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JP2009544571A - Ｃｏｍｔ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの新規化合物が開示される：
【化２１】

この化合物は，ある種の中枢および末梢神経系疾患の治療において有用な薬学的特性を有する可能性がある。

Description

本発明は，新規な置換ニトロカテコール，ある種の中枢および末梢神経系疾患の治療におけるその用途，およびこれを含む医薬組成物に関する。
レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は，数十年間実際の臨床で用いられてきたが，なおパーキンソン病の対症療法の優れた標準的な薬剤である。このため，酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害がＬ−ＤＯＰＡおよび末梢アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤による治療を受けているパーキンソン病の患者において臨床的改善を与えるかもしれないという仮説に基づいて，この酵素の阻害剤の開発に依然として興味が持たれている。ＣＯＭＴ阻害剤をＬ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ療法の補助として使用する理論的根拠は，これがＬ−ＤＯＰＡの３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を低下させる能力に基づく。Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発される臨床的改善の持続時間は，Ｌ−ＤＯＰＡのインビボ半減期が短いためにわずかしかなく，これは３−ＯＭＤの半減期が長いことと対照的である。さらに，３−ＯＭＤは，血液脳関門（ＢＢＢ）を超える輸送についてＬ−ＤＯＰＡと競合する。このことは，経口投与されたＬ−ＤＯＰＡの非常に限定された量しか実際に作用部位，すなわち脳に到達しないことを意味する。一般に，通常の治療計画としてＬ−ＤＯＰＡ療法を使用し始めて数年の間に，各投与サイクルの終わりにはＬ−ＤＯＰＡにより誘導される臨床的改善が低下し，いわゆる運動変動の‘効果切れ（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）’のパターンを生じさせる。‘効果切れ’の現象と３−ＯＭＤの蓄積との密接な関連性が記載されている（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９−２２，１９９２）。このことは，ＢＢＢを越える輸送システムについて３−ＯＭＤと競合するためＬ−ＤＯＰＡの脳への侵入が損なわれることにより（Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３２：８８７−８８８，１９８２），あるいはより単純に，脳に到達するのに利用可能なＬ−ＤＯＰＡが少ないことにより（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５−４９，１９８４），生じたと推測されている。実際，Ｌ−ＤＯＰＡを繰り返し投与すると平均血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が上昇するように，ＣＯＭＴ阻害は，Ｌ−ＤＯＰＡが末梢でＯ−メチル化を介して代謝的に分解されることから保護する。脳への輸送についての競合が低いことに加えて，経口投与されたＬ−ＤＯＰＡの有意により高い割合が，作用部位に到達することができる。すなわち，ＣＯＭＴ阻害は，Ｌ−ＤＯＰＡの生物利用性を増加させるよう作用し，Ｌ−ＤＯＰＡを１回投与したときの抗パーキンソン病様作用の持続時間が長くなる（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１−１２２２，１９９８）。
これまでに報告されている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は，３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン（トルカポン，豪州特許ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７），（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン，ドイツ特許ＤＥ３７４０３８３Ａ１）およびＢＩＡ３−２０２（米国特許ＵＳ６５１２１３６）であり，これらはすべて低いナノモル範囲の阻害定数を有する。これらは本質的に同じファーマコフォアを共有しているが，トルカポンは，中枢神経系（ＣＮＳ）に容易に入り，脳ＣＯＭＴならびに末梢ＣＯＭＴを阻害することができるという点において，エンタカポンおよびＢＩＡ３−２０２とは異なる。ＣＯＭＴを阻害するより顕著な作用が，末梢におけるＬ−ＤＯＰＡの分解を防止することであれば，中枢の阻害はあまり重要ではないと推測することができる。実際，脳に侵入しないＣＯＭＴ阻害剤を臨床的に意味のある投与量で使用することにより，これらの薬剤の望ましくない潜在的なＣＮＳ副作用を回避することができる。
これらのＣＯＭＴ阻害剤が実際の臨床に導入されてから明らかになった別の深刻な問題は，これらのニトロカテコール系生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）が重篤な肝臓障害（肝毒性）を引き起こす可能性に関連する。実際に，トルカポンは，上市されてまもなく，致命的劇症肝炎からの不幸な死亡の３例を含む数例の肝毒性が報告された後に，市場から回収された。今日，トルカポンは，他の治療法に応答しないパーキンソン病様の患者にのみ，かつ肝機能を定期的に監視しながら用いるよう，厳しく制限されている。これは患者にとって高価であり不便である。トルカポンに伴う肝毒性の実際の機構的な原因は完全に解明されていないが，インビトロ研究では，トルカポンは代謝的に還元されて反応性中間体となることが示されており，これらが肝臓の蛋白質と共有結合付加体を形成するために，肝細胞障害が生ずると推測されている（Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１６：１２３−１２８，２００３）。
一方，エンタカポンは，トルカポンと同じニトロカテコールファーマコフォアを共有するが，肝毒性を伴わず，一般に安全な薬剤であると考えられている。しかし，残念なことに，エンタカポンはトルカポンより有意に弱いＣＯＭＴ阻害剤であり，インビボ半減期がはるかに短い。このことは，エンタカポンが非常に限定された効果持続時間しか有さず，その結果，患者にＬ−ＤＯＰＡを投与するたびに，この薬剤を非常に高い投与量で投与しなければならないことを意味する。このように，エンタカポンの臨床的効力には疑問が持たれている。実際，最近の研究では（Ｐａｒａｓｈｏｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７（３）：１１９−１２３，２００４），パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療の中止の主な理由は，効力がないと認識されるためであることが明らかになった。
まとめると，パーキンソン病の症状の管理における補助療法のための安全かつ有効なＣＯＭＴ阻害剤は，依然として明確な臨床上の要求として存在する。好ましくは，ＣＯＭＴ阻害剤は，エンタカポンより高いＣＯＭＴ阻害の効力および持続時間を有するものであるべきであり，これはより高い臨床的効力につながるであろう。より好ましくは，ＣＯＭＴ阻害剤は，トルカポンとは異なり，ＣＮＳに対して制限されたアクセスを有するべきである。すなわち，中枢ＣＯＭＴより優先的に末梢ＣＯＭＴを阻害すべきである。さらにより好ましくは，ＣＯＭＴ阻害剤は，上述の特性を組み合わせて有するべきであり，さらに，トルカポンに見られるような肝毒性を引き起こす可能性を有しないものであるべきである。
我々は今回，驚くべきことに，ある種のニトロカテコールが非常に強力なＣＯＭＴ阻害剤であり，かつ，毒性リスクがないかまたは非常に低下していることを見いだした。さらに，予測されなかったことに，化合物の毒性効果の欠失を決定するものは複素環の環に接続している非カテコール性置換基の化学官能基であることが解明された。
これまで，従来技術においては，ニトロカテコール性［１，２，４］−オキサジアゾールの例は１つだけ報告されている（豪州特許ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７の実施例７５）。これは５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロピロカテコール（１）であり，下記の化学構造を有する：
この物質は，３，５−二置換−［１，２，４］−オキサジアゾールであり，複素環オキサジアゾリル環のＣ−３をメチル基が占めており，ニトロカテコール性ファーマコフォアがＣ−５に結合している。
我々は，上述のオキサジアゾリル化合物１を研究し，これがＣＯＭＴ阻害アッセイについて中程度の活性を有することを見いだした（対照の５９％，実験の節を参照）。しかし，残念ながら，化合物１は，顕著な毒性リスクを示す（５５％細胞生存率，実験の節を参照）。このように，この特定の化合物１は，強力かつ臨床的に安全なＣＯＭＴ阻害剤を提供するという問題を解決する適切な手段ではありえないと考えられる。
我々は，驚くべきことに，中心環を酸化型のピリジル環（すなわち，ピリジンＮ−オキシド）で置換すると，得られるピリジンＮ−オキシド化合物は，エンタカポンより優れたＣＯＭＴ阻害を維持することが可能でありながら，非常に低下した毒性を示すかまたは毒性リスクがないことを見いだした。ニトロカテコールファーマコフォアの位置をオキサジアゾール環のＣ−５からＣ−３位に‘スイッチ’すると，得られる化合物は通常はＣＯＭＴ阻害に関してより活性が低い。ニトロカテコールファーマコフォアがオキサジアゾリル中心環のＣ−２に結合している１，３，４−オキサジアゾールの位置異性体も，通常は，ＣＯＭＴ阻害に関してより活性が低い。例えば，従来技術のオキサジアゾール１の位置異性体２および３について検討し，我々はこれらも合成してインビボで評価した。
２および３は両方とも１と比較して低下した毒性リスクを示すが，ＣＯＭＴ阻害については，化合物２は対照の７９％，化合物３はわずかに良い６４％しか示さない。すなわち，予想されなかったことに，中心オキサジアゾール環における複素原子の正しい配置と，ピリジンＮ−オキシド官能基の取り込みとの組み合わせが，この種のＣＯＭＴ−阻害剤について高いＣＯＭＴ阻害活性と安全性との相乗効果を得るために重要であると結論づけることができる。
したがって，本発明は，毒性リスクがないかまたは非常に低下しているニトロカテコール性ＣＯＭＴ阻害剤に関する。さらに，予想し得なかったことに，窒素系の複素環基をＮ−酸化形で，例えばピリジンＮ−オキシドの形で導入することが，ニトロカテコール性化合物の毒性効果がないことを決定づけていることが解明された。我々はさらに驚くべきことに，一般式Ｉの化合物が生物活性，生物利用性，および特に安全性についてバランスのとれた特性を有するＣＯＭＴ阻害剤であることを見いだした：
［式中，Ｒ1およびＲ2は，互いに独立して，水素，または生理学的条件下で加水分解可能な基であり，任意に置換された低級アルカノイルまたはアロイルであり；Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素，窒素またはイオウの原子を表し；ｎは０，１，２または３を表し，ｍは０または１を表し；Ｒ3は式Ａ，ＢまたはＣにしたがう，標示されない結合が示すように連結されているピリジンＮ−オキシド基：
式中，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，互いに独立して，水素，Ｃ1−Ｃ6−アルキル，Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル，Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ，Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシまたはＣ6−Ｃ12−チオアリール基，Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルまたはＣ7−Ｃ13−アロイル基，アミノ，Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ，Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ，Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ，Ｃ3−Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ，Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル，Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル，ハロゲン，Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル，トリフルオロメチル，シアノ，ニトロまたは複素芳香族基を表し；または，残基Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7の２またはそれ以上は，一緒になって，脂肪族環もしくは脂肪族複素環，または芳香族環もしくは芳香族複素環を表し，ここで，Ｐは中心ユニットを表し，これは好ましくは平面的ユニットであり，さらにより好ましくは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル，１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル，４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル，１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル，１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル，２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル，１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル，１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは，メチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表し，アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルはメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表す），チアゾール−２，４−ジイル，１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル，ピリミジン−２，４−ジイル，オキサゾール−２，４−ジイル，カルボニル，１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル，イソオキサゾール−３，５−ジイル，フラン−２，４−ジイル，３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），ベンゼン−１，３−ジイルおよび（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体類から選択される］
である。
上述の定義において，中心ユニットの位置異性体には，ニトロカテコール成分と−（Ｘ）n−（Ｙ）m−Ｒ3成分との交換により実現可能な両方の位置異性体が含まれる。
好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−アルキル残基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチルまたはヘキシルを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル残基は，チオメチル，チオエチル，チオ−ｎ−プロピル，チオ−イソプロピル，チオ−ｎ−ブチル，チオ−ｎ−ペンチルおよびチオ−ｎ−ヘキシルを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ残基は，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。好ましくは，Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ残基は，フェノキシまたはナフトキシを表し，これは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｃ6−Ｃ12−チオアリール残基は，チオフェニルおよびチオナフチルを表すし，これは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル残基は，メタノイル，エタノイル，プロパノイルまたはブタノイルを表す。好ましくは，Ｃ7−Ｃ13−アロイル残基は，ベンゾイルおよびナフトイルを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ残基は，メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノおよびｎ−ブチルアミノを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ残基は，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジ−ｎ−プロピルアミノ，ジ−ｎ−ブチルアミノ，ジ−イソプロピルアミノ，メチルエチルアミノ，メチルプロピルアミノおよびエチルプロピルアミノを表す。好ましくは，Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ残基は，ピロリジノ，ピペリジノ，シクロヘキシルアミノおよびジシクロヘキシルアミノを表す。好ましくは，Ｃ3−Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ残基は，モルホリノ，２，６−ジメチルモルホリノ，３，５−ジメチルモルホリノ，ピペラジノ，Ｎ−メチルピペラジノおよびＮ−エチルピペラジノを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル，またはＣ6−Ｃ12−アリールスルホニル残基は，メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，およびトリルスルホニルを表す。好ましくは，ハロゲン残基は，クロロ，ブロモ，ヨードおよびフルオロを表す。好ましくは，Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルは，クロロメチル，フルオロメチル，ジクロロメチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルを表す。好ましくは，ヘテロアリール残基は，ピリジル，ピリミジル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，イソオキサジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリルおよびテトラゾリルを表す。残基Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7の２またはそれ以上が一緒になって脂肪族環もしくは脂肪族複素環または芳香族環もしくは芳香族複素環を表す場合には，好ましい組み合わせ残基は，インドリジニル，イソインドリル，インドリル，インダゾリル，プリニル，キノリジニル，ナフチリジニル，イソキノリルおよびキノリルである。
好ましくは，中心ユニットは，１から４個の複素原子Ｎ，ＯおよびＳを含む芳香族複素５員環から選択される。より好ましくは，中心ユニットＰは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル，１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル，４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル，１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル，１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル，２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル，１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル，１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（ここで，アルキルは，メチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表し，アルコキシはメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（ここで，アルキルはメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表す），チアゾール−２，４−ジイル，１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル，オキサゾール−２，４−ジイル，カルボニル，１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル，イソオキサゾール−３，５−ジイル，フラン−２，４−ジイル，３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（ここで，アルコキシはメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す）の位置異性体類から選択される。
最も好ましくは，中心ユニットＰは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルおよび１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルから選択される。
中心ユニットとして１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルを有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，５−［３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（４−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（６−メチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２，６−ジメチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（６−メチル−１−オキシ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−ブロモ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−［３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，および３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルを有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイルを有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン １−オキシドおよび２−ブロモ−５−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１，３，５−トリアジン−２，４−ジイルを有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，および３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１，２，４−トリアジン−３，５−ジイルを有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシドおよび２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−クロロ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−５−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−５−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３，５−ジクロロ−４−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−ブロモ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−クロロ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２，５−ジクロロ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，（Ｚ）−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，（Ｚ）−４−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−クロロ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−６−メチルピリジン １−オキシド，（Ｚ）−２−ブロモ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および（Ｚ）−２−ブロモ−５−クロロ−３−（１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ビニル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてフラン−２，４−ジイルまたは３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル成分（ここで，アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す）を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてイソオキサゾール−３，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてカルボニル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）ピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてオキサゾール−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてベンゼン−１，３−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−ニトロビフェニル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−ニトロビフェニル−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−ニトロビフェニル−３−イル）ピリジン １−オキシド，３−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−ニトロビフェニル−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，および３−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−ニトロビフェニル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，および４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてピリミジン−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，および３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−エチル−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，および３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとして１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
中心ユニットとしてチアゾール−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，５−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３，５−ジクロロ−４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，２，５−ジクロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，４−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン １−オキシド，２−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−６−フルオロピリジン １−オキシド，２−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，２−ブロモ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン １−オキシド，および２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドが挙げられる。
１つの態様においては，中心ユニットが１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分からなる一般式Ｉの化合物は，一般式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣ：
［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の化合物を，一般式ＩＩＩ：
［式中，Ｒ8およびＲ9は，互いに独立して，水素または芳香族ヒドロキシル基の適当な保護基を表す］
の化合物と，式ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣ：
のオキサジアゾール誘導体を生成するのに適当な条件下で，縮合および脱水を含む環化反応に供し，次にヒドロキシル保護基を除去して，中心ユニットが１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分からなる一般式Ｉの化合物を得る，
の方法により製造することができる。
別の態様においては，中心ユニットが１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分からなる一般式Ｉの化合物は，一般式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣ：
［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の化合物を，
一般式ＩＩＩの化合物と，式ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣ：
のオキサジアゾール誘導体を製造するのに適した条件下で，縮合および脱水を含む環化反応に供し，次にピリジル窒素原子を酸化して，上述の式ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣの化合物を得，必要であれば最後にヒドロキシル保護基を除去して，中心ユニットが１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分からなる一般式Ｉの化合物を得る，
の方法により製造することができる。
芳香族ヒドロキシル基用の適当な保護基は当該技術分野においてよく知られている。芳香族ヒドロキシル基の適当な保護基の例としては，メチル，エチル，イソプロピル，ベンジル，４−メトキシベンジル，メトキシメチル，ベンジルオキシメチル，メトキシエトキシメチル，テトラヒドロピラニル，フェナシル，アリル，トリメチルシリル，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル，ベンジルオキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，エステル，スルホネート，カルバメート，ホスフィネート，アセタールおよびケタール誘導体が挙げられる。
好ましい態様においては，Ｒ8およびＲ9の一方の基は水素であり，他方はメチルである。特に好ましい態様においては，Ｒ8はメチルを表し，Ｒ9は水素を表す。
別の好ましい態様においては，保護基Ｒ8およびＲ9は水素または生理学的条件下で加水分解可能な基で置き換えてもよい。保護基Ｒ8およびＲ9は，互いに独立して別々の反応工程で除去してもよく，同じ反応工程で除去してもよい。同様に，生理学的条件下で加水分解可能な基の挿入は，同じまたは別々の反応工程で行うことができる。
本発明においては，オキサジアゾール誘導体を生成するのに適した条件は，オキサジアゾール誘導体を高い収率および純度で与える条件を含む。好ましくは，所望のオキサジアゾール誘導体の収率は少なくとも７０％，より好ましくは７５−９９％，さらにより好ましくは８０−９７％，最も好ましくは８５−９５％である。好ましくは，所望のオキサジアゾール誘導体の純度は，少なくとも９０％，より好ましくは少なくとも９５％，さらにより好ましくは少なくとも９９％，最も好ましくは少なくとも９９．５％である。当業者は，オキサジアゾールの収率および純度を最適化するために，本発明の教示にしたがって，最も適当な反応条件を日常的に決定することができる。当業者により考慮されるべきパラメータとしては，限定されないが，縮合および脱水を行う試薬，保護基Ｒ8およびＲ9の選択，溶媒系，反応温度および反応時間および試薬の溶解性が挙げられる。
一般式ＩＩＩの化合物は，式ＩＩＡ−ＩＩＣまたはＶＡ−ＶＣの化合物と縮合する前に活性化することが必要である。式ＩＩＩの化合物を活性化するのに適した試薬としては，１，１−カルボニルジイミダゾール，塩化チオニル，塩化スルホニル，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド，ホスゲン，ＰＣｌ3，ＰＯＣｌ3，ＰＣｌ5，無水物，トリクロロトリアジンおよびクロロジメトキシトリアジン等が挙げられる。特に好ましいものは，１，１−カルボニルジイミダゾールおよび塩化チオニルである。場合によっては，同じ試薬を用いて，縮合および脱水からなる環化工程を行ってもよい。縮合および／または脱水を行うための別の試薬としては，ピリジンおよびフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。好ましくは，脱水は反応混合物を上述の試薬とともに加熱することにより行うことができる。
一般式ＩＩＩの化合物は，適当な溶媒中で，または追加の溶媒を必要とせずに，過剰量の塩化チオニル等の試薬により活性化することができる。好ましい場合には，次に蒸留などにより過剰の試薬を除去し，溶媒および別の試薬，例えばピリジンと置き換えて，縮合および脱水工程を行う。一般式ＩＩＩの化合物を活性化し，一般式ｓＩＩＡ−ＩＩＣまたはＶＡ−ＶＣの化合物とともに環化するために好ましい溶媒系は双極性非プロトン性溶媒であり，例えば，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノンである。特に好ましいものはジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドである。
適当な反応温度および反応時間は，縮合および脱水を行うために用いる試薬の反応性によって異なる。好ましくは，反応温度は０℃から用いる溶媒系の沸点までの範囲，より好ましくは２０−１５０℃の範囲，最も好ましくは２５−１２０℃の範囲である。好ましくは，反応時間は３０分間−２４時間の範囲，より好ましくは１時間−１８時間の範囲，最も好ましくは２−６時間である。
別の好ましい態様においては，縮合および脱水反応は有機または無機塩基の存在下で行う。適当な好ましい塩基としては，トリエチルアミン，トリブチルアミン，２，６−ルチジン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，イミダゾール，Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。特に好ましい塩基は，ピリジン，Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンである。
本発明の好ましい態様においては，縮合および脱水は，２つの別々の反応工程において実施する。この特定の態様においては，異なる縮合および脱水剤および溶媒系を使用して，得られる生成物の収率および純度を最適化することができる。
本発明の別の好ましい態様においては，縮合および脱水は，同じ容器中でＯ−アシル化中間体を単離することなく順番に実施する。この特定の態様においては，縮合および脱水を行う試薬は同じであっても異なっていてもよいが，好ましくは同一である。
縮合および脱水を行う試薬の量は重要ではない。縮合および脱水を行う試薬の典型的な量は，ピリジン誘導体１モルあたり少なくとも１ｍｏｌの量，好ましくは２．１ｍｏｌ−５ｍｏｌ，より好ましくは２．２−４ｍｏｌ，最も好ましくは２．３ｍｏｌ−３ｍｏｌである。縮合および脱水を行う試薬が溶媒または共溶媒としても働く場合，過剰量ははるかに多くてもよい。
上述したように，本発明の好ましい態様においては，ピリジル成分ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣの窒素原子を，環化反応の後に対応するピリジル−Ｎ−オキシド誘導体ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣが得られるのに適した条件下で酸化する工程が含まれる。
本発明においては，ピリジル−Ｎ−オキシドを生成するための適当な酸化条件は，ピリジル−Ｎ−オキシド誘導体を高い収率および純度で与える条件を含む。好ましくは，所望のピリジル−Ｎ−オキシド誘導体の収率は，少なくとも９０％，より好ましくは９２−９９％，さらにより好ましくは９４−９８％，最も好ましくは９５−９７％である。好ましくは，所望のピリジル−Ｎ−オキシド誘導体の純度は，少なくとも９０％，より好ましくは少なくとも９５％，さらにより好ましくは少なくとも９９％，最も好ましくは少なくとも９９．５％である。本発明の教示にしたがえば，当業者は，ピリジル−Ｎ−オキシドの収率および純度を最適化するために，最も適当な反応条件を日常的に決定することができる。当業者が考慮すべきパラメータとしては，限定されないが，酸化剤，酸化剤の量，保護基の選択，溶媒系，反応温度および反応時間および試薬の溶解性が挙げられる。
好ましい酸化剤としては，過酸化水素，ＭｎＯ2，過酢酸，トリフルオロ過酢酸，ｔ−ブチルヒドロペルオキシド，ｍ−クロロペルオキシ安息香酸，ペルオキソ硫酸，Ｏｘｏｎｅ（登録商標），尿素過酸化水素複合体および無水トリフルオロ酢酸，塩化クロム酸ピリジニウムおよび過マンガン酸イオンが挙げられる。特に好ましいものは尿素過酸化水素複合体および無水トリフルオロ酢酸である。
酸化剤の好ましい量は，ピリジン誘導体に対して等モル量から２０倍過剰の範囲である。好ましくは，酸化剤の量は，１．２倍から１０倍過剰，より好ましくは１．５倍から８倍過剰，最も好ましくは２倍から５倍過剰である。
酸化を行うための好ましい溶媒系は，酸化剤に対して不活性な溶媒である。特に好ましいものはハロゲン化溶媒，例えば，ジクロロメタン，クロロホルム，クロロベンゼンおよび四塩化炭素，芳香族溶媒，例えば，ベンゼンおよびトルエン，アルカン類，例えばシクロヘキサンおよびヘキサン，およびエーテル類，例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
適当な反応温度および反応時間は用いられる酸化剤の反応性によって異なる。好ましくは，反応温度は，０℃から用いられる溶媒系の沸点までの範囲，より好ましくは２０−１００℃の範囲，最も好ましくは４０−８０℃の範囲である。好ましくは，反応時間は３０分間−２４時間の範囲，より好ましくは１時間−１８時間の範囲，最も好ましくは２−６時間の範囲である。
ピリジル窒素原子の酸化は，一般式Ｉにしたがう化合物の製造プロセスのいずれの段階で行ってもよい。好ましくは，酸化は式ＩＩＡ−ＩＩＣの化合物の形成前に行うか，または式ＶＩＡ−ＶＩＣの化合物におけるようなオキサジアゾール環の形成の後に行う。
本発明の別の観点においては，式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は，一般式ＶＩＩＡ，ＶＩＩＢまたはＶＩＩＣ：
の化合物を，キレート剤の存在下で，適当な反応条件下でヒドロキシルアミンと反応させることにより製造する。
本発明の別の観点においては，式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣの化合物は，一般式ＶＩＩＩＡ，ＶＩＩＩＢまたはＶＩＩＩＣ：
の化合物を，キレート剤の存在下で，適当な反応条件下で，ヒドロキシルアミンと反応させることにより製造する。
本発明においては，上述の反応の適当な反応条件は，アミドキシム誘導体を高い収率および純度で得られる条件を含む。好ましくは，所望のアミドキシム誘導体の収率は，少なくとも７０％，より好ましくは７２−９５％，さらにより好ましくは７５−９０％，最も好ましくは７８−８５％である。好ましくは，所望のアミドキシム誘導体の純度は，少なくとも９０％，より好ましくは少なくとも９５％，さらにより好ましくは少なくとも９６％，最も好ましくは少なくとも９７％である。本発明の教示にしたがえば，当業者は，アミドキシムの収率および純度を最大にするために，最も適当な反応条件を日常的に決定することができる。当業者が考慮すべきパラメータとしては，限定されないが，ヒドロキシルアミンの量，触媒の選択，置換基Ｒ4−Ｒ7の性質，溶媒系，反応温度および反応時間，および試薬の溶解性が挙げられる。
ヒドロキシルアミンの好ましい量は，ピリジン誘導体に対して等モル量から５０倍過剰の範囲である。好ましくは，ヒドロキシルアミンの量は，１．２−倍から２０倍過剰の範囲であり，より好ましくは１．５倍から１０倍過剰であり，最も好ましくは３倍から５倍過剰である。
好ましいキレート剤としては，８−ヒドロキシキノリン，オルト−フェナントロリンおよびこれらの水和物および誘導体が挙げられる。キレート剤の好ましい量は，０．１−１０ｍｏｌ％の範囲であり，より好ましくは０．５−５ｍｏｌ％，より好ましくは０．７５−３ｍｏｌ％，最も好ましくは１−１．５ｍｏｌ％である。
溶媒系は特に限定されないが，水，アルコール，例えばメタノール，エタノールまたはイソプロパノール，エーテル，例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサン，および双極性非プロトン性溶媒，例えばジメチルスルホキシド等，またはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
好ましくは，反応温度は，０℃から用いられる溶媒系の沸点までの範囲，より好ましくは２０−１００℃の範囲，最も好ましくは４０−８０℃の範囲である。好ましくは，反応時間は３０分間−２４時間の範囲，より好ましくは１時間−１８時間の範囲，最も好ましくは２−８時間である。
一般式（Ｉ）の医薬組成物を製造するためには，不活性な薬学的に許容しうる担体を活性化合物と混合する。薬学的に許容しうる担体は固体でも液体でもよい。固体形の調製物としては，粉体，錠剤，分散可能な顆粒およびカプセルが挙げられる。固体担体は，希釈剤，芳香剤，溶解剤，潤滑剤，懸濁剤，結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１またはそれ以上の物質であってもよく，封入剤であってもよい。
好ましくは，医薬製剤は単位投与量の形態，例えば，包装された製剤であり，包装は個別容量の製剤，例えば小包された錠剤，カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉体である。
投与量は，患者の必要性，疾病の重篤度および用いる特定の化合物により様々でありうる。便宜のため，１日合計投与量を分割し，１日の間に少しずつ投与してもよい。特定の状況についての適切な投与量の決定は，医学分野の当業者の能力の範囲内である。
材料および方法
マウスＣＯＭＴ活性のアッセイ
制御環境条件下で（１２時間明暗サイクルおよび室温２４℃），ケージ当たり１０匹で維持した６０日齢の体重２０−３０ｇのＮＭＲＩマウス（Ｈａｒｌａｎ−Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ Ｉｂｅｒｉｃａ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）から肝臓サンプルを採取してすべての実験に用いた。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔したマウスから採取した食塩水潅流組織を実験に用いた。組織は直ちに除去し，５ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．８）中でホモジネートし，−８０℃で保存した。
ＣＯＭＴ活性は，先に記載されるようにして（Ｖｉｅｉｒａ−Ｃｏｅｌｈｏ，Ｍ．Ａ．，Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ，Ｐ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１９９９，８２１，６９−７８），アドレナリンをメチル化してメタネフリンとする能力により評価した。肝臓ホモジネートの０．５ｍｌのアリコートを０．４ｍｌのリン酸バッファ（５ｍＭ）とともに２０分間プレインキュベートした後，反応混合物を，メチルドナーであるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（２５０μＭ）の飽和濃度の存在下で，アドレナリン（５００μＭ；０．１ｍｌ）とともに１０分間インキュベートした。インキュベーション媒体にはパルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（１００μＭ），ＭｇＣｌ2（１００μＭ）およびＥＧＴＡ（１ｍＭ）も含まれていた。プレインキュベーションおよびインキュベーションは３７℃で光保護下条件で連続的に振盪しながら酸化しない条件下で行った。インキュベーション期間の終了後，チューブを氷に移し，２００μｌの２Ｍ過塩素酸を加えて反応を停止した。次にサンプルを遠心分離（２００ｘｇ，４分間，４℃）し，上清の５００μｌのアリコートを０．２２μｍ孔径のＳｐｉｎ−Ｘフィルターチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）で濾過し，メタネフリンのアッセイに用いて，高速液体クロマトグラフィーで電気化学的に検出した。
試験化合物が肝臓ＣＯＭＴに及ぼす影響を評価するよう設計された実験においては，一晩絶食させたマウスに試験化合物（５％カルボキシメチルセルロース中）を胃管により与えた。次に，所定の間隔で肝臓を除去して，これを用いて上述したようにしてＣＯＭＴ活性を測定した。
ＣＯＭＴ活性のアッセイ
体重２４０−２６０ｇの６０日齢雄ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ−Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ Ｉｂｅｒｉｃａ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）を，制御環境条件下（１２時間明暗サイクルおよび室温２４℃）でケージあたり２匹ずつ維持し，その肝臓をすべての実験において用いた。断頭後，臓器を速やかに摘出し，５ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．８）中でホモジナイズした。ＣＯＭＴ活性は，アドレナリンをメチル化してメタネフリンにする能力により評価した。肝臓ホモジネートの０．５ｍｌのアリコートを０．４ｍｌのリン酸バッファ（５ｍＭ）とともに２０分間プレインキュベーションした。次に，反応混合物を，メチルドナーである飽和濃度のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（５００μＭ）の存在下で，エピネフリン（１０００μＭ；０．１ｍｌ）とともに５分間インキュベーションした。インキュベーション媒体は，パルギリン（１００μＭ），ＭｇＣｌ2（１００μＭ）およびＥＧＴＡ（１ｍＭ）も含んでいた。プレインキュベーションおよびインキュベーションは３７℃で，光保護下で連続的に振盪しながら酸化しない条件下で行った。
試験物質の経口生物利用性を評価するよう設計された実験においては，一晩絶食させたラットに化合物を胃管により投与した。その後，所定の間隔で，動物を断頭により犠牲死させ，肝臓を摘出し，これを用いて上述したようにＣＯＭＴ活性を測定した。インキュベーション期間の終了後（５分間），チューブを氷に移し，２００μｌの２Ｍ過塩素酸を加えることにより反応を停止させた。次にサンプルを遠心分離し（２００ｘｇ，４分間，４℃），上清の５００μｌのアリコートを０．２２μｍ孔径のＳｐｉｎ−Ｘフィルターチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）で濾過し，メタネフリンのアッセイに用いた。メタネフリンのアッセイは，高速液体クロマトグラフィーにより電気化学的検出を用いて行った。メタネフリンの下側検出限界は３５０−５００ｆｍｏｌ（０．５−１．０ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白質／ｈ）であった。
Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡの血漿中のレベル
一晩絶食させたラットにトルカポン，エンタカポンおよび一般式Ｉの化合物（すべて３ｍｇ／ｋｇ）またはベヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース，４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。１，６または２３時間後に，ラットにＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）＋ベンセラジド（３ｍｇ／ｋｇ）または＋ベヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース，４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。１時間後，ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し，大静脈から血液を回収し，全脳を速やかに摘出した。血液サンプルを３，０００ｇ（４℃）で１５分間遠心分離し，血漿サンプルは，Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡのアッセイまで−８０℃で保存した。すべての動物の介入は，ヨーロッパ指針（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）番号８６／６０９および“Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ”，第７版，１９９６，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＬＡＲ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣの規則にしたがって実施した。
Ｌ−ＤＯＰＡおよびカテコール誘導体のアッセイ
血液サンプル中のＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡは，先に記載されるようにして（Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００；８６３：２９３−２９７），ＨＰＬＣで電気化学的検出によりアッセイした。簡単には，２０μｌのアリコートをクロマトグラフィーに注入した。クロマトグラフィー系は，ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ３０７）および長さ２５ｃｍ，直径４．６ｍｍのステンレススチールの５μｍＯＤＳ２カラム（Ｂｉｏｐｈａｓｅ；Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ）から構成された。サンプルはＧｉｌｓｏｎ希釈器（Ｇｉｌｓｏｎ ４０１）に連結された自動サンプル注入器（Ｇｉｌｓｏｎ ２３１）により注入した。移動相は，ＰＣＡ２ＭでｐＨ３．５に調節したクエン酸０．１ｍＭ；オクチル硫酸ナトリウム０．５ｍＭ；酢酸ナトリウム０．１Ｍ；Ｎａ2ＥＤＴＡ０．１７ｍＭ；ジブチルアミン１ｍＭおよびメタノール（１０％ｖ／ｖ）の脱気溶液であり，１．０ｍｌ・ｍｉｎ-1の速度でポンプで注入した。検出はガラス状電極，Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極およびアンペロメトリー検出器（Ｇｉｌｓｏｎ １４２）を用いて電気化学的に行った。ディテクターセルは０．７５Ｖで動作させた。Ｇｉｌｓｏｎ Ｕｎｉｐｏｉｎｔ ＨＰＬＣソフトウエアを用いて生成した電流をモニターした。
細胞毒性
試験物質の細胞毒性を検出する方法は，ＰｅｄｒｏｓａおよびＳｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３７，１１３０５−１３１３，２００２）に記載される方法にしたがった。簡単には，Ｎｅｕｒｏ２Ａマウス神経芽細胞腫細胞を９６ウエルプレートにウエルあたり２００μＬの細胞接着用培地（ＣＭＡ）で，ＣＯ2／空気（５％／９５％）の湿潤雰囲気下で３７℃で播種した。インキュベーション前の試験系の制御は本質的に培養細胞の形態学的制御（光学顕微鏡），すなわち，接着，拡散および密度により行った。播種の５日後（細胞がコンフルエントになった２４時間後），試験化合物を培養細胞とともに２４時間インキュベートした。試験物質を含まないかまたはエタノールを含む培養物を，陰性および陽性対照として平行して調べた。すべてのインキュベーションは，試験化合物に必要なものと同じパーセントの溶媒を含んでいた。
細胞の生存率は，カルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）を用いて測定した。非蛍光染料である膜透過性カルセイン−ＡＭは，取り込まれ，細胞内エステラーゼにより膜不透過性カルセインに変換され，これは緑色の蛍光を放出する。細胞を試験物質またはベヒクルで２４時間処理した後，ハンクス培地（培地組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ，１３７；ＫＣｌ，５；ＭｇＳＯ4，０．８；Ｎａ2ＨＰＯ4，０．３３；ＫＨ2ＰＯ4，０．４４；ＣａＣｌ2,０．２５；ＭｇＣｌ2，１．０；ＴｒｉｓＨＣｌ，０．１５および酪酸ナトリウム，１．０，ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し，ハンクス培地中２μＭのカルセイン−ＡＭとともに室温で３０分間負荷した。蛍光は，マルチプレートリーダーで励起光４８５ｎｍ，放出光５３０ｎｍの波長で測定した。カルセイン−ＡＭの最少染色（カルセインｍｉｎ）を決定するためには，カルセイン−ＡＭ加える前に８個のウエルをエタノールで３０分間処理した。次に，
［（カルセインsample−カルセインmin）／（カルセインcontrol−カルセインmin）］ｘ１００
にしたがって，パーセント生存率を求めた。
結果
表１は，標準的なＣＯＭＴ阻害剤であるトルカポンおよびエンタカポン，および一般式Ｉの化合物が，経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した３時間後にマウス肝臓ＣＯＭＴ活性に与える影響を示す。また，表１には，トルカポン，エンタカポンおよび一般式Ｉの化合物に暴露（すべて３０μＭ）した２４時間後のＮｅｕｒｏ２Ａ細胞における細胞生存率も示される。
また，一般式Ｉの化合物はラット肝臓ＣＯＭＴの強力な阻害剤であることが見いだされ，最大の阻害効果は，経口投与の１時間から３時間以内に達成された（表２）。エンタカポン（Ｅｎｔ）およびトルカポン（Ｔｏｌｃ）の最大阻害効果は投与の１時間以内に認められた（表２）。投与の９時間後，エンタカポンはＣＯＭＴ阻害効果がなくなり，トルカポンは最少の阻害効果を示したが（約１６％阻害），一般式Ｉの化合物はＣＯＭＴ活性を対照のレベルの２２％から９０％阻害し続けた（表２）。
表３は，Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットの，エンタカポン，トルカポンおよび一般式Ｉの化合物（３ｍｇ／ｋｇ）の投与の２時間後における，Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）の血漿レベルの変化をパーセントで示す。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドは，血漿サンプル採取の１時間前に投与した。この時点はＬ−ＤＯＰＡについてのｔmaxを示すため選択した。見られるように，一般式Ｉの化合物は，血漿Ｌ−ＤＯＰＡを顕著に増加させるとともに，血漿３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡを顕著に低下させた。
結論
一般式Ｉの化合物は，著しく毒性の低い非常に強力なカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。一般式Ｉの化合物は，カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害が治療上有益であるある種の中枢および末梢神経系疾患，例えば，気分障害，パーキンソン病およびパーキンソン病様疾患，不穏下肢症候群，胃腸障害，浮腫形成状態および高血圧症の治療において有益な薬学的特性を有する可能性がある。改善された安全性プロファイルを有する強力な，長期間作用する阻害剤を使用することが可能であることは，ニトロカテコール性ＣＯＭＴ阻害剤の安全性を改善し，一方でＣＯＭＴ阻害の持続時間および選択性を改善または維持することにより，パーキンソン病およびパーキンソン病様疾患，胃腸障害，浮腫形成状態，および高血圧症の治療において新たな展望を開く。このことは，末梢ＡＡＤＣ阻害剤を投与されているパーキンソン病の患者の治療を考えるうえでにおいて特に重要である。これは長期の治療であるためである。
本明細書に開示される本発明を，以下の製造例により例示するが，これは本明細書の開示の範囲を制限するものと解釈すべきではない。当業者には別の経路および類似の構造が明らかである。
実施例１
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物４，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間撹拌した後，Ｎ’−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミダミド（０．２０８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え，得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を１１０℃で３時間撹拌し，室温に冷却した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，２０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，固体残渣を得，これをエタノールから再結晶した。４−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジンをベージュ色固体として得た（０．３９５ｇ，６２％）。
ｂ）上述のピリジン化合物（０．３３１ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を氷水浴中で冷却し，ｍ−クロロ過酸化安息香酸（０．１７９ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を冷却しながら３０分間，次に室温で３０分間撹拌した後，氷水浴で再び冷却した。追加のｍ−クロロ過酸化安息香酸（０．１７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え，次に混合物を室温で１時間半撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え，有機相を分離し，飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液，水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，黄色油状物を得た。ジエチルエーテルを加えると沈殿物が形成され，これを濾別し，ジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶した。４−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン １−オキシドを白色結晶として得た（０．２３９ｇ，７０％）。
ｃ）上述のジベンジルエーテル（０．２３２ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を，アルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（０．５８６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で１時間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣をエタノール／トルエンで処理し，再び蒸発させた。黄色残渣を沸騰エタノール中で粉砕し，暖かいうちに濾過して，標題生成物を黄色固体として得た（０．１０２ｇ，６９％），ｍ．ｐ．２８０−２８２℃。
実施例２
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物５，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．２３２ｇ，１．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１７４ｇ，１．０７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した後，Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミダミド １−オキシド（０．１５６ｇ，１．０２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間，次に７５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後，混合物を水（１００ｍＬ）に注加し，沈殿物を濾別し，水で洗浄し，次に風乾し，ジエチルエーテルから再結晶した。３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン １−オキシドを白色固体として得た（０．１６２ｇ，４６％）。
ｂ）上述のジメチルエーテル（０．１５３ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．４４５ｇ，１．７７９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで暖め，９０分間撹拌した後，注意深く水（１００ｍＬ）に注加した。２０分間撹拌した後，混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させた。２−メトキシ−３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェノールを黄色固体として得た（０．１２ｇ，８２％）。
ｃ）上述のメチルエーテル（０．１０８ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の懸濁液を，室温でアルゴン下で，塩化アルミニウム（０．０８７ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）で処理し，次にピリジン（０．２０７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に混合物を７時間加熱還流した後，追加の塩化アルミニウム（０．０８７ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え，混合物をさらに７時間還流撹拌した。次に混合物を室温に冷却し，冷１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，５０℃で真空下で乾燥した。所望の生成物を橙色固体として得た（０．０７５ｇ，７２％），ｍ．ｐ．２７８−２８０℃。
実施例３
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物６，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８２１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた黄色混合物を９０分間撹拌した後，Ｎ’−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミダミド １−オキシド（０．７７５ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し，次に水（１００ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に入れた。有機層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，白色固体を得た（１．３７ｇ，８６％）。
ｂ）上で得られた固体（１．３６５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に，室温でアルゴン下で，テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（３．８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で７時間撹拌し，その間に新たな沈殿物が形成された。混合物を濾過し，固体を冷テトラヒドロフランで数回に分けて洗浄した。２−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン １−オキシドを白色固体として得た（０．９７ｇ，７５％）。
ｃ）上で得られたジメチルエーテル（０．９６１ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（３．５ｇ，１３．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。次に得られた紫色懸濁液を室温で７時間撹拌した後，氷／水浴で冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。得られた黄色混合物を室温で１時間撹拌した後，沈殿物を濾別し，メタノールで洗浄した。固体を沸騰エタノール中で粉砕し，暖かいうちに濾過した。乾燥した後，所望の化合物を橙色固体として得た（０．７１２ｇ，８１％），ｍ．ｐ．１６８℃。
実施例４
５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物２，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，４−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミジン（１．０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４９４ｇ，３．０４８ｍｍｏｌ）を一度に加え，混合物を室温で９０分間撹拌した。次に，酢酸（０．１８４ｇ，３．０６７ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を室温で２時間，次に１５５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，氷水（１００ｍＬ）に注加した。ブライン（１０ｍＬ）を加え，得られた沈殿物を濾過により除去し，水で洗浄し，風乾した。次に固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し，スパチュラ１杯の活性化炭素を加えた。２０分間撹拌した後，懸濁液をセライトを通して濾過し，濾液を蒸発させて，黄色油状物を得，これは静置すると固化した。ジクロロメタン／石油エーテルから再結晶した後，３−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを淡黄色固体として得た（０．５３７ｇ，５１％）。
ｂ）上で得られた固体（０．１２８ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．３１８ｇ，１．２６９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチし，室温で１時間撹拌した後，溶媒を蒸発させた。黄色残渣をジエチルエーテル中で粉砕し，濾過し，乾燥した。所望の化合物を黄色固体として得た（０．０７０ｇ，９６％），ｍ．ｐ．１６９．８−１７２℃。
実施例５
５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物３，表１）
ａ）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．４３８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３４３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え，混合物を室温で１時間，次に７０℃で２時間撹拌した後，酢酸ヒドラジド（０．１５７ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間，次に７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後，混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，沈殿物を濾別し，水で洗浄した。３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジドを白色固体として得た（０．２９６ｇ，５４％）。
ｂ）上で得られた固体（０．２８８ｇ，１．０１７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７ｍＬ）中の懸濁液を１２０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却した。次に溶液を氷水（２００ｍＬ）に注加し，白色沈殿物を生じさせた。ジクロロメタンで抽出し，有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濾過し，蒸発させて，白色固体を得た。ジクロロメタン／石油エーテルから再結晶して，２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールを白色結晶として得た（０．１５１ｇ，５６％）。
ｃ）上で得られた固体（０．１４５ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．６８５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で一晩撹拌し，次に再び−７８℃に冷却した。メタノールを加えることにより反応をクエンチし，室温で１時間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させた。トルエン（２０ｍＬ）を残渣に加え，再び蒸発させた。残渣を沸騰エタノール中で粉砕し，暖かいうちに濾過して，所望の生成物を橙色固体として得た（０．１０７ｇ，８２％），ｍ．ｐ．２４５−２４６℃。
実施例６
５−［３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール
（化合物７，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え，混合物を９０分間撹拌した後，３，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−オキシイソニコチンアミジン（０．３３７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。ブライン（１０ｍＬ）を加え，沈殿物を濾別し，水で洗浄し，３０％イソプロパノール／ジクロロメタンに溶解した。次にジクロロメタンを蒸留し，得られたイソプロパノール懸濁液を０℃で１時間静置した。次に固体を濾別し，冷イソプロパノールで洗浄し，乾燥して，白色固体を得た（０．７５６ｇ，９８％）。
ｂ）この固体の一部（０．６６４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１８５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し，１００℃℃で９時間，次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，次に２Ｎ塩酸を滴加することにより酸性にしてｐＨ１−２とした。形成した黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，１０％イソプロパノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を乾燥し，濾過し，蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルで酢酸エチル／石油エーテル（１：１）溶媒混合物を用いてクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させ，残渣をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，２−ベンジルオキシ−４−［３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−ニトロ−フェノールを黄色固体として得た（０．２６３ｇ，４９％）。
ｃ）上で得られた固体（０．２４ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．３７１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却し，メタノールを加えることによりクエンチした。室温で１時間撹拌した後，溶媒を蒸発により除去した。得られた黄色泡状物をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，所望の生成物を黄色固体として得た（０．１５３ｇ，７９％），ｍ．ｐ．２５２−２５３℃。
実施例７
５−［３−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物８，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え，混合物を１時間撹拌した後，２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−オキシ−イソニコチンアミジン（０．２８４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で３０分間，次に１４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後，混合物を水（１００ｍＬ）に注加し，２Ｎ塩酸を滴加して酸性にしてｐＨ１−２とした。混合物を酢酸エチルで抽出し，有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濾過し，蒸発させて，橙色固体を得，これをジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，４−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−クロロ−ピリジン １−オキシドを淡橙色結晶として得た（０．２６５ｇ，３８％）。
ｂ）上で得られた固体（０．２５ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．５９ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却した。メタノールを加えることにより反応をクエンチし，室温で１時間撹拌した後，溶媒を蒸発により除去した。エタノール（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を残渣に加え，再び蒸発させた。残渣を沸騰エタノール中で粉砕し，暖かいうちに濾過して，所望の生成物を黄色結晶として得た（０．１２ｇ，７２％）。これは３００℃以上で分解した。
実施例８
２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．３５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（０．９００ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温で，７．６５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１．５４０ｇ，９．５０６ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間撹拌した後，２．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミダミド（１．１９ｇ，５．１０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を１時間４５分間撹拌し，次に１３５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷／２ＮＨＣｌ混合物に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，真空下で乾燥して，黄色固体を得た。ジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，３−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た（０．３１７ｇ，１８％）。
ｂ）上で得られた固体（０．３１５ｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．３ｍＬ）中の撹拌懸濁液に，室温で，尿素過酸化水素付加複合体（０．２３１ｇ，２．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し，無水トリフルオロ酢酸（０．４８３ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２４時間撹拌し，次に水を加え，１時間撹拌した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９９：１）混合物でクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を蒸発させて，２，５−ジクロロ−３−（５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドを黄色結晶として得た（０．１９５ｇ，５９％）。
ｃ）上で得られた固体（０．１４３ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に，０℃でアルゴン下で，塩化アルミニウム（０．０５６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．１０６ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で２２５分間加熱し，次に再び室温まで冷却し，氷／２ＮＨＣｌ混合物に注加した。室温で４５分間撹拌した後，沈殿物を濾別し，水で洗浄し，真空下で乾燥した。粗生成物をジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶した。乾燥した後，所望の化合物を黄色結晶として得た（０．１０１ｇ，７３％），ｍ．ｐ．２３０℃（分解）。
実施例９−１７
上述の手法および当業者に知られる関連方法を適用し，適当なＮ−ヒドロキシ−１−オキシ−イソニコチンアミジンを用いることにより，以下の化合物を製造した：
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６４−２６４．８℃（化合物９，表１）
５−［３−（２−フラン−３−イル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．３０４−３０５℃（化合物１０，表１）
５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２７７−２８０℃（化合物１１，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６０−２６２℃（化合物１２，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−フェニルスルファニル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２９９−３０１℃（化合物１３，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−フェノキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２４５−２４６℃（化合物１４，表１）
５−［３−（２，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２８０−２８２℃（化合物１５，表１）
５−［３−（２−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２８２−２８５℃（化合物１６，表１）
５−［３−（２−メチルスルファニル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２３９−２４０℃（化合物１７，表１）
実施例１８
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物１８，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．２９１ｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１３１ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分間撹拌した後，Ｎ’−ヒドロキシ−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミジン（０．１７ｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を２時間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，風乾して，白色固体を得た（０．１９２ｇ，４３％）。
ｂ）上で得られた固体（０．１９２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温でアルゴン下で，テトラヒドロフラン中のテトラブチルフッ化アンモニウムの１Ｎ溶液（１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩撹拌した後，混合物を水（１００ｍＬ）に注加し，ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させた。残渣をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール（９９：１）溶媒混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させ，次に残渣をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶した。３−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシドを白色固体として得た（０．０９２ｇ，４９％）。
ｃ）上で得られた固体（０．０９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．１６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却し，水を加えることにより注意深くクエンチした。室温で１時間撹拌した後，沈殿物を濾別し，水で洗浄し，５０℃で真空下で乾燥して，所望の化合物を黄色結晶として得た（０．０４８ｇ，７９％），ｍ．ｐ．２３９−２４０℃。
実施例１９−３５
上述の手法および当業者に知られる関連方法を適用し，適当なＮ’−ヒドロキシ−１−オキシ−イソニコチンアミジンを用いることにより，以下の化合物を製造した：
５−［３−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５８−２６０℃（化合物１９，表１）
５−［３−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．３２５−３２６℃（化合物２０，表１）
５−［３−（４−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２９７℃（化合物２１，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２８８−２８９℃（化合物２２，表１）
５−［３−（６−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６８−２７０℃（化合物２３，表１）
５−［３−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６５−２６７℃（化合物２４，表１）
５−［３−（２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２１８−２２０℃（化合物２５，表１）
５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．１７５−１７７℃（化合物２６，表１）
５−［３−（６−メチルスルファニル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６４−２６６℃（化合物２７，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２６９．５−２７１．３℃（化合物２８，表１）
５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２４０−２４２℃（化合物２９，表１）
５−［３−（６−メチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５０−２５２．５℃（化合物３０，表１）
５−［３−（２，６−ジメチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５２−２５３℃（化合物３１，表１）
５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５６−２５６．５℃（化合物３２，表１）
５−［３−（６−メチル−１−オキシ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２３７−２３９℃（化合物３３，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−キノリン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．３０６−３０７℃（化合物３４，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−キノリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２７６−２７７℃（化合物３５，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５３−２５４℃（化合物４２，表１）
実施例３６
５−［３−（２−ブロモ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール（化合物３６，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（１．３５５ｇ，３．５７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．６６７ｇ，４．１１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分間撹拌した後，２−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミジン（０．９４６ｇ，４．１１３ｍｍｏｌ）を加え，混合物を一晩撹拌し，次に水（１００ｍＬ）に注加した。ブライン（１０ｍＬ）を加え，沈殿物を濾別し，水で洗浄し，ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，白色泡状物を得た（１．９１ｇ，９０％）。
ｂ）上で得られた固体（１．９１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に，１，１−カルボニルジイミダゾール（０．５７６ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を１２０℃℃で３時間撹拌し，次に室温に冷却した。氷水（１５０ｍＬ）に注加し，２Ｎ塩酸を滴加することにより酸性にしてｐＨ１−２とした。混合物をジクロロメタンで抽出し，有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，橙色固体を得た。ジクロロメタン／エタノールから再結晶して，３−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−ブロモ−６−メチル−ピリジンを橙色固体として得た（０．７０２ｇ，３８％）。
ｃ）上で得られた固体（０．６０９ｇ，１．０６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温で尿素過酸化水素付加複合体（０．５２５ｇ，５．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し，無水トリフルオロ酢酸（１．１２ｇ，５．３１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で５時間撹拌し，次に不溶性物質を濾別し，少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液をメタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の１０％水性溶液とともに１５分間撹拌して過剰の過酸化物を破壊し，次に相を分離した。有機相を水，炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液，再び水，およびブラインで洗浄し，次に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），濾過し，蒸発させて，白色固体を得た。ジクロロメタン／エタノールから２回再結晶して，３−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−ブロモ−６−メチル−ピリジン １−オキシドを白色結晶として得た（０．３４４ｇ，５５％）。
ｄ）上で得られた固体（０．３３７ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．７１７ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却し，メタノールを加えることによりクエンチした。室温で１時間撹拌した後，溶媒を蒸発させた。エタノール（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を残渣に加え，再び蒸発させた。残渣を沸騰エタノール中で撹拌し，暖かいうちに濾過した。乾燥した後，所望の化合物を橙色結晶として得た（０．１８７ｇ，８０％），ｍ．ｐ．２４６−２４７℃。
実施例３７−４１
上述の手法および当業者に知られる関連方法を適用し，適当なＮ’−ヒドロキシ−ニコチンアミジンを用いることにより，以下の化合物を製造した：
５−［３−（２−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２３４−２３５℃（化合物３７，表１）
５−［３−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２０５−２０７℃（化合物３８，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１’−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼンジオール，ｍ．ｐ．２３２℃（化合物３９，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１’−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．１９５．２℃（化合物４３，表１）
３−ニトロ−５−［３−（１’−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２２２℃（化合物４４，表１）
実施例４２
５−［３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物４０，表１）
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．９４５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４６５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を一度に加え，得られた混合物を２時間撹拌した後，２−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，５，６−トリメチル−ニコチンアミジン（０．７４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し，次に水（１５０ｍＬ）に注加した。ブライン（１０ｍＬ）を加え，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄した。次に固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し，有機相を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濾過し，蒸発させて，灰白色固体を得た（１．４０ｇ，９１％）。
ｂ）上で得られた固体（１．３９ｇ，２．２４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温でアルゴン下で，テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（２．４７ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後，ほぼ黒色の反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注加し，ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し，次に乾燥し，濾過し，蒸発させて，褐色油状物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）およびジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えると，沈殿物が形成し，これを濾別し，イソプロパノールから再結晶した。３−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−ブロモ−４，５，６−トリメチル−ピリジンをベージュ色固体として得た（０．８７９ｇ，６５％）。
ｃ）上で得られたピリジン（０．６２１ｇ，１．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温で尿素過酸化水素複合体（１．０１８ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液を氷水浴で冷却し，無水トリフルオロ酢酸（２．２３ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた懸濁液を冷却下で１５分間撹拌し，次に室温で一晩撹拌した。不溶性物質を濾別し，少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液をメタ重亜硫酸ナトリウムの１０％水性溶液とともにｒ１５分間撹拌し，次に相を分離した。有機相を水，炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液，再び水，およびブラインで洗浄し，次に乾燥し，濾過し，蒸発させて，泡状の淡橙色固体を得た。この固体を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）混合物を溶出剤として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。均一な生成物を含む画分をプールし，蒸発させた。３−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−ブロモ−４，５，６−トリメチル−ピリジン １−オキシドを泡状淡黄色固体として得た（０．３４２ｇ，５４％）。
ｄ）上で得られた固体（０．３２５ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，−７８℃でアルゴン下で，三臭化ホウ素（０．６６ｇ，２．６３３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌し，次に再び−７８℃に冷却し，メタノールを滴加することにより注意深くクエンチした。室温で１時間撹拌した後，溶媒を蒸発により除去した。トルエン（２０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）を残渣に加え，再び蒸発させた。得られた黄色固体を沸騰エタノール（１５ｍＬ）中で粉砕し，暖かいうちに濾過した。所望の生成物を黄色固体として得た（０．１７２ｇ，７５％），ｍ．ｐ．２４２−２４３℃。
実施例４３−４６
上述の手法および当業者に知られる関連方法を適用し，適当なＮ’−ヒドロキシ−ニコチンアミジンを用いることにより，以下の化合物を製造した：
５−［３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２４６−２４７．３℃（化合物４１，表１）
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２３７−２４０℃（化合物４５，表１）
３−ニトロ−５−［３−（４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２５５−２５６℃（化合物４６，表１）
５−［３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，ｍ．ｐ．２２７−２２８℃（化合物４７，表１）
実施例４７
２Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−［２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン−１−オン（０．５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジン（０．３３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，１０滴の濃塩酸を加え，混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し，得られた沈殿物を濾別し，エタノールで洗浄し，乾燥して，３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得た，０．５８ｇ（８２％）。
ｂ）氷水浴で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン（０．５０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に尿素−過酸化水素複合体（０．２６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を一度に加え，次に無水トリフルオロ酢酸（０．５３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し，次に不溶性物質を濾別した。濾液を水およびブラインで洗浄し，次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，灰白色固体を得た。エタノールから再結晶して，３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシドを得た，０．３４ｇ（６５％）。
ｃ）３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（０．３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸（１０ｍＬ）中の懸濁液を１４０℃で１時間撹拌し，次に室温に冷却した。次に混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，３−ニトロ−５−［２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを得た，０．１６ｇ（５７％）。
実施例４８
１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−［５−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で３時間加熱還流し，次に室温に冷却した。２−トリフルオロメチル−ニコチン酸ヒドラジド（０．５３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え，黄色がかった混合物を一晩還流し，次に室温に冷却した。混合物を冷水（１００ｍＬ）に注加し，大量の沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，２−トリフルオロメチル−ニコチン酸Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジドを得た，０．７１ｇ（７３％）。
ｂ）オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−ニコチン酸Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド（０．６０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で３時間撹拌すると，淡黄色溶液となった。混合物を室温に冷却し，次に氷水（２００ｍＬ）に注加した。白色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得た，０．４８ｇ（８４％）。
ｃ）氷水浴で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ））中の３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン（０．４５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，尿素過酸化水素複合体（０．２３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を一度に加え，次に無水トリフルオロ酢酸（０．４７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し，次に不溶性物質を濾別した。濾液を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，灰白色固体を得た。エタノールから再結晶して，３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシドを得た，０．３９ｇ（８３％）。
ｄ）酢酸（５ｍＬ）中の４８％臭化水素酸（５ｍＬ）と３０％臭化水素との混合物中の３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（０．３０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃で一晩加熱し，次に室温に冷却した。減圧下で蒸発乾固させた後，トルエン（１０ｍＬ）を残渣に加え，減圧下で再び蒸発させた。得られた固体をイソプロパノールから再結晶して，３−ニトロ−５−［５−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．１９ｇ（６８％）。
実施例４９
ピリミジン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−［２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）純エタノール（５ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン−１−オン（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ），１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミジン（０．３１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を密封管中で８０℃で１時間加熱し，室温に冷却した。混合物を冷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジンを得た，０．３１ｇ（７３％）。
ｂ）４８％臭化水素酸（５ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（０．２５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃で４時間撹拌し，室温に冷却した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた濾液を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，３−ニトロ−５−［２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを得た，０．２１ｇ（９０％）。
実施例５０
ベンゼン−１，３−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−ニトロ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３，４−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（１．１２ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温でアルゴン下で，２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（５．４１ｍＬ，１０．８２ｍｍｏｌ）を，次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却した。相を分離し，水性相をトルエン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し，次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させると褐色油状物が残り，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，９：１）でクロマトグラフィーを行って，２−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシドを透明油状物として得た，１．１１ｇ（７０％）。
ｂ）氷水浴で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（１．１０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に，酢酸中の臭化水素の３０％溶液（４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。相を分離し，水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて褐色油状物を得，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，４：１）でクロマトグラフィーを行って，３−メトキシ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−オールを無色油状物として得た，０．５７ｇ（６５％）。
ｃ）酢酸（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−オール（０．５０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で６０％硝酸（０．１２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，２：１）でクロマトグラフィーを行って，５−メトキシ−３−ニトロ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−オールを黄色固体として得た，０．３４ｇ（６０％）。
ｄ）氷水浴で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−ニトロ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−オール（０．３０ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化アルミニウム（０．１２３ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．２３３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，５−ニトロ−３’−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３，４−ジオールを得た，０．１７ｇ（５９％）。
実施例５１
カルボニル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを以下の方法により製造した：
ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ブロモベンゼン（２．０ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に，−７８℃でアルゴン下で，ヘキサン中２Ｎブチルリチウム溶液（３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した後，テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１．７６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に混合物を２時間かけて室温にし，冷２Ｎ水性塩酸（１５０ｍＬ）に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し，合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，２：１）でクロマトグラフィーを行って，（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを得た，１．７２ｇ（６５％）。
ｂ）氷水浴で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１．６０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，尿素過酸化水素複合体（０．８５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を一度に加え，次に無水トリフルオロ酢酸（１．７３ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に得られた混合物を室温で一晩撹拌した後，不溶性物質を濾別し，ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水およびブラインで洗浄し，次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させると橙色固体が残り，これをエタノールから再結晶して，（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを得た，１．０１ｇ（６０％）。
ｃ）氷水浴で冷却したジクロロメタン中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（０．９５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，酢酸中臭化水素の３０％溶液（３．５４ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。相を分離し，水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，１：１）でクロマトグラフィーを行って，（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを無色固体として得た，０．５９ｇ（８０％）。
ｄ）酢酸（１０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（０．５０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で６０％硝酸（０．１４ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。エタノールから再結晶して，（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを黄色固体として得た，０．３３ｇ（５８％）。
ｅ）氷水浴で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（０．３０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化アルミニウム（０．１４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．２６ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを得た，０．１９ｇ（６６％）。
実施例５２
（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを以下の方法により製造した：
ａ）純エタノール（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ），（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．３３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７１ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４８時間還流撹拌し，次に室温に冷却した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。イソプロパノールから再結晶して，３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを白色結晶として得た，０．９５ｇ（４３％）。
ｂ）酢酸（２０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（０．９０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に，６０％硝酸（０．２３ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。イソプロパノールから再結晶して，３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを黄色固体として得た，０．６３ｇ（６２％）。
ｃ）氷水浴で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（０．５５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化アルミニウム（０．２４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．４６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを得た，０．３２ｇ（６０％）。
実施例５３
１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）
の化合物の例として，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（１２．５ｍＬ）と酢酸（０．２５ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（０．４４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流温度で２時間加熱し，次にエタノールを蒸発させた。油状の残渣をメタノール（１７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）の混合物に溶解した後，１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＯＳＭＩＣ）（０．７３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を還流温度で３時間加熱した。反応液を蒸発乾固させ，ジクロロメタン（５０ｍｌ）に取り出した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，褐色油状物を得た。シリカゲル（石油エーテル−酢酸エチル９：１）でカラムクロマトグラフィーを行って，２−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，０．５６ｇ（５５％）。
ｂ）２−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）を４８％水性臭化水素（６ｍＬ）中で１４０℃で２．５時間加熱した。暗色の均一な溶液を室温に冷却し，揮発性物質を蒸発により除去して，淡褐色結晶固体を得，これをＰ2Ｏ5で真空下で乾燥した。得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕して，２−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色結晶固体として得た，０．２７ｇ（７１％）。
実施例５４
イソオキサゾ−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）アクリロイル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（１．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，５０％水性ヒドロキシルアミン溶液（０．７４ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え，混合物を８０℃で加熱した。１時間撹拌した後，細かい沈殿物が反応混合物から分離し始めた。室温まで冷却した後，黄色沈殿物を濾別し，エタノールで洗浄し，真空下で乾燥して，３−（３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，０．９４ｇ（７３％）。
ｂ）３−（３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（２．１４ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの酢酸エチル中で７０℃で加熱した。得られたスラリーにトリフルオロ酢酸（０．７４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後，反応液を蒸発乾固させ，残渣をイソプロパノールから再結晶して，３−（３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，１．２７ｇ（６２％）。
ｃ）３−（３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（０．８１ｇ，２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に入れ，黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却した後，三臭化ホウ素（４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を滴加した。赤みがかった反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌し，次に注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。沸騰エタノール中で粉砕して，３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色固体として得た，０．４９ｇ（６４％）。
実施例５５
フラン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）ピリジン（２５ｍＬ）中の３−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド（１．３９ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）エタノン（１．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し，５時間撹拌し，次に室温に冷却し，６Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，粗３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，１．０５ｇ（４３％）。
ｂ）３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド（４８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に入れた。黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（０．８５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を滴加した。赤みがかった反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌し，次に注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。固体をエタノールから再結晶して，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色固体として得た，０．３１ｇ（６８％）。
実施例５６
オキサゾール−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）キシレン（３０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．２４ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に，３−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（３．４０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エテレート（０．１８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を１８時間加熱還流し，次に室温に冷却した。溶媒を蒸発させた後，残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機相を分離し，ブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル２：１）でのカラムクロマトグラフィーにより，純粋な３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを淡黄色固体として得た，２．５８ｇ（４２％）。
ｂ）３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（１．２３ｇ，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌した。次にこれを注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。得られた黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。固体をエタノールから再結晶して，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色固体として得た，０．６５ｇ（５７％）。
実施例５７
１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−カルバモヒドラゾノイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（１．１０ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（１．１９ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し，次に室温に冷却し，溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し，有機相を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから再結晶して，３−（５−（３．４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，１．６９ｇ（８０％）。
ｂ）３−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（１．２７ｇ，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌した。次にこれを注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン−エタノールから再結晶して，３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色固体として得た，０．８４ｇ（７１％）。
実施例５８
１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアミド（１．１２ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に，３−カルバミミドイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（０．８２ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。これを室温に冷却し，溶媒を蒸発により除去した。次に残渣をジクロロメタン／イソプロパノール混合物（５０ｍＬ，７０：３０）に溶解し，有機相を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。粗生成物をエタノールから再結晶して，３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを得た，１．２７ｇ（７５％）。
ｂ）３−（４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシド（１．２６９ｇ，３ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌し，津ｇに注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ2Ｏ5で真空下で乾燥した。ジクロロメタン−エタノール混合物から再結晶して，３−（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−オキシドを黄色固体として得た，１．０７ｇ（９０％）。
実施例５９
ピロール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（２５ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中のメチルアミン（０．６３ｍＬ，３３％ＥｔＯＨ溶液，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で３−オキソ−３−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３９ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し，その間に溶媒を真空下で蒸発により除去した。粗生成物のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に，炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を一度に加え，次に１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（２．５１ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え，混合物を１００℃で撹拌した。出発物質がＴＬＣにより検出されなくなった後，反応混合物を室温に冷却し，氷冷１Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させて，５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを得た，２．４１ｇ（７９％）。
ｂ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．３０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。次に得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た，０．１３ｇ（９３％）。
実施例６０
２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［２−（５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（０．５４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ），アジ化ナトリウム（０．１５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（３０ｍＬ）に注加し，希塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を回収し，水で洗浄し，乾燥して，５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールを得た，０．５３ｇ（８７％）。
ｂ）２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．２０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を，アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（０．４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温で完了まで撹拌し，次にジクロロメタンで希釈し，水で洗浄した。有機相を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させて，粗残渣を得，これをジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶して，２−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジンを得た，０．４０ｇ（７１％）。
ｃ）ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−［５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．２８２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を滴加した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，５−［２−（５−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．１７ｇ（９０％）。
実施例６１
１，３−チアゾール−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［２−［２−（トリフルオロメチル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−［１，３］−チアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）２−（トリフルオロメチル）−１−オキシ−ピリジン−３−カルボチオアミド（０．２４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および１−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−２−ブロモエタノン（０．５０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を純エタノール（５ｍＬ）中で一晩還流した。室温に冷却した後，反応混合物を水（５０ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水（２５ｍＬ）で洗浄し，乾燥した。ジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，３−［４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３］−チアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジンを得た，０．５５ｇ（８７％）。
ｂ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，３］−チアゾール−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。次に得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，５−［２−［２−（トリフルオロメチル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−［１，３］−チアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０９ｇ（８７％）。
実施例６２
１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル（０．５０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，０℃でメチルアミン（１．０２ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温ですべての出発物質が見えなくなるまで撹拌し，次にジクロロメタンで希釈し，水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させて，粗残渣を得，これをジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶して，３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミドを得た，０．４４ｇ（８９％）。
ｂ）トルエン（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド（０．４０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，五塩化リンｎ（０．３８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後，出発物質が見えなくなるまで反応混合物を還流温度に暖めた。蒸発乾固して，粗固体を得，これをジエチルエーテルで洗浄して，塩化３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズイミドイルを得た，０．３７ｇ（８５％）。
ｃ）ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−１−オキシ−３−ピリジンカルボニトリル（０．４７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ），アジ化ナトリウム（０．２４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（２０ｍＬ）に注加し，希塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を回収し，水で洗浄し，乾燥して，３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジンを得た，０．５２ｇ（９０％）。
ｄ）３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズイミドイル塩化（０．２６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を予め５０℃に加熱した乾燥ピリジン（３ｍＬ）中の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を注意深く７５−９０℃に加熱し，窒素発生がやむまでこの温度に維持した。次に混合物を水（３０ｍＬ）に注加し，ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させた。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して，３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジンを得た，０．２５ｇ（５９％）。
ｅ）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．２０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，−７８℃でアルゴン下で三臭化ホウ素（０．４７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に得られた紫色懸濁液を室温で７時間撹拌した後，氷水浴で冷却した。メタノールを加えることにより混合物を注意深くクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥して，５−［４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオールを橙色固体として得た，０．１６ｇ（８６％）。
実施例６３
１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［５−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）トルエン（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．５０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ），エチルカルバゼート（０．１１ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ）の混合物を水の共沸がやむまで還流した。反応混合物を室温に冷却し，溶媒を蒸発乾固させ，粗固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で粉砕し，濾過し，乾燥して，Ｎ’−［１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを得た，０．４９ｇ（８４％）。
ｂ）塩化チオニル（２ｍＬ）中のＮ’−［１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を，出発物質がＴＬＣにより検出されなくなるまで還流した。過剰の溶媒を除去し，残渣をシリカゲルでジクロロメタン／エタノールの混合物を溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。均一な画分をプールし，蒸発させて，３−［４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジンを得た，０．１９ｇ（５１％）。
ｃ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン（０．１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−４０℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，５−［５−（２−トリフルオロメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０９ｇ（８９％）。
実施例６４
１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［５−［２−（トリフルオロメチル）−１−オキシピリジン−３−イル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチルニコチン酸（０．３８ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた黄色混合物を９０分間撹拌した後，３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアミジン（０．７９ｇ，２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し，水（１００ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。ジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロ−Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）ニコチノイルオキシ）ベンズイミドアミドを淡黄色固体として得た，０．８８ｇ（７８％）。
ｂ）上で得られた固体（０．２６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温でアルゴン下でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で４時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．７ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で１５時間，次に５５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタンを溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させて，３−［３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを灰白色固体として得た，０．２１ｇ（８２％）。
ｃ）ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−［３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，０℃で尿素過酸化水素複合体（０．２８ｇ，３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した後，固体残渣を濾別した。次に有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ5の水性溶液（０．６ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，２０ｍＬの水に溶解），０．４Ｎ塩酸（２０ｍＬ），ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）の飽和溶液，水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順番に処理した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでジクロロメタン／エタノールを溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させ，残渣をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，３−［３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−１−オキシ−ピリジンを黄色固体として得た，０．２３ｇ（６８％）。
ｄ）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−［３−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−１−オキシ−ピリジン（０．１０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（０．１８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えて混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ），次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，５−［５−［２−（トリフルオロメチル）−１−オキシピリジン−３−イル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０６ｇ（８８％）。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，互いに独立して，水素，または生理学的条件下で加水分解可能な基であって，任意に置換されていてもよい低級アルカノイルまたはアロイルであり；Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素，窒素またはイオウ原子を表し；ｎは０，１，２または３を表し，およびｍは０または１を表し；Ｒ3は式Ａ，ＢまたはＣにしたがう，標示のない結合で示すように連結されているピリジンＮ−オキシド基：
    ［式中，
    Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，互いに独立して，水素，Ｃ1−Ｃ6−アルキル，Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル，Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ，Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシまたはＣ6−Ｃ12−チオアリール基，Ｃ1−Ｃ6−アルカノイルまたはＣ7−Ｃ13−アロイル基，アミノ，Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ，Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ，Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ，Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルまたはＣ6−Ｃ12−アリールスルホニル，ハロゲン，Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル，トリフルオロメチル，シアノ，ニトロまたは複素芳香族基であり；または残基Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7の２またはそれ以上は，一緒になって，脂肪族環もしくは脂肪族複素環，または芳香族環もしくは芳香族複素環を表し，およびＰは中心ユニットを表し，これは好ましくは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル，１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル，４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル，１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル，１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル，２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル，１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル，１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは，メチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表し，アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは，メチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表す），チアゾール−２，４−ジイル，１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル，ピリミジン−２，４−ジイル，オキサゾール−２，４−ジイル，カルボニル，１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル，イソオキサゾール−３，５−ジイル，フラン−２，４−ジイル，３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），ベンゼン−１，３−ジイルおよび（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体類から選択される］
    を表し，ここで，中心ユニットの位置異性体はニトロカテコール成分と−（Ｘ）n−（Ｙ）m−Ｒ3成分との交換により実現される両方の位置異性体を含む］
    の化合物。
  2. ５−［３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（４−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（６−メチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２，６−ジメチル−１−オキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−メチル−１−オキシ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（６−メチル−１−オキシ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−ブロモ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−ブロモ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，
    ５−［３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールおよび
    ３−ニトロ−５−［３−（１−オキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジオール
    を含む，請求項１記載の化合物。
  3. カテコールアミンのＯ−メチル化の低下が治療上有益でありうる中枢および末梢神経系疾患，例えば，パーキンソン病およびパーキンソン病様疾患，胃腸障害，浮腫形成状態および高血圧症に罹患した被験者を治療する方法であって，被験者の前記疾病を治療するのに有効な量の請求項１または２に記載の化合物を被験者に投与することを含む方法。
  4. 治療上有効量の請求項１または２に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む医薬組成物。
  5. 中枢または末梢神経系疾患に罹患した被験者を治療するための医薬品の製造における，請求項１または２に記載の化合物の使用。
  6. 気分障害，パーキンソン病およびパーキンソン病様疾患，不穏下肢症候群，胃腸障害，浮腫形成状態および高血圧症を治療するための医薬品の製造における，請求項１または２に記載の化合物の使用。
  7. 請求項１または２に記載の化合物の治療における使用。
  8. ＣＯＭＴ阻害剤として用いるための医薬品の製造における，請求項１または２に記載の化合物の使用。
  9. 式Ｉの化合物を製造する方法であって，式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣ：
    ［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
    の化合物を，式ＩＩＩ：
    ［式中，Ｒ8およびＲ9は，互いに独立して，水素または芳香族ヒドロキシル基の適当な保護基を表す］
    の化合物と，式ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣ：
    のオキサジアゾール誘導体を製造するのに適した条件下で環化させ，次に任意に保護基Ｒ8およびまたはＲ9を除去する，
    の各工程を含む方法。
  10. 式Ｉの化合物を製造する方法であって，式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣ：
    ［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
    の化合物を，式ＩＩＩの化合物と，式ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣ：
    のオキサジアゾール誘導体を製造するのに適した条件下で環化させ，次にピリジル窒素原子を酸化して，式ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣにしたがう化合物を形成し，次に任意に保護基Ｒ8および／またはＲ9を除去する，
    の各工程を含む方法。
  11. 式ＩＩＩの化合物が，塩化チオニルまたは１，１−カルボニルジイミダゾールとの反応により活性化される，請求項９または１０に記載の方法。
  12. 縮合および脱水からなる環化工程が，１ポット反応で順番に実施される，請求項９−１１のいずれかに記載の方法。
  13. 環化工程が適当な有機塩基の存在下で実施される，請求項９−１２のいずれかに記載の方法。
  14. 環化工程がピリジンの存在下で実施される，請求項１３記載の方法。
  15. 基Ｒ8およびＲ9を，互いに独立してまたは一緒になって除去し，そして水素または生理学的条件下で加水分解可能な基で置き換える，請求項９−１４のいずれかに記載の方法。
  16. 式ＩＩＩの化合物のＲ8およびＲ9は，互いに独立して，メチルまたは水素を表す，請求項９−１５のいずれかに記載の方法。
  17. メチル基がＮ−メチルピロリジノン中の塩化アルミニウムおよびピリジンとの反応により除去される，請求項１６記載の方法。
  18. 縮合および脱水が双極性非プロトン性溶媒中で実施される，請求項９−１７のいずれかに記載の方法。
  19. 縮合および脱水がジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシド中で実施される，請求項１８記載の方法。
  20. 式ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣのオキサジアゾリル化合物のピリジル窒素原子が，過酸化水素，過酢酸，トリフルオロ過酢酸，または尿素−過酸化水素複合体と無水トリフルオロ酢酸により酸化される，請求項１０−１９のいずれかに記載の方法。
  21. 式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物が，キレート剤の存在下で，アミドキシム誘導体が生成するのに適した条件下で，それぞれ化合物ＶＩＩＡ，ＶＩＩＢまたはＶＩＩＣ：
    ［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
    とヒドロキシルアミンとの反応により得られる，請求項９および１１−１９のいずれかに記載の方法。
  22. 式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣの化合物が，キレート剤の存在下で，アミドキシム誘導体が生成するのに適した条件下で，それぞれ化合物ＶＩＩＩＡ，ＶＩＩＩＢまたはＶＩＩＩＣ：
    ［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
    とヒドロキシルアミンとの反応により得られる，請求項１０−１９のいずれかに記載の方法。
  23. キレート剤は，８−ヒドロキシキノリン，オルト−フェナントロリンおよびそれらの水和物または誘導体からなる群より選択される，請求項１９または２０に記載の方法。
  24. 式Ｉの化合物を製造する方法であって，対応するピリジン化合物を酸化してピリジンＮ−オキシド化合物とすることを含む方法。
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