JP2009506019A

JP2009506019A - 癌治療のための組み合わせ

Info

Publication number: JP2009506019A
Application number: JP2008527517A
Authority: JP
Inventors: コリングリーン，; ロイドケランド，; ゲイルローリンソン−ブーザ，
Original assignee: アンティソーマ・ピーエルシー
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2009-02-12
Also published as: ECSP088243A; CA2620436A1; KR20080047402A; WO2007023302A1; TNSN08056A1; BRPI0614965A2; NO20080649L; IL189376A0; AU2006283371A1; RU2008111492A; MA29786B1; US20100297112A1; EP1917011A1; RU2404764C2

Abstract

本発明は、例えば５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などのキサンテノン酢酸クラスの化合物などの化合物および血管内皮成長因子結合剤、詳細には、モノクローナル抗体Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）の組み合わせに関する。より詳細には、本発明は、癌治療におけるそのような組み合わせおよびそのような組み合わせを含有する医薬製剤の使用に関する。
【選択図】図３

Description

本発明は、以下に規定した式（Ｉ）を有するクラスの化合物、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などの以下に規定した式（ＩＩ）を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）結合剤、詳細にはモノクローナル抗体Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）の組み合わせに関する。上述した化合物の組み合わせは、さらにタキサン、詳細にはパクリタキセルまたはドセタキセルを含むことができる。例えば、本発明は、以下に規定した式（Ｉ）を有するクラスの化合物、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などの以下に規定した式（ＩＩ）を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび抗血管形成成長因子阻害剤、詳細にはＶＥＧＦ結合剤であるモノクローナル抗体Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）の相乗的組み合わせに関しており、そのような組み合わせはタキサン、詳細にはパクリタキセルまたはドセタキセルをさらに含むことができる。より詳細には、本発明は、癌治療におけるそのような組み合わせの使用に関する。本発明は、そのような組み合わせを含有する医薬組成物にさらに関する。

５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、以下の式：

によって表示される。

単剤療法としてのＤＭＸＡＡの３件の第Ｉ相臨床試験は近年完了しており、動的ＭＲＩは、それが良好に忍容される用量で腫瘍血流量における有意な減少を惹起することを証明した。そこでＤＭＸＡＡは、それについての活性（腫瘍血流量の不可逆性阻害）がヒト腫瘍において立証された最初の血管障害剤（ＶＤＡ）の１つである。これらの所見は、その抗血管活性が広範囲の領域の出血性壊死を導く腫瘍血流量の長期的阻害を生じさせることを証明した同系マウス腫瘍もしくはヒト腫瘍異種移植片を使用した前臨床試験と一致している。

しかし、これらのＤＭＸＡＡ第Ｉ相臨床試験では、腫瘍奏効がほとんど発生しなかったので、ＤＭＸＡＡ単独は癌治療においては単剤として有意な可能性を有していないことを証明している。このため、ＤＭＸＡＡとの相乗作用を有する可能性がある化合物を同定する必要がある。

細胞障害薬ではないが上皮成長因子シグナリング経路を遮断する、新規クラスの抗癌剤を利用できる。例には、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合するヒト化モノクローナル抗体であるＡｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）が含まれる。本剤は、そのように作用することで、血管形成（新規血管の成長）を阻害し、成長中の腫瘍から栄養分を枯渇させる。本発明者らは、驚くべきことに、ＤＭＸＡＡがこれらの新規作用物質と相乗作用的に作用して、それらの抗癌活性を強化できることを見いだした。

＜血管内皮成長因子＞
腫瘍は、それらが迅速に増殖することを可能にする所定の成長因子を過剰発現することが見いだされている。これらの中で特に重要なのはＶＥＧＦである。腫瘍はＶＥＧＦを分泌し、これは内皮増殖ならびに主として血管内皮上で見いだされる２種の高親和性受容体関連性チロシンキナーゼであるＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦ−Ｒ２（Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）を通しての移動を刺激する。ＶＥＧＦの発現レベルは癌における予後および生存率と逆に相関しており、その受容体への結合を阻害すると生存率が改善されることが証明されている。

ＶＥＧＦは、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ、米国内ではＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社および他の地域ではＲｏｃｈｅ社によって市販されているヒト化モノクローナル抗体）の標的とされる。この抗体はＶＥＧＦへ直接的に結合し、それが血管内皮上でＶＥＧＦ受容体に結合するのを防止する。これは、腫瘍によって必要とされる新規血管が発生しないこと、そしてそれが成長できないことを意味する。標準化学療法と組み合わせたＡｖａｓｔｉｎ（商標）は、第ＩＩＩ相臨床試験における結腸直腸癌、肺癌および乳癌において標準化学療法より優れた生存率に関する長所を提供することが証明されている。

＜以前のＤＭＸＡＡ組み合わせ試験＞
ＤＭＸＡＡは、以前に異種移植片試験において多数の作用物質との相乗作用を有することが証明されている。これらの作用物質には、タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン類（シスプラチンおよびカルボプラチン）、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン）、代謝拮抗物質（ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド）およびアントラサイクリン類（ドキソルビシン）などの広汎に使用される細胞障害性化学療法薬が含まれる。ＤＭＸＡＡは中核に供給する血管を破壊することによって腫瘍の中心部において壊死を誘発するが、正常血管によって供給される迅速に増殖する癌細胞の生育性の縁を残すので、相乗作用が発生すると考えられている。これらの残っている悪性細胞は、様々な方法で細胞分裂を破壊させることによって主として作用する細胞障害薬の標的とされる。

ＤＭＸＡＡは現在、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて、そして１件の臨床試験ではドセタキセルと組み合わせて、抗腫瘍有効性を試験している２件の第ＩＩ相臨床試験下にある。タキサン類は抗血管形成特性を有すると考えられるが、これは成長因子阻害剤からの極めて様々な機序による。タキサン類の細胞障害性作用は、正常有糸分裂（細胞分裂）を妨害するチューブリンへの干渉によって誘発される。これは、癌化学療法において使用される高用量のタキサン類で見られる主要な作用である。二次作用は新規に形成された血管の破壊であるが、それは新規血管内皮の細胞はそれらの形状を維持するためにチューブリンに依存しているからである。しかしこの作用は、通常は細胞障害性であるには低すぎる用量でしか見られない。ＤＭＸＡＡとタキサン類との任意の相乗作用は、上述したように、その抗血管形成特性に起因するというよりもむしろ、腫瘍の相違する部分を標的とした結果であると考えられる。

その他の作用物質もまた異種移植片試験においてＤＭＸＡＡの活性を増強することが証明されている。ＤＭＸＡＡの正確な作用機序は解明されていないが、本剤は様々なサイトカインのアップレギュレーションを誘発すると考えられており、類似の活性を備える化合物はその有効性を増強すると思われる。これらには、腫瘍壊死因子刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）などの免疫調節化合物が含まれる。

ＤＭＸＡＡの抗腫瘍活性を増強することが証明されているＮＳＡＩＤであるジクロフェナクは、代謝経路に対する競合を介してＤＭＸＡＡのＰＫに影響を及ぼすと考えられている。１００μＭの濃度では、ジクロフェナクは、マウスおよびヒト肝ミクロソームにおいてＤＭＸＡＡのｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ（＞７０％）および６−メチルヒドロキシル化（＞５４％）を有意に阻害することが証明されている。インビボでは、ジクロフェナク（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、雄性および雌性マウスにおいて各々、血漿中ＤＭＸＡＡＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下面積）における２４％および３１％の増加ならびにＴ_１／２における閾値上昇（Ｐ＜０．０５）を生じさせることが証明されている（Ｚｈｏｕｅｔａｌ．（２００１）ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７，３１９−３２６）。その他のＮＳＡＩＤも類似作用を有することが証明されている。

ジクロフェナクに類似して、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）に対して承認されているサリドマイドは、ＤＭＸＡＡの活性を増強すると思われる。サリドマイドは、グルクロン酸抱合と競合し、腫瘍組織内の治療レベルでのＤＭＸＡＡの存在を延長させる。サリドマイドは、ＤＭＸＡＡのＡＵＣを血漿、肝臓および脾臓中では１．８倍、腫瘍中では３倍増加させる（Ｋｅｓｔｅｌｌｅｔａｌ．（２０００）ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６（２），１３５−４１）。サリドマイドは、抗血管形成作用を有することが知られているが、これらはＤＭＸＡＡと相乗作用する原因であるとは考えられていない。血管内皮成長因子結合剤と結合することがＤＭＸＡＡの有効性へサリドマイドが及ぼす作用と類似作用を有するとは予想されない。

＜以前の血管内皮成長因子結合剤の組み合わせ試験＞
臨床試験の証拠は、相違するタイプの血管標的剤を組み合わせないように教示している。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、転移性腎細胞癌における血管形成阻害剤であるサリドマイドと併用された場合に相乗作用を有していないことが証明されている（Ｅｌａｒａｊｅｔａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２７（４）（Ｊｕｌ−Ａｕｇ），２５９−６４）。進行を伴わない生存率は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）単剤またはＡｖａｓｔｉｎ（商標）とサリドマイドとの併用で治療された患者において同一であった。

承認された適応である結腸直腸癌では、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、抗血管形成作用を有していない５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）と併用されている。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、パクリタキセルと併用した場合に、乳癌および肺癌患者におけるメジアン生存率を向上させることも証明されている。パクリタキセルはある程度の抗血管形成作用を有しているが、癌療法のために使用される高用量でのその主要作用機序は、上述したように細胞障害性である。このためこれは、ＤＭＸＡＡはその作用機序においてパクリタキセルとは極めて相違していて細胞障害薬ではないので、ＤＭＸＡＡがＡｖａｓｔｉｎ（商標）と類似の相乗作用を有することを示唆していない。

第１態様では、本発明は、新生物増殖を調節するための方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、式（Ｉ）：

（式中、
（ａ）Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換基−Ｒ_３およびラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ_１−Ｃ_６アルキレンラジカルである）を有する６員芳香族環を形成する、ならびにＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ、ＮＨＣＯＲ^ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＲ^ｄ、ＳＯ_２Ｒ^ｅもしくはＮＨＲ^ｆ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々は、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ_４およびＲ_５の１つはＨもしくはフェニルラジカルであり、Ｒ_４およびＲ_５のもう１つはＨまたは任意に置換されてよいフェニルラジカル、チエニル、フリル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルラジカルである；Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシラジカルである；Ｒ_２は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ_１−Ｃ_６アルキレンラジカルである）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程と、および同時または連続的に血管内皮成長因子結合剤を投与する工程とを含む方法を提供する。

ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ中の（Ｂ）が置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルラジカルである場合は、置換基はアルキル、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、または例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ基などのハロゲン化物であってよい。特に好ましい置換基は、メチルである。

本発明の第１態様の１つの実施形態では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５およびＢは、（ｂ）項において式（Ｉ）について規定されたとおりである）の化合物である。

本発明の第１態様のまた別の実施形態では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ、ＮＨＣＯＲ^ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＲ^ｄ、ＳＯ_２Ｒ^ｅもしくはＮＨＲ^ｆ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々は、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される；
Ｂは、上記の式（Ｉ）について規定されたとおりである；
および式（Ｉ）における芳香族炭素環の各々では、２つまでのメチン（−ＣＨ＝）基はアザ（−Ｎ＝）基で置換されてよい；
およびＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３の任意の２つは、追加して、この基がそれが付着している炭素もしくは窒素原子と一緒に縮合６員芳香族環を形成するように−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表してよい）の化合物である。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式（ＩＩＩ）について規定されたとおりである）の化合物であってよい。

式（ＩＶ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_１およびＲ_３の１つはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ、ＮＨＣＯＲ^ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＲ^ｄ、ＳＯ_２Ｒ^ｅもしくはＮＨＲ^ｆ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択され、Ｒ_１およびＲ_３のもう１つはＨである。

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ_４はＨもしくはフェニルラジカルであり、Ｒ_５はＨまたは任意に置換されてよいフェニルラジカル、チエニル、フリル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルラジカルである；Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシラジカルである；Ｒ_２は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ_１−Ｃ_６アルキレンラジカルである）である。

例えば、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式（ＩＶ）について規定されたとおりである）の化合物であってよい。

式（Ｖ）の化合物は、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）であってよい。

医薬上許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来型手段によって、例えば式（Ｉ）の化合物の遊離酸もしくは遊離塩基形と適切な酸もしくは塩基の１つまたは複数の同等物と、任意で溶媒中、または塩が不溶性である媒質中で反応させ、その後に標準技術を用いて（例えば、インバキュオで、凍結乾燥もしくは濾過によって）前記溶媒もしくは前記媒質を除去することによって生成できる。塩は、塩の形状にある本発明の化合物の対イオンを他の対イオンと、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて交換することによって調製することもできる。

本発明の化合物は、二重結合を含有していてよいので、したがって各個別二重結合についてＥ（逆に）およびＺ（一緒に）幾何異性体として存在していてよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、さらに互変異性を示してもよい。すべてのそのような互変異性体形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、さらに１つまたは複数の非対称性炭素原子を含有していてよく、このために光学および／またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオマーは、従来型技術、例えばクロマトグラフィーもしくは分別晶出法を用いて分離できる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出法もしくはＨＰＬＣなどの従来型の技術を用いて化合物のラセミ体もしくは他の混合物の分離によって単離できる。または、所望の光学異性体は、すべてが当業者には知られている条件下で、ラセミ化もしくはエピマー化を誘発しない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール法」）によって、適切な出発物質とその後に適切な段階で除去できる「キラル補助基」との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）の後にクロマトグラフィーなどの従来型手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって作製することができる。すべてのそのような立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

また別の態様では、本発明は、新生物増殖を調節するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための血管内皮成長因子結合剤の使用を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、新生物増殖を調節するための、血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。

１つの態様によると、新生物増殖は、腫瘍および／または癌である。

また別の態様では、癌は、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌および腎臓癌の１つまたは複数である。

また別の態様では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量で）および血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量で）の組み合わせを含む医薬製剤（例、単位用量で）が提供される。

１つの実施形態では、新生物増殖を修飾するための医薬品として（組み合わせて）使用するための、式（Ｉ）による化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤が提供される。

さらに、本発明は、新生物増殖を調節する際に同時、個別または連続的に使用するための組み合わせとして、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグと血管内皮成長因子結合剤とを含むキットもまた提供する。

上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤は、連続的または同時に投与されてよい。例えば、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤は、同時に投与されてよい。

１つの実施形態では、医薬上許容される塩はナトリウム塩である。

上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤は、同時、個別または連続的に投与されてよい。

１つの実施形態では、血管内皮成長因子結合剤は、モノクローナル抗体である。

また別の実施形態では、血管内皮成長因子結合剤（ＶＥＧＦ）は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）である。

新生物増殖の調節因子として有効であるために必要とされる上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤の組み合わせ、またはさらにタキサンを含む組み合わせの量は、当然ながら様々であり、最終的には開業医の裁量に任されている。考慮すべき要素には、製剤の投与経路および性質、哺乳動物の体重、年齢および全身状態ならびに治療すべき疾患の性質および重症度が含まれる。

癌を治療するための、血管内皮成長因子結合剤と同時または連続的に投与するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの適切な有効量は、６００〜４９００ｍｇ／ｍ^２の範囲内である。例えば、２５００〜４０００ｍｇ／ｍ^２、例えば１２００〜３５００ｍｇ／ｍ^２、例えば２０００〜３０００ｍｇ／ｍ^２、例えば１２００〜２５００ｍｇ／ｍ^２、例えば２５００〜３５００ｍｇ／ｍ^２、例えば２２５０〜２７５０ｍｇ／ｍ^２。

癌を治療するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと同時または連続的に投与するための、血管内皮成長因子結合剤の適切な有効量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば約５ｍｇ／ｋｇである。

さらに別の実施形態では、癌を治療するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと同時または連続的に投与するための、血管内皮成長因子結合剤の適切な有効量は、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲内、およびより詳細には約１５ｍｇ／ｋｇである。

上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤は、任意の適切な形状で、例えば医薬製剤の形状で投与されてよい。

医薬製剤は、有効成分（すなわち、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤の組み合わせ）を、例えばそれらのための１つまたは複数の医薬上許容される担体および任意で他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む。担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、それらの受容者にとって有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。

したがって、本発明は、例えば１つまたは複数の医薬上許容されるそれらのための担体と結び付けて、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）および血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）の組み合わせを含む医薬製剤を提供する。

本発明は、さらに医薬製剤を調製するためのプロセスであって、例えば任意で１つまたは複数の医薬上許容されるそれらのための担体と一緒に、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）および血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）の組み合わせを結合させる工程を含むプロセスを提供する。例えば、医薬製剤は、単位用量であってよい。

医薬製剤は、静脈内送達されてよい。静脈内投与するための医薬製剤は、無菌水溶液の形状または例えば溶液を血液と等張性にするために十分な塩もしくはグルコースのような他の物質を含有していてよい油脂性ビヒクル中で使用されてよい。水溶液は、必要であれば、（例えば、ｐＨ３から９へ）緩衝されてよい。

本明細書で使用する用語「プロドラッグ」には、所定の保護基を有し、それ自体は薬理学的活性を有していなくてよいが、所定の場合に（経口もしくは非経口などで）投与されると、その後に身体内で代謝されて薬理学的に活性である作用物質を形成する実体が含まれる。

また別の抗癌剤もしくは療法を式（Ｉ）の化合物（例、ＤＭＸＡＡ）および血管内皮成長因子結合剤（例、ベバシズマブ）の組み合わせと一緒に使用できる。これに関連して言及できる特定の抗癌薬には、タキサン類が含まれる。そこで、本発明のまた別の実施形態には、以下が含まれる（この実施形態では、式（Ｉ）の化合物との言及には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物との言及が含まれる）。

（Ａ）新生物増殖を調節するための方法であって、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程と、および同時または連続的に、
（ｉ）血管内皮成長因子結合剤；および
（ｉｉ）タキサンを投与する工程とを含む方法。

（Ｂ）新生物増殖を調節するために、
（ｉ）上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）；および
（ｉｉ）タキサン（例、単位用量のタキサン）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための、血管内皮成長因子結合剤の使用。

（Ｃ）新生物増殖を調節するために、
（ｉ）血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）；および
（ｉｉ）タキサン（例、単位用量のタキサン）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。

（Ｄ）新生物増殖を調節するために、
（ｉ）血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）；および
（ｉｉ）上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための、タキサンの使用。

（Ｅ）上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量で）、血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量で）およびタキサン（例、単位用量で）の組み合わせを含む医薬製剤（例、単位用量で）。

（Ｆ）新生物増殖を修飾するための医薬品として（組み合わせて）使用するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、血管内皮成長因子結合剤およびタキサン。

（Ｇ）新生物増殖を調節する際に、同時、個別または連続的に使用するために、
（ｉ）上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグ；
（ｉｉ）血管内皮成長因子結合剤；および
（ｉｉｉ）タキサンを組み合わせて含むキット。

（Ｈ）上記に規定した医薬製剤を調製するためのプロセスであって、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）、血管内皮成長因子結合剤（例、単位用量の血管内皮成長因子結合剤）およびタキサン（例、単位用量のタキサン）の組み合わせを、任意で１つまたは複数の医薬上許容されるそれらのための担体と一緒に結合させる工程を含むプロセス。

本発明の上記の実施形態では、タキサンは、詳細には、パクリタキセルまたはドセタキセルであってよい。

本発明の上記の実施形態に関連して、癌を治療するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと同時または連続的に投与するための、タキサン（例、パクリタキセル）の適切な有効量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約４〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。

または、タキサン（例、パクリタキセル）の適切な有効量は、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ^２などの１００〜２５０ｍｇ／ｍ^２の範囲内にある。

＜方法＞
ヒト肺癌および結腸直腸癌の異種移植片は、無胸腺ヌードマウス群において構成する。選択した細胞系は、結腸直腸腺癌のＨＴ２９（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−３８）、および肺癌のＡ５４９（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１８５）である。

Ａ５４９およびＨＴ２９細胞系を選択するのは、異種移植片試験においてＤＭＸＡＡがパクリタキセルまたは５−ＦＵと組み合わせて使用した場合にこれらの細胞系において有効であることが証明されているためである。さらに、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は現在、５−ＦＵと併用することで結腸直腸癌の治療のために承認されており、さらに乳癌および非小細胞肺癌での使用についての承認の申請中である。

ＤＭＸＡＡは、パクリタキセルまたはドセタキセルと併用する場合には、第０、４および８日（Ｄ）スケジュールを用いて事前に投与されている。本試験のためには、ＤＭＸＡＡは、試験の第１および第４週の各々に２回ずつ投与する。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、４週間にわたり週２回投与する。

異種移植片は、１週に付き２もしくは３回測定し、それらの絶対容積を記録する；次に第０日に記録された容積（Ｖ_０）に比較した異種移植片腫瘍容積を計算する。Ｖ_０の３倍の相対腫瘍容積に達するために要した時間を生存率についての代理マーカーとして使用する。

＜結果＞
下記の表１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂ、ならびに図１〜４は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）およびＤＭＸＡＡの組み合わせが腫瘍増殖を遅延させることに予想外の相乗作用を提供することを証明している。

＜方法＞
異種移植片、マウスおよび細胞系に関しての本実施例の実験的構成は、上記の実施例１に記載したとおりである。

ＤＭＸＡＡは、パクリタキセルまたはドセタキセルと併用する場合には、第０、４および８日（Ｄ）スケジュールを用いて事前に投与されている。本試験のためには、ＤＭＸＡＡは、試験の第１および第４週の各々に２回ずつ投与する。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）は、４週間にわたり週２回投与する。本試験のためには、パクリタキセルは、試験の第１および第４週の各々に２回ずつ投与する。

＜結果＞
下記の表３Ａおよび３Ｂ、ならびに図５および６は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、パクリタキセルおよびＤＭＸＡＡの組み合わせが腫瘍増殖を遅延させることに予想外の相乗作用を提供することを証明している。

＜略語＞
ＡＵＣ＝血漿中濃度曲線下面積
ＣＲ＝完全奏効
ＤＭＸＡＡ＝５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸
ＥＮＬ＝らい性結節性紅斑
５−ＦＵ＝５−フルオロウラシル
ＩＣＡＭ＝細胞内接着分子
ｉ．ｐ．＝腹腔内
ＭＲＩ＝磁気共鳴イメージング
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド抗炎症薬
ＰＤ＝進行
ＰＫ＝薬物動態
ＰＲ＝部分奏効
ＳＤ＝安定
ＶＥＧＦ＝血管内皮成長因子
ＶＤＡ＝血管障害剤
ＶＱＴ＝（腫瘍）容積四倍加時間

マウスの未処置コントロール群ならびにＡｖａｓｔｉｎ（商標）（単独）、ＤＭＸＡＡ（単独）、またはＡｖａｓｔｉｎ（商標）およびＤＭＸＡＡの組み合わせが投与（すなわち、処置）されたマウスについて観察されたＨＴ２９（結腸直腸癌）異種移植片についての（処置第１日の平均容積に比較した）平均腫瘍容積を示す。図１を作製するために使用したものと同一データの表示であるが、処置第１日に測定した容積の４倍未満の腫瘍容積を有するマウスの百分率に関して表示する。各々図１および２と同等であるが、Ａ５４９（肺癌）異種移植片についてのデータを示す。各々図１および２と同等であるが、Ａ５４９（肺癌）異種移植片についてのデータを示す。マウスの未処置コントロール群ならびにＡｖａｓｔｉｎ（商標）（単独）、ＤＭＸＡＡ（単独）、パクリタキセル（単独）、またはＡｖａｓｔｉｎ（商標）、パクリタキセルおよびＤＭＸＡＡの組み合わせが投与（すなわち、処置）されたマウスについて観察されたＡ５４９（肺癌）異種移植片についての（処置第１日の平均容積に比較した）平均腫瘍容積を示す。図５を作製するために使用したものと同一データの表示であるが、処置第１日に測定した容積の４倍未満の腫瘍容積を有するマウスの百分率に関して表示する。

Claims

新生物増殖を調節するための方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、式（Ｉ）：

（式中、
（ａ）Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換基−Ｒ_３およびラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ_１−Ｃ_６アルキレンラジカルである）を有する６員芳香族環を形成する、ならびにＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ、ＮＨＣＯＲ^ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＲ^ｄ、ＳＯ_２Ｒ^ｅもしくはＮＨＲ^ｆ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々は、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ_４およびＲ_５の一方はＨもしくはフェニルラジカルであり、Ｒ_４およびＲ_５の他方はＨまたは任意に置換されてよいフェニルラジカル、チエニル、フリル、ナフチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルラジカルである；Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシラジカルである；Ｒ_２は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ_１−Ｃ_６アルキレンラジカルである）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程と、および同時または連続的に血管内皮成長因子結合剤を投与する工程とを含む方法。
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５およびＢは、請求項１の（ｂ）項において式（Ｉ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ、ＮＨＣＯＲ^ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＲ^ｄ、ＳＯ_２Ｒ^ｅもしくはＮＨＲ^ｆ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの各々は、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである）からなる群から選択される；
Ｂは、請求項１において式（Ｉ）について規定されたとおりである；
および式（Ｉ）における芳香族炭素環の各々では、２つまでのメチン（−ＣＨ＝）基はアザ（−Ｎ＝）基で置換されてよい；
およびＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３の任意の２つは、付け加えて、その基が付着している炭素もしくは窒素原子と一緒に縮合６員芳香族環を形成するように−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であってもよい）の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、請求項３において式（ＩＩＩ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項３に記載の方法。
前記式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、請求項４において式（ＩＶ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項４に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、タキサンを投与する工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記血管内皮成長因子結合剤は同時に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび血管内皮成長因子結合剤は連続的に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記血管内皮成長因子結合剤はモノクローナル抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記血管内皮成長因子結合剤は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）である、請求項１０に記載の方法。
前記タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項７、１０および１３のいずれか一項に記載の方法。
前記方法は、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌および腎臓癌の１つまたは複数における新生物増殖の調節をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
新生物増殖を調節するための、血管内皮成長因子結合剤と同時、個別または連続的に投与するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
新生物増殖を調節するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、血管内皮成長因子結合剤の使用。
新生物増殖を調節するために、血管内皮成長因子結合剤と同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
新生物増殖を調節するために、
（ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；および
（ｉｉ）タキサン、と同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、血管内皮成長因子結合剤の使用。
新生物増殖を調節するために、
（ｉ）血管内皮成長因子結合剤；および
（ｉｉ）タキサン、と同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
新生物増殖を調節するために、
（ｉ）血管内皮成長因子結合剤；および
（ｉｉ）請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、と同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、タキサンの使用。
前記血管内皮成長因子結合剤はモノクローナル抗体である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の使用。
前記血管内皮成長因子は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）である、請求項２０に記載の使用。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の使用。
前記新生物増殖の調節は、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌および腎臓癌の１つまたは複数においてである、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の使用。
前記タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の使用。
請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、血管内皮成長因子結合剤との組み合わせを含む医薬製剤。
前記医薬製剤は、医薬上許容される担体をさらに含む、請求項２５に記載の医薬製剤。
前記製剤は、静脈内投与のために適合する、請求項２５または請求項２６に記載の医薬製剤。
前記血管内皮成長因子結合剤はベバシズマブである、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
タキサンをさらに含む、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
前記タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３０に記載の医薬製剤。
新生物増殖を調節する際に、同時、個別または連続的に使用するための組み合わせとして、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、血管内皮成長因子結合剤とを含むキット。
前記成長因子阻害剤はベバシズマブである、請求項３２に記載のキット。
前記式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３２または請求項３３に記載のキット。
新生物増殖を調節する際に、同時、個別または連続的に使用する組み合わせとしてタキサンをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載のキット。
前記タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３５に記載のキット。