JP2009543040A - 磁気マニピュレータを有するマイクロエレクトロニクス素子 - Google Patents

Abstract

本発明はマイクロエレクトロニクス素子に関する。より詳細には本発明は、基板(15)の反応表面(14)からある距離(d)だけ離れた試料チャンバ(5)内で延在する磁場発生装置-たとえば結合ワイヤ(16)-を有する磁気バイオセンサ(10)に関する。好適実施例では、当該素子は、前記反応表面(14)の特定結合位置(3)に結合する磁化粒子(2)を検出する磁気センサ素子-たとえばGMRセンサ(12)-を有する。しかも当該素子は、前記反応表面(14)で励起磁場(B)を発生させる集積磁気励起ワイヤ(11,13)を有して良い。当該素子の具体的応用では、磁性粒子(2)の結合のストリンジェンシーが、前記磁場発生装置(16)によって前記試料チャンバ(5)内に不均一な操作磁場(B_man)を発生させることによって検査されて良い。

Description

本発明はマイクロエレクトロニクス素子に関し、より詳細には磁化粒子を検出するマイクロエレクトロニクス磁気センサ素子に関する。しかも本発明は、試料中の磁性粒子の操作方法に関する。

特許文献1及び2から、磁気ビーズによるラベルが付された分子-たとえば生体分子-を検出するためのマイクロ流体バイオセンサ内での使用が可能なマイクロエレクトロニクスセンサ素子が知られている。そのマイクロセンサ素子にはセンサのアレイが供されている。そのセンサは、励起磁場を発生させる集積ワイヤ、及び磁化ビーズによって発生する漂遊磁場を検出する集積巨大磁気抵抗(GMR)を有する。よってGMRの信号は、センサ付近のビーズの数を示唆する。

特許文献3から、電気的若しくは磁気的に相互作用する粒子によるラベルが付された分子を結合位置へ引き付けるため、及び/又は、センサ領域からラベルが付された未結合分子を除去するために電場若しくは磁場用いることが知られている。しかし特許文献3は操作場をどのようにして発生させるのかについて記載していない。
国際公開第2005/010543号パンフレット 国際公開第2005/010542号パンフレット 米国特許出願第2004/0219695号明細書 チラク(Bob Chylak)、リー(Lee Levine)、バビンツ(Stephen Babinetz)、ウォン(O.D.Kwon)、「先端超低ループワイヤ結合」、SEMICON CHINA 2006、2006年

この状況に基づき、本発明は、磁性粒子の操作手段を有するマイクロエレクトロニクス素子を供することを目的とする。ここで前記手段は、明確な磁場を容易に発生及び提供することが望ましい。

この目的は、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子及び請求項10に記載の方法によって実現される。好適実施例は従属請求項中に開示されている。

本発明によるマイクロエレクトロニクス素子は、磁性粒子-たとえばビーズ-の操作を目的とする。その磁性粒子は、標的分子のラベルとして機能し、かつ適切な励起磁場によって磁化可能である。「操作」という語は、前記粒子との如何なる相互作用をも意味するものである。前記粒子との相互作用とはたとえば、前記粒子の固有の量の測定、前記粒子の特性の評価、前記粒子の力学的又は化学的処理等である。当該マイクロエレクトロニクス素子は、試料チャンバ、反応表面を有する基板、少なくとも1つの磁場発生装置、及び前記磁場発生装置に電流を供する電力供給ユニットを有する。

a)前記試料チャンバ内には、操作される磁性粒子を有する試料が供されて良い。前記試料チャンバは典型的には空のキャビティ、又は試料物質を吸収できるゲルのような物質で満たされたキャビティである。前記試料チャンバは開いたキャビティ、閉じたキャビティ、又は流体接続チャネルによって他のキャビティと接続するキャビティであって良い。

b)前記反応表面は、前記試料チャンバの1つの壁（底部又は上部の壁を含む）を形成する。前記基板は典型的には、集積マイクロエレクトロニクス回路に通常用いられる複数の担体材料-シリコンのような半導体-のうちの1つである。「反応表面」という語は、力学反応、化学反応、生物反応等は、一般的にはこの領域で起こることを指し示している。とはいえ必ずしもそうでなければならないわけではない。

c)前記少なくとも1つの磁場発生装置は前記試料チャンバ内の前記反応表面からある距離だけ離れた位置で延在する。

d)前記電流は、所望の磁場を発生させる前記磁場発生装置が必要とする。

前記マイクロエレクトロニクス素子は、試料内部で発生して反応表面にまで到達する操作磁場を供するという利点を有する。前記操作磁場はたとえば、磁性粒子へ力を作用させることで、その磁性粒子を動かすこと、又はその磁性粒子の結合を壊すことができる。これらの操作磁場の作用は、電力供給ユニットを介して非常に柔軟かつ厳密に制御されて良い。

磁場発生装置は、該装置の基本的な用途にとって適当な所望の空間配置及び/又は大きさを有する操作磁場を発生させるように設計されて良い。好適実施例では、磁場発生装置は、反応表面に対してほぼ垂直な（つまり勾配ベクトルがその反応表面に対して約90°±20°の角度で配向している。）勾配を有する操作磁場をその反応表面に発生させるように設計される。しかもその勾配は反応表面から離れた方向を向いていることが好ましい。このことは、操作磁場強度が、反応表面からの距離の増大（すなわち磁場発生装置からの距離の減少）と共に増大することを意味している。操作磁場はこの場合、反応表面に対して垂直な力を磁性粒子に及ぼし、かつより効率的に前記粒子を反応表面から引き離すことを可能にする。

当該マイクロエレクトロニクス素子の反応表面は、磁性粒子と（直接的又は間接的に）結合可能な結合位置を有することが好ましい。磁性粒子はたとえば、前記結合位置と選択的に結合する生物学的標的分子を有して良い。結合した磁性粒子の量はこの場合、試料中での標的分子の濃度を示す。当該マイクロエレクトロニクス素子の利点は、結合位置と磁性粒子との間のストリンジェンシーは操作磁場を発生させることによってすぐに検査可能であること、及び、上記のようにすぐに検査可能であるために、強い結合と関心対象ではない弱い結合とを区別することができることである。

当該マイクロエレクトロニクス素子の大きさは所望の用途に適合しなくてはならない。好適実施例では、磁場発生装置と反応表面との間の自由距離（つまり、反応表面上のある1点と磁場発生装置内部のある1点との間の最小距離と推定されうる距離）は、磁場発生装置の直径の0.2〜5倍長い（後者は典型的には、上述の自由距離と同一の、及び/又は、磁場発生装置を流れる電流方向に対して垂直な、面内で測定される。）。

たとえばマイクロコイルによって磁場発生装置を実現できる方法は数多く存在する。好適実施例では、磁場発生装置はまっすぐに延在する導体-具体的には長方形の金属片又はワイヤ-を有する。電流がこの導体の延在する方向に対して平行に流れる場合、この導体は、軸方向にほぼ均一でかつ半径方向に不均一な（たとえば導体軸からの距離の増大と共に減少する）操作磁場を発生させる。

上述の場合では、導体はマイクロエレクトロニクス結合ワイヤによって実現されることが好ましい。結合ワイヤの製造は、集積回路の製造における標準的な工程である。これは、磁場発生装置を効率的で費用対効果が良くなるように製造するのに利用されて良い。結合法及び適切な材料については非特許文献1に記載されている。

原則として導体が試料チャンバ内において任意に配向しうる一方で、その導体は反応表面に対して平行に延在することが好ましい。この場合、電流もまた反応表面に対してほぼ平行に導体を流れる。よって前記表面に対してほぼ垂直な勾配を有する操作磁場が発生する。

本発明の他の発展型によると、当該マイクロエレクトロニクス素子は、基板上又は基板内に設けられた磁気センサ素子を有する。前記磁気センサ素子はたとえば、ホールセンサ又は磁気抵抗素子を有して良い。磁気抵抗素子とはたとえば、GMR（巨大磁気抵抗）素子、TMR（トンネル磁気抵抗）素子、又は異方性磁気抵抗(AMR)素子である。しかも磁気センサ素子は、センサ表面上又はセンサ表面付近で測定される粒子の磁気特性の検出に基づいた如何なるセンサ素子であっても良い。従って磁気センサ素子は、コイル、磁気抵抗センサ、磁気歪みセンサ、ホールセンサ、平面型ホールセンサ、フラックスゲートセンサ、SQUID（超伝導量子干渉素子）、磁気共鳴センサ、又は磁場によって作動する他のセンサを指定可能である。磁気センサ素子は、試料チャンバ内での磁化粒子-具体的には反応表面に結合する磁化粒子-の検出を可能にする。磁気センサ素子が、ある特定の軸方向に延在する長方形の部品-たとえば抵抗-である場合、磁場発生装置の導体はこの軸に対して平行に延在することが好ましい。しかも（一の特定方向あるいはその代わりに任意の一方向で測定された）磁場発生装置の直径は、磁気センサ素子の対応する直径（つまり同一方向に位置した状態の直径）よりも大きいことが好ましい。操作磁場が、磁気センサ素子の考慮している方向でほぼ均一であるとすると、磁場発生装置は磁気センサ素子と重なる。

本発明の他の発展型によると、当該マイクロエレクトロニクス素子は、基板上又は基板内に設けられた少なくとも1つの別な磁場発生装置を有する。埋め込まれた磁場発生装置はたとえば、励起磁場を反応表面に発生させることで、その反応表面で結合する粒子を磁化するのに用いられて良い。

本発明はさらに磁性粒子の操作方法に関する。当該方法は、
a)磁性粒子を有する試料を試料チャンバへ供する手順；及び
b)前記試料チャンバ内部で延在する磁場発生装置へ電流を供給することで、該磁場発生装置の周囲に不均一磁場を発生させる手順；
を有する。

当該方法は、一般的な形式では、上述の型のマイクロエレクトロニクス素子で実行可能な手順を有する。従ってその方法についてのさらなる情報については先の記載が参照される。

本発明のこれら及び他の態様は、以降で説明される（複数の）実施例を参照することで明らかとなる。これらの実施例は、例示として添付の図面の助けを借りることで説明される。

図中の同様の参照番号は同一又は同様の部品を指し示している。

図1は、超常磁性ビーズ2を検出する1つのマイクロエレクトロニクスセンサ10の原理を図示している。係るセンサ10の（たとえば100個の）アレイで構成されるバイオセンサは、試料チャンバ5内に供される溶液（たとえば血液又は唾液）中の多数の各異なる標的分子（たとえばタンパク質、DNA、アミノ酸、不正薬物）の濃度を同時測定するのに用いられて良い。結合法の一の可能例である、所謂「サンドイッチアッセイ」では、このことは、標的分子1が結合可能な第1抗体3を反応表面に供することによって実現される。それに続いて第2抗体4を有する超常磁性ビーズ2が結合標的分子1に付着して良い。本願において望ましいプロセスとは、ただ単純に「反応表面上の特定結合位置へ磁性粒子が結合すること」を意味していることに留意して欲しい。

当該センサ10は、たとえばシリコンのような基板15をさらに有する。その基板15内には、励起ワイヤ11,13、GMRセンサ12、及び任意で電力供給回路17もが集積されている。センサ10の平行励起ワイヤ11と13を流れる全電流I_excは励起磁場Bを発生させる。その後励起磁場Bは反応表面14上の超常磁性ビーズ2を磁化する。超常磁性ビーズ2からの反応場B’は、センサ10のGMR12内に面内磁化成分を導入する。その結果、センサ電流I_senseを介して検知される抵抗変化が測定可能となる。上述した電流I_exc及びI_senseは電力供給ユニット17によって供給される（簡明を期すために戻りリード線は省略されている）。

当該センサ10は、センサ表面上又はセンサ表面付近の磁性粒子の存在をその粒子の特性に基づいて検出する如何なる適切な検出器10であっても良い。その粒子の特性とはたとえば、磁気抵抗、ホール、コイルのような磁気的手法によって検出可能である。当該センサ10は、たとえば可視化、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン分光等の光学的手法によって検出されても良い。さらに当該センサ10は、たとえば表面弾性波、バルク弾性波、生化学結合プロセスによる影響を受けるカンチレバーの偏向、石英等の音波検出によって検出されて良い。さらに当該センサ10は、たとえば伝導度、インピーダンス、電流、酸化還元サイクル等の電気的検出によって検出されても良い。

磁気センサ10の場合では、これはセンサ表面上又はセンサ表面付近で測定される粒子の磁性の検出に基づいた如何なる適切なセンサ10であって良い。従って当該センサ10は、コイル、磁気抵抗センサ、磁気歪みセンサ、ホールセンサ、平面型ホールセンサ、フラックスゲートセンサ、SQUID（超伝導量子干渉素子）、磁気共鳴センサ、又は磁場によって作動する他のセンサを指定することができる。

記載されたアッセイ法では、標的分子1の量は、磁気ラベル（つまり抗体4を有するビーズ2）をバイオセンサの表面14上の標的分子へ付着させることによって定量化される。標的分子に対して選択的に結合する磁気ラベルに加えて、他の磁気ラベルも表面に付着する恐れがある。従って、選択的に結合するラベルの数が正確に測定可能となる前に、これらの非選択的結合ラベルを表面から除去するのにストリンジェンシー手順が必要となる。

非選択的結合ラベルを除去する従来の方法は、チップ表面にわたって液体を強制的に流す洗浄手順によってきた。しかしこれは看護の応用という点では非常に魅力的ではない。なぜなら新たに流体を処理する手順が必要となるからである。従って磁場（勾配）を用いて操作磁力を作用させることで非選択的結合磁気ラベルを除去することが提案された。

外部コイルによって操作磁場を発生させることが可能である一方で、この方法は非常に好ましいものとは思えない。なぜなら磁場は、センサカートリッジに対して非常に正確に位置合わせされている必要があるからである。従って集積された解決法が好適実施例として記載されている。この集積された解決法は磁場発生装置を有する。その磁場発生装置は、図1の例では、試料チャンバ5内部に存在して反応表面14の上の自由距離dにおいてGMRセンサ12に対して平行に延在する導体ワイヤ16によって実現される。導体ワイヤ16は、“操作電流I_man”を導体ワイヤ16に供する電力供給ユニット17に接続する（簡明を期すためにここでも戻りリード線は省略されている）。

図2は当該センサ10の斜視図を図示している。当該センサ10内では、導体ワイヤは、結合ワイヤ16によって実現されることが好ましい。その結合ワイヤ16は、試料チャンバ内部に設けられた基板15の表面上のコンタクトパッド19間で、かつGMRセンサ12（図2では簡明を期すために励起ワイヤ11,13は図示されていない。）に対して平行に延在する。チップへ結合ワイヤを付着させるのは、ICの製造においては標準的な製造工程であるので、バイオセンサの製造プロセスにおいて相当容易に集積可能である。

電流が結合ワイヤ16を流れるとき、チップ表面14に対して直交する勾配Gを有した半径方向磁場B_manが生成される。その結果、磁気ビーズ2は、センサ表面14に対して垂直な力を受ける。センサ表面14に対して垂直な力とはすなわち、結合ワイヤ16へ向かう力である。

磁気ラベルがGMRセンサ12から十分に離れるように押されることを保証するため、センサ表面14と結合ワイヤ16との間の典型的距離dは20-30μmのオーダーでなければならない。結合ワイヤは典型的には約25μmの厚さを有する。結合ワイヤの長さと、結合ワイヤとセンサとの間の距離とを合わせた結果、センサ表面上のビーズ2に力が及ぼされる。その力はそのセンサの幅（典型的には10μm）にわたって非常に均一である。

このことは図3に図示されている。図3は、GMRセンサ12の上であって反応表面14上の様々な位置xに磁性検査粒子（直径300nm、I_man=1A）を引き付ける力Fがほとんど変化しないことを示している。

基板15内部に集積された磁気励起ワイヤ11,13は操作磁場の発生に非常に適しているわけではない。その理由は、その磁気励起ワイヤ11,13は、磁性粒子2に対して各異なる位置をとっているいため、前記粒子へ均一ではない力を及ぼすためである。しかもワイヤ11,13は、磁性粒子2を反応表面14へ引き付ける力しか生成できない。

上述の説明では結合ワイヤ16に基づいた磁気洗浄の応用しか記載されていないが、当然のこととして結合ワイヤによる他の種類の磁気操作が実現されても良い。

まとめると、磁気バイオセンサの基板表面に対して平行に延在している導体ワイヤ-特に結合ワイヤ-を用いることで磁性粒子の操作を可能にする磁場勾配を発生させることが提案された。よってたとえばストリンジェンシー検査を供することができる。この方法及び記載された具体的実施例の利点は以下である。

-強い勾配を有する操作磁場が発生する。

-操作磁場がセンサ表面全体にわたって非常に均一である。

-結合ワイヤは集積された解決法なので、操作磁場はセンサに対して十分に位置合わせされている。

-結合ワイヤを追加することはバイオセンサの製造に対して相性がよい。

本発明によるマイクロエレクトロニクス磁気センサ素子の断面を概略的に図示している。 結合ワイヤによって実現される図1の素子の斜視図を概略的に示している。 検査粒子の反応表面上での位置に対して依存するその検査粒子に及ぼされる磁気引力を図示している。

Claims (10)

1. 磁性粒子を操作するマイクロエレクトロニクス素子であって：
   試料チャンバ；
   該試料チャンバの一の壁を形成する反応表面を有する基板；
   前記試料チャンバ内部であって前記反応表面からある距離だけ離れた位置で延在する少なくとも1つの磁場発生装置；及び
   該磁場発生装置に電流を供する電力供給ユニット；
   を有するマイクロエレクトロニクス素子。
2. 前記磁場発生装置が、前記反応表面に対して実質的に垂直な勾配を有する操作磁場を前記反応表面に発生させるように備えられていることを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
3. 前記反応表面が、前記磁性粒子のための結合位置を有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
4. 前記磁場発生装置と前記反応表面との間の自由距離が、前記磁場発生装置の直径の0.2乃至5倍の値を有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
5. 前記磁場発生装置がまっすぐに延在する導体を有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
6. 前記導体がマイクロエレクトロニクス結合ワイヤによって実現されることを特徴とする、請求項5に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
7. 前記導体が前記反応表面に対して平行に延在することを特徴とする、請求項5に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
8. 前記基板上又は該基板内に設けられた磁気センサ素子を有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
9. 前記基板上又は該基板内に設けられたさらに他の磁気センサ素子を有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロエレクトロニクス素子。
10. 磁性粒子を操作する方法であって：
    磁性粒子を有する試料を試料チャンバに供する手順；及び
    該試料チャンバ内部で延在する磁場発生装置へ電流を供給することで、前記磁場発生装置の周囲に不均一磁場を発生させる手順；
    を有する方法。

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