JP2009544740A

JP2009544740A - 網膜外層の障害を治療するためのモノアミンオキシダーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2009544740A
Application number: JP2009522019A
Authority: JP
Inventors: ロバートジュニアコリア，; マイケルカピン，; ジョンヤンニ，
Original assignee: アルコンリサーチ，リミテッド
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-12-17
Also published as: US20110160308A1; AU2007278837A1; WO2008014457A1; EP2046451A1; KR20090034365A; MX2009000792A; CA2658246A1; BRPI0714985A2; ZA200900234B; CN101495185A

Abstract

モノアミンオキシダーゼを阻害する化合物により網膜外層の疾患を治療するための組成物および方法が開示される。本発明は、網膜外層の障害、特に、ＡＭＤ、ＲＰおよびその他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および裂傷、黄斑パッカー、網膜外層の虚血、糖尿病性網膜症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含む（グリッド、焦点および汎網膜）レーザー治療に伴う損傷、外傷、手術性（網膜移動術、網膜下手術、もしくは硝子体切除術）または光誘発性医原性網膜症、ならびに網膜移植片の保存の治療に役立つことが発見されたＭＡＯ−Ａ／ＢおよびＢ阻害剤に関する。

Description

（関連出願の引用）
本願は、２００６年７月２８日に出願された、米国仮特許出願番号６０／８２０，７３５への優先権を主張する、ＰＣＴ国際出願番号ＵＳ２００７／０７４６０３への優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤である化合物、および眼の急性または慢性の変性状態もしくは疾患に起因する網膜外層の障害の治療へのその使用を対象とする。

（関連技術の説明）
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は高齢者の失明の主要な原因であり、６５歳の成人では約２０％の発生率が、７５歳以上の個人では３７％に上昇する。非滲出性ＡＭＤの特徴は、ドルーゼンの蓄積ならびに網膜外層の杆体および錐体光受容体、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、ブルックの膜および脈絡毛管板の萎縮であるが、一方滲出性ＡＭＤは脈絡膜血管新生を引き起こす（ＧｒｅｅｎおよびＥｎｇｅｒ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１００巻、１５１９〜３５頁、１９９３年；Ｇｒｅｅｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、９２巻、６１５〜２７頁、１９８５年；ＧｒｅｅｎおよびＫｅｙ、ＴｒａｎｓＡｍＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＳｏｃ、７５巻、１８０〜２５４頁、１９７７年；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら、Ｒｅｔｉｎａ、１４巻、１３０〜４２頁、１９９４年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｒｅｔｉｎａ、１８巻、２４２〜５０頁、１９９８年；ＧｒｅｅｎおよびＫｕｃｈｌｅ（１９９７年）、Ｙａｎｎｕｚｚｉ，Ｌ．Ａ．、Ｆｌｏｗｅｒ，Ｒ．Ｗ．、Ｓｌａｋｔｅｒ，Ｊ．Ｓ．（編）、Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅｇｒｅｅｎａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏｓｂｙ、１５１〜６頁）。網膜色素変性症（ＲＰ）とは、錐体光受容体および下層色素上皮の二次性萎縮を伴う杆体変性を特徴とする一群の遺伝性ジストロフィーのことである。（Ｐｒｕｅｔｔ、ＴｒａｎｓＡｍＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＳｏｃ、８１巻、６９３〜７３５頁、１９８３年；Ｈｅｃｋｅｎｌｉｖｅｌｙ、ＴｒａｎｓＡｍＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＳｏｃ、８５巻、４３８〜４７０頁、１９８７年；Ｐａｇｏｎ、ＳｕｒＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ、３３巻、１３７〜１７７頁、１９８８年；Ｂｅｒｓｏｎ、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ、３４巻、１６５９〜１６７６頁、１９９３年；ＮｉｃｋｅｌｌｓおよびＺａｃｋ、ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＧｅｎｅｔ、１７巻、１４５〜６５頁、１９９６年）。ＡＭＤやＲＰなどの網膜変性疾患の原因は多面的であり、正常な個人または遺伝的に罹患しやすい人々において環境要因を契機に引き起こされ得る。現在までに、様々な網膜外層の変性に関連する可能性のある１００種以上の遺伝子が、マッピングまたはクローニングされている。

光曝露は、ＡＭＤなどの網膜変性疾患の進行に寄与する因子と確認されている環境要因である（Ｙｏｕｎｇ、ＳｕｒＯｐｈｔｈａｌ、３２巻、２５２〜２６９頁、１９８８年；Ｔａｙｌｏｒら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌ、１１０巻、９９〜１０４頁、１９９２年；Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌ、１１１巻、５１４〜５１８頁、１９９３年）。網膜細胞に光損傷を引き起こす光酸化ストレスは、以下の理由により網膜変性疾患の研究に有用なモデルとなることが示されてきた。つまり、損傷は主に網膜外層の光受容体と網膜色素上皮（ＲＰＥ）、すなわち遺伝性変性疾患において影響を受けるのと同じ細胞に対するものであり（Ｎｏｅｌｌら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、５巻、４５０〜４７２頁、１９６６年；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら、ＳｕｒＯｐｈｔｈａｌ、３２巻、３７５〜４１３頁、１９８８年；Ｃｕｒｃｉｏら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、３７巻、１２３６〜１２４９頁、１９９６年）、アポトーシスは、光酸化が誘発する細胞損傷に続いて起こる細胞死のメカニズムであると同様に、それによって光受容体とＲＰＥ細胞がＡＭＤおよびＲＰで失われることになる細胞死のメカニズムでもあり（Ｇｅ−Ｚｈｉら、ＴｒａｎｓＡＭＯｐｈｔｈａｌＳｏｃ、９４巻、４１１〜４３０頁、１９９６年；Ａｂｌｅｒら、ＲｅｓＣｏｍｍｕｎＭｏｌＰａｔｈｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ、９２巻、１７７〜１８９頁、１９９６年；ＮｉｃｋｅｌｌｓおよびＺａｃｋ、ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＧｅｎｅｔ、１７巻、１４５〜６５頁、１９９６年）、光はＡＭＤおよびＲＰの進行に対する環境リスク要因に関係があるとされてきており（Ｔａｙｌｏｒら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１１０巻、９９〜１０４頁、１９９２年；Ｎａａｓｈら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、３７巻、７７５〜７８２頁、１９９６年）、光酸化損傷を阻止する治療的介入も、遺伝性変性網膜疾患の動物モデルにおいて有効であることが示されてきた（ＬａＶａｉｌら、ＰｒｏｃＮａｔＡｃａｄＳｃｉ、８９巻、１１２４９〜１１２５３頁、１９９２年；Ｆａｋｆｏｒｏｖｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３４７巻、８３〜８６頁、１９９０年；Ｆｒａｓｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、５巻、１１８３〜１１８７頁、１９９０年）。

いくつかの異なる化合物クラスが、網膜光酸化損傷を最小限に抑える様々な動物モデルで確認されてきた。それらに含まれるものは、アスコルベート（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、２６巻、１５８９〜１５９８頁、１９８５年）、ジメチルチオ尿素（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、３３巻、１５９９〜１６０９頁、１９９２年；Ｌａｍら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌ、１０８巻、１７５１〜１７５２頁、１９９０年）、α−トコフェロール（Ｋｏｚａｋｉら、ＮｉｐｐｏｎＧａｎｋａＧａｋｋａｉＺａｓｓｈｉ、９８巻、９４８〜９５４頁、１９９４年）およびβ−カロテン（Ｒａｐｐら、ＣｕｒＥｙｅＲｅｓ、１５巻、２１９〜２３２頁、１９９５年）などの抗酸化剤、フルナリジン（Ｌｉら、ＥｘｐＥｙｅＲｅｓ、５６巻、７１〜７８頁、１９９３年；Ｅｄｗａｒｄら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌ、１０９巻、５５４〜６２２頁、１９９２年；Ｃｏｌｌｉｅｒら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、３６巻、Ｓ５１６）などのカルシウム拮抗剤、塩基性線維芽細胞成長因子、脳由来神経因子、毛様体神経栄養因子およびインターロイキン−１−β（ＬａＶａｉｌら、ＰｒｏｃＮａｔＡｃａｄＳｃｉ、８９巻、１１２４９〜１１２５３頁、１９９２年）などの成長因子、メチルプレドニゾロン（Ｌａｍら、ＧｒａｅｆｅｓＡｒｃｈＣｌｉｎＥｘｐＯｐｈｔｈａｌ、２３１巻、７２９〜７３６頁、１９９３年）およびデキサメタゾン（Ｆｕら、ＥｘｐＥｙｅＲｅｓ、５４巻、５８３〜５９４頁、１９９２年）などのグルココルチコイド、デスフェリオキサミン（Ｌｉら、ＣｕｒＥｙｅＲｅｓ、２巻、１３３〜１４４頁、１９９１年）などの鉄キレート化剤、エリプロジルおよびＭＫ−８０１（Ｃｏｌｌｉｅｒら、ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌＶｉｓＳｃｉ、４０巻、Ｓ１５９、１９９９年）などのＮＭＤＡ拮抗剤である。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤は、アポトーシスの誘発を阻害することが示されている。この阻害は、腫瘍遺伝子Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−_ＸＬ、Ｂａｘ、酸化窒素シンターゼ、ｃ−ＪＵＮおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドデヒドロゲナーゼと同様に、スカベンジャータンパク質Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）およびＭＮスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）についての遺伝子発現を変化させた結果と考えられている。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤ラサギリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、マウスの閉鎖性頭部損傷モデルにおける運動機能と空間記憶の回復をかなり促進することが示されている。さらに、脳浮腫は４０〜５０％軽減された。他の特定のＭＡＯ阻害剤は、他の疾患用に記載されている。網膜において、ＭＡＯ阻害剤セレギリンおよびデスメチルセレギリンは、神経節細胞をＮＭＤＡ誘発興奮毒性から保護することが示されている（Ｔａｋａｈａｔａら、ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、４５８巻、１〜２号、８１〜９頁、２００３年）。デプレニールもまた、視神経挫滅（Ｂｕｙｓら、ＣｕｒＥｙｅＲｅｓ、１４巻、２号、１１９〜１２６頁、１９９５年）または血清枯渇（Ｒａｇａｉｅｙら、ＪＯｃｕｌＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ、１３巻、５号、４７９〜８８頁、１９９７年）後に神経節細胞を保護することが示された。ディスクの脱落および自己貪食分解の光受容体のリズムに対するＭＡＯ−Ａ阻害剤クロルギリンの効果が報告されている（Ｒｅｍｅら、ＴｒａｎｓＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＳｏｃＵＫ、１０３巻、Ｐｔ４、４０５〜１０頁、１９８３年）。

特許文献１は、Ｎ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導体について記載している。上記化合物は抗てんかん剤、抗パーキンソン剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗けいれん剤、および／または催眠剤として有用であると言われている。特許文献１は、そのような化合物を網膜外層の疾患の治療に使用することについては言及していない。事実、眼の適応症についての言及はまったくない。

特許文献２は、２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミドとその治療剤としての使用について記載している。上記化合物は中枢神経系で活性があると記載され、眼の損傷または網膜症を含む中枢神経系の疾患への使用が示唆されている。重要なことは、本発明の化合物は、上記の方法において使用するために特許請求された化合物の中に含まれていないということである。

特許文献３は、Ｌ−デプレニールまたはその塩を投与することにより黄斑変性症を治療する方法を記載している。Ｌ−デプレニールは選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。Ｌ−デプレニールは、経口または経皮投与されなければならない。特許文献３は他のタイプのＭＡＯ阻害剤の使用を示唆していないし、経口または経皮以外の送達方法を示唆してもいない。特許文献４は、あるデプレニール化合物を投与することで緑内障を治療する方法を記載している。特許文献４または特許文献３の方法における使用のために開示された化合物は、本発明の化合物とは大きく異なっている。事実、「デプレニール化合物」は、特許文献４においては「デプレニールと構造的に似ているデプレニール化合物」と定義されていて、それ故、本発明の好ましい化合物を除外している。

特許文献５は、ベンザゼピン誘導体について記載しており、それはＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。そこに記載されている化合物は、これもまた、本発明の化合物とは大いに異なる。

米国特許第５２６３９５７号明細書米国特許第５９４５４５４号明細書米国特許第５２４２９５０号明細書米国特許第５９８１５９８号明細書国際公開第２００５／０３９５９１号パンフレット

上記刊行物のどれも、光受容体および／または網膜色素上皮細胞の喪失または損傷に起因する網膜変性症を阻止または防止する本発明の化合物の使用について言及していない。必要とされているのは、これら重篤な視力を脅かす疾患を治療するより効果的な化合物および方法である。

（発明の要旨）
本発明は、網膜外層の障害、特に、ＡＭＤ、ＲＰおよびその他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および裂傷、黄斑パッカー、網膜外層の虚血、糖尿病性網膜症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含む（グリッド、焦点および汎網膜）レーザー治療に伴う損傷、外傷、手術性（網膜移動術、網膜下手術、もしくは硝子体切除術）または光誘発性医原性網膜症、ならびに網膜移植片の保存の治療に役立つことが発見されたＭＡＯ−Ａ／ＢおよびＢ阻害剤を対象とする。本明細書で使用される網膜外層とはＲＰＥ、光受容体、（その突起が網膜外層内まで伸びている範囲で）ミューラー細胞、および外網状層を含む。化合物は全身的または局所的に眼に送達するために製剤される。

以下の図は本明細書の一部を形成し、本発明の一定の態様（複数）をさらに証明するために含まれる。本発明は本明細書に提示されている特定の実施形態の詳細な説明と合わせて、これらの図を参照することによって、よりよく理解できる。

全身的にサフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）を投与し、過酷な光酸化の障害原因にさらしたラットの５日後（図１Ａ）および１カ月後（図１Ｂ）のＥＲＧ機能の保存を示す図である。１５〜６０ｍｇ／ｋｇのサフィナミドの投与により、網膜機能は大幅かつ完全に保護された。全身的にサフィナミドを投与し、過酷な光酸化の障害原因にさらしたラットの５日後（図１Ａ）および１カ月後（図１Ｂ）のＥＲＧ機能の保存を示す図である。１５〜６０ｍｇ／ｋｇのサフィナミドの投与により、網膜機能は大幅かつ完全に保護された。サフィナミドでの治療による網膜損傷の予防を示す図である。６０ｍｇ／ｋｇのサフィナミドを投与したラットでは、重大な網膜損傷はなかった。

化学的部分
本発明の目的は、一般式Ｉの化合物である。

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；フェニル（非置換）、または１個もしくは複数のハロゲンまたはＣＦ３で独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである］。

式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ^１が、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；フェニル（非置換）、または１個もしくは２個のＦ、ＣｌまたはＣＦ３で独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである
化合物である。

式Ｉのより好ましい化合物は、
Ｒ^１は、フェニル（非置換）、または１個もしくは２個のＦ、Ｃｌで独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は独立に、Ｈ、ＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、Ｈ、ＣＨ_３である
化合物である。

式Ｉの最も好ましい化合物は、
Ｒ^１が、３−フルオロフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＨ_３であり、
Ｒ^４、Ｒ^５が、Ｈである
（Ｓ）および（Ｒ）化合物であり、特に、（Ｓ）−異性体（サフィナミド）である。

式Ｉの化合物は既知の化合物であり、米国特許第５２６３９５７号に記載されている方法によって調製される。

生物学的部分
網膜疾患は、しばしば組織を破壊し、その結果、数百万の患者が視覚機能を失う可能性がある。例えば、網膜組織は、光曝露などの環境要因によって損傷を受ける可能性があり、それはＡＭＤなどの網膜変性疾患の進行の一因となることが知られている（Ｙｏｕｎｇ、１９８８年；Ｔａｙｌｏｒら、１９９２年；Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら、１９９３年）。現在まで、網膜の神経変性障害に対する効果的な治療は存在していない。黄斑変性症の初期段階は通常、有効性が臨床的に証明されていない抗酸化剤または抗炎症薬の組合せによって治療される。重度の視力低下を引き起こす黄斑変性症の進行した段階は、滲出性ＡＭＤ患者に対しては、網膜下腔からの膜の外科的切除、レーザー光凝固術、光線力学療法、最近では、ＶＥＧＦ阻害剤のいずれかで治療されている。ジオグラフィックアトロフィーとして知られている乾燥型ＡＭＤの進行した形態に対して使用できる認可された治療法はない。レーザー治療はまた、糖尿病性網膜症の治療に使われる。網膜のレーザー光凝固術も網膜下膜または硝子体内膜の外科的切除はともに、生存網膜ニューロンの破壊という結果になることに留意することは重要である。ＭＡＯ阻害剤による網膜外層損傷の防止あるいは軽減は、加齢性黄斑変性症および／または黄斑変性症ならびにその他の網膜症を扱う、独自の、今までにない治療アプローチである。

本発明者により使用された光損傷のパラダイムにおいて、抗酸化剤は効果がないか（α−トコフェロール）、または大量投与でごくわずかな効果があった（アスコルベート、ビタミンＥ類似体）。同様に、光誘発性の機能または形態変化を防止するのに、一部のカルシウム拮抗剤（フルナリジン、ニカルジピン）は中等度の効果を示したが、他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル）はまったく効果がなかった。期せずして、本発明の化合物は、この光損傷のパラダイムにおいて、抗酸化剤より５０から１００倍以上効果的であり、したがって、網膜外層の疾患を治療するのに役立つことが発見された。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）はミトコンドリア外膜の内在性タンパク質であり、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）におけるアミンの不活化に主要な役割を果たしている。ヒトのＣＮＳにおいて、ＭＡＯ−Ａアイソザイムは、セロトニンおよびノルアドレナリンの脱アミノ化を担っており、ＭＡＯ−Ｂアイソザイムは、ドーパミンの脱アミノ化を担っている。当初の熱意のあと、ＭＡＯ−Ａおよび非選択的ＭＡＯ阻害剤の使用は、特に交感神経様作用薬またはチラミン含有食品で起こり得る、高血圧反応を引き起こす、広範囲のＭＡＯ誘導性の薬やＭＡＯ誘導性の食品との相互作用によって制限された。ＭＡＯ−Ｂアイソザイムの阻害剤は、いくつかのモデルで神経保護と神経救済特性が証明されている。そのモデルには、サルとマウスのＭＰＴＰモデル、マウスの頭部損傷モデル、ラットの顔面神経軸索切断、およびロデントの急性薬物性ドーパミン作動性運動機能障害が含まれる。持続型ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（デプレニール、セルギリン）は、また、不眠症、悪心、良性不整脈、めまい、頭痛とも関連付けられている。

本発明は、網膜外層の疾患を治療するための、一般式ＩのＭＡＯ阻害剤または薬学的に許容される塩を含むあらゆる薬学的に許容される誘導体の使用を企図する。「薬学的に許容される」という語句は、化合物が網膜外層の疾患治療に安全に使用できることを意味する。本明細書で使用される網膜外層とはＲＰＥ、光受容体、（その突起が網膜外層内まで伸びている範囲で）ミューラー細胞、および外網状層を含む。化合物は全身的または局所的に眼に送達するために製剤される。

短時間作用型ＭＡＯＡ／ＢおよびＢの阻害剤のいずれも、本発明の方法に役立つことが企図されるが、好ましいＭＡＯ阻害剤は、本明細書に具体的に記載されている化合物などの強力で短時間作用型のＭＡＯ−Ｂ受容体の阻害剤である。好ましい化合物としては、２−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオンアミド、（Ｒ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオンアミド（サフィナミド）、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロピオンアミド（サフィナミド）、または任意の薬学的に許容されるこれらの化合物の誘導体もしくは類似体もしくは塩が挙げられる。本明細書に記載されている方法で使用するための最も好ましい化合物は、サフィナミドまたは任意の薬学的に許容されるその誘導体、類似体もしくは塩である。

網膜外層の障害は、正常人または遺伝的に罹患しやすい人の光受容体およびＲＰＥ細胞の急性および慢性の環境的に誘発される（外傷、虚血、光酸化ストレス）変性状態を含む。そのような障害としては、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）およびその他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離、裂傷、黄斑パッカー、網膜外層の虚血、糖尿病性網膜症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含む（グリッド、焦点および汎網膜）レーザー治療、熱または凍結療法に伴う損傷、外傷、手術性（網膜移動術、網膜下腔手術もしくは硝子体切除術）または光誘発性医原性網膜症、ならびに網膜移植片の保存が挙げられるが、それらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ｂ（マイクロモル以下−ナノモル程度のＩＣ_５０）の強力で、選択的な阻害剤であるが、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏで、一般にＭＡＯ−Ａに対して対応する効果はない。マウスに経口投与後、この化合物は、物質の単回投与後８〜１６時間で活性が完全に回復する、強力で、短時間作用型のＭＡＯ−Ｂ阻害剤として働く。

本発明の方法に有用な化合物のＭＡＯ阻害活性は、当業者に知られている様々な方法を使い測定することができる。下記の方法１および方法２は、ＭＡＯＢ阻害活性を測定する有用なアッセイの例である。

方法１
体外ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜の調製（粗ミトコンドリア分画）
オスのウィスター系ラット（Ｈａｒｌａｎ、イタリア、１７５〜２００ｇ）を浅麻酔下に屠殺し、脳を迅速に摘出し、氷温の０．１ＭＥＤＴＡ含有０．３２Ｍ蔗糖緩衝液（ｐＨ７．４）８容でホモジェナイズした。その粗ホモジネートを、＋４℃、１０分間、２２２０ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収した。そのペレットを再度、ホモジェナイズし、遠心分離した。上記２つの上清を貯め、９２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。そのペレットを新しい緩衝液に再懸濁し、＋４℃、１０分間、１１２５０ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを、−８０℃で保存した。

ｉｎｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ
酵素活性は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂそれぞれについて、基質^１４Ｃ−セロトニン（５−ＨＴ）および^１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を使用する放射性酵素アッセイで評価した。

ミトコンドリアペレット（５００μｇタンパク質）を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。その懸濁液５００μｌを５０μｌの試験化合物の溶液または緩衝液に加え、３７℃で３０分間インキュベートし（プレインキュベーション）、その後、基質（５０μｌ）を加えた。３７℃で３０分間（^１４Ｃ−５−ＨＴ、５μＭ）または３７℃で１０分間（^１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μＭ）インキュベーションを行った。

３７％ＨＣｌまたは過塩素酸を０．２ｍｌ加えて反応を停止させた。遠心分離後、ジエチルエーテル（５−ＨＴ）またはトルエン（ＰＥＡ）３ｍｌで脱アミノ化代謝産物を抽出し、９０％の効率で液体シンチレーションスペクトロメータにより放射性有機相を測定した。ＭＡＯ活性の結果として生成された中性および／または酸性代謝産物の量を、溶出液の放射能測定により得た。

阻害剤不在下の対照活性と比較した放射能のパーセンテージに対応するサンプルのＭＡＯ活性を、変化した基質ナノモル／タンパク質ｍｇ／分で表した。

薬剤阻害曲線は、少なくとも８つの異なる濃度ポイント（１０^−１０〜１０^−５Ｍ）各２回から得た。ＩＣ_５０値（酵素活性の５０％を阻害する薬剤濃度）は、非線形回帰分析（最適なコンピュータ援用プログラム）を用いて決定された信頼区間で算出した。

方法１に記載されている手順を使い、表１に示されたデータを得た。

方法２
ｅｘｖｉｖｏＭＡＯ−Ｂ阻害
試験化合物を、単回用量２０ｍｇ／ＫｇでオスのＣ５７ＢＬマウス（Ｈａｒｌａｎ、イタリア、２５〜２７ｇ）に経口投与した。様々な時間間隔（１、２、４、８および２４ｈ）で、動物を屠殺し、脳を摘出し、皮質を切断し、−８０℃で保存した。粗ホモジネート（０．５％）を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で調製し、新たに使用した。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性を上記のように評価した。

（表１）
ラットの脳ミトコンドリアにおける本発明のいくつかの化合物のｉｎｖｉｔｒｏでのＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ阻害

方法３
ラットの光酸化誘発網膜症モデルにおけるＭＡＯ阻害剤の神経保護活性
光網膜症は、可視光または近紫外線の吸収によるＲＰＥおよび神経網膜の過度の興奮の結果起こる。病変の重症度は、波長、放射照度、照射時間、種、眼の色素、および年齢による。損傷は細胞膜の過酸化、シトクロムオキシダーゼなどのミトコンドリア酵素の不活化、および／または細胞内カルシウムの増加の結果起こる可能性がある。光酸化ストレスから起こる細胞損傷は、アポトーシスによる細胞の死をもたらす（Ｓｈａｈｉｎｆａｒら、１９９１年、ＣｕｒｒｅｎｔＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ、１０巻、４７〜５９頁；Ａｂｌｅｒら、１９９４年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、３５巻（補遺）：１５１７頁）。アポトーシスを誘発する酸化ストレスは、医原性網膜症、黄斑変性症、ＲＰおよびその他の形態の遺伝性変性疾患、虚血性網膜症、網膜裂傷、網膜剥離、緑内障ならびに網膜血管新生を含むいくつかの眼疾患の原因に関係があるとされている（Ｃｈａｎｇら、１９９５年、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１３巻、８８０〜８８６頁；Ｐｏｒｔｅｒａ−Ｃａｉｌｌｉａｕら、１９９４年、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）、９１巻、９７４〜９７８頁；Ｂｕｃｈｉ，Ｅ．Ｒ．、１９９２年、ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ、５５巻、６０５〜６１３頁；Ｑｕｉｇｌｅｙら、１９９５年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、３６巻、７７４〜７８６頁）。光誘発網膜損傷は、マウス（Ｚｉｇｍａｎら、１９７５年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１４巻、７１０〜７１３頁）、ラット（Ｎｏｅｌｌら、１９６６年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙａｎｄＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、５巻、４５０〜４７３頁；Ｋｕｗａｂａｒａら、１９６８年、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、７９巻、６９〜７８頁；ＬａＶａｉｌ，Ｍ．Ｍ．、１９７６年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１５巻、６４〜７０頁）、ウサギ（Ｌａｗｗｉｌｌ，Ｔ．、１９７３年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１２巻、４５〜５１頁）、およびリス（Ｃｏｌｌｉｅｒら、１９８９年、ＬａＶａｉｌら、ＩｎｈｅｒｉｔｅｄａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙＩｎｄｕｃｅｄＲｅｔｉｎａｌＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ、ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク；Ｃｏｌｌｉｅｒら、１９８９年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、３０巻、６３１〜６３７頁）、ヒト以外の霊長類（Ｔｓｏ，Ｍ．Ｏ．Ｍ．、１９７３年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１２巻、１７〜３４頁；Ｈａｍら、１９８０年、ＶｉｓｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２０巻、１１０５〜１１１１頁；Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、１９８０年、ＶｉｓｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２０巻、１１１７〜１１２５頁；Ｓｙｋｅｓら、１９８１年、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、２０巻、４２５〜４３４頁；Ｌａｗｗｉｌｌ，Ｔ．、１９８２年、ＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙ、８０巻、５１７〜５７７頁）およびヒト（Ｍａｒｓｈａｌｌら、１９７５年、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、５９巻、６１０〜６３０頁；Ｇｒｅｅｎら、１９９１年、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ、１１２巻、５２０〜２７頁）で観察された。ヒトにおいては、環境放射線への慢性被爆も、また、ＡＲＭＤのリスク要因に関係がある（Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｗ．、１９８８年、ＳｕｒｖｅｙｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、３２巻、２５２〜２６９頁；Ｔａｙｌｏｒら、１９９２年、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１０巻、９９〜１０４頁；Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら、１９９３年、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１１巻、５１４〜５１８頁）。

サフィナミドによる光酸化損傷の防止：青色光曝露による光化学的な損傷の誘発に対して網膜細胞を保護するための短時間作用型ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィナミドの有効性を、網膜機能の光誘起変化を測定すること（網膜電図（ＥＲＧ））および網膜形態変化の評価をすることによって評価した。サフィナミド（５〜６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットでは、５日間の回復期間後に、光に曝露されたラットにおいて、網膜機能の有意な用量依存性保護が測定された。ＥＲＧは、サフィナミド（１５〜６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットで、１カ月の回復期間後、正常と有意差はなかった。

対象。オスのＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットを薬剤または媒体実験群に無作為に割り付けした。媒体（Ｎ＝１５）または薬剤治療（サフィナミド：５ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝１０；１５ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝１０；３０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝１０；および６０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝９）を受けるラットに、６時間の（スペクトルフィルターした青色光（約２２０ｆｃ））光照射前の４８、２４および０時間前ならびに光照射の２４および４８時間後に事前投与した（ＩＰ）。対照ラットは、通常のサイクル光照射下の巣かごに収容した。対照ラットには媒体も薬剤も投与しなかった。

網膜機能評価。ＥＲＧは閃光に対する眼の電気的反応の非侵襲性臨床測定である。ａ波とｂ波は、網膜機能の診断に用いるＥＲＧの２つの要素である。ａ波は網膜外層の機能を反映し、光受容体とＲＰＥの間の相互反応によって生成され、ｂ波は網膜内層の機能、特にオン型双極細胞の機能を反映する。網膜内層はこの光曝露によって大きな損傷を受けることはないが、ｂ波は光受容体入力がないために抑えられる。ａ波の振幅または潜時の変化は、網膜外層の病変の診断に用いる。麻酔（ケタミン−ＨＣｌ、７５ｍｇ／Ｋｇ；キシラジン、６ｍｇ／Ｋｇ）をかけた暗順応ラットから、５日間の回復期間後にＥＲＧを記録した。閃光に対する眼の電気的応答は、全体野を見ることで誘起した。波形と応答電圧ログ強度の関係の時間特性を分析するために、強度を増した一連の閃光に対するＥＲＧをデジタル化した。

網膜損傷の光学顕微鏡による評価。眼の組織をパラホルムアルデヒドとグルタルアルデヒドの混合液で固定し、上昇濃度系列のエタノール中で脱水し、ＪＢ−４プラスチック樹脂に埋包し、１〜１．５ミクロンの厚さの切片を、顕微鏡に接続した定量的コンピュータ画像解析システムを使って分析した。網膜外層の保護を分析するために、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、外核層（ＯＮＬ）および内核層（ＩＮＬ）の厚さとミトコンドリアが存在する内節（ＩＳ）と感光性の光色素を有する外節（ＯＳ）の長さを測定した。ＩＮＬは光照射によって大きく影響されないので、この層は追加的な対照測定の役割を果たした。

結果。ＥＲＧで測定された通り、光照射５日後に測定した場合、媒体投与したラットへの青色光照射は、網膜機能を大きく減退させた（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）（図１Ａ）。青色光照射後、媒体投与したラットでは、最大ａ波応答振幅は６９％減少し、最大ｂ波応答振幅は７１％減少した。サフィナミドの投与は、用量依存的な網膜機能保護という結果となった（図１Ａ）。評価されたすべての用量（５〜６０ｍｇ／ｋｇ）で、媒体投与したラットと比較して、有意なＥＲＧ保護が測定された。サフィナミド（５ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットでの最大ＥＲＧａ波応答は、正常の５２％であり、１５または３０ｍｇ／ｋｇを投与したラットから記録された応答は、正常の７０％以上であった。サフィナミド（６０ｍｇ／ｋｇ）投与ラットからの網膜応答は、通常の薄暗い可視サイクル光の下で維持した対照ラットと比較して、大きくは減退しなかった。

図１Ａは、６時間の青色光照射の５日後に測定したＥＲＧ応答振幅を示している。サフィナミド（５〜６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することにより、網膜機能がかなり保護された。

さらに３週間の回復期間後、閃光に誘発される網膜応答の評価（図１Ｂ）は、媒体投与したラットでのＥＲＧ応答の有意な回復は示さなかった。サフィナミド（１５〜６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットでのＥＲＧ応答の評価は、正常なＥＲＧａ波およびｂ波の機能を証明した。媒体投与したラットからの網膜の光学顕微鏡評価は、光受容体細胞が消失し、内節＋外節の長さが短くなるだけでなく、ＲＰＥが有意に薄くなること（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）も示した（図２）。サフィナミドを投与したラットで網膜損傷の用量依存的抑制が測定された。サフィナミド（１５および６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットから得た網膜は、媒体投与ラットと比較して、ＲＰＥが厚くなっていることを示した。ＯＮＬは、サフィナミド（１５および６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットにおいて有意に厚く、光受容体節の長さは、媒体投与したラットと比較して有意に長い（６０ｍｇ／ｋｇ）が、正常な対照ラットとは有意差はなかった。サフィナミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットからの網膜には重大な網膜損傷はまったくなかった。

一般に、変性疾患のために、本発明の化合物は経口投与され、これら化合物の１日投与量は約０．００１ミリグラムと約５００ミリグラムの間の範囲である。好ましい１日の総投与量は、約１ミリグラムと約１００ミリグラムの間の範囲である。硝子体内、局所的眼、経皮パッチ、皮下、非経口、眼内、結膜下、または球後もしくはサブテノンの注射、経強膜（イオントフォレシスを含む）、後部傍系強膜送達、または徐放性生分解ポリマーもしくはリポソームなどの非経口投与では、本化合物の治療有効量を提供するのに必要な１日の総投与量の調整を要することがある。本化合物はまた眼用灌注液でも送達できる。濃度は約０．００１μＭから約１００μＭまでの範囲、好ましくは、約０．０１μＭから約５μＭまでの範囲にあるべきである。

本化合物は、眼に送達するための様々なタイプの眼科製剤に組み込むことができる（例えば、局所的に、カメラ内に、傍系強膜にまたはインプラントを通じて）。それらは、水性の眼科用滅菌懸濁剤もしくは液剤、または事前形成ゲルもしくは現場形成ゲルを作るために、眼科的に許容される保存料、界面活性剤、増粘剤、ゲル化剤、浸透促進剤、緩衝液、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせてもよい。眼科用溶液製剤は、生理学的に許容される等張性水緩衝液に、その化合物を溶解することで調製してもよい。さらに、眼科用液剤は、化合物の溶解を促進するため、眼科的に許容される界面活性剤を含んでもよい。眼科用液剤は、結膜嚢における製剤の保持力を向上させるために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたは同種のものなどの増粘剤を含んでもよい。眼科用滅菌軟膏製剤を調製するために、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどの適切な媒体中で、活性成分を保存料と組み合わせる。眼科用滅菌ゲル製剤は、類似の眼科用製剤のために開示されている製剤に従って、例えばカルボポル−９４０または同種のものとの組合せから調製される親水性基剤の中で、活性成分を懸濁することで調製してもよい。保存料と等張化剤を加えることができる。

局所的投与をする場合、本化合物は、好ましくは、ｐＨ約４〜８の局所眼科用懸濁剤または液剤として製剤される。本化合物は通常、０．００１重量％〜５重量％の量で、好ましくは０．０１重量％〜２重量％の量で、これらの製剤に含まれる。したがって、実際の局所治療のために、熟練臨床医の裁量に従って、これら製剤１〜２滴を、１日１〜４回、眼の表面に送達されることになる。

以下の実施例は本発明の好ましい実施形態を明示するために含まれる。当業者なら、以下の実施例で開示された技術が、本発明の実践に際し十分機能するべく本発明者によって発見された技術を代表しており、したがって、その実践のための好ましい形態を構成すると考えられ得ることを理解されるはずである。しかし、当業者においては、本開示に鑑みて、開示され、かつ、なお同種のものおよび類似の結果を得る特定の実施形態において、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、多くの変化がなされ得ることを理解されたい。

以下の局所的眼科製剤は、本発明によれば、臨床医の裁量に従って１日１〜４回投与されることで有用である。

（実施例１）

（実施例２）

（実施例３）

（実施例４）

（実施例５）

（実施例６）

本明細書において開示かつ請求されている組成物および／または方法のすべては、本開示に鑑みて、不要な実験をすることなく、作製し、実行することが可能である。本発明の組成物および方法を、好ましい実施形態に関して記載してきたが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている組成物および／または方法に対して、ならびに、方法のステップまたは一連のステップにおいて、変形形態が適用されてもよいことは、当業者にとっては明白であろう。さらに具体的には、化学的にも構造的にも関連のあるある種の薬剤が類似の結果を達成するために、本明細書に記載されている薬剤と置き換えられてもよいことは明らかであろう。当業者にとって明白なそのような置換えおよび修正のすべては、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲および概念の中に含まれると見なされ得る。

本明細書の引用文献は、それらが本明細書に示したものを補足する典型的な手順またはその他の詳細を提供する範囲で、参照することにより本明細書に特に組み込まれる。

Claims

網膜外層の障害を治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む組成物の投与する工程を含み、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；フェニル（非置換）、または１個もしくは複数のハロゲンもしくはＣＦ３で独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである］
の化合物または薬学的に許容されるその誘導体もしくは類似体である、方法。
Ｒ^１が、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；フェニル（非置換）、または１個もしくは２個のＦ、Ｃｌ、もしくはＣＦ３で独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５が、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである
請求項１に記載の方法。
Ｒ^１が、フェニル（非置換）、または１個もしくは２個のＦ、Ｃｌで独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、ＣＨ_３であり、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５が、独立にＨ、ＣＨ_３であり、
Ｒ^６が、Ｈ、ＣＨ_３である
請求項１に記載の方法。
Ｒ^１が、３−フルオロフェニルであり、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＨ_３であり、
Ｒ^４、Ｒ^５が、Ｈである
請求項３に記載の方法。
前記化合物がサフィナミドである請求項４に記載の方法。
前記障害が、ＡＭＤ、ＲＰおよびその他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および裂傷、黄斑パッカー、網膜外層の虚血、糖尿病性網膜症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含む（グリッド、焦点および汎網膜）レーザー治療に伴う損傷、外傷、手術性（網膜移動術、網膜下手術、もしくは硝子体切除術）または光誘発性医原性網膜症、ならびに網膜移植片の保存からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
前記障害がＡＭＤ、ＲＰおよび糖尿病性網膜症からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
前記障害がＡＭＤである請求項７に記載の方法。
前記組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の量が、約０．０１から約２％である請求項１に記載の方法。
前記投与が、局所的眼投与、硝子体内注射、経口投与、球後投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、経皮投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、徐放性生分解ポリマー、リポソームおよびミニポンプを介する投与からなる群から選択される方法により行われる請求項１に記載の方法。
前記投与が局所送達によって行われる請求項１０に記載の方法。
網膜変性症の治療または予防の方法であって、前記方法は、治療有効量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む組成物を患者に投与する工程を含み、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；フェニル（非置換）、または１個もしくは複数のハロゲンもしくはＣＦ３で独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（非置換）またはＯＲ^６で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである］
の化合物、または、薬学的に許容されるその誘導体もしくは類似体である、方法。
前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤がサフィナミドである請求項１２に記載の方法。
前記障害がＡＭＤ、ＲＰおよびその他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離および裂傷、黄斑パッカー、網膜外層の虚血、糖尿病性網膜症、光線力学療法（ＰＤＴ）を含む（グリッド、焦点および汎網膜）レーザー治療に伴う損傷、外傷、手術性（網膜移動術、網膜下手術、もしくは硝子体切除術）または光誘発性医原性網膜症、ならびに網膜移植片の保存からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
前記障害がＡＭＤ、ＲＰおよび糖尿病性網膜症からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
前記障害がＡＭＤである請求項１５に記載の方法。
前記組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の量が、約０．０１％から約２％である請求項１２に記載の方法。
前記投与が、局所的眼球投与、硝子体内注射、経口投与、眼球後方投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、経皮投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、徐放性生分解ポリマー、リポソームおよびミニポンプを介する投与からなる群から選択される方法によって行われる請求項１２に記載の方法。
前記投与が局所送達によって行われる請求項１８に記載の方法。