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JP2009526860A - 安定したコルチコステロイド混合物 - Google Patents

安定したコルチコステロイド混合物 Download PDF

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JP2009526860A
JP2009526860A JP2008555363A JP2008555363A JP2009526860A JP 2009526860 A JP2009526860 A JP 2009526860A JP 2008555363 A JP2008555363 A JP 2008555363A JP 2008555363 A JP2008555363 A JP 2008555363A JP 2009526860 A JP2009526860 A JP 2009526860A
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マルコム アール． ヒル，
シンシア リカルジ，
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ティカ レーケメデル アーベー
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Abstract

ブデソニド溶液などのコルチコステロイド混合物が、酸素欠乏条件下にて混合物の有効成分および非活性成分により調製される。得られる混合物は、薬学的有効成分であるコルチコステロイドの優れた安定性を示す。本発明は、コルチコステロイド混合物を製造する新規の方法であって、得られる混合物が既知の方法に比べて優れた安定性を有する、方法を提供する。また、本発明は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、前記コルチコステロイド混合物の成分（出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む）を、酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合して前記コルチコステロイド混合物を産生する手順を含む。

Description

（関連出願に対する優先権主張および相互参照）
本願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，０７３号に対して優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はさらに、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，１５１号からの米国特許法§１１９（ｅ）の下の優先権の利益を主張し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はさらに、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，１５２号からの米国特許法§１２０（ｅ）の下の優先権を主張し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、２００７年２月１５日に出願された同時係属出願第＿＿／＿＿＿，＿＿＿号（発明の名称「Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍａｓｓ Ｌｏｓｓ」；代理人整理番号３１６２２−７１７／２０１）に関連し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はまた、２００７年２月１５日に出願された同時係属出願第＿＿／＿＿＿，＿＿＿号（発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」；代理人整理番号３１６２２−７１８／２０１）にも関連し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
ブデソニドの水溶液はすでに報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、および特許文献３では、溶解性エンハンサーとしてＳＥＢ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））（ＣｙＤｅｘ）を含むブデソニド溶液について記載されているので参照されたい。これらの出願は、特定の環境下で濾過後のブデソニド溶液を窒素ガスでパージする方法を教示しているが、得られるブデソニド溶液の安定性は、溶液の安定性もさらに向上させるのが望ましいとされるようなレベルである。
国際公開第２００５／０６５６４９号パンフレット 国際公開第２００５／０６５４３５号パンフレット 国際公開第２００５／０６５６５１号パンフレット
従って、安定したコルチコステロイド組成物を調製する方法が当該技術分野で必要とされている。さらに、安定したコルチコステロイド組成物も必要とされている。
（発明の要旨）
前述のおよびさらなる必要性は、コルチコステロイド混合物を調製する新規のプロセスを提供する、本発明の実施形態によって満たされる。本プロセスには、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合する手順が含まれる。こうして産生されたコルチコステロイド混合物は、安定性が向上している。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。本明細書で使用される「力価」という用語は、溶液中のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の濃度を指す。
前述のおよびその他の必要性は、コルチコステロイド溶液を４０℃、相対湿度７５％の加速条件に３ヶ月間暴露した後に、混合物中のコルチコステロイドの約２％未満の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、加速条件下（４０℃、相対湿度７５％）で１２ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、加速条件下（４０℃、相対湿度７５％）で１２ヶ月経過した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含み、前記コルチコステロイド混合物が、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に１２ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示す、プロセスを提供する本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、ブデソニド混合物を調製するプロセスであって、ブデソニド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してブデソニド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてブデソニドおよび水を含み、前記ブデソニド混合物が、ブデソニド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に１２ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示す、プロセスを提供する本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はブデソニド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含み、前記コルチコステロイド混合物が、コルチコステロイド混合物を患者による通常の保管条件に６ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示す、プロセスを提供する本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含み、前記コルチコステロイド混合物が、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に１２ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示す、プロセスを提供する本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器中で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含み、前記コルチコステロイド混合物が、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に２４ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示す、プロセスを提供する本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に６週間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によって満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に３ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に６ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に１２ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
前述およびその他の必要性は、コルチコステロイド混合物を通常条件または加速条件（例えば、３０℃、４０℃または６０℃）に２４ヶ月間以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する、本発明の実施形態によってもさらに満たされる。いくつかの好ましい実施形態において、混合物はコルチコステロイド溶液であり、本溶液は場合により１つ以上の追加の成分を含む。場合により追加される成分には、溶解性エンハンサー、特にシクロデキストリン溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に説明される。本発明の特定の実施形態の特徴および利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を説明した以下の詳細な説明、ならびに添付の図面を参照することによって、さらに理解が深まるであろう。
（参考としての援用）
本明細書で言及するすべての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参考として援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、参考として本明細書で援用される。特に、それぞれ米国を指定官庁とする以下のＷＩＰＯ公開特許出願（ＷＯ２００５／０６５６４９号、ＷＯ２００５／０６５４３５号、およびＷＯ２００５／０６５６５１号）が引用されており、具体的に全体が本明細書で援用されている。
（発明の詳細な説明）
本発明は、安定したコルチコステロイド混合物、特に安定したコルチコステロイド混合物、例えばコルチコステロイド溶液、とりわけ安定したブデソニド混合物、例えば安定したブデソニド溶液を製造するプロセスを提供する。本発明は、混合容器内の酸素分圧を低下させた条件（いわゆる酸素欠乏条件）下で、コルチコステロイド、水、ならびにその他の成分、例えば溶解性エンハンサー、ｐＨ調整剤、抗酸化物質、保存料、溶液の張度を調整する物質を混合する手順を含む。このような酸素欠乏条件は、溶媒から酸素（Ｏ２）ガスを除去するために窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）などの不活性ガスを溶媒水に散布する手順と、混合手順時に不活性ガス混合物下で混合物を保持する手順と、混合物を低酸素雰囲気下に保持する手順と、混合前、混合中および／または混合後に混合装置に陰圧をかける手順と、および／または前述の手順を組み合わせることで得られる場合がある。さらに、本方法は、溶液を濾過して生物学的汚染物質を除去した（例えば、孔径が０．１〜０．５μｍのフィルター、特にＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣＶＧＬ７１ＴＰ３ ０．２２μｍフィルターなどの孔径が０．１〜０．２２μｍのフィルターに通す）後、および／または混合物を単位用量に分注する間ならびに分注した後、酸素欠乏条件下に混合物を保持する手順を含む場合がある。全体が参考として本明細書で援用される、同時係属出願第＿＿／＿＿＿，＿＿＿号（２００７年２月１５日出願；発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」；代理人整理番号３１６２２−７１８／２０１）を参照されたい。混合時に混合物を酸素欠乏条件下に保持することにより、（最終的に滅菌操作を行った後で）混合物のパージを単独で行う場合に比べて、長期にわたり混合物の優れた安定性がもらされると考えられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む、プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物はブデソニド混合物であり、いくつかの好ましい実施形態においてはブデソニド水溶液である。いくつかの実施形態において、本発明は、保存期間の間コルチコステロイド混合物を貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む。保存期間は変化する場合があるが、いくつかの好ましい実施形態において（例えば、コルチコステロイドがブデソニドの場合）、保存期間は工程試験（例えば、力価試験、不純物の検出、および／または製薬業者に既知のその他の試験）に適合するようなものでなければならない。いくつかの好ましい実施形態において、貯蔵タンクの内容物は酸素欠乏条件下におかれる。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物は、その後薬学的に許容される容器（例えば、ボトル、アンプル、バイアルなど）に分注される。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド混合物は酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される容器は、その後パウチ内に収められ、前記パウチは大気中の酸素、日光、汚染物質および／または異物の混入を避けるために密封される場合がある。いくつかの好ましい実施形態において、薬学的に許容される容器をパウチで包装する手順は酸素欠乏条件下にて行われる。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物は溶液である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物は、溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、例としてはＳＢＥ７−β−ＣＤもさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。いくつかの代替の実施形態において、コルチコステロイド溶液は追加の薬学的有効成分、例えば短時間作用型β２アゴニスト、好ましくはアルブテロールもさらに含む。酸素欠乏条件には、該当する場合、水（例えば、注射用蒸留水、「ＷＦＩ」）、コルチコステロイド混合物、またはそれらの両方に不活性ガスを散布する（例えば、混合中）手順、水（例えば、混合前）、混合物（例えば、混合および／または混合後）またはそれらの両方を不活性ガスに暴露する手順、または水（例えば、混合前）、混合物（例えば、混合中および／または混合後）、またはそれらの両方に陰圧をかける手順のうちの１つ以上が含まれる場合がある。いくつかの実施形態において、不活性ガスは、窒素ガス（Ｎ２）、アルゴンガス（Ａｒ）、およびこれらの混合ガスから選択され、現在のところ窒素ガスが好ましい。本発明は、上述の方法により調製されるコルチコステロイド混合物（特にブデソニド溶液）もさらに提供する。
本発明は、コルチコステロイド混合物を少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間の安定性試験期間の間４０℃および相対湿度７５％の加速条件に暴露した後でも、約２％未満のコルチコステロイド力価しか喪失しない、コルチコステロイド混合物もさらに提供する。本願においては、安定性試験の開始時（ｔ０）および１つ以上の既定の時点、例えば３、６、９および／または１２ヵ月後にコルチコステロイド混合物の代表的な容器（試料）の検定を行うことで力価を測定する。各時点において適切な検出方法を使用して各試料中のコルチコステロイドの濃度を測定し、各時点（Ｃｔ；ｔ＝時点）におけるコルチコステロイドの力価を、既知の方法（例えば、同一バッチから抽出した複数の試料の平均をとる方法）により測定する。次に、式：Ｐｔ＝１００％（Ｃｔ／Ｃ０）（式中、Ｐｔは時間ｔの時点で試料中に残存するコルチコステロイドの力価（％で表す）であり、Ｃｔは時間ｔの時点で混合物中に存在するコルチコステロイドの濃度（μｇ／ｍＬなどの単位で表す）であり、Ｃ０は安定性試験の開始時（定義によれば、ｔ０）の混合物中に存在するコルチコステロイドの濃度（単位はＣｔと同じ）である）を適用して％力価を求める。定義によれば、Ｐ０は１００％である。いくつかの好ましい実施形態において、混合物は溶液である。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド混合物は、溶解性エンハンサー、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、例としてはＳＢＥ７−β−ＣＤもさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。いくつかの好ましい実施形態において、混合物は追加の薬学的有効成分、例えば短時間作用型β２アゴニスト、好ましくはアルブテロールもさらに含む。いくつかの実施形態において、混合物は、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合してコルチコステロイド混合物を産生する手順を含むプロセスであって、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む、プロセスによって産生される。いくつかの実施形態において、本プロセスは、コルチコステロイド混合物を貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、貯蔵タンクに混合物を保存する手順は酸素欠乏条件下にて行われる。いくつかの実施形態において、本プロセスは、コルチコステロイド混合物を薬学的に許容される容器に分注する手順もさらに含む。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド混合物は酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される容器は薬学的に許容されるパウチでさらに包装される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される容器をパウチで包装する手順は酸素欠乏条件下にて行われる。
本発明は、コルチコステロイド組成物の安定性を向上させる。いくつかの実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に５％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に３％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に２％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のコルチコステロイド力価の喪失しかもたらさない。従って、コルチコステロイドと水を混合する手順の少なくとも一部を酸素欠乏条件下（例えば、窒素などの不活性ガス下、真空下、またはそれらの両方）で実施する手順を含む本発明のプロセスは、得られるコルチコステロイド溶液の安定性を向上させる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
本発明は、ブデソニド組成物の安定性を向上させる。いくつかの実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に１０％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９、１２、１８、２４ヶ月間保存した場合にも１０％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも１０％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも１０％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に５％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも５％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に３％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも３％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合に２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヶ月間保存した場合にも２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。従って、ブデソニドと水を混合する手順の少なくとも一部を酸素欠乏条件下（例えば、窒素などの不活性ガス下、真空下、またはそれらの両方）で実施する手順を含む本発明のプロセスは、得られるブデソニド溶液の安定性を向上させる。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価の喪失しか示さない。いくつかの実施形態において、本発明のブデソニド溶液は、通常条件下（２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のブデソニド力価の喪失しか示さない。
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合する手順を含む、プロセスを提供する。本プロセスによって、安定性が向上したコルチコステロイド混合物が得られる。一般的に、混合物はコルチコステロイドと水を含む。好ましい実施形態において、コルチコステロイド混合物は溶液であるが、酸素欠乏条件下にてコルチコステロイド懸濁液を製造すると、得られる懸濁液の安定特性が向上すると考えられている。従って、好ましい実施形態において、混合物は、コルチコステロイドの水への溶解性を向上させる作用を有する溶解性エンハンサーを含む。特に好ましい実施形態において、混合物は実質的にすべてのコルチコステロイドを可溶化させる特性を有する十分な量の溶解性エンハンサーを含むことによりコルチコステロイド溶液をもたらす。特に適した溶解性エンハンサーを以下に詳しく説明するが、好ましい溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）として知られる溶解性エンハンサーファミリーに属し、特に好ましいＳＡＥ−ＣＤ化合物は、ＳＢＥ−β−ＣＤ化合物のサブクラスに属するもの、特にＳＢＥ７−β−ＣＤである。本プロセスは、詳細を以下に説明するものをはじめとする、多くのコルチコステロイドに広く適用可能であると考えられる。しかし、好ましいコルチコステロイドはブデソニドであり、ブデソニドは安定した溶液として調製するのが特に困難であることがこれまでに実証されている。従って、コルチコステロイド溶液の好ましい実施形態は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、水を含み、さらに溶液のｐＨと張度を調整および／または維持するのに必要なその他の成分を場合により含むブデソニド溶液である。場合により追加される溶解性エンハンサーにはポリソルベート８０が含まれる。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は追加の薬学的有効成分を含む場合がある。適切な追加の薬学的有効成分は、肺の１つ以上の病態の治療においてコルチコステロイドの有効成分とともに作用するものである。このような追加の有効成分は当該技術分野で既知であり、開示されている。好ましい追加の有効成分には、水溶性の有効成分、特に水溶性のβ２アゴニスト、例えば短時間作用型β２アゴニストが含まれ、本発明に関してはその中でもアルブテロールが好ましい実施形態である。しかし、以下で詳述するように、本発明のコルチコステロイド組成物中でその他の有効成分をアルブテロールの代わりに使用したり、アルブテロールとともに添加することも可能である。
一般的に、混合プロセス時に混合物を酸素欠乏条件下に保持することが望ましいと考えられる。「酸素欠乏」という用語は、同一条件下にて分圧を低下させる操作を行わずに認められるであろう値よりも低い酸素分圧を指す。酸素分圧は、例えば混合物に陰圧をかけ、混合物や周囲にあるガスから酸素を除去する手順、または窒素またはアルゴンなどの不活性ガスで内部を陽圧にすることにより、不活性ガスによって酸素が混合物から除去されるようにする手順により、低下させる場合がある。場合によっては、方法を組み合わせて使用することで、混合物の酸素分圧を低下させるという望ましい結果を得る場合もある。例えば、まず溶媒水に不活性ガスを散布し（混合容器内に充填される前または後のいずれか）、その後、混合プロセス時に不活性ガスの過圧条件に混合物を暴露し、混合容器から不活性ガスを満たした貯蔵タンクに混合物を排出する場合がある。他の実施形態においては、まず溶媒水に不活性ガスを散布し（混合容器内に充填される前または後のいずれか）、その後、混合プロセス時に、陰圧操作後に不活性ガス過圧操作を行うサイクルに混合物を１サイクル以上暴露し、その後混合容器から不活性ガスを満たした貯蔵タンクに混合物を排出する場合もある。一般的な陰圧−不活性ガス過圧のサイクルは、１〜１０分（約５分が好ましい）の陰圧手順の後に約１０００〜約３０００ミリバール、約１０００〜約２５００ミリバール、または約１０００〜約１５００ミリバール（約１２００ミリバールの窒素が好ましい）の不活性ガスの過圧条件を行う手順が含まれる。本プロセスは、１〜約１０、約１〜５、１〜３、さらに具体的には２回のこのようなサイクルを含む場合がある。
従って、本発明は、水およびコルチコステロイドを含むコルチコステロイド混合物を調製する方法であって、酸素欠乏条件が、混合前に水に不活性ガスを散布する手順を含む、方法を提供する。上述のように、このような条件の特定の実施形態はまた、混合プロセス中に行われる不活性ガスの過圧操作、混合プロセス中に行われる陰圧操作、混合プロセス中に行われる少なくとも１サイクルの陰圧操作および不活性ガス過圧操作などの追加の条件も含む場合がある。さらに、本プロセスは、混合物を貯蔵装置に排出する手順と、貯蔵装置を約１０００〜約３０００ミリバール以上の不活性ガス（約２０００ミリバールが好ましい）の過圧条件に暴露する手順を含んでもよい。使用される場合がある不活性ガスには、窒素ガスおよびアルゴンガスが含まれるが、窒素ガスが好ましい。さらに上述のように、好ましい混合物は、溶解性エンハンサー、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤを含み、特に好ましい混合物はコルチコステロイドとしてブデソニドを含む。本発明はさらに、このようなプロセスによって産生される生成混合物であって、酸素欠乏条件下にて混合を行わない同様の組成を有する混合物、例えば通常の酸素分圧下で混合が行われ、窒素によるパージは最終段階でのみ行われる混合物に比べると、安定性が向上している、生成混合物も提供する。
従って、本発明は、水およびコルチコステロイドを含むコルチコステロイド混合物を調製する方法であって、酸素欠乏条件が、成分の混合前に、前記混合中に使用されるすべての装置を不活性ガスでパージする手順を含む、方法を提供する。上述のように、本発明の特定の実施形態は、以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含む場合もある：即ち、混合前に溶媒水に不活性ガスを散布する手順、混合プロセス中に不活性ガス過圧操作を行う手順、混合プロセス中に陰圧操作を行う手順、混合プロセス中に少なくとも１サイクルの陰圧操作および不活性ガス過圧操作を行う手順など。さらに、本プロセスは、混合物を貯蔵装置に排出する手順と、貯蔵装置を約１０００〜約３０００ミリバールの不活性ガス（約２０００ミリバールが好ましい）の過圧条件に暴露する手順を含んでもよい。本プロセスの各手順で使用される場合がある不活性ガスには、窒素ガスおよびアルゴンガスが含まれるが、窒素ガスが好ましい。さらに上述のように、好ましい混合物は、溶解性エンハンサー、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤを含み、特に好ましい混合物はコルチコステロイドとしてブデソニドを含む。本発明はさらに、このようなプロセスによって産生される生成混合物であって、酸素欠乏条件下にて混合を行わない同様の組成を有する混合物、例えば通常の酸素分圧下で混合が行われ、窒素によるパージは最終段階でのみ行われる混合物に比べると、安定性が向上している、生成混合物も提供する。従って、本発明は、コルチコステロイド溶液を患者による通常の保管条件に約１週間から約２４ヶ月以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供する。
従って、本発明は、水およびコルチコステロイドを含むコルチコステロイド混合物を調製する方法であって、酸素欠乏条件が、混合中にすべての機器および成分を不活性ガス雰囲気下に保持する手順を含む、方法を提供する。上述のように、本発明の特定の実施形態は、以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含む場合がある（さらに、好ましい実施形態では以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含むであろう）：即ち、成分を混合する前に、前記混合中に使用されるすべての装置を不活性ガスでパージする手順、混合前に溶媒水に不活性ガスを散布する手順、混合プロセス中に不活性ガス過圧操作を行う手順、混合プロセス中に陰圧操作を行う手順、混合プロセス中に少なくとも１サイクルの陰圧操作および不活性ガス過圧操作を行う手順など。さらに、本プロセスは、混合物を貯蔵装置に排出する手順と、貯蔵装置を約１０００〜約３０００ミリバールの不活性ガス（約２ｂａｒが好ましい）の過圧条件に暴露する手順を含んでもよい。本プロセスの各手順で使用される場合がある不活性ガスには、窒素ガスおよびアルゴンガスが含まれるが、窒素ガスが好ましい。さらに上述のように、好ましい混合物は、溶解性エンハンサー、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤを含み、特に好ましい混合物はコルチコステロイドとしてブデソニドを含む。本発明はさらに、このようなプロセスによって産生される生成混合物であって、酸素欠乏条件下にて混合を行わない同様の組成を有する混合物、例えば通常の酸素分圧下で混合が行われ、窒素によるパージは最終段階でのみ行われる混合物に比べると、安定性が向上している、生成混合物も提供する。従って、本発明は、コルチコステロイド溶液を患者による通常の保管条件に約１週間から約２４ヶ月以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供する。
本発明の文脈において、「患者による通常の保存条件」または「通常条件」は、２５℃、相対湿度６０％（「２５／６０」）での保存を意味する。患者による通常の保存条件は、通常の患者が長期間、例えば数週間から少なくとも約２４ヶ月間、薬剤を通常保存する条件をシミュレートすることを目的とするものである。「加速条件」という用語は、特に記載がない限り、４０℃、相対湿度７５％（「４０／７５」）での保存を意味する。その他の保存条件は、温度、相対湿度に言及することによって明記されるであろう。
従って、本発明はさらに、水およびコルチコステロイドを含むコルチコステロイド混合物を調製する方法であって、酸素欠乏条件が、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液を充填する薬学的に許容される容器を不活性ガスでパージする手順もさらに含む、方法も提供する。上述のように、本発明の特定の実施形態は、以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含む場合がある（さらに、好ましい実施形態では以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含むであろう）：即ち、混合中にすべての機器および成分を不活性ガス雰囲気下に保持する手順、成分を混合する前に、前記混合手順中に使用されるすべての装置を不活性ガスでパージする手順、混合前に溶媒水に不活性ガスを散布する手順、混合プロセス中に不活性ガス過圧操作を行う手順、混合プロセス中に陰圧操作を行う手順、混合プロセス中に少なくとも１サイクルの陰圧操作および不活性ガス過圧操作を行う手順など。さらに、本プロセスは、混合物を貯蔵装置に排出する手順と、貯蔵装置を約１０００ミリバール〜約３０００ミリバールの不活性ガス（約２０００ｂａｒが好ましい）の過圧条件に暴露する手順を含んでもよい。本プロセスの各手順で使用される場合がある不活性ガスには、窒素ガスおよびアルゴンガスが含まれるが、窒素ガスが好ましい。さらに上述のように、好ましい混合物は、溶解性エンハンサー、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤを含み、特に好ましい混合物はコルチコステロイドとしてブデソニドを含む。本発明はさらに、このようなプロセスによって産生される生成混合物であって、酸素欠乏条件下にて混合を行わない同様の組成を有する混合物、例えば通常の酸素分圧下で混合が行われ、窒素によるパージは最終段階でのみ行われる混合物に比べると、安定性が向上している、生成混合物も提供する。従って、本発明は、コルチコステロイド溶液を患者による通常の保管条件に約１週間から約２４ヶ月以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供する。
従って、本発明はさらに、水およびコルチコステロイドを含むコルチコステロイド混合物を調製する方法であって、酸素欠乏条件が、混合プロセスの少なくとも一部の間に混合容器を真空下に保持する手順を含む、方法も提供する。上述のように、本発明の特定の実施形態は、以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含む場合がある（さらに、好ましい実施形態では以下のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上を含むであろう）：即ち、ブデソニド溶液を充填する薬学的に許容される容器を不活性ガスでパージする手順、混合中にすべての機器および成分を不活性ガス雰囲気下に保持する手順、成分を混合する前に、前記混合手順中に使用されるすべての装置を不活性ガスでパージする手順、混合前に溶媒水に不活性ガスを散布する手順、混合プロセス中に不活性ガス過圧操作を行う手順、混合プロセス中に陰圧操作を行う手順。いくつかの好ましい実施形態において、陰圧操作および不活性ガス過圧操作は、少なくとも１サイクルとして行われ、好ましくは陰圧操作後に不活性ガス過圧操作を行うか、またはその逆の操作を少なくとも２サイクルを行う。さらに、本プロセスは、混合物を貯蔵装置に排出する手順と、貯蔵装置を約１０００〜約３０００ミリバールの不活性ガス（約２０００ミリバールが好ましい）の過圧条件に暴露する手順を含んでもよい。本プロセスの各手順で使用される場合がある不活性ガスには、窒素ガスおよびアルゴンガスが含まれるが、窒素ガスが好ましい。さらに上述のように、好ましい混合物は、溶解性エンハンサー、例えばＳＢＥ７−β−ＣＤを含み、特に好ましい混合物はコルチコステロイドとしてブデソニドを含む。本発明はさらに、このようなプロセスによって産生される生成混合物であって、酸素欠乏条件下にて混合を行わない同様の組成を有する混合物、例えば通常の酸素分圧下で混合が行われ、窒素によるパージは最終段階でのみ行われる混合物に比べると、安定性が向上している、生成混合物も提供する。従って、本発明は、コルチコステロイド溶液を患者による通常の保管条件に約１週間から約２４ヶ月以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供する。
さらに、本発明は、コルチコステロイド混合物を４０℃、相対湿度７５％の加速条件下に３ヶ月間暴露した後に、混合物中のコルチコステロイドの約２％未満の分解を示すコルチコステロイド混合物を提供する。好ましい実施形態において、混合物は溶液の形態をとるが、同一の一般的手法を使用することで、コルチコステロイド懸濁液の安定特性も向上するであろうと考えられている。コルチコステロイドは一般的に、またブデソニドは特に水への溶解性が低い。故に、好ましいコルチコステロイド溶液中には、コルチコステロイドの溶解性を向上させるために溶解性エンハンサーが添加される。特定の溶液において、好ましいコルチコステロイドはブデソニドである。溶解性エンハンサーを以下に説明するが、好ましい溶解性エンハンサーのクラスには、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、特にＳＢＥ−β−ＣＤ化合物のクラスのメンバー、好ましくはＳＢＥ７−β−ＣＤが含まれ、これはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）という商標名でも知られる。従って、本発明の混合物の好ましい実施形態は、ブデソニド、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、水を含み、薬学的に許容される溶液を調製するのに必要な不活性成分、例えばｐＨ調整剤や張度調整剤も場合により含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物は追加の有効成分を含む。好ましい有効成分には、肺の１つ以上の障害、例えば気管支けいれん、気管支炎症、痰の粘度の過剰な増加などの治療においてコルチコステロイドとともに作用するものが含まれる。特定の実施形態においては、水溶性の追加の有効成分を使用するのが好ましいと考えられている。適切な有効成分の詳細を以下に説明するが、好ましい追加の有効成分のクラスは、短時間作用型β２アゴニストであり、例えばアルブテロールが好ましい。従って、本発明は、充填しパウチ包装したコルチコステロイド溶液を患者による通常の保管条件に約１週間から約２４ヶ月以上暴露した際に、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約４％、約０．５％〜約３％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約２％、または約１％〜約２％、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２．２％未満、または約２％以下の分解を示すコルチコステロイド混合物を調製するプロセスを提供する。
「溶解性エンハンサー」という用語は、コルチコステロイドの水への溶解性を向上させる作用を有する薬学的不活性成分を意味する。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、精製および／または濃縮レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン成分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ジメチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ２６０５４、ＯＲＧ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルの共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態においては、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体が好ましい。特に好ましい実施形態においては、ＳＢＥ−β−ＣＤ誘導体の群に属するＳＡＥ−ＣＤ誘導体が好ましい。具体的な実施形態において、特に好ましい溶解性エンハンサーはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態においては、ポリソルベート８０が、約０．０１％以下、特に約０．００５％以下、より具体的には約０．００１％以下の濃度で製剤に含まれるが、他の実施形態においては、コルチコステロイド溶液からポリソルベート８０を実質的に除去するのが好ましい。好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液は、コルチコステロイド、特にブデソニドに関しては、モル過剰のＳＡＥ−ＣＤ誘導体、特にＳＢＥ７−β−ＣＤを含む。
本発明のいくつかの実施形態において、コルチコステロイド混合物はさらに溶解性エンハンサーも含む。「溶解性エンハンサー」という用語は、コルチコステロイドの水への溶解性を向上させる薬学的不活性成分を意味する。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有してよい。他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有してもよい。さらに他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有してもよい。さらに他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有してもよい。好ましい実施形態において、溶解性エンハンサーは、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体である場合に、約１％〜約８％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有してよい。
本明細書で使用される「溶解性エンハンサー」という用語には、コルチコステロイド混合物の水相へのコルチコステロイドの溶解性を向上させる１つ以上の化合物が含まれる。一般的に、溶解性エンハンサーは、コルチコステロイドを化学的に変化させることなく、コルチコステロイドの水への溶解性を向上させる。特に、溶解性エンハンサーは、コルチコステロイドの活性を大きく低下させることなく、またいくつかの実施形態においては大きく増加させることなく、コルチコステロイドの溶解性を向上させる。
溶解性エンハンサーは当該技術分野で既知であり、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，１４５，６８４号、第５，３７６，６４５号、第６，２４１，９６９号、ならびに米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号、第２００５／０００８７０７号などに記載されている。さらに、適切な溶解性エンハンサーの例を以下に記載する。
本発明での使用に適した溶解性エンハンサーには、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびに表面改質剤、および／または安定剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明での使用において特に良好な生理学的適合性を有すると思われる非イオン性界面活性剤の例としては、チロキサポール；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０などの商標名で販売されている）、ポリソルベート８０などを含むがこれらに限定されないポリソルベート；ポリエチレングリコール４００；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ２０、４０、６０などの商標名で販売されている）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−コハク酸塩）、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、ならびにマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートなどのマクロゴールヒドロキシステアレートがある。
いくつかの実施形態において、本発明における使用に適した非イオン性界面活性剤は、コルチコステロイドとともに、リポソーム製剤、ミセル、または混合ミセルを形成するよう製剤化される。リポソームおよびリポソーム製剤を調製する方法および特徴付ける方法は、当該技術分野で既知である。多くの場合、両親媒性脂質が水和化されると多重膜ベシクルが自然に形成されるが、小さな一枚膜ベシクルの形成には一般的に強力なエネルギー導入、例えば超音波処理や高圧均質化を伴うプロセスが必要とされる。リポソームを調製するさらなる方法および特徴付けるさらなる方法については、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、Ｓ．Ｖｅｍｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｐｈａｒｍ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．１９９５，７０（２）：９５−１１１）や、米国特許第５，０１９，３９４号、同第５，１９２，２２８号、同第５，８８２，６７９号、同第６，６５６，４９７号などに記載されている。
場合によっては、例えば、界面活性剤によってミセルまたは混合ミセルが形成される場合もあり、この場合、難溶性の活性物質は可溶化してもよい。一般的に、ミセルは、界面活性剤などの両親媒性分子の自然発生かつ動的な会合によって形成される実質的に球状の構造として理解される。混合ミセルは、異なる種類の両親媒性分子からなるミセルである。本文脈においては、ミセルおよび混合ミセルはいずれも、それらが有する構造、特性および作用が固体とは著しく異なることから、固体粒子として理解してはならない。ミセルを形成する両親媒性分子の会合は、通常一時的なものである。ミセル溶液中では、ミセルを形成する両親媒性化合物と、溶液中に同時に存在する単分子として分散する両親媒性化合物との間で分子の動的交換が行われている。このようなミセルまたは混合ミセル中に可溶化された薬物分子の位置は、これらの分子だけでなく使用した界面活性剤の構造により異なる。例えば、特に無極性の分子は主にコロイド構造の内側に位置する一方で、極性物質は表面上に認められることが多いと考えられる。ミセルまたは混合ミセル溶液の一実施形態において、ミセルの平均サイズは、（光子相関分光法による測定で）約２００ｎｍ未満、例えば約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである場合がある。平均直径が約１０〜約５０ｎｍのミセルが特に好ましい。ミセルおよび混合ミセルを製造する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，７４７，０６６号、および同第６，９０６，０４２号に記載されている。
リン脂質は、リンを含む両親媒性の脂質として定義される。ホスファチジン酸から化学的に得られたリン脂質は広く存在し、医薬上の用途に一般的に使用されてもいる。この酸は、通常は（二重に）アシル化されたグリセロール−３−リン酸であり、その構造中の脂肪酸残基は長さが異なる場合がある。ホスファチジン酸の誘導体には、例えば、リン酸基がコリンでさらにエステル化されているホスホコリンまたはホスファチジルコリン、さらにはホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールなどが含まれる。レシチンは、各種リン脂質の天然混合物であり、通常はホスファチジルコリンが占める割合が高い。特定のレシチンの供給源、ならびにその抽出および／または濃縮方法に応じて、これらの混合物は、著しい量のステロール、脂肪酸、トリグリセリド、ならびにその他の物質を含む場合もある。
生理学的特性から本発明による組成物に適しているさらなるリン脂質には、天然の供給源、例えば大豆または鶏卵の卵黄からレシチンの形態で抽出されるリン脂質混合物が特に含まれ、好ましくは水素添加されたものおよび／またはリゾレシチンから遊離したもの、ならびに精製、濃縮、または部分的に合成によって製造されたリン脂質、好ましくは飽和脂肪酸エステルを使用して製造されたものが含まれる。リン脂質混合物の中では、レシチンが特に好ましい。濃縮または部分的に合成によって製造された中鎖から長鎖の両性イオンリン脂質は、主にアシル鎖中に不飽和基を含まず、またリゾレシチンおよび過酸化物も含まない。濃縮または純粋化合物の例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）がある。これらの中では、現在のところＤＭＰＣがより好ましい。あるいは、オレイル残基を有するリン脂質とコリン残基を有さないホスファチジルグリセロールが、本発明のいくつかの実施形態および用途に適している。
いくつかの実施形態において、本発明における使用に適した非イオン性界面活性剤およびリン脂質は、コルチコステロイドとともにコロイド構造を形成するよう製剤化される。コロイド溶液は単相系であり、コロイド溶液中に拡散するコロイド物質は、通常は固形物が有する測定可能な物理的特性を有さない。コロイド分散系を産生する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第６，６５３，３１９号に記載されている。
本発明における使用に適したシクロデキストリンおよび誘導体は、当該技術分野で説明されており、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、Ｃｈａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号に記載されている。いくつかの実施形態において、本発明における使用に適したシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ、米国カンザス州レネクサ市）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（２−および３−ヒドロキシプロピルを含む）、およびジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混成エーテル、ならびにメチルまたはエチル基を有するさらなる混成エーテル、例えばα−、β−、およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチルヒドロキシエチル、およびエチルヒドロキシプロピルエーテル；グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシルなどの１つ以上の糖残基を含む場合があるα−、β−、およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシル、およびマルトトリオシル誘導体；ならびにこれらの各種混合体、例えばマルトシルとジマルトシル誘導体の混合体が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される特定のシクロデキストリン誘導体には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、ジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、およびメチル−β−シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物、例えばマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンが含まれる。このようなシクロデキストリン誘導体を調製する手順は既知であり、例えば、米国特許第５，０２４，９９８号や、参考としてその明細書で援用される参考文献に記載されている。本発明における使用に適したその他のシクロデキストリンには、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えばＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ）製のＯＲＧ２６０５４およびＯＲＧ２５９６９、ＥＡＳＴＭＡＮ製のヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびにその他の誘導体、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号、および同第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６，６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号、または同第６，５０９，３２３号に記載されるものが含まれる。
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．（米国ニュージャージー州フランダース）より入手可能である。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品の例には、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度約４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度約８）が含まれるが、他の置換度を含む実施形態も可能であり、本発明の適用範囲に含まれる。
ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ Ｃｈｅｍｉｅ（スイス ブックス）またはＷａｃｋｅｒ（米国アイオワ州）より入手可能である。本発明における使用に適したその他の誘導体化されたシクロデキストリンには、水溶性の誘導体化されたシクロデキストリンが含まれる。水溶性の誘導体化されたシクロデキストリンには、カルボキシル化誘導体、硫酸化誘導体、アルキル化誘導体、ヒドロキシアルキル化誘導体、メチル化誘導体、およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばサクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）が含まれる。これらの物質はすべて当該技術分野で既知の方法に従って製造可能であり、および／または市販もされている。適切な誘導体化されたシクロデキストリンについては、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，１９９９）に開示されている。
本発明における使用に適した表面改質剤は、例えば、それぞれが参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５６５，１８８号、および同第６，２６４，９２２号など、当該技術分野で説明されている。本発明における使用に適した表面改質剤および／または表面安定剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０ＴＭやＴｗｅｅｎ ８０ＴＭなどの市販されているＴｗｅｅｎＴＭ（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ ３５５０ＴＭおよび９３４ＴＭ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドによる４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体（チロキサポール、スペリオーネ、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロック重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８ＴＭおよびＦ１０８ＴＭ）、ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンにプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドを逐次添加することで得られる四官能性のブロック重合体であるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８ＴＭとしても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ ９０８ＴＭ（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ニュージャージー州パーシッパニー））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８ＴＭ（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アルキルアリールポリエーテルスルホン酸塩である、Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００ＴＭ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１００ＴＭ（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）、Ｏｌｉｎ−１０ＧＴＭまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０ＴＭとしても知られる、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国コネチカット州ステムフォード）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（−ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である、ＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノナノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダム共重合体、および同等物（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルの共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）が含まれるが、これらに限定されない。
その他の有用なカチオン性安定剤には、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、４級アンモニウム化合物（例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ １０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ−ステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、４級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、ＭｉｒａｐｏｌＴＭおよびＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Ａｌｋａｒｉｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩、アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリル酸塩、およびビニルピリジン）、アミン塩（例えば、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩）、およびアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四アクリルアミド、メチル化第四ポリマー（例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ−[Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド]、ならびにカチオン化グアー））が含まれるが、これらに限定されない。
コルチコステロイドおよび溶解性エンハンサーを含む水性混合物に加えて、溶解性を向上させる方法により製剤化された水性混合物も同様に今回開示される発明における使用に適することが、本明細書において企図される。従って、本発明の文脈において「溶解性エンハンサー」には、溶解性エンハンサーとして作用する化学物質の使用の有無にかかわらず、溶解性を向上させる方法により製剤化された水性混合物が含まれる。このような方法には、例えば、超臨界流体の調製が含まれる。このような方法によれば、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、粒径分布が狭く（通常は広がりが２００ナノメートル未満）、粒子の流体力学半径の平均が５０ナノメートル〜７００ナノメートルの範囲にある粒子に加工される。ブデソニド粒子などのナノサイズのコルチコステロイド粒子は、超臨界急速膨張法（ＲＥＳＳ）、または高度分散超臨界流体溶液（ＳＥＤＳ）、さらには超臨界流体に関連するその他いずれかの技法を含めた超臨界流体（ＳＣＦ）プロセスを使用して加工される。粒子を形成する目的でのＳＣＦプロセスの使用については、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓａｒｃｈ １６：９７６−９８５（１９９９）で考察されており、またそれぞれが参考として本明細書で具体的に援用される、Ｂａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願公開第２００３／００９１５１３号にも記載がある。これらの方法により、選択する方法およびパラメータにより形態が異なるミクロン径およびサブミクロン径の粒子の形成が可能となる。さらに、これらのナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除、およびその他いずれかの従来の粒子低減法により加工することが可能である。
本発明の適用範囲内で言及される場合がある特定の溶解性エンハンサーまたは化合物には、ポリソルベート８０およびＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、およびジメチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤが含まれる。特定の実施形態においては、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体が好ましい。特に好ましい実施形態においては、ＳＢＥ−β−ＣＤ誘導体の群に属するＳＡＥ−ＣＤ誘導体が好ましい。具体的な実施形態において、特に好ましい溶解性エンハンサーはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．０１％以下、特に約０．００５％以下、より具体的には約０．００１％以下の濃度で製剤に含まれるが、他の実施形態においては、コルチコステロイド溶液からポリソルベート８０を実質的に除去するのが好ましい。好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液は、コルチコステロイド、特にブデソニドに対してモル過剰のＳＡＥ−ＣＤ誘導体、特にＳＢＥ７−β−ＣＤを含有する。
コルチコステロイドという用語は、当業者により理解される範囲すべてを有するものとして意図される。本発明の適用範囲内で企図される特定のコルチコステロイドは、医薬品としての投与に適切な程度の水への溶解性を一般的に有さないために、水溶液にそれらを溶解させるために溶解性エンハンサーの存在が必要となるものである。この点において言及される場合がある特定のコルチコステロイドには、国際公開ＷＯ２００５／０６５６４９号、ＷＯ２００５／０６５４３５号、ＷＯ２００５／０６５６５１号に記載のものが含まれる。とりわけ、参考として本明細書で援用される、国際公開ＷＯ２００５／０６５６５１号の４６頁を参照されたい。ブデソニドの代わりとして使用される場合があるコルチコステロイドには、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルチゾン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、ならびにプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含めたそれらの薬学的活性誘導体が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明には、上記の一覧から選択される２つ以上のコルチコステロイドの組み合わせが含まれる場合がある。いくつかの実施形態において、本発明には、ブデソニドと上記の一覧から選択される１つ以上のコルチコステロイドとの組み合わせが含まれる。
コルチコステロイド組成物中のコルチコステロイドの濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約２０００μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約１０００μｇ／ｍＬ、または約１〜約５００μｇ／ｍＬ、特に約５０μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、または約１００μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬの範囲で変動する場合がある。言及される場合がある特定の値は、約１μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬである。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド濃度は、約８０μｇ／ｍＬ、約１２０μｇ／ｍＬ、約２４０μｇ／ｍＬ、または約４８０μｇ／ｍＬである。
コルチコステロイドに加えて、コルチコステロイド溶液には、その他の有効成分、特にその他の水溶性有効成分が含まれる場合がある。特に適した有効成分は、気管支けいれん、気管支の炎症などの呼吸器系障害の１つ以上の症状の治療において、コルチコステロイドとともに、またはこれと相乗的に作用するものである。したがって、コルチコステロイドは、β２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、アルブテロール）、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、抗コリン剤、または局所麻酔剤などの１つ以上のその他の薬剤とともに混合される場合がある。特定の有効成分は当該技術分野で既知であり、好ましい実施形態は、国際公開ＷＯ２００５／０６５６５１号の４８〜４９頁（これらの頁は全体が参考として本明細書で明示的に援用される）に記載されている。
いくつかの実施形態においては、その他の有効成分、特に水溶性の有効成分がコルチコステロイド溶液中に含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液には、アルブテロールなどの水溶性の短時間作用型β２アゴニストが含まれる。従って、いくつかの好ましい実施形態には、ブデソニド、（ブデソニドに対する）モル過剰のシクロデキストリン溶解性エンハンサー（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ）、およびアルブテロールが含まれる。
いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液は、コルチコステロイド出発物質の塊とその他の成分を、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、特に約２時間以内に高せん断ミキサーで混合することにより製造される。好ましくは、このような混合手順は窒素下で行われる。特定の実施形態において、混合は、少なくとも約１０Ｌ、少なくとも約５０Ｌ、少なくとも約１００Ｌ、少なくとも約２５０Ｌ、または少なくとも約５００Ｌの容量を有する高せん断ミキサーで行われる。このようないくつかの好ましい実施形態において、混合は、陰圧と不活性ガス（窒素またはアルゴン）の陽圧によるオーバーレイとの交互のサイクルによって行われる。いくつかの特定の実施形態において、混合した後、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約１００ミリバール、少なくとも約２００ミリバール、少なくとも約５００ミリバール、少なくとも約１０００ミリバール、または少なくとも約１２００ミリバール以上の不活性ガス（窒素またはアルゴン）のオーバーレイ下で貯蔵される。
従って、いくつかの実施形態において、混合手順の少なくとも一部分は、不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の陽圧下などの酸素欠乏条件下にて行われる。その後、本発明に従って製造されたコルチコステロイド溶液は、患者への分配用に適切な容器（ボトル）に分注（充填）される場合がある。本明細書で使用される「ボトル」という用語は、コルチコステロイド溶液を患者に分配するのに適切ないずれかの容器を指す。特に、「ボトル」という用語は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）またはその他の薬学的に許容される容器成分から作られたバイアルやアンプルを包含する。いくつかの実施形態において、充填手順は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを満たした条件下などの酸素欠乏条件下にて行われる場合がある。
充填された薬学的に許容される容器（例えば、バイアルまたはアンプル）は、患者への分配用にパウチで包装される場合がある。一般的に、各パウチに包装される薬学的に許容される容器の数は、患者への分配に都合のよい数とされる。一般的に、パウチには１〜２０本の薬学的に許容される容器が含まれるであろう。いくつかの好ましい実施形態において、パウチには１〜１０本の薬学的に許容される容器が含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、各パウチに含まれる薬学的に許容される容器の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４本、またはそれ以上である。パウチは密封されるのが有利である。いくつかの実施形態において、パウチは、パウチに大気中の酸素が入らないように酸素不透過性の成分から作られる。いくつかの実施形態において、パウチは酸素欠乏条件下（例えば、窒素またはアルゴンの陽圧下）で密封される場合がある。
本発明によるプロセスの非限定的な具体例を図１に示す。特定のプロセスの手順を図１に示したが、いくつかの実施形態においては、すべてのプロセスの手順が必要なわけではない。Ｓ１００では、乾燥成分２００が同定され、それらの含水量を測定するために検定される。乾燥成分２００には、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、特に微粒子化ブデソニド）およびシクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン）、ならびに追加の成分（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびＥＤＴＡナトリウム（エデト酸ナトリウム））が含まれる。Ｓ１０２では、成分２００を調剤室に移し、成分を調剤するのに適した容器で秤量されて、調合タンク２０４に入れられる。シクロデキストリンは３つのアリコートに分けるのが有利であり、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は適切な容器に入れられる。注射用蒸留水（ＷＦＩ）２０２は、調合タンク２０４に充填される。乾燥成分２００は、次いで調合タンク２０４に添加される。調合タンクの混合の少なくとも一部は、酸素欠乏条件で行われる。例えば、溶存酸素を除去するために、ＷＦＩ２０２に窒素またはアルゴンを散布しておく場合もある。あるいは、調合タンク２０４が密閉されて、不活性ガス２１６（例えば、窒素またはアルゴン）を使用して陰圧／保存／過圧のサイクルが１回以上（好ましくは２回）行われる場合もある。不活性ガス２１６の過圧とは、気圧を上回る値（任意の陽ゲージ圧）である場合があり、例えば、１００ミリバール〜約３０００ミリバールの範囲内である場合がある。現在のところ好ましい実施形態において、過圧は、窒素ガスの約１２００ミリバールである。いくつかの実施形態において、調合タンク２０４には、高せん断条件を生成するように設計されたホモジナイザーが取り付けられている。いくつかの実施形態において、調合タンク２０４は、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ Ｄｉｆｌｅｘ（登録商標）調合ミキサーであり、ウォータージャケットを有する貯蔵タンク、液体成分（例えば、ＷＦＩ）を導入するための注入口、ホモジナイザー、スターラー、乾燥成分を導入するための短いループ、長いループ、および漏斗を含む。ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ Ｄｉｆｌｅｘ（登録商標）調合ミキサーの高せん断条件は、約１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｍｐ、好ましくは約１５００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍである。５００Ｌの最大容量を収容するように設計された調合タンク２０４における５００Ｌのバッチサイズにおいて、１つの好ましいホモジナイザーの速度は約２５００ｒｐｍであるが、当業者により他の値が選択される場合もある。５００Ｌの最大容量を収容するように設計された調合タンク２０４における５０Ｌのバッチサイズにおいて、１つの好ましいホモジナイザーの速度は約１７００ｒｐｍであるが、当業者により他の値が選択される場合もある。調合タンク２０４は、雰囲気ガスを排除するために密閉される場合がある。調合タンク２０４は、いずれかの適切なサイズ、特に約５０Ｌ〜１０００Ｌの容量である場合がある。５００Ｌのモデルが現在のところ好ましい。混合が終了すると（例えば、３０〜６００分間、好ましくは約１２０分間）、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、加圧下で貯蔵タンク２０８に放出される。いくつかの実施形態において、フィルター２０６は、調合タンク２０４と貯蔵タンク２０８との間に設置される。フィルターは、適合する組成物（例えば、ＰＶＤＦ）でできた孔径０．１〜０．２２μｍのフィルター（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合がある。
コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、貯蔵タンクに一定期間（例えば、７日間まで）保存される場合がある。貯蔵タンク２０８は、気密である場合があり、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス２１８の過圧が負荷される場合がある。一般的に、不活性ガス圧は、大気圧よりもはるかに高圧（例えば、約２０００ミリバール）で保存する必要がある。コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、次いで、加圧下でバッファータンク２１２に放出される。バッファータンク２１２は、貯蔵タンク２０８とブローフィルシール手順Ｓ１０４のフィルターとの間に機械的な緩衝材を備える。バッファータンクはまた、不活性ガス２２０のオーバーレイも有する場合がある。フィルター２１０は、貯蔵タンク２０８とバッファータンク２１２との間に挿入される場合がある。フィルター２１０は、存在する場合、適合する組成物（例えば、ＰＶＤＦ）でできた孔径０．１〜０．２２μｍのフィルター（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合がある。
ブデソニド溶液は、バッファータンク２１２から手順Ｓ１０４のブローフィルシール装置に放出される。フィルター２１４は、バッファータンク２１２と手順Ｓ１０４のブローフィルシール装置との間に挿入される場合がある。フィルター２１４は、存在する場合、０．１〜０．２２μｍのフィルター（好ましくは、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルター）（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合がある。ブローフィルシール手順Ｓ１０４は、液体コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液を個々の薬学的に許容される容器（本明細書の他の箇所では、ボトル、アンプルまたはバイアルと称する）に分注し、個々の容器を密封する手順を伴う。いくつかの実施形態において、本容器は、０．５ｍＬの呼び容量を有するＬＤＰＥアンプルであるが、他の物質とサイズも当該技術分野に含まれる。いくつかの実施形態において、ブローフィルシール手順Ｓ１０４は、例えば、不活性ガス２２０（例えば、窒素）陽圧下の酸素欠乏条件下にて行われる場合がある。個々の容器は、次いで、パウチ手順Ｓ１０６でパウチに包装される。いくつかの実施形態において、パウチ手順Ｓ１０６は、例えば、不活性ガス２２２（例えば、窒素）陽圧下などの酸素欠乏条件下にて行われる場合がある。各パウチは、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の１つ以上の容器（例えば、アンプルまたはバイアル）を含む場合がある。いくつかの実施形態において、各パウチは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４以上の容器を含む。いくつかの現在のところ好ましい実施形態において、各パウチは５つのアンプルを含有する。パウチは、カートン手順Ｓ１０８でカートンに包装される。
本発明による方法により調製されたコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、１つ以上の呼吸器系障害の治療に使用される。コルチコステロイド溶液は、溶液中に含まれる薬学的有効成分を、治療有効量の単位用量を基準として利用できるように混合される。治療有効量または有効量とは、薬理効果を達成するような医薬品の量である。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的有効量を含む。ブデソニドなどのコルチコステロイドの「有効量」はすべて、過度の副作用がなく、所望の薬理効果または治療上の改善を達成するのに有効量である。ブデソニドなどのコルチコステロイドの有効量は、特定の患者および障害のレベルに応じて当業者により選択される。「有効量」または「治療有効量」は、ブデソニドなどのコルチコステロイドの代謝の変動、年齢、体重、被験者の全身症状、治療中の病態、治療中の病態の重症度、および処方医師の判断によって、被験者間で変化し得ることが理解される。
気管支収縮性障害と関連して使用される「治療する」または「治療」とは、障害または障害の素因を有する可能性があるが、まだその障害または障害を有すると診断されていない被験者をその障害または障害の発症から予防すること、障害または障害を抑制する（例えば、障害または障害の進行を止める）こと、障害または障害を緩和させること、障害または障害を退行させること、障害または障害により引き起こされる病態を緩和させること、または障害または障害の症状を止めることなど、気管支の収縮に関連するいずれかの障害または障害の治療を指す。従って、本明細書で使用される「治療する」という用語は、「予防する」という用語と同義に使用される。
本発明の組成物を使用して治療される場合がある特定の障害には、気管支けいれん、気管支炎症、痰粘度の増加、肺容量の低下などを特徴とする呼吸器系疾患が含まれるが、これらに限定されない。治療される場合がある特定の病態には、喘息、反応性気道疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「不純物率」という用語およびそれに関連する文法的な形態は、溶液中の有効成分の全量に比べてコルチコステロイド溶液中に存在する不純物の割合を指す。いくつかの実施形態において、不純物率はＨＰＬＣによって測定される場合があり、不純物率は、有効成分のピークの総面積で不純物のピークの総面積を除算し、パーセンテージで表したものである。
（実施例１） １２０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液の調製
５０Ｌバッチのブデソニド溶液（呼び値は１２０μｇ／ｍＬ）を以下の手順に従って調製した。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン（シクロデキストリン）およびブデソニドを秤量する前に、出発物質を検定した。この検定値を使用して、製剤で使用するシクロデキストリンよびブデソニド出発物質の実際の量を算出した。シクロデキストリンは、４．９％の水（９５．１％のシクロデキストリン）であることが分った。従って、必要とされるシクロデキストリン出発物質の総量を比例量で増加させた。必要とされるシクロデキストリン出発物質の量は９３５．８５６９ｇ（８９０．０ｇのシクロデキストリン）であると算出された。このシクロデキストリン出発物質を、７３５．８６ｇ、１００．０ｇ、および１００．０ｇの３回の計量で秤量した。同様に、ブデソニド出発物質を検定して、９８．２％のブデソニド主成分を含有していることが分った。次いで、ブデソニド出発物質の量が５．９５ｇ／０．９８２＝６．０６ｇであると算出した。このようにして６．０６ｇのブデソニド出発物質を秤量した。
以下の追加の成分を秤量した：１５．０ｇ無水クエン酸、２５．０ｇクエン酸ナトリウム二水和物（米国薬局方）。５０ｋｇの溶液を製造するのに十分な注射用蒸留水も準備した。
混合装置には、アイソレーター内に高せん断ミキサーとフィード漏斗、ならびに真空装置および窒素ガス供給源から構成されていた。高せん断ミキサーは密閉されており、それによって混合中にミキサーの内容物に陰圧を適用することが可能であった。
４０ｋｇの水を混合装置（ＦｒｙｍａＫｏｕｍａ Ｄｉｎｅｘ（登録商標）真空プロセッサー、最大容量５００Ｌ）に導入した。２２４ミリバールの陰圧を混合装置にかけて、５分間維持した。次いで、１２７８ミリバール（ゲージ圧）の窒素ガスを混合容器に導入した。混合容器は、混合手順の間ミキサーの外部で大気から隔離された状態のままであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリンの約３分の１をアイソレーター内の漏斗に加えた。次いで、約１００．０ｇのシクロデキストリンをエルレンマイヤーフラスコ内のブデソニド出発物質に加えて、均質の混合物が形成されるまで振盪した。次いで、この混合物をフィード漏斗に加えた。次いで、１００．０ｇのシクロデキストリンをエルレンマイヤーフラスコに加えて、均質になるまで振盪した。エルレンマイヤーフラスコの内容物を次いでフィード漏斗に加えた。最後に、１５．０ｇの無水クエン酸、２５．０ｇのクエン酸ナトリウム二水和物（米国薬局方）、５．０ｇのエデト酸ナトリウム二水和物、および３２５．０ｇの塩化ナトリウムをそれぞれ順次フィード漏斗に加えた。成分のすべてをフィード漏斗で混合してから、真空吸引によってすべてをミキサーに導入した。
次いで、ミキサーの内容物を、約１７℃にて１５００ｒｐｍ速度で約５分間均質化した。次いで、前にブデソニド出発物質を入れたエルレンマイヤーフラスコを約１５０ｍＬの水で２回すすぎ、すすいだ水をフィード漏斗に加えた。残りの水の約半分をフィード漏斗に加えて、フィード漏斗の内容物を真空吸引によってミキサーに導入した。次いで、最後の量の水をフィード漏斗に加えて、真空吸引によってミキサーに導入した。最後に、ホモジナイザーの速度を１７００ｒｐｍに上げて、１２０分間維持した。
１２０分間の均質化の間に、以下のように混合タンクに酸素をパージした：（１）約２００ミリバールの第１の陰圧を適用して、約５分間維持した；（２）１２００ミリバールの窒素圧を適用した；（３）約２００ミリバールの第２の陰圧を適用して、約５分間維持した；（４）約１２１５ミリバールの第２の窒素オーバーレイをミキサーに適用した。均質化の終了後、均質化したブデソニド溶液の試料を採取して、品質管理に送った。
（実施例２） 滅菌手順
実施例１で得た均質化されたブデソニド溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ＰＴＦＥホースを介して０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＣＶＧＬ７１ＴＰ３）フィルターで濾過し、滅菌貯蔵タンクへと送った。濾過した溶液を約１２００ミリバールに過圧した窒素に暴露した。
滅菌ブデソニド溶液を貯蔵タンクに回収した後、溶液の検定を行った。ブデソニド溶液は、ブデソニド出発物質中のブデソニドの量に基づき、９８．２±０．５％の理論濃度のブデソニドを含有することが判明した。
滅菌したブデソニド溶液は、薬学的に許容される容器に分注され、試料の薬学的に許容される容器は安定性試験が行われる。溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従い、滅菌試験に合格した。
（実施例３） コルチコステロイド組成物の安定性
実施例１および２に記載したものと同様の手順に従って調製された滅菌ブデソニド溶液は、窒素下で低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製アンプルに分注され、各パウチにつき６本のアンプルをパウチで包装した後、安定性に関して検討するため加速条件下（すなわち４０℃、相対湿度７５％の条件に暴露）で保存された。表１の結果は、ブデソニド溶液を酸素欠乏条件下にて製造することにより、ブデソニドの有効成分の安定性が向上することを示している。開始時のブデソニド（ＢＵＤ）の濃度を２列目に示し、記載した加速条件にて６週間後に実施したブデソニドの検定結果を３列目に示し、記載した加速条件にて３ヶ月後に実施したブデソニドの検定結果を４列目に示す。各溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従い、滅菌試験に合格した。
Figure 2009526860
 。
（実施例４） ２４０および１２０μｇ／ｍＬのブデソニドに関する追加の安定性試験
２４０μｇ／ｍＬおよび１２０μｇ／ｍＬ（呼び濃度）ブデソニド溶液のそれぞれ３つのバッチを、基本的に上述のとおり調製し、酸素欠乏条件下（窒素ガスの陽圧下）で混合を行った。ブデソニド溶液は、窒素下でＬＤＰＥ製アンプルにブローフィルシールによって密封し（呼び充填量０．５ｍＬ）、アンプルを窒素下にてパウチした（１パウチにつきアンプル５本）。その後、安定性について検討するためパウチしたアンプルを保存した。各溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従い、滅菌試験に合格した。
安定性試験は、低温条件（５℃）、通常条件（２５℃、相対湿度６０％）、加速条件（４０℃、相対湿度７５％）および中間条件（３５℃、相対湿度６５％）の条件下にて行った。開始時の試料を検定し、３、６、９および１２ヵ月の時点でも試料を採取し、検定を行った。これらの安定性試験の結果を以下の表２に記載する。
Figure 2009526860
 Ｎ．Ｔ．＝試験せず；Ｎ／Ａ＝該当なし。
上記の表からもわかるように、本発明による方法は、低温条件、通常条件、中間条件、加速条件下、ならびに３、６、９および１２ヶ月の時点において、ブデソニドの長期間的な安定性をもたらす。特に、本発明は、５℃の条件下にて最大３、６、９および１２ヵ月間保存した際に２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はさらに、２５℃、相対湿度６０％の条件下にて最大３、６、９および１２ヵ月間保存した際に２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。本発明はまた、３５℃、相対湿度６５％の条件下にて最大３、６、９および１２ヵ月間保存した際に２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。さらに、本発明は、４０℃、相対湿度７５％の条件下にて最大３、６、９、および１２ヵ月間保存した際に２％未満のブデソニド力価の喪失しかもたらさない。従って、本発明のプロセスはブデソニド溶液の安定性を向上させる。４０℃、相対湿度７５％で１２ヶ月間保存のデータから、本発明によるブデソニド溶液を患者による通常の使用条件（すなわち２５℃、相対湿度６０％）で２４ヶ月間保存した後に認められるブデソニド力価における分解は１０％未満であろうことが予想される。
（実施例５） ２４０および１２０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液に関する不純物データ
上記の実施例４に記載したブデソニドのバッチから採取した試料について、ＨＰＬＣ検出法を使用して不純物の検定を行った。不純物レベルは、すべての不純物のＨＰＬＣ曲線下の総面積をＨＰＬＣの曲線下の総面積で除算し、パーセンテージ（％）で表して算出した。不純物解析の結果を以下の表３Ａおよび３Ｂに記載する。
Figure 2009526860
 Ｎ．Ｔ．＝試験せず。
上記の表からもわかるように、本発明によるプロセスによって、上記の表の不純物レベルから証明されるように、優れた安定性を有するブデソニド溶液が得られる。
（実施例６） ８０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液（バッチＧＩ０５９）
最終濃度がおよそ８０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液の５０Ｌのバッチを、以下の手順に従って調製した。
最初に、各試料の水の割合を測定するために、ブデソニドおよびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン（シクロデキストリン）を検定した。５０Ｌバッチ中のシクロデキストリンの標的質量は５９５ｇであり、ブデソニドの標的質量は４．１ｇであった。シクロデキストリンの検定により、４．８％の水の値、すなわち９５．２％のシクロデキストリン値を得た。ブデソニドの検定では、９９．２％のブデソニド値を得た。従って、シクロデキストリンの量を５９５ｇ／０．９５２＝６２５ｇと算出し、ブデソニドの質量を４．１ｇ／０．９９２＝４．１３３ｇと算出した。
シクロデキストリンを１００ｇ、１００ｇおよび４２５ｇの３つのアリコートでそれぞれ秤量した。４．１３３ｇのブデソニドを容器（ブデソニド容器）で秤量した。
洗浄した貯蔵タンクを蒸気で滅菌して、４０ｋｇの注射用蒸留水（ＷＦＩ）をこの貯蔵タンクに充填した。スターラーおよびホモジナイザーを備えた清浄なステンレス製の５００Ｌ（最大容量）のＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ Ｄｉｎｅｘ（登録商標）（ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ ＧｍｂＨ、ドイツ ノイエンブルグ）混合容器（混合タンク）を蒸気で１０分間滅菌して、乾燥させた。この混合タンクは、短い均質化ループ（短いループ）と乾燥成分を導入するための漏斗（粉体添加用漏斗）を備えている。次いで、４０ｋｇの水を、加圧下で貯蔵タンクから混合タンクに移した。次いで、事前に秤量したシクロデキストリンの４２５ｇアリコートのほぼ半分を粉体添加用漏斗に加えた。次いで、ブデソニドを漏斗の内壁に接触させないように注意しながら、ブデソニド容器の全内容物を漏斗に加えた。次に、シクロデキストリンの最初の１００ｇアリコートをブデソニド容器に加え、ブデソニドが残らぬよう振盪させてスカベンジさせた。次いで、ブデソニド容器の内容物を漏斗に加えた。この手順を、シクロデキストリンの次の１００ｇアリコートを使用して繰り返した。
次いで、以下の量の成分を漏斗に加えた：１５．０ｇの無水クエン酸、２５．０ｇのクエン酸ナトリウム二水和物、５．０ｇのエデト酸ナトリウム二水和物、３９５．０ｇの塩化ナトリウム、および４２５ｇのアリコートのシクロデキストリンの残り半分。スターラーを２５ｒｐｍに設定し、ホモジナイザーを１５００ｒｐｍに設定し、粉体添加用漏斗の全内容物を吸引下で混合タンクに加えた。次いで、混合タンクの内容物を短いループを通して約１０分間均質化した。
次いで、ブデソニド容器をＷＦＩの各１５０ｇアリコートを使用して２回洗浄した。ＷＦＩの最初の１５０ｇアリコートをブデソニド容器に加えて、振盪させた。次いで、ブデソニドの内容物を漏斗に加えた。この手順を、ＷＦＩの次の１５０ｇアリコートを使用して繰り返し、漏斗の全内容物（約３００ｍＬ）を吸引によって混合タンクに加えた。８．６３１ｋｇのＷＦＩのほぼ半分を漏斗に加えた。次いで、漏斗内のＷＦＩを吸引によって混合タンクに加えた。この手順を、８．６３１ｇのＷＦＩの残り約半分を使用して繰り返した。
ホモジナイザーの速度を１７００ｒｐｍに上げた。次いで、混合タンクを窒素（Ｎ２）でパージしたが、まず、−２００ミリバールの陰圧を混合タンクに適用し、５分間維持した後、混合タンクを１２００ミリバールの窒素で加圧した。この手順をもう一度繰り返した。６０分、９０分および１２０分の時点に、ブデソニド溶液の試料を、０．２２μｍＰＶＤＦフィルターを介して混合タンクから抽出した。１２４分経った時点で、混合タンクの全内容物をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＰＴＦＥホースと０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＰＶＤＦカートリッジフィルターを通して貯蔵タンクに放出させた。この手順により、８０．２μｇ／ｍＬ（検定値）でブデソニド溶液４６．６ｋｇを得た。ブデソニド溶液を、窒素下でＬＤＰＥバイアルにブローフィル法により充填し、０．５３ｍＬ／バイアル（４２．１μｇ／バイアルのブデソニド）を含有する充填バイアルを用意した。密封したＬＤＰＥバイアルを窒素下でパウチした（１パウチにつきバイアル５本）。
（実施例７） 追加のブデソニド組成物
ブデソニド組成物は基本的に上述の通りに調製した。以下の表４には、本発明による４種類の濃度のブデソニド溶液の成分を示す。
Figure 2009526860
 。
（実施例８） パウチ開封状態での安定性
患者による使用条件下における本発明によるブデソニド溶液の安定性を評価するため、パウチ開封安定性試験を行った。窒素加圧下でブデソニドのアンプルを気密パウチに密封した。一般的には１つのパウチに複数本のアンプルが包装されており、患者は、このパウチを開封し、患者の病態に応じて処方された本数のブデソニドのアンプルを使用し、残りのアンプルをパウチに戻し、次に使用するのに都合のよい場所に保管するように指示を受ける。こうした条件下にては、パウチから取り出される最初のアンプルは、パウチが密封されてから窒素雰囲気下に暴露されているのに対して、後日使用されるアンプルは、パウチが開封されてからそれらのアンプルが使用されるまでの間、酸素と窒素が混合する通常の大気に一定期間暴露されることになる。パウチの開封によって経時的にブデソニド溶液の純度に著しい影響が及ぶかどうかを判定するため、パウチ開封安定性試験を実施するにあたり、パウチを開封した状態での患者による使用条件をシミュレートした。
０．５ｍＬのＬＤＰＥ製アンプルに充填されたブデソニド溶液（２４０μｇ／ｍＬ）を、基本的に上記の通りに調製した。混合、ブローフィルシール、パウチ包装操作は、酸素欠乏条件下にて行った。特に、混合は、陰圧操作（−２００ミリバール）の後に１２００ミリバールの窒素によるオーバーレイのサイクルを２回実施して行った。ブローフィルシールとパウチ包装は窒素下で行った。アンプルをパウチで包装した後、バッチから試料用パウチを無作為に選択して開封することにより、パウチ内部の窒素を環境大気に置き換えた。ＨＰＬＣによる不純物検定を使用して、アンプルの不純物試験を行い、ブデソニド以外のピークを「不純物」として特定した。不純物の合計は、すべてのＨＰＬＣの不純物のピークの曲線下の総面積を、ＨＰＬＣ曲線下の総面積で除算し、パーセンテージに変換して算出した。パウチを開封した直後（ｔ＝０）にアンプルの試験を行い、残りのパウチは、安定性に関して検討するため２５℃、相対湿度６５％で保存し、パウチ開封後２週間、４週間および８週間の時点で試料アンプルのＨＰＬＣ不純物検定を行った。これらの実験の結果を以下の表５に記載する。
Figure 2009526860
 Ｎ．Ｔ．＝試験せず。
上記の表からもわかるように、本発明のブデソニド溶液は、パウチ開封安定性試験において著しい安定性を示す。試験を行った２４０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液の両バッチが示した４週間後の時点での不純物濃度は０．５％以下であり、環境気圧へ８週間暴露した後にブデソニド溶液のうちの１つが示した不純物も０．９％未満であった。このことは、本発明によって、患者による通常の使用条件において長期間の安定性を保つブデソニド溶液の調製が可能であることを示している。
（実施例９） ４０、６０、１２０および２４０μｇ／０．５ｍＬ用量のブデソニド溶液
上記の実施例１および６で概説した基本手順に従って、濃度が８０、１２０、２４０および４８０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液を調製し、０．５ｍＬの用量としてＬＤＰＥ製バイアル（アンプル）に分注し、上述のようにパウチした。得られた０．５ｍＬの用量には、０．５ｍＬの用量につき４０、６０、１２０および２４０μｇのブデソニドが含まれていた。各アンプルに含有される各成分の量を以下の表６に記載する。
Figure 2009526860
 記載の値は[重量％]である；重量オスモル濃度を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整；ｐＨ４．５。
（実施例１０） ブデソニド溶液のエアロゾル性能（６０μｇ／０．５ｍＬ；１２０μ／０．５ｍＬ）
１２０μｇ／ｍＬ（ＨＰ００５：６０μｇ／０．５ｍＬ用量）および２４０μｇ／ｍＬ（ＨＰ０１１：１２０μｇ／０．５ｍＬ用量）の濃度を有するブデソニド溶液を、シクロデキストリンとブデソニド（微粒化）の濃度を適切に調節した上で、基本的に上記の実施例１および６に記載の方法に従って調製し、充填した。これらの溶液のエアロゾル安定性を、ブデソニド溶液の製造から０ヶ月後（開始時：０Ｍ）、３ヶ月後（３Ｍ）、６ヶ月後（６Ｍ）、および９ヶ月（９Ｍ）の時点に、呼吸シミュレーションとアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）により特性評価した。これらの試験の結果を以下の表７に示す。送達用量は、ネブライザー（ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ、ドイツ ミュンヘン）から噴霧され、肺に送達されたブデソニドの割合である。アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）は、空気動力学的中央粒子径（ＭＡＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）、ならびに５μｍ未満の粒子（呼吸域の画分）の割合を測定する。
Figure 2009526860
 ＭＭＤ＝中央粒子径。
上記の表７からもわかるように、本発明による方法により製造されるブデソニド溶液は、製造後最大９ヵ月の間、著しいエアロゾル安定性を有する。
（実施例１１） 窒素下および大気下における充填およびパウチ包装
窒素雰囲気に比べた大気下におけるブデソニドバイアル（アンプル）の充填および／またはパウチ密封の効果を検討するため、基本的に上記の実施例６に記載した通りに、複数バッチのブデソニドを調製したが、例外として一部のバッチでは、ブローフィルシール手順、パウチ包装手順、またはそれらの両方にて大気を窒素に置き換えた。これらのバッチの安定性検定を行い、２５℃／相対湿度６０％および４０℃／相対湿度７５％の条件下にて、開始時（０ヶ月）、ブデソニドの製造から３ヶ月後、６ヶ月後の時点に安定性を判定した。第１群のバッチは、窒素下で調合（混合）、分注（ブローフィルシール）およびパウチ包装した。第２群のバッチは、窒素下で調製（混合）および分注（ブローフィルシール）し、大気下でパウチ包装した。第３群のバッチは、窒素下で調合し、大気下で分注し、窒素下でパウチ包装した。第４群のバッチは、窒素下で調合し、大気下で分注し、大気下でパウチ包装した。最後に、第５群のバッチは、大気下で調合、分注、パウチ包装した。これらの試験の結果を以下の表８に記載する。
Figure 2009526860
 Ａｂｓ．＝開始時（０ｍ）、３ヶ月後（３ｍ）または６ヶ月後（６ｍ）の時点におけるブデソニド製剤中の不純物の面積割合
Δ＝開始時からの面積割合の変化
Ｇｐ＝群番号
Ｃｍｐ＝調製、Ｆｉｌｌ＝ブローフィルシール、Ｐｃｈ＝パウチ包装。
上記からもわかるように、酸素欠乏雰囲気下（例えば、窒素雰囲気下）でブデソニド溶液を混合すると、ブデソニド溶液の製造後に加速条件下（４０℃／相対湿度７５％）で保存してから３ヵ月および６ヵ月の時点において、ブデソニドの安定性が向上した。ブデソニドを充填したバイアル（アンプル）を酸素欠乏条件下にてパウチ包装した場合も、ブデソニドを充填したバイアルを大気下でパウチ包装する場合に比べて統計学的に有意な安定性の向上が認められた。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、このような実施形態は単に一例として示したものであることは、当業者に明らかとなるであろう。また、数多くの変動、変更および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に明らかとなるであろう。但し、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替案が、本発明を実施する際に使用される場合があることを理解する必要がある。添付の特許請求の範囲が本発明の適用範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が本明細書に包含されることが意図される。
本発明によるブデソニド溶液の製造プロセスの実施形態を示すフロー図である。

Claims (70)

  1. コルチコステロイド混合物を調製するプロセスであって、前記コルチコステロイド混合物の成分を、酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合して前記コルチコステロイド混合物を産生する手順を含み、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む、プロセス。
  2. 前記コルチコステロイド混合物を貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記コルチコステロイドが前記貯蔵タンクに酸素欠乏条件下にて保存される、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記コルチコステロイド混合物を薬学的に許容される容器に分注する手順もさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記コルチコステロイド混合物が酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記コルチコステロイド混合物を薬学的に許容される容器に分注する手順もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  7. 前記コルチコステロイド混合物が酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記薬学的に許容される容器を１つ以上のパウチで包装する手順もさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
  9. 前記薬学的に許容される容器を１つ以上のパウチで包装する手順が、酸素欠乏条件下にて行われる、請求項８に記載のプロセス。
  10. 前記分注およびパウチ包装条件が、以下：
    前記コルチコステロイドが酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注され、前記薬学的に許容される容器が酸素欠乏条件下にて１つ以上のパウチで包装される条件と、
    前記コルチコステロイドが大気中で薬学的に許容される容器に分注され、前記薬学的に許容される容器が酸素欠乏条件下にて１つ以上のパウチで包装される条件と、
    前記コルチコステロイドが酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注され、前記薬学的に許容される容器が大気中で１つ以上のパウチで包装される条件と、
    前記コルチコステロイドが大気中で薬学的に許容される容器に分注され、前記薬学的に許容される容器が大気中で１つ以上のパウチで包装される条件と、
    のうちの１つから選択される、請求項８に記載のプロセス。
  11. １つ以上のパウチが開封され、前記薬学的に許容される容器が通常の大気に２週間以下暴露した場合に、前記コルチコステロイド混合物が約０．５％未満の不純物を含有する、請求項１０に記載のプロセス。
  12. １つ以上のパウチが開封され、前記薬学的に許容される容器が通常の大気に２週間以下暴露した場合に、前記コルチコステロイド混合物が約１．０％未満の不純物を含有する、請求項１０に記載のプロセス。
  13. 前記コルチコステロイド混合物が溶液である、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記コルチコステロイド混合物が溶解性エンハンサーもさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記溶解性エンハンサーがスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記溶解性エンハンサーがＳＢＥ７−β−ＣＤである、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１に記載のプロセス。
  18. 前記コルチコステロイド溶液が追加の薬学的有効成分もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  19. 前記追加の薬学的有効成分が短時間作用型β２アゴニストである、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記短時間作用型β２アゴニストがアルブテロールである、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記酸素欠乏条件が、以下：
    前記水、前記混合物、またはそれらの両方に不活性ガスを散布する手順；
    前記水、前記混合物、またはそれらの両方に不活性ガスを当てる手順；あるいは
    前記水、前記混合物、またはそれらの両方に陰圧をかける手順
    のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載のプロセス。
  22. 請求項２１に記載のプロセスにより調製される安定したコルチコステロイド組成物。
  23. 前記不活性ガスが、窒素ガス（Ｎ２）、アルゴンガス（Ａｒ）、およびこれらの混合ガスから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
  24. 請求項２３に記載のプロセスにより調製される安定したコルチコステロイド組成物。
  25. コルチコステロイド混合物であって、前記コルチコステロイド混合物を少なくとも約３ヶ月間の安定性試験期間の間４０℃および相対湿度７５％の加速条件に暴露した後でも、約２％未満のコルチコステロイド力価しか喪失しない、コルチコステロイド混合物。
  26. 前記安定性試験期間が少なくとも約６ヶ月である、請求項２５に記載のコルチコステロイド混合物。
  27. 前記安定性試験期間が少なくとも約９ヶ月である、請求項２５に記載のコルチコステロイド混合物。
  28. 前記安定性試験期間が約１２ヶ月である、請求項２５に記載のコルチコステロイド混合物。
  29. 溶液の形態をとる、請求項２５に記載の混合物。
  30. 前記コルチコステロイド混合物が、２５℃および相対湿度６０％で２４ヶ月保存した後でも、１０％未満のコルチコステロイド力価しか喪失しない、請求項２５に記載の混合物。
  31. 前記コルチコステロイド混合物が溶解性エンハンサーもさらに含む、請求項２５に記載の混合物。
  32. 前記溶解性エンハンサーがスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である、請求項３１に記載の混合物。
  33. 前記溶解性エンハンサーがＳＢＥ７−β−ＣＤである、請求項３２に記載の混合物。
  34. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項２５に記載の混合物。
  35. 前記コルチコステロイド混合物が追加の薬学的有効成分もさらに含む、請求項２５に記載の混合物。
  36. 前記追加の薬学的有効成分が短時間作用型β２アゴニストである、請求項３５に記載の混合物。
  37. 前記短時間作用型β２アゴニストがアルブテロールである、請求項３６に記載の混合物。
  38. 前記混合物が、前記コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合して前記コルチコステロイド混合物を産生する手順を含むプロセスによって産生され、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む、請求項２５に記載の混合物。
  39. 前記プロセスが、前記コルチコステロイド混合物を貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む、請求項３８に記載の混合物。
  40. 前記プロセスが、前記混合物を酸素欠乏条件下にて前記貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む、請求項３９に記載の混合物。
  41. 前記プロセスが、前記コルチコステロイド混合物を薬学的に許容される容器に分注する手順もさらに含む、請求項３８に記載の混合物。
  42. 前記コルチコステロイド混合物が、酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される、請求項４１に記載の混合物。
  43. 前記薬学的に許容される容器が薬学的に許容されるパウチでさらに包装される、請求項４２に記載の混合物。
  44. 前記薬学的に許容される容器をパウチで包装する手順が、酸素欠乏条件下にて行われる、請求項４３に記載の混合物。
  45. コルチコステロイド混合物であって、前記コルチコステロイド混合物を少なくとも約３ヶ月間の安定性試験期間の間４０℃および相対湿度７５％の加速条件下に暴露した後でも、約１．０％未満の不純物しか含有しない、コルチコステロイド混合物。
  46. 前記安定性試験期間が少なくとも約６ヶ月である、請求項４５に記載のコルチコステロイド混合物。
  47. 前記混合物が、少なくとも約９ヶ月の安定性試験期間の後でも約１．５％未満の不純物しか含有しない、請求項４５に記載のコルチコステロイド混合物。
  48. 前記混合物が、約１２ヶ月の安定性試験期間の後でも約２．５％未満の不純物しか含有しない、請求項４５に記載のコルチコステロイド混合物。
  49. 溶液の形態をとる、請求項４５に記載の混合物。
  50. 前記コルチコステロイド混合物が溶解性エンハンサーもさらに含む、請求項４５に記載の混合物。
  51. 前記溶解性エンハンサーがスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である、請求項５０に記載の混合物。
  52. 前記溶解性エンハンサーがＳＢＥ７−β−ＣＤである、請求項５１に記載の混合物。
  53. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項４５に記載の混合物。
  54. 前記コルチコステロイド混合物が追加の薬学的有効成分もさらに含む、請求項４５に記載の混合物。
  55. 前記追加の薬学的有効成分が短時間作用型β２アゴニストである、請求項５４に記載の混合物。
  56. 前記短時間作用型β２アゴニストがアルブテロールである、請求項５５に記載の混合物。
  57. 前記混合物が、前記コルチコステロイド混合物の成分を酸素欠乏条件下にて混合容器内で混合して前記コルチコステロイド混合物を産生する手順を含むプロセスによって産生され、前記成分が出発物質としてコルチコステロイドおよび水を含む、請求項４５に記載の混合物。
  58. 前記プロセスが、前記コルチコステロイド混合物を貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む、請求項５７に記載の混合物。
  59. 前記プロセスが、前記混合物を酸素欠乏条件下にて前記貯蔵タンク内に保存する手順もさらに含む、請求項５８に記載の混合物。
  60. 前記プロセスが、前記コルチコステロイド混合物を薬学的に許容される容器に分注する手順もさらに含む、請求項５８に記載の混合物。
  61. 前記コルチコステロイド混合物が、酸素欠乏条件下にて薬学的に許容される容器に分注される、請求項６０に記載の混合物。
  62. 前記薬学的に許容される容器が薬学的に許容されるパウチでさらに包装される、請求項６１に記載の混合物。
  63. 前記薬学的に許容される容器をパウチで包装する手順が、酸素欠乏条件下にて行われる、請求項６２に記載の混合物。
  64. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも３ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項２５に記載の混合物。
  65. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも６ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項６４に記載の混合物。
  66. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも９ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項６５に記載の混合物。
  67. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも３ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項１に記載のプロセス。
  68. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも６ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項６７に記載のプロセス。
  69. 前記ブデソニド溶液が、製造後少なくとも９ヶ月間は安定したエアロゾル性能を示す、請求項６８に記載のプロセス。
  70. 前記コルチコステロイド溶液が、２５℃および相対湿度６０％の条件下に２４時間暴露した後でも、約１０％未満のコルチコステロイド力価しか喪失しない、請求項２５に記載の混合物。
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