｓは、例えば、荷電治療剤との複合体を形成することによって、薬剤放出を調整するのに使用することができる。

ＰＯＭｓは、例えば、原位置で成長され得る、ポリマーマトリクス内で成長され拡散され得る、交互積層の自己集合スキームで成長され拡散され得るなど、導電性ポリマーナノ粒子の成長に関するテンプレートとして作用することが知られている。例えば Ｌ．Ｌｉｕ等の「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ (ＰＰｙ) ｎａｎｏ-ｔｕｂｕｌｅｓ ｍａｄｅ ｂｙ ｔｅｍｐｌａｔｅｄ ａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ４１ (２００５年)２１１７〜２１２１ページを参照のこと。また、マイクロファイバーテンプレート法によってポリアニリンマイクロロッドが得られた、Ｆ．Ｗａｎｇ等の「Ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ ｍｉｃｒｏｒｏｄｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｔａｌａｔｅｓ/ｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ) ｍｉｃｒｏｆｉｂｅｒｓ ｔｅｍｐｌａｔｅ」 Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５９ (２００５年) ３９８２〜３９８５ページを参照のこと。ポリアニリンマイクロロッドの平均直径は、２００から２５０ｎｍの間であった。

ＰＯＭｓはまた、導電性ポリマー膜の形成を助けることが知られている。例えば、ＰＯＭの存在下で、ピロールの電解重合によって、ポリマー−ＰＯＭハイブリッド物質、具体的には、ＰＯＭによりドーピングされたポリピロール膜が形成された、Ｘ．Ｚｏｕの「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈｏｓｐｈｏｐｏｌｙｏｘｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ Ｐ_２ＭＯ_１８Ｏ_６２ ^６−ｄｏｐｅｄ ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６６ (２００４年) ６３〜７１ページ、およびＳ．Ａ．Ｃｈｅｎｇ等の Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔａｌｓ，１２９ (２００２年) ５３〜５９ページを参照のこと。両方の場合において、Ｍｏ置換ＰＯＭｓは、ピロールの重合を刺激する／触媒作用を及ぼすことが可能であることに留意されたい。

あるいは、事前形成されたＰＯＭｓは、中でも超音波など好適な拡散技法を使用して、例えば導電性または非導電性ポリマー溶液などのポリマー溶液中に単に拡散されてよい。例えば、Ｗ．Ｆｅｎｇ等の「Ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｔｏｃｈｒｏｍｉｃ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｔａｌａｔｅｓ ｗｅｌｌ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｉｎ ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １６９ (２００２年) １〜５ページを参照のこと。

上記に示すように、本発明のポリマーコーティングはまた、荷電または非荷電いずれにしても、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、画像造影剤、治療剤、輸送強化剤などの１つまたは複数の任意選択の添加剤を含んでよい。後者に関して、例えば、ポリピロール（ＰＰｙ）、およびドーパントとして、硫酸アルファ−シクロデキストリン（アルファ−ＣＤＳ）または硫酸ベータシクロデキストリン（ベータ−ＣＤＳ）のいずれかを含有する水性溶液を使用して、導電性ポリマー膜が電気化学的に調整された、Ｄ．Ａ．Ｒｅｅｃｅ等の「Ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｏｐａｎｔｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９ (２００５年) ９〜２０ページを参照のこと。膜の導電率は、それぞれ０．７Ｓｃｍ^−１および０．４Ｓｃｍ^−１であった。一般に、ベータ−ＣＤＳ膜は、アルファ−ＣＤＳ膜より金属イオン(マグネシウムイオンを含む）の輸送に対してより浸透性が高かった。

上記に示すように、本発明によるポリマーコーティングは、静電気の自己集合によって荷電した物質を使用して基板がコーティングされる、一般に交互積層（ＬｂＬ）技法として知られる工程によって生成することができる。結果として生じる自己集合した荷電層は、時限腐食保護コーティングとして作用する。

典型的な交互積層工程において、多層成長は逐次段階によって進み、基板は、カチオンイオンおよびアニオンイオン種の溶液中に浸漬され、各段階の間に断続的なすすぎを伴うことが多い。このようにして、第１表面電荷を有する第１層が、典型的には下層基板上に堆積（または吸着）され、次に第１層の表面電荷に対して符号が反対の第２表面電荷を有する第２層が続く。各層が逐次式に堆積すると、外側層の電荷は逆になる。通常この技法で、所望の腐食保護の度合いによって、５から１０まで、２５まで、５０まで、１００まで、２００まで、またはそれ以上の層が付加される。

交互積層、自己集合を使用して生成された多層領域は一般に、イオン種として、１つまたは複数のタイプの高分子電解質を含む。本明細書で使用されるように、「高分子電解質」は、複数（例えば、５から１０まで、２５まで、５０まで、１００まで、２５０まで、５００まで、１０００まで、またはそれ以上）の荷電基（例えば、 カチオンイオンおよびアニオンイオンを提供するイオン解離可能な基）を有するポリマーである。

イオンが解離した形態（ポリイオンとも呼ばれる）のとき、荷電基の数は、ポリマーが極性溶剤（水を含める）中で可溶性であるような数であることがよくある。解離可能な基のタイプによって、高分子電解質は、ポリ酸およびポリ塩基に分類されてよい。解離される際、ポリ酸はポリアニオンを形成し、陽子が分離される。ポリ酸の例は、ポリリン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリビニルホスホン酸およびポリアクリル酸である。ポリ塩とも呼ばれる、対応する塩の例は、ポリリン酸塩、ポリビニル硫酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、ポリビニルホスホン酸塩およびポリアクリル酸塩である。ポリ塩基は、例えば酸と反応することによって陽子を受け入れることができ、塩が形成される基を含む。その骨格基および／または側基内に解離可能な基を有するポリ塩基の例は、ポリアリルアミン、ポリエチルイミン、ポリビニルアミンおよびポリビニルピロリジンである。陽子を受け入れることによって、ポリ塩基は、ポリカチオンを形成する。

いくつかの高分子電解質は、アニオン基およびカチオン基を共に有するが、それにもかかわらず、例えば、アニオン基が、カチオン基に数で勝ることから正味の負電荷を有する、または カチオン基が、アニオン基に数で勝ることから、正味の正電荷を有する。この点に関して、特定の高分子電解質の正味の電荷は、その周辺環境のｐＨによって変化し得る。カチオン基およびアニオン基を共に含む高分子電解質は一般に、本明細書では、どの基が優勢であるかによって、ポリカチオンまたはポリアニオンのいずれかに分類される。

したがって、本明細書に定義されるように、用語「高分子電解質」は、ポリカチオンおよびその前駆体（例えば、ポリ基、ポリ塩など）、ポリアニオンおよびその前駆体（例えば、ポリ酸、ポリ塩など）、複数のアニオン基およびカチオン基を有するポリマー（例えば、多様なたんぱく質中に見られるような、複数の酸性およびアルカリ性の基を有するポリマー）、イオノマー（例えば、小さいが重要な比率の構成単位が、電荷を担持する高分子電解質）など、広範な種を包含する。

いくつかの実施形態において、線形または分岐型の高分子電解質が使用されてよい。分岐型高分子電解質の使用は、壁の多孔性の度合いがより高い、より密度の低い高分子電解質多層につながり、結果としてこれは腐食が増大する場合がある。高分子電解質分子は、いくつかの実施形態において、例えば安定性を高め、これにより腐食保護を延長させるために、個々の層内および／または層同士の間で架橋されてよい（例えば、アルデヒドでアミノ基を架橋することによる、加熱によるなど）。

好適なポリカチオンの具体例は、例えば、以下から選択されてよい：多様な中でも、ポリアミドアミンを含むポリアミン、ポリ（ジミチルアミノエチルメタクリレート）およびポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）などポリ（ジアルキルアミノアルキルメタクリレート）を含むポリ（アミノメタクリレート）、ポリビニルアミン、ポリ（Ｎ−エチルー４−ビニルピリジン）など第４級ポリビニルピリジンを含むポリビニルピリジン、ポリ（ビニルベンジルトリミチルアミン）、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）などのポリアリルアミン、およびポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）などのポリ（ジアリルジアルキルアミン）、スペルミン、スペルミジン、臭化ヘキサジメチレン（ポリブレン）、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミンおよびエトキシ化ポリエチレンイミンなどポリアルキルイミンを含むポリイミン、リシン、アルギニン、オルニチンおよびポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−Ｌ，Ｄ−リシン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｄ−アルギニン、ポリ−Ｄ，Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｄ−オルニチンおよびポリ−Ｌ，Ｄ−オルニチンを含む、ヒストンポリペプチドならびにホモポリマーおよびコポリマー、ゼラチン、アルブミン、プロタミンおよび硫酸プロタミン、およびカチオンスターチおよびキトサンなどポリカチオン性多糖類を含む塩基性ペプチドおよびタンパク質、ならびに先行するもののコポリマー、誘導体および混合物。

好適なポリアニオンの具体例は、例えば、以下から選択されてよい：多様な中でも、ポリビニルスルホン酸などのポリスルホン酸、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）（ＰＳＳ）などのポリ（スチレンスルホン酸）、スルホン酸ポリ（テトラフルオロエチレン）、米国特許第５，８４０，３８７号に記載されるものなど、スルホン酸スチレンーエチレン／ブチレン−スチレントリブロックコポリマーを含めたスルホン酸ポリマー、ポリマーが、例えば、米国特許第５，８４０，３８７号および米国特許第５，４６８，５７４号に記載される工程を使用してスルホン化され得る、Ｐｉｎｃｈｕｋ等の米国特許第６，５４５，０９７号に記載されるポリスチレン−ポリオレフィンコポリマーのスルホン化されたヴァージョン、ならびに種々の他のホモポリマーおよびコポリマーのスルホン化されたヴァージョンなどスルホン化されたスチレンホモポリマーおよびコポリマー、ポリビニル硫酸などのポリ硫酸、硫酸化および非硫酸化グリコサミノグリカン、ならびに例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、アクリル酸ポリマーおよびそれらの塩（例えば、アンモニウム、カリウム、ナトリウムなど）などのポリカルボキシレート、例えば、Ａｔｏｆｉｎａ ａｎｄ Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手可能なものなど、メタアクリル酸ポリマーおよびその塩（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ、メタアクリル酸およびエチルアクリレートコポリマー）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルアミロース、ならびに種々の他のポリマーのカルボン酸誘導体、グルタミン酸ポリマーおよびコポリマーなどポリアニオンペプチドおよびたんぱく質、アスパラギン酸ポリマーおよびコポリマー、マンヌロン酸などのウロン酸のポリマーおよびコポリマー、ガラクツロン酸、およびグルロン酸、およびアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどそれらの塩、ヒアルロン酸、ゼラチン、およびカラギーナンなどの特定のプロテオグリカン、種々のポリマーのリン酸誘導体などポリリン酸、ポリビニルホスホン酸などポリホスホン酸、ポリビニル硫酸などポリ硫酸、ならびに先行するもののコポリマー、誘導体および混合物。

本発明の特定の実施形態において、選択された高分子電解質は、生分解性高分子電解質である（同様に治療剤としても作用し得る）。生分解性高分子電解質の例は、例えば中でも、キトサン、硫酸プロタミン、ゼラチン、スペルミジンおよびアルブミンなど生分解性ポリカチオン、およびヘパリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン[ゼラチンは、両親媒性ポリマーであり、したがって、それがどのように調整されるかによって両方のカテゴリに適合する）、ヒアルロン酸、カラギーナンおよびコンドロイチン硫酸など生分解性ポリカチオンを含む、上記に記載されたものの好適な要素を含む。

多層高分子電解質膜は、透水性であるが、これらの膜は一般に、１ミクロンより小さく、腐食率に対して重要な効果を有することが示されている。例えば、Ｔ．Ｒ．Ｆａｒｈａｔ等の「Ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｕｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｓ」 Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ-Ｓｔａｔｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌｕｍｅ ５， Ｉｓｓｕｅ ４，Ｂ１３-Ｂ１５ページ，２００２年４月は、陽極イオン状況における食塩水中でのステンレス鋼の腐食は、ＬｂＬ堆積法を使用して付加された高分子電解質多層によって強力に抑制されたことを報告する。親水性および疎水性の両方の層に関して、著しい含水量、および薄膜のイオン透過性にもかかわらず、効果的な腐食の制御が観察された。腐食率が減少したことの説明は、高分子電解質イオンの組によってそれが結合されていることにより、水の化学活性が減少したことに基づく。これはまた、親水性ならびに疎水性ＬＢＬ膜が共に、同様の保護結果を有することの理由を説明する。アニオンイオン／カチオンイオンの組の間で静電気による吸引が高くなると、水の化学結合がより強力になる 作用機構にかからわず、多層高分子電解質コーティングの魅力的特長は、その腐食保護力、およびステントなどの複雑な３Ｄ形状を有する医療インプラントを被覆することができる能力を含む。この点に関して、このようなコーティングは、他のポリマーベースの保護コーティングに通常見られるエアポケットをなくすようにして、下層金属基板に結合する。このようなポケットは、点食され、腐食プロセスがすぐに始まることを許す。基板に密接に付着することに加えて、高分子電解質コーティングは同様に適合性があり、ステントなどの医療デバイスが、コーティング内にひび割れを生じることなく、拡張することを可能にする。従来の腐食保護膜内のひび割れは、事実上即座に腐食を引き起こす。

生分解性高分子電解質を使用は、高分子電解質層の数ならびにポリカチオンおよびポリアニオンの選択によって、所定の時間の間腐食を抑制することを可能にする。これらから作成されたコーティングは、完全に生分解性であり、それらを形成する高分子電解質は、生体内で分解される。

またＬｂＬ工程で堆積された荷電層は 任意選択で１つまたは複数の荷電治療剤を含んでよい。「荷電治療剤」は、関連する電荷を有する治療剤を意味する。例えば治療剤は、固有に帯電される（例えば、塩形態であり得る酸性および／またはアルカリ基を有することから）ことから、関連する電荷を有することができる。固有に帯電されたカチオン治療剤のいくつかの例は、多くの中でもアミロリド、ジゴキシン、モルヒネ、プロカインアミドおよびキニーネを含む。アニオン治療剤の例は、多くの中でもヘパリンおよびＤＮＡを含む。

治療剤は、１つまたは複数の官能基をそれに与えるために化学的に改質されていることから、関連する電荷を有することができる。例えば、非水溶性または水溶性の低い薬剤（例えば、中でもパクリタキセルなど抗腫瘍剤）の親水性ポリマーへの結合は、近年では、薬剤の溶解性を高めるため（および、場合によって、腫瘍標的を高め薬剤の毒性を低減させるため）に行われている。また、同様に非水溶性または水溶性の低い薬剤の非ポリマーカチオンまたはアニオン誘導体が開発されている。

具体的な例としてパクリタキセルを挙げると、パクリタキセルＮ−メチルピリジウムメシレート、およびパクリタキセルがＮ−２−ヒドロキシプロピルメチルアミドと結合される高分子電解質を含むこの薬剤の多様なカチオン形態、およびパクリタキセルポリ（ｌ−グルタミン酸）、パクリタキセルポリ（ｌ−グルタミン酸）−ＰＥＯなど高分子電解質形態を含む、パクリタキセルの多様なアニオン形態が知られている。例えば、Ｄｕｎｃａｎ等の米国特許第６，７３０，６９９号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ７４ (２００１年)１３５ページ; ＤｕｎｃａｎのＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ/Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｖｏｌ． ２， ２００３年５月，３４７ページ; Ｊａｂｅｒ Ｇ． Ｑａｓｅｍ 等の ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００３，４(２) Ａｒｔｉｃｌｅ ２１を参照のこと。これらに加えて、米国特許第６，７３０，６９９号はまた、パクリタキセルが、ポリ（ｄ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｌ−リシン）、ポリ（ｄ−リシン）、ポリ（ｄｌ−リシン）を含む多様な荷電ポリマー、上記に記載のポリアミノ酸とポリエチレングルコールのコポリマー（例えば、パクリタキセル−ポリ（ｌ−グルタミン酸）−ＰＥＯ）、ならびにポリ(２−ヒドロキシエチルｌ−グルタミン）、キトサン、カルボキシメチルデキストラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミンおよびアルギン酸に結合される、パクリタキセルの高分子電解質形態を記載する。さらにパクリタキセルの他の形態は、ｌ’−マリルパクリタキセルナトリウム塩を含める。（例えば、Ｅ．Ｗ．ＤＡｍｅｎ等の「Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，" Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ２０００年 ２月，８(２)，４２７〜３２ページを参照のこと）。パクリタキセルがヒドロキシルによって２’位で、ポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧＡ）のΔ−カルボン酸に結合される、ポリグルタメートパクリタキセルは、米国、ワシントン州、シアトル、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によって生成される（７位ヒドロキシルは、エステル化にも利用可能である）。この分子は、カテプシンＢによって生体内で結合が切れ、脱グルタミルパクリタキセルを解放すると言われる。この分子では、パクリタキセルは、ポリマーの主鎖に沿っていくつかのカルボキシル基に結合され、分子ごとの複数のパクリタキセル単位となる。さらなる情報については、例えば、Ｒ．Ｄｕｎｃａｎ等の「Ｐｏｌｙｍｅｒ-ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ， ＰＤＥＰＴ ａｎｄ ＰＥＬＴ: ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ７４ (２００１年) １３５〜１４６ページ、Ｃ．Ｌｉの「Ｐｏｌｙ(Ｌ-ｇＩｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ)- ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４ (２００２年) ６９５〜７１３ページ; ＤｕｎｃａｎのＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ/Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｖｏｌ． ２， ２００３年 ５月、３４７ページ;Ｑａｓｅｍ等のＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００３ ４(２) Ａｒｔｉｃｌｅ２１および米国特許第５，６１４，５４９号を参照のこと。

治療剤はまた、交互積層組み立て工程に関与し得る荷電粒子に関連することから、関連する電荷を有することができる。例えば治療剤は、実現可能な中でも、荷電ナノ粒子（すなわち、例えば、直径が１００ｎｍ以下の球形粒子またはロッド形状粒子、厚みが１００ｎｍ以下であるリボン形状の粒子など主な断面寸法が１００ｎｍ以下である荷電粒子）に結合されてよい、または帯電粒子内に封入される、例えば、帯電ナノカプセル（単層または多層ナノカプセルなど）の中に封入されてよい、または帯電ミセル内に設けられてよい。他の例は、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥなどたんぱく質結合パクリタキセル粒子を含む。治療剤は、例えば、上記に記載したもの、および本願の譲受人に譲渡された米国特許出願公開第２００５／０１２９７２７号に記載のものなどのＬｂＬ技法を使用して、荷電カプセル内に設けられてよい。

治療剤に加えて、例えば、中でも上記に記載の［ＰＭｏ_１２Ｏ_４０］³⁻アニオンの塩など抗腐食剤など他の剤を、高分子電解質多層の外殻内に封入することができる。

ＬｂＬ工程に関与し得る別の荷電種は、イオン交換樹脂（例えば、反対イオン、具体的にはカチオンイオンまたはアニオンイオンを、溶液のイオン化合物と交換することができる不溶性高分子電解質ネットワーク）などのｐＨ緩衝剤および画像造影剤を含む。後者に関して、インプラントの放射線不透過性を一時的に高めるために、高分子電解質が塗布された金ナノ粒子を組み込む場合がある。金ナノ粒子は、生体適合性であり、荷電層として高分子電解質コーティング内に直接組み込むことができる。コーティングが分解する際、金粒子は血流中に入り、体内から除去される。高分子電解質が塗布された金ナノ粒子の例は、ＬｂＬ（ＬｂＬ）堆積を使用して、金ナノ粒子を容易に塗布することができることを報告する、Ｇ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等の「Ｆｒｏｍ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｅ/Ｓｈｅｌｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｐｒｅｐａｒｅｄ ｖｉａ Ｌａｙｅｒ-ｂｙ-Ｌａｙｅｒ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ Ｅｍｐｔｙ Ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ」 Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４ (１０)，１８３３〜１８３９ページ，２００４年を参照のこと。このようなナノ粒子は、帯電され、ＬｂＬ工程で組み立てることができる。例えば、Ｙａｎｊｉｎｇ Ｌｉｕ等の「Ｌａｙｅｒ-ｂｙ-ｌａｙｅｒ ｉｏｎｉｃ ｓｅｌｆ- ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ａｕ ｃｏｌｌｏｉｄｓ ｉｎｔｏ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｔｈｉｎ-ｆｉｌｍｓ ｗｉｔｈ ｂｕｌｋ ｍｅｔａｌ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ」 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９８ (１９９８年) ３１５〜３１９ページは、それぞれ高分子電解質に封入されたコロイド状金ナノ粒子が、ＬｂＬ法において多層膜内に自己集合し、正に帯電した封入されたナノ粒子の層が、負に帯電した高分子電解質と交互になることを報告する。

ＬｂＬ工程で組み立てられ得る荷電種の他の例は、以下により詳細に記載するポリオキソメタレート（ＰＯＭｓ）を含める。上記に記載したように、ＰＯＭｓは、抗腫瘍性および抗ウイルス作用を有することが知られている。さらにＰＯＭｓは、例えば、ポリピロールおよびポリアニリンナノ粒子など導電性ポリマーナノ粒子の成長に関するテンプレートとして作用することも知られている。結果として生じるナノ粒子は、帯電し、ＬｂＬ組立体工程に関与することができる。導電性であることから、結果として生じるナノ粒子は、コーティングの抗腐食効果を高めることもできる。上記に記載するように、ポリピロールは、内皮細胞成長を促進することでも知られている。ＬｂＬ組み立てにおいてＰＯＭｓを使用する例については、例えば、アニオン性ＤａｗｓｏｎタイプのＰＯＭおよびジアゾ樹脂で構築された多層膜が調製された（所望であれば、この膜は、ＰＯＭとジアゾ樹脂の間の光で誘起された相互作用によって安定化することができる）、Ｊ．Ｚｈａｎｇ等のＭａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ９０ (２００５年) ４７〜５２ページ、およびＫｅｇｇｉｎタイプのＰＯＭとカチオン性ポリアニリン（ＰＡＮ、エメラルジン塩基）で構築された多層膜が調整された、Ｙ．Ｗａｎｇ等の「Ｓｅｌｆ-ａｓｓｅｍｂｌｅｄ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｆｉｌｍｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ Ｋｅｇｇｉｎ-ｔｙｐｅ ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｔａｌａｔｅ ａｎｄ ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４(２００３年) １７６〜１８３ページを参照のこと。後者に関して、多層膜は導電性であり、１０^−３Ｓｃｍ^−１程の導電率を呈示した。このように、導電性かつ静電気により自己集合する膜を形成することができる。

ＬｂＬ組立技法に関与し得る荷電導電性ポリマー種の別の例は、上記のＧａｒｎｅｒ等ｓｕｐｒａに記載されるポリピロール−ヘパリン複合体を含む。また、ＬｂＬ堆積技法を使用して、抵抗率の低いイオン選択性電極が生成され、２−アミノエタンチオール改質金属（例えば、銀）基板上に、変水溶性ポルフィリンと水溶性ポリピロールとが交互に配置される、Ｃ．Ｓｕｎ等の「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｆｉｌｍ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｓｅｎｓｏｒ ｏｆ ｉｏｄｉｄｅ ｉｏｎ」 Ｔａｌａｎｔａ ４６ (１９９８年) １５〜２１ページを参照のこと。上記に記載するように、ポルフィリンは、金属キレート剤であり、マグネシウムイオンなど金属イオンとの合成物を形成する。

ＬｂＬ工程は一般に、荷電基板を設けるステップによって始まる。特定の基板は、固有に帯電され、したがって、容易にＬｂＬ組立技法を受けやすい。基板が固有の正味の表面電荷を有さない限り、それにもかかわらず表面電荷を与えることができる。例えば、本発明において、コーティングされるべき生分解性金属領域は、導電性であり、これに好適な電位を印加することによって表面電荷を与えることができる。

別の例として、例えば、ファンデルワールス相互作用など共有相互作用または非共有相互作用、水素結合、親水性／疎水性相互作用および／または基板と荷電化合物間の他の相互作用を介して、荷電化合物を生分解性金属面に結合することによって、荷電基を導入することができる。

例えば、帯電した両親媒性物質に基板を暴露することによって、基板上に表面電荷を与えることができる。両親媒性物質は、親水性および疎水性基を有する任意の物質を含む。使用される際、両親媒性物質は、基板表面が正味の電荷を有するように、少なくとも１つの帯電した基を有するべきである。したがって、本明細書で使用される両親媒性物質はまた、イオン両親媒性物質と称されてよい。

両親媒性高分子電解質は、いくつかの実施形態でイオン両親媒性物質として使用される。例えば、第１荷電層として基板の表面に、ポリカチオン（例えば、中でも、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、硫酸プロタミン、ポリアリルアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウム種、キトサン、 ゼラチン, スペルミジンおよびアルビミン） を吸着することによって、またはポリアニオン（例えば、中でも、ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸（ＰＰＳ）、オイドラギット（ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ゼラチン、ヒアルロン酸、カラギーナン、コロドイチン硫酸およびカルボキシメチルセルロース）を吸着することによって、表面荷電を基板上に与えることができる。種々の基板への付着を強力に促進するため、この目的で一般にＰＥＩが使用される。この工程は、荷電ポリマー（高分子電解質）物質を使用してガラス基板上で立証されている。例えば、「Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｏｎ ｓｏｌｉｄ ｐｌａｎａｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ」 Ｍｕｌｔｉ-ｌａｙｅｒ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍｓ， ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ ＩＳＢＮ ３-５２７-３０４４０-１，Ｃｈａｐｔｅｒ １４およびＨａｕ，Ｗｉｎｋｙ Ｌ．Ｗ等の「Ｓｕｒｆａｃｅ-ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ」 Ｊ． Ｍｉｃｒｏｍｅｃｈ． Ｍｉｃｒｏｅｎｇ．１３ (２００３年) ２７２〜２７８ページを参照のこと。また、所望のＰＯＭ／ＰＡＮＬｂＬ膜を組み立てる前に、ＰＥＩ／ＰＳＳ前駆体ＬｂＬ膜が洗浄された基板の上に堆積された、上記のＹ．Ｗａｎｇ等ｓｕｐｒａを参照のこと。

自己集合した荷電層の技術により、局所規模でコーティング組成および厚みを規定することが可能になる。したがって、インプラントの各領域（例えば、各ステント要素）に対して固有の腐食工程を設計することが可能である。具体例として、ステントの端部は、１０層でコーティングすることができ、中間部分は、２０層でコーティングすることができ、この場合、端部は、中間部分より先に腐食が始まる。例えば、ＬｂＬコーティング工程は、反復ディッピングサイクルなどにより、極めて単純であり得るため、第１の１０個のコーティング層を付加するためにステントをその長さの２／３までディッピングし、次の１０層のためにステントの配向を反対にするステップにより、中間の１／３部分で層の量が２倍にする。当然のことながら、これは極めて簡素な例である。一方、噴霧技法、ロールおよびブラシコーティング技法、インクジェット技法、マイクロ−ポリマースタンプ法などの技術を使用して、極めて複雑な高分子電解質コーティングパターンを形成することができる。後者に関して、例えば、Ｓ．Ｋｉｄａｍｂｉ等の「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｓ: Ｓｅｌｆ-Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｍ-ｄＰＥＧ Ａｃｉｄ ａｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６，４６９７〜４７０３ページ，２００４年を参照のこと。

特定のＬｂＬ膜はまた、高ｐＨで密集することが知られており（例えば、Ａ．Ａｌｅｘｅｉ 等の「Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｃａｐｓｕｌｅｓ ａｓ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｎａｂｌｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，」 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１１ (２００４年) ４９〜６１ページ参照)、これにより、特に腐食工程時に高いｐＨ生成物を生成するマグネシウムおよびマグネシウム合金などの生分解性金属物質に関して、自己調整コーティングを生成する可能性を提供する。

本明細書において、種々の実施形態が具体的に示され記載されるが、本発明の修正体および変形体は、上記の教義に包含され、本発明の精神および目的とする範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内にあることを理解されたい。

本発明の実施形態による、ステントの概略図である。 図１Ａの線ｂ−ｂで切り取った断面図である。

Claims (38)

1. 生分解性金属領域と、被験者の中に植え込まれると、前記生分解性領域の腐食率を遅くする前記生分解性金属領域上のポリマー耐腐食コーティングとを有する植え込み可能医療デバイス。
2. 前記植え込み可能医療デバイスが、フィルタ、塞栓形成デバイス、心筋プラグ、組織バルキングデバイス、組織工学スカフォルド、皮下パッチ、縫合糸、縫合糸アンカー、組織ステープル、結紮クリップ、金属ワイヤ結紮糸、整形外科用プロテーゼ、整形外科用固定デバイス、および接合プロテーゼから選択される、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
3. 前記植え込み可能医療デバイスが、ステントである、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
4. 前記生分解性金属領域が、鉄または鉄合金である、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
5. 前記生分解性金属領域が、マグネシウムまたはマグネシウム合金である、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
6. 前記生分解性金属領域が、植え込み可能医療デバイスの全体に一致する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
7. 前記生分解性金属領域が、植え込み可能医療デバイスの一構成要素に一致する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
8. 複数の前記生分解性金属領域を有する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
9. 複数の前記耐腐食コーティングを有する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
10. 前記耐腐食コーティングが、前記生分解性金属領域の一部のみの上に設けられる、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
11. 前記植え込み可能医療デバイスの表面に沿って、前記耐腐食コーティングの厚みが変化する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
12. 前記植え込み可能医療デバイスの表面に沿って、前記耐腐食コーティングの組成が変化する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
13. 前記耐腐食コーティングが、生分解性である、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
14. 前記耐腐食コーティングが、生体安定性である、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
15. 前記ポリマーコーティングが、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、抗腐食剤、輸送強化剤およびそれらの混合物から選択される添加剤を含む、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
16. 前記耐腐食コーティングが画像造影剤を含む、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
17. 前記画像造影剤が金粒子を含む、請求項１６に記載の植え込み可能医療デバイス。
18. 前記耐腐食コーティングが治療剤を含む、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
19. 前記耐腐食コーティングが導電性ポリマーを含む、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
20. 前記導電性ポリマーが、アニリン、ピロール、チオフェン、フェニレンビニレン、アニシジンおよびチオフラビンのホモポリマー、コポリマーおよび誘導体、ならびに同様の混合物から選択される、請求項１９に記載の植え込み可能医療デバイス。
21. 前記耐腐食コーティングが、生分解性である、請求項１９に記載の植え込み可能医療デバイス。
22. 前記導電性ポリマーが生分解性である、請求項２１に記載の植え込み可能医療デバイス。
23. 前記耐腐食コーティングが、生分解性ポリマーマトリクス内に前記導電性ポリマーの領域を有する、請求項２１に記載の植え込み可能医療デバイス。
24. 前記生分解性ポリマーマトリクスが、ポリエステル、ポリ無水物、およびアミノ酸ベースの生分解性ポリマーから選択された生分解性ポリマーを含む、請求項２３に記載の植え込み可能医療デバイス。
25. 前記耐腐食コーティングが、荷電ドーパント種を含む、請求項１９に記載の植え込み可能医療デバイス。
26. 前記耐腐食コーティングが、腐食阻害剤、治療剤およびそれらの混合物から選択された荷電種を含む、請求項１９に記載の植え込み可能医療デバイス。
27. 前記耐腐食コーティングが、荷電粒子を含む、請求項１９に記載の植え込み可能医療デバイス。
28. 前記荷電粒子が、導電性ポリマー、放射線不透過性物質、ポリオキソメタレート、治療剤、抗腐食剤および同様の混合物から選択された種を含む粒子から選択される、請求項２７に記載の植え込み可能医療デバイス。
29. 前記耐腐食コーティングが、（ａ）正に荷電した高分子電解質を含む正に荷電した複数の層、（ｂ）負に荷電した高分子電解質を含む負に荷電した複数の層、または（ｃ）正に荷電した高分子電解質を含む正に荷電した複数の層および負に荷電した高分子電解質を含む負に荷電した複数の層を有する、請求項１に記載の植え込み可能医療デバイス。
30. 前記耐腐食コーティングが、１０から２００の層を有する、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
31. 前記耐腐食コーティングが、荷電粒子を含む層をさらに有する、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
32. 前記荷電粒子が、導電性ポリマー、放射線不透過性物質、ポリオキソメタレート、治療剤、抗腐食剤、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、輸送強化剤および同様の混合物から選択された種を含む粒子から選択される、請求項３１に記載の植え込み可能医療デバイス。
33. 放射線不透過性物質、治療剤、抗腐食剤、ｐＨ緩衝剤、キレート剤、輸送強化剤およびそれらの混合物から選択される剤を含む高分子電解質を含む、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
34. 導電性ポリマーを含む高分子電解質を含む、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
35. 前記導電性ポリマーが、ポリピロール、ポリアニリンおよびそれらの混合物から選択される、請求項３４に記載の植え込み可能医療デバイス。
36. ｐＨの変化と共に前記耐腐食コーティングの多孔性が変化する、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
37. ｐＨの増加と共に前記耐腐食コーティングの多孔性が低くなる、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。
38. 前記耐腐食コーティングが、正に荷電した生分解性高分子電解質を含む正に荷電した複数の層と、負に荷電した生分解性高分子電解質を含む負に荷電した複数の層とを有する、請求項２９に記載の植え込み可能医療デバイス。

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