JP2009518382A - Methods for preparing VEGF-R inhibitors - Google Patents
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Abstract
本発明は、タンパク質キナーゼのモジュレーターおよび／または阻害剤として有用な式（７）の化合物を調製するための方法に関する。本発明はまた、式（７）の化合物の調製に有用である中間化合物に関する。
Description
本出願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、２００５年１２月５日出願の米国仮出願第６０／７４２，８４７号の優先権を主張する。 This application claims priority from US Provisional Application No. 60 / 742,847, filed Dec. 5, 2005, which is incorporated herein by reference in its entirety.
本発明は、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を調製するための方法、およびその中間体に関する。 The present invention relates to methods for preparing VEGF-R inhibitors and intermediates thereof.
化合物Ｎ，２−ジメチル−６−［７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボキサミド（「化合物７」とも呼ばれる）は、 Compound N, 2-dimethyl-6- [7- (2-morpholinoethoxy) quinolin-4-yloxy] benzofuran-3-carboxamide (also referred to as “compound 7”)
本発明は、化合物７ならびにその薬学的に許容できる塩および中間化合物を調製する方法に関する。かかる化合物は、癌および血管形成に関連する他の疾患またはタンパク質キナーゼによって媒介される細胞増殖の治療に有用である。 The present invention relates to a process for preparing Compound 7 and pharmaceutically acceptable salts and intermediate compounds thereof. Such compounds are useful for the treatment of cancer and other diseases associated with angiogenesis or cell proliferation mediated by protein kinases.
化合物７を調製する方法はＵ．Ｓ．２００５−０１３７３９５で論じられているが、当技術分野では依然として効率的で対費用効果の高い新しい合成経路が必要とされている。 A method for preparing compound 7 is described in US Pat. S. Although discussed in 2005-0137395, there remains a need in the art for new synthetic routes that are efficient and cost effective.
本発明は、式７の化合物およびその中間体を調製する方法に関する。 The present invention relates to a method for preparing compounds of formula 7 and intermediates thereof.
本発明の別の態様は、式４の化合物 Another aspect of the invention is a compound of formula 4
本発明はまた、式３の化合物 The present invention also provides a compound of formula 3
本発明はさらに、式６の化合物 The present invention further relates to a compound of formula 6
本発明はさらに、式６の化合物 The present invention further relates to a compound of formula 6
本発明はさらに、式６の化合物 The present invention further relates to a compound of formula 6
本発明はさらに、式１８の化合物 The present invention further provides a compound of formula 18
本発明はさらに、式２４の化合物 The present invention further includes compounds of formula 24
本発明はさらに、式１４の化合物 The present invention further provides a compound of formula 14
本発明はまた、式１３の化合物 The present invention also provides a compound of formula 13
本発明はまた、式２０の化合物 The present invention also provides a compound of formula 20
本発明はまた、式２０の化合物 The present invention also provides a compound of formula 20
本発明また、式１３の化合物 The present invention also provides compounds of formula 13
本発明はさらに、式１４の化合物 The present invention further provides a compound of formula 14
本発明はさらに、式２４の化合物 The present invention further includes compounds of formula 24
本発明はまた、式１８の化合物 The present invention also provides a compound of formula 18
本発明はまた、式４の化合物 The present invention also provides a compound of formula 4
本発明はまた、式２の化合物 The present invention also provides a compound of formula 2
本発明はまた、式３１の化合物 The present invention also provides a compound of formula 31
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されている以下の用語は、下記の意味を有する。 Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims have the following meanings.
本発明を説明するのに使用している「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それらの排他的でない非限定的な意味で使用している。 The terms “comprising” and “including”, which are used to describe the present invention, are used in their non-exclusive and non-limiting sense.
本発明を説明するのに使用している「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、２個以上の反応体または化学種を互いに接触させて化学変化または変換を引き起こす化学的プロセス（複数も可）を意味する。例えば、反応体Ａおよび反応体Ｂを互いに接触させて新しい化合物（単複）Ｃを得る場合、ＡをＢで「処理して（ｔｒｅａｔｅｄ）」Ｃを生成したと考えられる。 As used to describe the present invention, the term “treating” refers to a chemical process or processes that cause two or more reactants or species to contact each other to cause a chemical change or transformation. means. For example, if reactant A and reactant B are brought into contact with each other to obtain a new compound (s) C, it is believed that A is “treated” with B to produce C.
「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、選択的な反応（単複）を化合物上の他の場所で生じさせるために、前記化合物中の官能基を非反応性官能基によって選択的にマスクするプロセスを意味する。かかる非反応性官能基は、本明細書において「保護基」と呼ばれている。例えば、「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシル（−ＯＨ）基の反応性を選択的にマスクできる基を意味する。「適当な保護基」という用語は、本明細書では、本発明の化合物の調製に有用である保護基を意味する。かかる基は、一般に対象化合物の他の部分に干渉しない温和な反応条件を用いて選択的に導入および除去可能である。本発明のプロセスおよび方法で使用するのに適した保護基は、当業者に周知である。かかる保護基の化学的性質、それらの導入およびそれらの除去のための方法は、例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見つけることができる。「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」、「脱保護した（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」、「脱保護する（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）」、「脱保護剤（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」、または「脱保護剤（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）」という用語は、本明細書では、化合物から保護基を除去するプロセス、または保護基を除去する作用剤を意味することになっている。適切な条件および試薬を含めた脱保護するための方法は、当業者に周知である。 The term “protecting” is used herein to refer to functional groups in a compound selectively by non-reactive functional groups in order to cause a selective reaction (s) elsewhere on the compound. It means the process of masking. Such non-reactive functional groups are referred to herein as “protecting groups”. For example, the term “hydroxyl protecting group” refers herein to a group that can selectively mask the reactivity of a hydroxyl (—OH) group. The term “appropriate protecting group” as used herein refers to protecting groups that are useful in preparing the compounds of the invention. Such groups can be selectively introduced and removed using mild reaction conditions that generally do not interfere with other parts of the subject compound. Suitable protecting groups for use in the processes and methods of the invention are well known to those skilled in the art. The chemical nature of such protecting groups, their introduction and methods for their removal are described, for example, in T.W. Greene and P.M. Can be found in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition), John Wiley & Sons, NY (1999). The terms “deprotecting”, “deprotected”, “deprotecting”, “deprotecting agent”, or “deprotecting agent” As used herein, it is intended to mean a process that removes a protecting group from a compound, or an agent that removes a protecting group. Methods for deprotection including appropriate conditions and reagents are well known to those skilled in the art.
「溶媒和物」は、かかる化合物の生物学的有効性を保持している特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を表すものである。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはその混合物と合わせた本発明の化合物があるが、それだけには限定されない。 “Solvate” is intended to represent a pharmaceutically acceptable solvate form of a particular compound retaining the biological effectiveness of such compound. Examples of solvates include, but are not limited to, compounds of the invention combined with water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetic acid, ethanolamine, or mixtures thereof.
本発明を説明するのに使用している「カルボン酸活性化剤」は、アミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した任意のものである。かかる作用剤は、当業者によく知られており、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰを含む。 As used to describe the present invention, a “carboxylic acid activator” is any suitable for activating a carboxylic acid for amide or ester formation. Such agents include those skilled well known to, CDI, HATU, SOCl 2, (COCl) 2, DCC, EDC, HOBt, CDMT, BOP-Cl, and PyBOP.
本発明を説明するのに使用している「捕捉剤」は、化合物から除去されている別の基を受け取る化合物または官能基である。例えば、本明細書では、「Ｒ１捕捉剤」は、化合物から除去されているＲ１基と相互作用剤を形成する任意の化合物または官能基である。かかる捕捉剤は、当業者によく知られている。 As used in describing the present invention, a “scavenger” is a compound or functional group that receives another group that has been removed from the compound. For example, as used herein, an “R1 scavenger” is any compound or functional group that forms an interacting agent with an R1 group that has been removed from the compound. Such scavengers are well known to those skilled in the art.
本明細書では、「転位脱水を可能にする作用剤」は、化学反応の一部として転位脱水を促進する任意の作用剤である。かかる作用剤は、当業者によく知られており、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＭＳＡなどの酸を含む。 As used herein, an “agent that enables rearrangement dehydration” is any agent that promotes rearrangement dehydration as part of a chemical reaction. Such agents are well known to those skilled in the art and include acids such as HCl, H 2 SO 4 , and MSA.
本発明を説明するのに使用している「脱離基」は、一般にそれが結合する原子で求核置換反応を生じさせる化学官能基を意味する。例えば、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、または複素環である）の酸塩化物において、−Ｃｌ基は、それが結合するカルボニル炭素で求核置換反応を生じさせるので、一般に脱離基と呼ばれる。適当な脱離基は、当業者に既知であり、カルボジイミドなどの化合物との反応によって活性化されたハロゲン化物、芳香族複素環、シアノ、アミノ基（一般に酸性条件下）、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸塩基、ギ酸塩、およびヒドロキシ基を含むことができる。例えば、適当な脱離基は、それだけには限らないが、ハロゲン、ＮＯ２、および−ＯＳＯ２Ｒ１を含むことができ、ここでＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい。 As used in describing the present invention, a “leaving group” generally refers to a chemical functional group that causes a nucleophilic substitution reaction at the atom to which it is attached. For example, in an acid chloride of the formula Cl-C (O) R where R is alkyl, aryl, or heterocycle, the -Cl group undergoes a nucleophilic substitution reaction at the carbonyl carbon to which it is attached. This is generally referred to as a leaving group. Suitable leaving groups are known to those skilled in the art and are activated by reaction with compounds such as carbodiimides, halides, aromatic heterocycles, cyano, amino groups (generally under acidic conditions), ammonium groups, alkoxide groups. , Carbonate bases, formate salts, and hydroxy groups. For example, suitable leaving groups can include, but are not limited to, halogen, NO 2 , and —OSO 2 R 1 , where R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, or (C 6 ~C 14) aryl, wherein said (C 1 ~C 6) alkyl, (C 2 ~C 8) alkenyl, and Each (C 2 -C 6 ) alkynyl may be substituted with at least one (C 6 -C 14 ) aryl group.
本発明を説明するのに使用している「アシル化剤」は、アシル化反応でアシル基を送達可能な任意の化合物である。かかるアシル化剤は、当業者によく知られており、カルボン酸、酸ハロゲン化物、およびエステルの無水物を含む。 As used to describe the present invention, an “acylating agent” is any compound capable of delivering an acyl group in an acylation reaction. Such acylating agents are well known to those skilled in the art and include carboxylic acids, acid halides, and ester anhydrides.
本発明を説明するのに使用している以下の略語は、次の通りに定義する：「Ｅｔ」は、エチルを表し、「Ａｃ」は、アセチルを表し、「Ｍｅ」は、メチルを表し、「Ｃｙ」は、シクロヘキシルを表し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを表し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを表し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを表し、「２−ＭｅＴＨＦ」は、２−メチルテトラヒドロフランを表し、「ＮａＯｔＢｕ」は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを表し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを表し、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを表し、「ＬＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラジドを表し、「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを表し、「ＫＨＭＤＳ」は、カリウムヘキサメチルジシラジドを表し、「Ｈ２ＮＣｙ２」は、ジシクロヘキシルアミンを表し、「ＡｃＣｌ」は、塩化アセチルを表し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを表し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表し、「Ａｃ２Ｏ」は、無水酢酸を表し、「ＴＨＰ」は、テトラヒドロピランを表し、「ＤＭＡｃ」は、ジメチルアセトアミドを表し、「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＢｒ」は、臭化トリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＩ」は、ヨウ化トリメチルシリルを表し、「ＭＳＡ」は、メタンスルホン酸を表し、「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを表し、「ＨＡＴＵ」は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを表し、「ＣＤＭＴ」は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを表し、「ＢＯＰ−Ｃｌ」は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを表し、「ＰｙＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、また「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを表す。 The following abbreviations used to describe the invention are defined as follows: “Et” represents ethyl, “Ac” represents acetyl, “Me” represents methyl, “Cy” represents cyclohexyl, “EtOAc” represents ethyl acetate, “THF” represents tetrahydrofuran, “HOBt” represents hydroxybenzotriazole, “MeOH” represents methanol, “EtOH” "Represents ethanol," 2-MeTHF "represents 2-methyltetrahydrofuran," NaOtBu "represents sodium tert-butoxide," DMSO "represents dimethyl sulfoxide," LDA "represents lithium diisopropyl Represents amide, “LHMDS” represents lithium hexamethyldisilazide, “NaHMDS” represents nato Represents um hexamethyldisilazide, "KHMDS" represents potassium hexamethyldisilazide, "H 2 Ncy 2" represents dicyclohexylamine, "AcCl" represents acetyl chloride, "MTBE" , Methyl t-butyl ether, “DMF” represents N, N-dimethylformamide, “DMA” represents N, N-dimethylacetamide, “Ac 2 O” represents acetic anhydride, “THP” "Represents tetrahydropyran," DMAc "represents dimethylacetamide," TMSCl "represents trimethylsilyl chloride," TMSBr "represents trimethylsilyl bromide," TMSI "represents trimethylsilyl iodide, “MSA” stands for methanesulfonic acid, “CDI” stands for 1,1′-carbonyldiimidazole “HATU” represents (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3, tetramethyluronium hexafluorophosphate, “DCC” represents dicyclohexylcarbodiimide, “EDC” "Represents 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide," CDMT "represents 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine, and" BOP-Cl " Represents bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride, “PyBOP” represents (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, “HOBt” represents 1-hydroxybenzotriazole And “DMAP” represents 4-dimethylaminopyridine.
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を表す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、などが含まれる。 As used in describing the present invention, the term “(C 1 -C 6 ) alkyl” refers to saturated aliphatic hydrocarbon groups, including straight and branched chain groups of 1 to 6 carbon atoms. To express. Examples of (C 1 -C 6 ) alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, and the like.
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素を含有するアルキル部分を表す。かかる基中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらすことになる２〜８炭素鎖に沿ってどこにあってもよい。かかる基は、前記アルケニル部分のＥ異性体とＺ異性体のどちらも含む。かかる基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルがあるが、それだけには限定されない。 As used in describing the present invention, the term “(C 2 -C 8 ) alkenyl” refers to an alkyl moiety containing from 2 to 8 carbons having at least one carbon-carbon double bond. . The carbon-carbon double bond in such a group can be anywhere along the 2-8 carbon chain that will result in a stable compound. Such groups include both E and Z isomers of the alkenyl moiety. Examples of such groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, allyl, and pentenyl.
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を表す。かかる基中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらすことになる２〜８炭素鎖に沿ってどこにあってもよい。かかる基の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、および３−ヘキシニルがあるが、それだけには限定されない。 The term “(C 2 -C 8 ) alkynyl” as used to describe the present invention refers to an alkyl moiety containing from 2 to 8 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond. To express. The carbon-carbon triple bond in such a group can be anywhere along the 2-8 carbon chain that will result in a stable compound. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, and 3-hexynyl.
本発明を説明するのに使用している「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素由来の基を表す。かかる基の例には、フェニルまたはナフチルがあるが、それだけには限定されない。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書では、−Ｃ６Ｈ５基を表す。「ベンジル」という用語は、本明細書では、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を表す。 The term “(C 6 -C 14 ) aryl” as used to describe the present invention represents an aromatic hydrocarbon-derived group containing from 6 to 14 carbon atoms. Examples of such groups include but are not limited to phenyl or naphthyl. The terms “Ph” and “phenyl” as used herein represent a —C 6 H 5 group. The term “benzyl” refers herein to the group —CH 2 C 6 H 5 .
本発明を説明するのに使用している「ハロゲン」および／または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 The term “halogen” and / or “halo” as used to describe the present invention means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
以下のプロセスは、本発明の方法に基づく化合物７の一般的な調製を例示する。本発明は、本明細書に記載のプロセス中に生じる新規な中間体も包含する。化合物７ならびにその中間体を調製する方法は、癌および血管形成に関連する他の疾患またはタンパク質キナーゼによって媒介される細胞増殖の治療に使用できる化合物を調製するのに有用である。 The following process illustrates the general preparation of compound 7 based on the method of the present invention. The present invention also encompasses novel intermediates that occur during the processes described herein. The method of preparing Compound 7 and its intermediates is useful for preparing compounds that can be used to treat cancer and other diseases associated with angiogenesis or cell proliferation mediated by protein kinases.
特に指示がない限り、以下のプロセスに基づく化合物の可変置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ）は、本明細書に定義する通りである。その合成を本明細書に具体的に記載していないまたは公表された参考文献を参照して提供していない出発原料は、市販されている、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。いくつかの合成変更は、当業者によく知られている方法に基づいて行ってもよい。 Unless otherwise indicated, variable substituents of compounds based on the following process are as defined herein. Starting materials whose synthesis is not specifically described herein or are not provided with reference to published references are either commercially available or prepared using methods known to those skilled in the art. Can do. Some synthetic modifications may be made based on methods well known to those skilled in the art.
本発明において、本明細書に記載の方法で使用されている特定の化合物への任意の言及には、その特定の化合物の任意の塩も包含されていることを理解されたい。本発明の塩には、酸付加塩および塩基塩（ジ塩（ｄｉｓａｌｔ）を含む）が含まれる。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシ酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシ酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシ酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩がある。 In the present invention, it should be understood that any reference to a particular compound used in the methods described herein also encompasses any salt of that particular compound. The salts of the present invention include acid addition salts and base salts (including disalts). Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, citrate, citrate, edicylate, Acid salt, formate salt, fumarate salt, gluconate salt, gluconate salt, glucuronate salt, hexafluorophosphate salt, hibenzate salt, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodic acid Salt / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-naphthylate, nicotinate, nitrate, orotic acid Salt, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, sugar salt, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoro There is acetate.
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩がある。 Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples are the aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc salts.
適当な塩に関する概説については、その開示を完全に参照により本明細書に組み込む、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）を参照のこと。 For a review on suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. That.
本明細書に記載の化合物の塩は、適宜、化合物の溶液と所望の酸または塩基を一緒に混合することによって容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって捕集でき、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで異なっていてよい。 The salts of the compounds described herein can be readily prepared by mixing together a solution of the compound and the desired acid or base, as appropriate. The salt precipitates out of solution and can be collected by filtration or can be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to nearly non-ionized.
固体の薬剤の場合、化合物、薬剤および塩は、異なる結晶形または多形形態で存在していてよく、その全ては、本発明および特定の式の範囲内のものであることが当業者によって理解されよう。 In the case of solid drugs, compounds, drugs and salts may exist in different crystalline or polymorphic forms, all of which are within the scope of the present invention and certain formulas, as understood by those skilled in the art. Let's be done.
１個または複数個の不斉炭素原子を含有する本明細書に記載の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合には、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。単一化合物は、２種以上のタイプの異性を示すこともできる。本発明の範囲内に含まれているのは、２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。 The compounds described herein containing one or more asymmetric carbon atoms can exist as two or more stereoisomers. Where the compound contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. If the compound contains, for example, a keto or oxime group or an aromatic moiety, tautomerism (“tautomerism”) can occur. A single compound can also exhibit more than one type of isomerism. Included within the scope of the present invention are all stereoisomers of the compounds described herein, including compounds that exhibit more than one type of isomerism, and mixtures of one or more thereof. Geometric isomers and tautomeric forms.
本発明の一態様は以下のスキームＡによって示される化合物７を調製するためのプロセスである。 One aspect of the present invention is a process for preparing Compound 7 illustrated by Scheme A below.
上記スキームＡの一態様では、式３によって表される化合物は、式１または式２の化合物のいずれかを脱保護剤、塩基、および酸で処理することによって、ステップａ）およびｂ）に示したように調製することができる。当業者には、この変換に適した脱保護剤が認識されるであろう（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版 Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年を参照のこと）。例えば、この反応ステップに適した脱保護剤には、ルイス酸、例えばＢＢｒ３、ＢＣｌ３、もしくはＴＭＳＸ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）鉱酸、例えばＨＢｒもしくはＨＩ、または他の強酸、例えばメタンスルホン酸がある。当業者には、任意の適当な溶媒をこのステップで使用してもよいことが理解されるであろう。このステップで使用できる溶媒には、ＣＨ２Ｃｌ２がある。適当な塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはｐＨ約１１以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。適当な酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または約７へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。この反応ステップを高温、例えば５０〜７０℃で実施することが好ましい。例えば、ステップａ）は、約６０℃でＭＳＡおよびメチオニンの存在下において、続いて水性ＮａＯＨの存在下でｐＨを約１１より高くに調整して、続いてＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整して実施することができる。ステップｂ）は、まずＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて還流させ、次いで水性ＮａＯＨを加えてｐＨを約１１以上に調整し、続いてＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整することによって実施することができる。 In one aspect of Scheme A above, the compound represented by formula 3 is shown in steps a) and b) by treating either the compound of formula 1 or formula 2 with a deprotecting agent, a base, and an acid. Can be prepared as described above. Those skilled in the art will recognize suitable deprotecting agents for this transformation (eg, TW Greene, PMGM Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John-Wiley & Sons, 1999). See year). For example, suitable deprotecting agents for this reaction step include Lewis acids such as BBr 3 , BCl 3 , or TMSX (where X is Cl, Br, or I) mineral acids such as HBr or HI, or There are other strong acids such as methanesulfonic acid. One skilled in the art will understand that any suitable solvent may be used in this step. Solvents that can be used in this step include CH 2 Cl 2 . Suitable bases include NaOH, KOH, or any base that allows pH adjustment to about pH 11 or higher. Suitable acids include HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , or any acid that allows pH adjustment to about 7. This reaction step is preferably carried out at an elevated temperature, for example 50-70 ° C. For example, step a) involves adjusting the pH to above about 11 at about 60 ° C. in the presence of MSA and methionine, followed by the presence of aqueous NaOH, and then adjusting the pH to about 7 by adding HCl. Can be implemented. Step b) involves first adding BBr 3 / CH 2 Cl 2 followed by refluxing, then adding aqueous NaOH to adjust the pH to about 11 or higher, followed by adding HCl to adjust the pH to about 7. Can be implemented.
スキームＡの他の態様では、式４の化合物は、式３の化合物を塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩で処理することによって、ステップｃ）に示したように調製することができる。このステップに適した反応条件には、高温（例えば７０〜９０℃）、アセトニトリルなどの適当な溶媒中の塩基、続いて酸水溶液の添加、続いて塩基の添加、および任意選択により続いてアセトニトリルなどの適切な溶媒からの再結晶による精製が含まれる。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、アミン、アルコキシド、および水酸化物がある。適当な酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ３未満へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。適当な塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはｐＨ約１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。例えば、ステップｃ）は、塩化２−（４−モルホリニル）−エチル塩酸塩、ＮａＯｔＢｕ、アセトニトリルを加え、続いて還流し、次いで水性または濃ＨＣｌを加えてｐＨを約２〜３に調整し、続いて水性ＮａＯＨを加えてｐＨを約１２〜１３に調整し、続いてＭｅＣＮから再結晶させることによって実施することができる。 In another aspect of Scheme A, the compound of formula 4 can be prepared as shown in step c) by treating the compound of formula 3 with 2- (4-morpholinyl) -ethyl chloride chloride. . Suitable reaction conditions for this step include elevated temperature (eg 70-90 ° C.), base in a suitable solvent such as acetonitrile, followed by addition of aqueous acid, followed by addition of base, and optionally followed by acetonitrile, etc. Purification by recrystallization from a suitable solvent. Suitable bases include Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , NaHCO 3 , KHCO 3 , amines, alkoxides, and hydroxides. Suitable acids include HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , or any acid that allows pH adjustment to an acidic pH, preferably below pH 3. Suitable bases include NaOH, KOH, or any base that allows pH adjustment to about pH 12 or higher. For example, step c) involves adding 2- (4-morpholinyl) -ethyl chloride, NaOtBu, acetonitrile, followed by refluxing, then adding aqueous or concentrated HCl to adjust the pH to about 2-3, followed by Aqueous NaOH can be added to adjust the pH to about 12-13, followed by recrystallization from MeCN.
スキームＡの他の態様では、式６の化合物は、ステップｄ）に示したように、式５の化合物をカルボン酸活性化剤およびＣＨ３ＮＨ２で処理することによって調製することができる。適当なカルボン酸の活性化剤には、アミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化できる任意の作用剤、例えばＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、およびＰｙＢＯＰがある。触媒、例えばピリジン、ＤＭＡＰなども使用してよい。生成物６は、任意選択によりメタノールなどの適当な溶媒から再結晶することによって精製することができる。例えば、ステップｄ）は、２−ＭｅＴＨＦ中でＣＤＩを使用し、続いてＨ２Ｏ中のＣＨ３ＮＨ２を加え、続いてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶することによって実施することができる。 In another aspect of Scheme A, a compound of formula 6 can be prepared by treating a compound of formula 5 with a carboxylic acid activator and CH 3 NH 2 as shown in step d). The activator suitable carboxylic acid, any agent capable of activating a carboxylic acid for amide or ester formation, for example CDI, HATU, SOCl 2, ( COCl) 2, DCC, EDC, HOBt, CDMT, There are BOP-Cl and PyBOP. Catalysts such as pyridine, DMAP and the like may also be used. Product 6 can optionally be purified by recrystallization from a suitable solvent such as methanol. For example, step d) may use the CDI in 2-MeTHF, followed by CH 3 NH 2 in H 2 O was added, followed by carried out by recrystallization from MeOH / H 2 O.
スキームＡの他の態様では、式７の化合物は、ステップｅ）に示したように式４の化合物を式６の化合物で処理することによって調製することができる。適当な反応条件には、高温（例えば９０〜１１０℃）で適切な溶媒中の塩基が含まれる。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、アミン塩基、アルコキシド、水酸化物、ＮａＨ、および有機金属試薬がある。適当な溶媒には、任意の極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＤＭＡｃがある。生成物７は、任意選択により逆溶媒、例えば水の添加による沈殿、続いて適切な溶媒または溶媒混合物、例えばエタノール／水からの再結晶によって精製することができる。かかる混合物は、種々の割合、例えばエタノール：水＝３：４（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で使用することができる。例えば、ステップｅ）は、まず１００℃でＤＭＳＯ中のＮａＯｔＢｕを加え、続いてＨ２Ｏを加え、続いてＤＡＲＣＯ Ｇ６０、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させることによって実施することができる。 In another aspect of Scheme A, a compound of formula 7 can be prepared by treating a compound of formula 4 with a compound of formula 6 as shown in step e). Suitable reaction conditions include a base in a suitable solvent at elevated temperature (eg, 90-110 ° C.). Suitable bases, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, Cs 2 CO 3, NaHCO 3, KHCO 3, amine base, alkoxides, hydroxides, NaH, and there is a organometallic reagent. Suitable solvents include any polar aprotic solvent such as DMF, DMSO, and DMAc. The product 7 can optionally be purified by precipitation by addition of an antisolvent, such as water, followed by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture, such as ethanol / water. Such a mixture can be used in various ratios, for example, ethanol: water = 3: 4 (vol / vol). For example, step e) first adds NaOtBu in DMSO at 100 ° C., followed by H 2 O, followed by DARCO G60, EtOH / CH 2 Cl 2 followed by recrystallization from EtOH / H 2 O. Can be implemented.
本発明の別の態様は、以下のスキームＢによって示したクライゼン縮合を用いて化合物６を調製するためのプロセスである。 Another aspect of the invention is a process for preparing compound 6 using the Claisen condensation shown by Scheme B below.
上記スキームＢの一態様では、式１１または１２の化合物は、沸点が高い溶媒、例えばトルエン、Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ、ＤＭＦなどを用いて、硫黄供給源、例えば元素硫黄Ｓ８、ＳＸ ２−、（ＮＨ４）２ＳＸなど、および非環式もしくは環式の第一級もしくは第二級アミン、例えばＮＨ３、ＮＨＲ２、ピペリジン、またはモルホリンを含めたアミンで式９の化合物を処理することによって調製することができる。このステップは、好ましくは高温、好ましくは約１３０℃で実施する。式１０の中間化合物が形成した後、塩基水溶液、続いて酸水溶液を加えることによって式１１の化合物を生成する。適当な塩基には、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、またはｐＨ１２以上へのｐＨ調整を可能にする任意の塩基がある。適当な酸水溶液には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など、または酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ２未満へのｐＨ調整を可能にする任意の酸がある。化合物１１の塩は、１１の塩を形成できる任意の化合物、好ましくはアミン、例えばジシクロヘキシルアミンを用いて形成することができる。例えば、ステップａ）は、１３０℃で３時間、元素硫黄、モルホリン、ＮＭＰを含む反応条件を用いて実施することができる。次いでステップｂ）は、水性ＮａＯＨ、続いてｐＨを約０に調整するために濃ＨＣｌを加えて式１１の化合物を形成することによって実施することができる。次いで、式１２の化合物は、ジシクロヘキシルアミンを加えることによって形成することができる。 In one aspect of Scheme B above, the compound of Formula 11 or 12 is used to form a sulfur source, such as elemental sulfur S 8 , S X 2− , using a solvent with a high boiling point, such as toluene, H 2 O, NMP, DMF, or the like. , (NH 4 ) 2 S X , and the like, and acyclic or cyclic primary or secondary amines such as amines, including NH 3 , NHR 2 , piperidine, or morpholine, Can be prepared. This step is preferably carried out at an elevated temperature, preferably about 130 ° C. After the intermediate compound of formula 10 is formed, the compound of formula 11 is formed by adding aqueous base followed by aqueous acid. Suitable bases include NaOH and KOH, or any base that allows pH adjustment to pH 12 or higher. Suitable aqueous acid solutions include HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , or any acid that allows pH adjustment to an acidic pH, preferably below pH 2. The salt of compound 11 can be formed using any compound capable of forming the salt of 11 and preferably an amine such as dicyclohexylamine. For example, step a) can be carried out at 130 ° C. for 3 hours using reaction conditions comprising elemental sulfur, morpholine, NMP. Step b) can then be carried out by adding aqueous NaOH followed by concentrated HCl to adjust the pH to about 0 to form the compound of formula 11. The compound of formula 12 can then be formed by adding dicyclohexylamine.
スキームＢの他の態様では、式１３の化合物は、下記に示したようにカルボン酸活性化剤および塩基を式１２の化合物に加えることによって調製することができる。適当なカルボン酸活性化剤には、それだけには限らないが、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＤＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰなどを含めたアミドまたはエステル形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した任意の作用剤がある。適当な塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、およびアミン塩基がある。例えば、スキームＢのステップｃ）は、ＳＯＣｌ２、ピリジン、およびアセトニトリルを用いて実施することができる。 In other embodiments of Scheme B, the compound of formula 13 can be prepared by adding a carboxylic acid activator and a base to the compound of formula 12 as shown below. Suitable carboxylic acid activating agents include, but are not limited to, CDI, HATU, SOCl 2, (COCl) 2, DCC, EDC, HOBt, CDMT, BOP-Cl, PyBOP etc. including amide or ester formation of There are any agents suitable for activating the carboxylic acid. Suitable bases, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, Cs 2 CO 3, NaHCO 3, KHCO 3, and there is an amine base. For example, step c) of Scheme B may be carried out using SOCl 2, pyridine, and acetonitrile.
上記に示したように、式１３の化合物は、適当なカルボン酸活性化剤、塩基、および求核試薬を加えて中間化合物１９を形成することによって、化合物１１からも調製することができ、ここで、化合物１９のＣＯ２Ｒ’は、任意の適当なエステル、例えばエチルエステルを表す。次いで化合物１３は、化合物１９に適当な塩基を加えることによって調製することができる。適当な求核試薬には、アルコール、例えばＭｅＯＨ、およびＥｔＯＨ、またはアミン、例えばメチルアミンがある。 As indicated above, compounds of formula 13 can also be prepared from compound 11 by adding an appropriate carboxylic acid activator, base, and nucleophile to form intermediate compound 19, where In the compound 19, CO 2 R ′ represents any appropriate ester, for example, an ethyl ester. Compound 13 can then be prepared by adding an appropriate base to compound 19. Suitable nucleophiles include alcohols such as MeOH, and EtOH, or amines such as methylamine.
上記に示したスキームＢの他の態様では、化合物１４は、ステップｄ）で示した塩基、アシル化剤、および適当な溶媒を用いることによって化合物１３から調製することができる。適当な塩基には、アルコキシド、アミド、および有機金属試薬がある。例えば、かかる塩基には、メトキシド、エトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬＤＡ、ＢｕＬｉなどが含まれていてよい。適切な溶媒には、エーテルおよびエステル、例えばＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよびＥｔＯＡｃがある。適切なアシル化剤には、無水物、酸ハロゲン化物、およびエステルがある。例えば、酢酸誘導体は、アシル化剤として使用することができる。好ましいアシル化剤には、酢酸エチル、塩化アセチル、および無水酢酸がある。ステップｄ）中の反応は、より低温、好ましくはＴ＜２５℃、より好ましくはＴ≦０℃で実施してもよい。例えば、ステップｄ）は、約０℃の温度でＢｕＬｉを塩基として、２−ＭｅＴＨＦを溶媒として加えて塩化アセチルをアシル化剤として加えることによって実施することができる。あるいは、ＬＤＡは、塩基として使用でき、またＡｃ２Ｏは、アシル化剤として使用することができる。 In another aspect of Scheme B shown above, compound 14 can be prepared from compound 13 by using the base shown in step d), the acylating agent, and a suitable solvent. Suitable bases include alkoxides, amides, and organometallic reagents. For example, such bases may include methoxide, ethoxide, tert-butoxide, LDA, BuLi, and the like. Suitable solvents include ethers and esters such as MTBE, THF, 2-MeTHF and EtOAc. Suitable acylating agents include anhydrides, acid halides, and esters. For example, acetic acid derivatives can be used as acylating agents. Preferred acylating agents include ethyl acetate, acetyl chloride, and acetic anhydride. The reaction in step d) may be carried out at a lower temperature, preferably T <25 ° C., more preferably T ≦ 0 ° C. For example, step d) can be carried out by adding BuLi as a base, 2-MeTHF as a solvent and acetyl chloride as an acylating agent at a temperature of about 0 ° C. Alternatively, LDA can be used as a base and Ac 2 O can be used as an acylating agent.
スキームＢの他の態様では、式１５、１６、および１７の化合物は、高温で適当な溶媒中で転位脱水剤を用いることによって、ステップｅ）に示したように化合物１４から調製することができる。例えば、適当な転位脱水剤には、酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＭＳＡがあり、適当な溶媒には、アルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、および水がある。高温は、室温（例えば２５℃）以上を表す。例えば、化合物１５は、ＨＣｌを使用し、温度が１００℃の場合にステップｅ）を用いて得ることができる。化合物１６は、ＭＳＡおよびＥｔＯＨを使用する場合に得ることができ、化合物１７は、ＭＳＡおよびＭｅＯＨを使用する場合に得ることができる。 In another aspect of Scheme B, compounds of formulas 15, 16, and 17 can be prepared from compound 14 as shown in step e) by using a rearrangement dehydrating agent in a suitable solvent at an elevated temperature. . For example, suitable rearrangement dehydrating agents include acids such as HCl, H 2 SO 4 , and MSA, and suitable solvents include alcohols such as MeOH or EtOH, and water. High temperature represents room temperature (for example, 25 ° C.) or higher. For example, compound 15 can be obtained using step e) when using HCl and the temperature is 100 ° C. Compound 16 can be obtained when MSA and EtOH are used, and compound 17 can be obtained when MSA and MeOH are used.
スキームＢの他の態様では、化合物１８は、ＣＨ３ＮＨ２を加えることにより、ステップｆ）およびｇ）によって示したように式１５、１６、または１７の化合物から調製することができる。例えば、化合物１８は、まずＣＤＩおよび２−ＭｅＴＨＦを溶媒として使用し、続いて水性ＭｅＮＨ２を加えることによって化合物１５から調製することができる。化合物１８は、触媒、例えばＮａＣＮ、ＭｅＮＨ２、および２−ＭｅＴＨＦを溶媒として用いることによって化合物１６または１７からも調製することができる。 In other aspects of Scheme B, compound 18 can be prepared from a compound of formula 15, 16, or 17 as indicated by steps f) and g) by adding CH 3 NH 2 . For example, compound 18 is first using CDI and 2-MeTHF as solvent, followed can be prepared from compound 15 by addition of aqueous MeNH 2. Compound 18, a catalyst, for example NaCN, can also be prepared from compounds 16 or 17 by using MeNH 2, and 2-MeTHF as solvent.
スキームＢの別の態様では、化合物６は、ステップｈ）に示したように化合物１８から調製することができる。特に、化合物６は、脱保護剤および捕捉剤を用いることによって調製することができる。例えば、ステップｈ）は、ＭＳＡおよびメチオニンを用いて実施することができる。 In another aspect of Scheme B, compound 6 can be prepared from compound 18 as shown in step h). In particular, compound 6 can be prepared by using a deprotecting agent and a scavenger. For example, step h) can be performed using MSA and methionine.
本発明の別の態様は、以下のスキームＣによって示される、化合物６を調製するためのプロセスである。 Another aspect of the invention is a process for preparing compound 6, shown by Scheme C below.
スキームＣに示す通り、式６の化合物は、示したようにクライゼン縮合を用いて形成することができる。 As shown in Scheme C, compounds of formula 6 can be formed using Claisen condensation as indicated.
本発明の他の態様は、以下のスキームＤを用いて式６の化合物を調製するためのプロセスである。 Another aspect of the invention is a process for preparing compounds of formula 6 using Scheme D below.
式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、適当であることを当業者が認識できる任意の剤形の医薬組成物に製剤してよい。医薬組成物は、治療有効量の式７の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。 The compound of Formula 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, may be formulated into pharmaceutical compositions in any dosage form that one skilled in the art can recognize as appropriate. The pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and an inert pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
下記の実施例では、特に指示がない限り、以下の記述中の全ての温度は摂氏度（℃）であり、特に指示がない限り、全ての部および百分率は重量による。 In the examples below, unless otherwise indicated, all temperatures in the following description are in degrees Celsius (° C.), and all parts and percentages are by weight unless otherwise indicated.
種々の出発原料および他の試薬は、商業供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｅｇｉｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅから購入し、特に指示がない限り、さらなる精製を行わずに使用した。 Various starting materials and other reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Regis Chemical Company, and EM Science, and were used without further purification unless otherwise indicated.
以下に記載されている反応は、無水溶媒中、周囲温度（特に指定のない限り）で、窒素、アルゴンの正圧下または乾燥管を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィーを背面がガラス（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）のシリカゲル６０°Ｆ ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってアッセイし、反応の進捗で判断して停止させた。ＴＬＣプレートをＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。 The reactions described below were performed in anhydrous solvents at ambient temperature (unless otherwise specified) under positive pressure of nitrogen, argon or using a drying tube. Analytical thin layer chromatography was performed on glass-backed silica gel 60 ° F. 254 plates (Analtech (0.25 mm)) and eluted with the appropriate solvent ratio (v / v). The reaction was assayed by high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) and stopped as judged by reaction progress. TLC plates were visualized by UV, phosphomolybdic acid staining, or iodine staining.
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作したブルカー機器に記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、それぞれＤＭＳＯまたはクロロホルムを、対象標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）として用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得る。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードな線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線。結合定数を示す場合は、ヘルツで報告する。 1 H-NMR spectra were recorded on a Bruker instrument operated at 300 MHz, and 13 C-NMR spectra were recorded at 75 MHz. NMR spectra were obtained using DMSO or chloroform, respectively, as the target standard (7.25 ppm and 77.00 ppm) or DMSO-d 6 (2.50 ppm and 39.52 ppm), in DMSO-d 6 or CDCl 3 solution (in ppm). Report). Other NMR solvents were used as needed. When reporting peak multiplicity, the following abbreviations are used: s = single line, d = double line, t = triple line, m = multiple line, br = broad line, dd = double duplex Line, dt = double triple line. If the binding constant is indicated, report it in hertz.
下記に示した実施例および調製法は、本発明の方法をさらに例示および説明する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されるものではないことを理解されたい。 The examples and preparation methods set forth below further illustrate and explain the method of the present invention. It should be understood that the scope of the present invention is in no way limited by the scope of the following examples.
（実施例１） Example 1
１Ｈ ＮＭＲ／３−ａ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ／３−ａ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．８、１５１．０、１５０．９、１４１．３、１２５．４、１２１．１、１２０．０、１１８．９、１１０．９。
1 H NMR / 3-a (300 MHz, d 6 -DMSO): 10.46 (s, 1 H, OH); 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.30-7.34 (m, 2H).
13 C NMR / 3-a (75 MHz, d 6 -DMSO): 159.8, 151.0, 150.9, 141.3, 125.4, 121.1, 120.0, 118.9, 110. 9.
（実施例２） (Example 2)
１Ｈ ＮＭＲ／４−ａ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ／４−ａ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６０．５、１５１．２、１５０．８、１４１．２、１２５．３、１２１．３、１２０．９、１１９．７、１０９．０、６６．５、６６．３、５７．２、５４．０。
1 H NMR / 4-a (300 MHz, d 6 -DMSO): 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56 ( d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 3.59 (m, 4H); 2.76 (M, 2H); 2.50 (m, 4H).
13 C NMR / 4-a (75 MHz, d 6 -DMSO): 160.5, 151.2, 150.8, 141.2, 125.3, 121.3, 120.9, 119.7, 109. 0, 66.5, 66.3, 57.2, 54.0.
（実施例３） (Example 3)
１Ｈ ＮＭＲ／６：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ／６：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６４．０、１５５．９、１５５．６、１５４．３、１２０．９、１１８．２、１１２．８、１１２．５、９７．７、２６．３、１３．８。
1 H NMR / 6: (300 MHz, d 6 -DMSO): 9.50 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 88 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H); 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H); 2.55 (S, 3H).
13 C NMR / 6: (75 MHz, d 6 -DMSO): 164.0, 155.9, 155.6, 154.3, 120.9, 118.2, 112.8, 112.5, 97.7 , 26.3, 13.8.
（実施例４） (Example 4)
１Ｈ ＮＭＲ／６：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ／６：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６４．０、１５５．９、１５５．６、１５４．３、１２０．９、１１８．２、１１２．８、１１２．５、９７．７、２６．３、１３．８。
1 H NMR / 6: (300 MHz, d 6 -DMSO): 9.50 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 88 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H); 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H); 2.55 (S, 3H).
13 C NMR / 6: (75 MHz, d 6 -DMSO): 164.0, 155.9, 155.6, 154.3, 120.9, 118.2, 112.8, 112.5, 97.7 , 26.3, 13.8.
（実施例５） (Example 5)
１Ｈ ＮＭＲ／７：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；２．７７〜２．８４（ｍ，５Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ／７：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６３．５、１６１．７、１６０．２、１５８．７、１５３．６、１５２．２、１５１．６、１５１．２、１２４．２、１２３．２、１２２．０、１１９．３、１１７．２、１１５．５、１１３．１、１０８．５、１０４．８、１０３．２、６６．６、６６．１、５７．３、５４．０、２６．４、１４．０
1 H NMR / 7: (300 MHz, d 6 -DMSO): 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.94 (m 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7 .30 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H); 6.46 (d, J = 5 .4 Hz, 1H); 4.29 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 2.77-2.84 (m, 5H); 2.65 (s, 3H); 2.50 2.54 (m, 4H)
13 C NMR / 7: (75 MHz, d 6 -DMSO): 163.5, 161.7, 160.2, 158.7, 153.6, 152.2, 151.6, 151.2, 124.2 123.2, 122.0, 119.3, 117.2, 115.5, 113.1, 108.5, 104.8, 103.2, 66.6, 66.1, 57.3, 54 .0, 26.4, 14.0
（実施例６） (Example 6)
１Ｈ ＮＭＲ／１２：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９〜６．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９１〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．０５〜１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．８１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．６３〜１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９〜１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．１４〜０．９５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ／１２：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７６．３３、１５９．３６、１５９．１３、１３０．７１、１１７．２０、１０３．８３、１０２．９３、５５．１３、５２．３０、４３．０８、２９．４４、２５．２６、２４．３９
1 H NMR / 12: (300 MHz, d 6 -DMSO): 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.19-6.25 (m, 2H); 3.65 (s, 3H 2.91 to 3.06 (m, 2H); 2.05 to 1.86 (m, 4H); 1.81 to 1.63 (m, 4H); 1.63 to 1.51 (m) , 2H); 1.39 to 1.14 (m, 9H); 1.14 to 0.95 (m, 2H)
13 C NMR / 12: (75 MHz, d 6 -DMSO): 176.33, 159.36, 159.13, 130.71, 117.20, 103.83, 102.93, 55.13, 52.30. 43.08, 29.44, 25.26, 24.39
（実施例７） (Example 7)
１Ｈ ＮＭＲ／１３−ａ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ １Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ／１３−ａ：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７５．２７、１６０．０７、１５５．３５、１２５．５３、１１５．９８、１０９．７８、９７．５０、５５．９３、３２．５１
1 H NMR / 13-a: (300 MHz, d 6 -DMSO): 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 3.0 Hz 1H); 6.71 ( dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.76 (s, 3H)
13 C NMR / 13-a: (75 MHz, d 6 -DMSO): 175.27, 160.07, 155.35, 125.53, 115.98, 109.78, 97.50, 55.93, 32 .51
（実施例８） (Example 8)
１Ｈ ＮＭＲ／１５：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．８３（ｓ，広幅，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ／１５：（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１６５．４０、１６２．１４、１５７．８９、１５４．３４、１２１．７７、１１９．５９、１１２．６４、１０９．２１、９６．２３、５５．９５、１４．２７
1 H NMR / 15: (300 MHz, d 6 -DMSO): 12.83 (s, wide, 1 H); 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.19 (d, J = 2) .1 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.69 (s, 3H)
13 C NMR / 15: (75 MHz, d 6 -DMSO): 165.40, 162.14, 157.89, 154.34, 121.77, 119.59, 112.64, 109.21, 96.23 55.95, 14.27
Claims (20)
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、ここで、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 6
R 1 is acyl, —SO 2 R 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl, wherein
R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 18
R 1 is acyl, —SO 2 R 3 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 2 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 24
R 1 is acyl, —SO 2 R 3 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 2 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl;
R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 14
R 1 is acyl, —SO 2 R 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
（式中、
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 13
R 1 is acyl, —SO 2 R 3 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 2 is H or a cation counterion;
R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
（ｉ）前記式２０の化合物を前記カルボン酸活性化剤、前記塩基、および前記求核試薬で処理して式１９の中間化合物を形成すること
Ｒ１は、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）、
および（ｉｉ）前記式１９の中間化合物を塩基で処理して前記式１３の化合物を形成することによって実施する、請求項１５に記載の方法。 Treating the compound of formula 20 with the carboxylic acid activator, the base, and the nucleophile;
(I) treating the compound of formula 20 with the carboxylic acid activator, the base, and the nucleophile to form an intermediate compound of formula 19;
R 1 is acyl, —SO 2 R 3 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl,
R 4 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, wherein the (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively),
And (ii) carrying out the intermediate compound of formula 19 by treatment with a base to form the compound of formula 13.
ａ）式９の化合物を
ｂ）塩基、次いで酸を添加して、式２０の化合物を形成するステップを含む
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アシル、−ＳＯ２Ｒ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはカチオン対イオンであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルはそれぞれ少なくとも１個の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基で置換されていてもよい）方法。 Compound of formula 20
a) a compound of formula 9
R 1 is H, acyl, —SO 2 R 3 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, or (C 2 -C 8 ) alkynyl;
R 2 is H or a cation counterion;
R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, or (C 6 -C 14 ) aryl, where (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, and (C 2 -C 8) alkynyl may optionally be substituted with at least one (C 6 -C 14) aryl group, respectively) methods.
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