JP2009298766A

JP2009298766A - Androgen receptor-binding inhibitor

Info

Publication number: JP2009298766A
Application number: JP2008288512A
Authority: JP
Inventors: Kazuto Washida; 和人鷲田; Kyosuke Nomoto; 享資野本
Original assignee: NARAKEN CHUSHO KIGYO SIEN CENTER
Current assignee: NARAKEN CHUSHO KIGYO SIEN CENTER
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2008-11-11
Publication date: 2009-12-24

Abstract

【課題】シャクヤク成分で、アンドロゲン受容体結合阻害活性を示す化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。

［式中、Ａは以下の構造である。］

【選択図】なしDisclosed is a peony component that exhibits an androgen receptor binding inhibitory activity.
A compound represented by formula (I).

[In the formula, A has the following structure. ]

[Selection figure] None

Description

本発明は、シャクヤク（ＰａｅｏｎｉａｌａｃｔｉｆｌｏｒａＰａｌｌａｓ）に含まれるアンドロゲン受容体結合阻害剤、ならびにアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する新規化合物に関する。 The present invention relates to an androgen receptor binding inhibitor contained in peony (Paeonia lactiflora Pallas) and a novel compound having androgen receptor binding inhibitory activity.

生薬芍薬は、シャクヤク（ＰａｅｏｎｉａｌａｃｔｉｆｌｏｒａＰａｌｌａｓ）の根であり、主として漢方処方用薬として用いられ、例えば当帰芍薬散、四物湯、桂枝茯苓丸などに用いられている。特に、更年期障害や月経不順などの婦人用漢方処方用薬に使用されている（非特許文献１、２）。一方、シャクヤク抽出物がテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有することが報告されている（特許文献１）が、シャクヤク成分の具体的化合物の男性ホルモン様作用化合物に関する報告は少ない。シャクヤク成分であるペンタガロイルグルコースの５α―リダクターゼ阻害作用およびアンドロゲン受容体発現抑制作用について報告があるのみで、アンドロゲン受容体結合阻害活性については触れられていない（非特許文献３）。 Herbal glaze is the root of peonies (Paeonia lactiflora Pallas), and is mainly used as a medicine for Chinese herbal medicine, and is used in, for example, Toki Shukuyakusan, Yotsuyuto, Keishi testicles and the like. In particular, it is used for prescription medicines for women such as menopause and irregular menstruation (Non-Patent Documents 1 and 2). On the other hand, the peony extract has been reported to have a testosterone 5α-reductase inhibitory action (Patent Document 1), but there are few reports on a male hormone-like action compound as a specific compound of the peony component. Only the 5α-reductase inhibitory action and the androgen receptor expression inhibitory action of pentagalloyl glucose, which is a peony component, has been reported, and the androgen receptor binding inhibitory activity is not mentioned (Non-patent Document 3).

アンドロゲン受容体結合阻害剤としては、ステロイド系のクロルマジノンや非ステロイド系のビカルタミド、フルタミドが前立腺癌治療薬として臨床的に使用されており、強い活性を示すが、副作用も多く報告されている。従って、副作用の少ない植物由来のアンドロゲン受容体結合阻害剤も望まれており、種々の植物の抽出物のアンドロゲン受容体結合阻害剤が数多く提案されている（特許文献２、３等およびその引用文献）。しかし、効果の強さなどから、いまだ満足する効果を発揮するものは得られていないし、また、結合阻害活性を有する具体的化合物は、未だ特定されていないものが多く、植物由来のアンドロゲン受容体結合阻害作用を示す化合物として、ノビレチン（特許文献４）、５−ヒドロキシフラボン（特許文献５）などの報告が散見されるだけである。 As androgen receptor binding inhibitors, steroidal chlormadinone, non-steroidal bicalutamide, and flutamide are clinically used as prostate cancer therapeutic agents and show strong activity, but many side effects have been reported. Therefore, plant-derived androgen receptor binding inhibitors with few side effects are also desired, and many androgen receptor binding inhibitors of various plant extracts have been proposed (Patent Documents 2, 3, etc. and references cited therein). ). However, due to the strength of the effect, no compound that still exhibits a satisfactory effect has been obtained, and many specific compounds having binding inhibitory activity have not yet been identified, and plant-derived androgen receptors. There are only reports of nobiletin (Patent Document 4), 5-hydroxyflavone (Patent Document 5), etc., as compounds showing a binding inhibitory action.

特開平８−２６９３７号公報JP-A-8-26937 特開２００７−２３０９１６号公報JP 2007-230916 A 特開２００６−２５７０５９号公報JP 2006-257059 A 特開２００５−２０６５４６号公報JP-A-2005-206546 特開２００２−３２６９３１号公報JP 2002-326931 A Ｙ．Ｋｕｍａｇａｉら、Ｊ．Ｔｒａｄ．Ｍｅｄ．２２巻、２２８−２３６頁、２００５年Y. Kumagai et al. Trad. Med. 22: 228-236, 2005 Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｔｒａｄ．Ｍｅｄ．２３巻、２０３−２０７頁、２００６年K. Watanabe et al. Trad. Med. 23, 203-207, 2006 Ｈ−Ｈ．Ｌｅｅら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２７巻、１１０９−１１１８頁、２００４年H-H. Lee et al., Carcinogenesis, 27, 1109-1118, 2004

シャクヤクの中で、「大和シャクヤク」と称されるものは、古くから奈良県下で栽培、育成され、薬用に用いられる優良品種であり、その生薬は、高品質として高値で取引されているが、生薬芍薬と同様にペオニフロリンやアルビフロリン以外の薬効成分に関する報告は少ない。従って、本発明は、大和シャクヤクを含めたシャクヤク成分の中で、ホルモン様作用、特にアンドロゲン受容体結合阻害活性を示す化合物を提供することを目的とする。 Among the peonies, what is called `` Yamato peonies '' is an excellent variety that has been cultivated and grown in Nara Prefecture for a long time and used for medicinal purposes, and herbal medicines are traded at high prices as high quality, There are few reports on medicinal ingredients other than paeoniflorin and albiflorin as well as herbal glazes. Therefore, an object of the present invention is to provide a compound exhibiting a hormone-like action, particularly androgen receptor binding inhibitory activity among peony components including Yamato peony.

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、シャクヤク成分の中に、アンドロゲン受容体阻害活性を示す化合物、ならびにアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する新規化合物を見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found a compound exhibiting androgen receptor inhibitory activity and a novel compound having androgen receptor binding inhibitory activity among peony components, and completed the present invention. It was.

即ち、本発明は以下の発明を包含する。
[１]式（Ｉ） That is, the present invention includes the following inventions.
[1] Formula (I)

［式中、
Ａは、
[Where:
A is

であり、
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は、水素原子または置換されていてもよいベンゾイル基を示し、Ｒ^１〜Ｒ^４のうち少なくとも１つは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ｒ^５は水素原子または水酸基を示す。］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなるアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[２]置換されていてもよいベンゾイル基がベンゾイル基またはガロイル基である[１]記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[３]式（Ｉ）中、Ａが、
And
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom or an optionally substituted benzoyl group, and at least one of R ^{1 to} R ⁴ represents an optionally substituted benzoyl group;
R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. An androgen receptor binding inhibitor comprising a compound represented by the formula:
[2] The androgen receptor binding inhibitor according to [1], wherein the optionally substituted benzoyl group is a benzoyl group or a galloyl group;
[3] In the formula (I), A is

であり、
Ｒ^５は前記と同一意味を表し、
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３,Ｒ^４のいずれか１つがベンゾイル基またはガロイル基である[１]または[２]記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[４]式（Ｉ）中、Ａが、
And
R ⁵ represents the same meaning as described above,
The androgen receptor binding inhibitor according to [1] or [2], wherein any one of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ is a benzoyl group or a galloyl group;
[4] In the formula (I), A is

であり、
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４のうち２つ以上がガロイル基である[１]記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[５]アンドロゲン受容体アンタゴニストである[１]〜[４]いずれかに記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[６]前立腺肥大、前立腺癌、多毛症、男性型脱毛症、にきび（尋常性ざ瘡）の治療・予防剤である[１]記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤；
[７]式（ＩＩ）
And
The androgen receptor binding inhibitor according to [1], wherein two or more of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are galloyl groups;
[5] The androgen receptor binding inhibitor according to any one of [1] to [4], which is an androgen receptor antagonist;
[6] The androgen receptor binding inhibitor of [1], which is a therapeutic / preventive agent for prostate hypertrophy, prostate cancer, hirsutism, androgenetic alopecia, acne (acne vulgaris);
[7] Formula (II)

で表される化合物またはその塩；
[８]式（ＩＩＩ）
Or a salt thereof;
[8] Formula (III)

で表される化合物またはその塩；
[９]式（ＩＶ）
Or a salt thereof;
[9] Formula (IV)

で表される化合物またはその塩；
[１０][７]〜[９]いずれかに記載の化合物のプロドラッグ；
[１１][７]〜[９]いずれかに記載の化合物または[１０]記載のプロドラッグからなる医薬；
[１２] [７]〜[９]いずれかに記載の化合物または[１０]記載のプロドラッグを含有するアンドロゲン受容体結合阻害剤；
などを提供する。
Or a salt thereof;
[10] A prodrug of the compound according to any one of [7] to [9];
[11] A medicament comprising the compound according to any one of [7] to [9] or the prodrug according to [10];
[12] An androgen receptor binding inhibitor comprising the compound according to any one of [7] to [9] or the prodrug according to [10];
Etc.

本発明により、シャクヤク成分で、アンドロゲン受容体結合阻害活性を示す置換されていてもよいベンゾイル基で置換されたアルビフロリンまたはペオニフロリン誘導体、ぺンタガロイルグルコース、およびアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する新規化合物、ならびにこれらアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有する前立腺肥大、前立腺癌、多毛症、男性型脱毛症、にきび（尋常性ざ瘡）の治療・予防剤を提供できる。 According to the present invention, an arboflorin or paeoniflorin derivative substituted with an optionally substituted benzoyl group exhibiting androgen receptor binding inhibitory activity, a pentagaroyl glucose, and a novel having androgen receptor binding inhibitory activity A compound and a therapeutic / preventive agent for prostatic hypertrophy, prostate cancer, hirsutism, androgenetic alopecia and acne (acne vulgaris) containing these androgen receptor binding inhibitors can be provided.

以下において、本発明を詳細に説明する。式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４で示される「置換されていてもよいベンゾイル基」における「ベンゾイル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど炭素数１−６の直鎖状または分枝状のアルキル基）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニルなどの炭素数２−６の直鎖状または分枝状のアルケニル基）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど炭素数３−６のシクロアルキル基）、置換されていてもよい水酸基（例、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど炭素数１−４のアルコキシ基など）、置換されていてもよいチオール基（例、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど炭素数１−４のアルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどの炭素数１−４のアルキルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノなどの炭素数２−８のジアルキルアミノなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。これらの置換基のなかで、水酸基が特に好ましい。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the formula (I), the substituent that the “benzoyl group” in the “optionally substituted benzoyl group” represented by R ¹ , R ² , R ³ or R ⁴ may have, for example, lower Alkyl groups (eg, straight or branched alkyl groups having 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl), lower alkenyl groups (eg, straight chain having 2-6 carbon atoms such as vinyl, allyl, isopropenyl, etc.) A chain or branched alkenyl group), a cycloalkyl group (eg, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), an optionally substituted hydroxyl group (eg, a hydroxyl group, methoxy group) , Ethoxy, propoxy, etc. alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms), thiol groups that may be substituted (eg, mercapto, methylthio, ethylthio, propylene, etc.) C 1-4 alkylthio, such as pyrthio), an optionally substituted amino group (eg, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, etc. alkylamino, dimethylamino, methylethylamino) , Diethylamino, methylpropylamino, dipropylamino and the like having 2 to 8 carbon atoms), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like, and having 1 to 5 of these substituents. In the case of having two or more, the substituents may be the same or different. Of these substituents, a hydroxyl group is particularly preferred.

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物またはその塩[以下、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）と略記することがある]の具体的化合物としては、例えば、６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、６’−Ｏ−ベンゾイルアルビフロリン、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリン、６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、ベンゾイル−オキシペオニフロリン、ガロイル−オキシペオニフロリン、３’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、４’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、４−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、トリガロイルグルコース、ペンタガロイルグルコースおよびテトラガロイルグルコース等が挙げられる。 A compound represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or a salt thereof [hereinafter sometimes abbreviated as compound (I), (II), (III) or (IV)] Specific examples of the compound include, for example, 6′-O-galloylalbiflorin, 6′-O-benzoylalbiflorin, 6′-O-benzoylpeoniflorin, 6′-O-galloylpeoniflorin, benzoyl-oxypeoniflorin, Examples include galloyl-oxypeoniflorin, 3′-O-galloyl peoniflorin, 4′-O-galloyl peoniflorin, 4-O-galloylalbiflorin, trigoloyl glucose, pentagalloyl glucose and tetragalloyl glucose.

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物の塩としては、無機塩基塩あるいは有機塩基塩が挙げられ、該無機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）等が、該有機塩基塩を生成させうる有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等が挙げられる。 Examples of the salt of the compound represented by the formula (I), (II), (III) or (IV) include an inorganic base salt or an organic base salt, and the inorganic base capable of generating the inorganic base salt is an alkali. Examples of organic bases from which metals (for example, sodium, potassium and the like), alkaline earth metals (for example, calcium) and the like can form the organic base salts include trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and dicyclohexyl. Examples thereof include amines and N, N-dibenzylethylenediamine.

化合物（Ｉ）、（II）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）[以下、化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）と略記することがある]が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）〜（IＶ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）〜（IＶ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）〜（IＶ）に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。 Compound (I), (II), (III) or (IV) [hereinafter sometimes abbreviated as compounds (I) to (IV)] is an optical isomer, stereoisomer, positional isomer, rotational isomerism. When these are contained, they are also contained as compounds (I) to (IV), and each can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se. For example, when compounds (I) to (IV) have optical isomers, the optical isomers resolved from the compounds are also included in compounds (I) to (IV). The optical isomer can be produced by a method known per se.

化合物（Ｉ）〜（IＶ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、それぞれ化合物（Ｉ）〜（IＶ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）〜（IＶ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）〜（IＶ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）〜（IＶ）のプロドラッグとしては、例えば、化合物（Ｉ）〜（IＶ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）〜（IＶ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物］等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）〜（IＶ）から製造することができる。 Prodrugs of compounds (I) to (IV) are compounds that are converted into compounds (I) to (IV) by reaction with enzymes, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized and reduced. , A compound that undergoes hydrolysis or the like and changes to compounds (I) to (IV), or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compounds (I) to (IV). Examples of prodrugs of compounds (I) to (IV) include compounds in which the hydroxyl groups of compounds (I) to (IV) are acylated, alkylated, phosphorylated or borated [eg, compounds (I) to ( Compounds in which the hydroxyl group of IV) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated]. These compounds can be produced from compounds (I) to (IV) by a method known per se.

化合物（I）〜（IＶ）は、シャクヤクの根を粉砕あるいは細断後、水、有機溶媒、またはその混合溶媒で抽出後、抽出液をカラムクロマトグラフィー等で分離精製して得られる。他方、化合物（I）〜（IＶ）は、市販のペオニフロリン、アルビフロリンまたはグルコースを、置換されていてもよいベンゾイル反応性誘導体で、それ自体公知の方法でアシル化しても得られる。置換されていてもよいベンゾイル反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（炭素数１−６アルキルカルボン酸または炭素数１−６アルキル炭酸との酸無水物）、活性エステル（例、ｐ−ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）等が挙げられる。 Compounds (I) to (IV) are obtained by crushing or shredding peony roots, extracting with water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, and separating and purifying the extract with column chromatography or the like. On the other hand, compounds (I) to (IV) are obtained by acylating commercially available paeoniflorin, albiflorin or glucose with an optionally substituted benzoyl-reactive derivative in a manner known per se. Examples of the optionally substituted benzoyl reactive derivative include acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydride (carbon number 1-6 alkyl carboxylic acid or carbon number 1-6 alkyl carbonic acid). Acid anhydrides), active esters (eg, esters with p-nitrophenol, pentachlorophenol, 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide), and the like.

シャクヤクの根からの抽出に用いられる溶媒としては、水、ならびにアルコール類、ケトン類、酢酸エステル類、エーテル類、ハロゲン系炭化水素および炭化水素類等の有機溶媒が用いられる。アルコール類としては、炭素数１−４のアルコール類が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびイソブタノール等が好ましい。ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトンが好ましく、酢酸エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチルが好ましく、エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが好ましく、ハロゲン系炭化水素としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましく、炭化水素類としては、ヘキサン、トルエンが好ましい。これら溶媒は、単独でも２種類以上を混合して用いても良い。 As a solvent used for extraction from peony roots, water and organic solvents such as alcohols, ketones, acetate esters, ethers, halogenated hydrocarbons and hydrocarbons are used. As the alcohols, alcohols having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and the like are preferable. As ketones, acetone and methyl ethyl ketone are preferable. As acetates, methyl acetate and ethyl acetate are preferable. As ethers, tetrahydrofuran and diethyl ether are preferable. As halogenated hydrocarbons, chloroform and dichloromethane are preferable. As the hydrocarbons, hexane and toluene are preferable. These solvents may be used alone or in combination of two or more.

本発明において、アンドロゲン受容体結合阻害剤とは、内在性、非内在性リガンドとアンドロゲン受容体との結合を妨害するものを意味し、その妨害の方法はいかなるものであってもよい。妨害方法としては、例えば、内在性リガンドの５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）がアンドロゲン受容体に結合するよりも先に阻害剤が結合することでアンドロゲン受容体に５α−ＤＨＴが結合できなくするなどが考えられ、具体的には、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬といったアンタゴニストが考えられる。結果として、アンドロゲンの過剰な分泌が軽減されるようであればよい。アンドロゲンの過剰な分泌を抑制することで、アンドロゲン依存性疾患の予防および／または治療ができるので、アンドロゲン受容体結合阻害剤は、アンドロゲン依存性疾患の予防および／または治療剤になり得る。 In the present invention, the androgen receptor binding inhibitor means an agent that interferes with the binding between an endogenous or non-endogenous ligand and an androgen receptor, and any method for the interference may be used. As a blocking method, for example, the endogenous ligand 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) cannot bind 5α-DHT to the androgen receptor by binding the inhibitor before binding to the androgen receptor. Specifically, antagonists such as competitive antagonists and non-competitive antagonists are considered. As a result, it is sufficient if excessive secretion of androgen is reduced. By suppressing excessive secretion of androgen, androgen-dependent diseases can be prevented and / or treated, androgen receptor binding inhibitors can be preventive and / or therapeutic agents for androgen-dependent diseases.

本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤は医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。例えば、前立腺癌、前立腺肥大等の予防・治療剤として使用する場合には、経口的に投与する製剤が好ましく、経口製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤形が好ましい。また、例えば、多毛症、ニキビ（尋常性ざ瘡）、男性型脱毛症等の予防・治療として使用する場合には、非経口的に投与、特に外用剤が好ましく、具体的な外用剤の製剤例としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤等を挙げることができる。これらの製剤は、患者の年齢、症状等に応じて適当量を患部などに塗布または噴霧などすればよい。また、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド等の化粧料組成物に本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤を配合してもよい。 The androgen receptor binding inhibitor of the present invention can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition. For example, when used as a prophylactic / therapeutic agent for prostate cancer, prostatic hypertrophy, etc., a preparation to be administered orally is preferable. Examples of the oral preparation include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids for internal use, etc. The dosage form is preferred. In addition, for example, when used as a prophylaxis or treatment of hirsutism, acne (acne vulgaris), androgenetic alopecia, etc., it is preferably administered parenterally, in particular external preparations, and specific preparations for external use Examples include extracts, plasters, spirits, suppositories, suspensions, tinctures, ointments, poultices, lotions, aerosols and the like. An appropriate amount of these preparations may be applied or sprayed on the affected area depending on the age, symptoms, etc. of the patient. Moreover, you may mix | blend the androgen receptor binding inhibitor of this invention with cosmetics compositions, such as a shampoo, rinse, a conditioner, a hair tonic, a hair cream, and a hair liquid.

製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤および香料等を挙げることができる。 Formulation can be performed by known formulation techniques, and appropriate formulation additives can be added to the formulation. Examples of the formulation additive include excipients, suspending agents, emulsifiers, preservatives, and fragrances.

本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％程度である。本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。また、本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤の投与量は、投与対象、症状の軽重、年齢、性別、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の成人に対する投与量としては、経口投与または非経口投与いずれの場合も、一日あたり約０．１〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。 The content of the androgen receptor binding inhibitor of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, although it varies depending on the form of the preparation, it is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. The content of additives such as carriers in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. The dosage of the androgen receptor binding inhibitor of the present invention varies depending on the subject of administration, severity of symptoms, age, sex, dosage form, administration method, administration period, etc., and is represented by, for example, formula (I) The dose of the compound for adults is about 0.1 to about 2000 mg / kg, preferably about 0.5 mg to about 1000 mg / kg per day for both oral and parenteral administration.

以下に、本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例によってなんら限定されるものではなく、本発明の属する技術分野における通常の変更を加えて実施することが出来ることは言うまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described based on examples. The present invention is not limited in any way by the following examples, and it goes without saying that the present invention can be implemented with ordinary changes in the technical field to which the present invention belongs.

実施例１（６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリンおよび６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンの単離）
乾燥したシャクヤク根（２００ｇ）を粉末化した後、熱水にて抽出した。抽出液を濃縮後ダイヤイオンＨＰ−２０（φ６５Ｘ４５ｍｍ）カラムクロマトグラフィーに付し、水、ＭｅＯＨ（２０〜１００％）にて分離・溶出した［Ｆｒ１（水）、Ｆｒ２（２０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ３（３０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ４（４０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ５（６０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ６（８０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ７（ＭｅＯＨ）］。Ｆｒ２〜５の画分を濃縮後、逆相ＯＤＳ（カラム：ｃｏｓｍｏｓｉｌ１４０−Ｃ１８，φ３０Ｘ６５ｍｍ、溶出溶媒：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０〜１００％）カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：３５％ａｑ．ＭｅＯＨ／０．１％ＨＣＯＯＨ）で７フラクションに分離・溶出した。第３フラクションを濃縮後、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：３０％ａｑ．ＭｅＯＨ）で分離・精製すると、６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリンが淡黄褐色粉末として４．１ｍｇおよびペンタガロイルグルコースが淡黄褐色粉末として１２．７ｍｇ得られた。同様に上記第６フラクションを逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：１５％ａｑ．ＣＨ３ＣＮ）で分離・精製すると６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンが淡黄褐色粉末として２６．６ｍｇ得られた。上記Ｆｒ６，７を濃縮後、ダイヤイオンＨＰ−２０（φ１０Ｘ１３０ｍｍ）カラムクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０−１００％）で溶出後、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：５０％ａｑ．ＭｅＯＨ／０．１％ＨＣＯＯＨ）で分離・精製すると６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリンが白色粉末として３５．１ｍｇ得られた。 Example 1 (Isolation of 6′-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6′-O-benzoylpaoniflorin and 6′-O-galloylpeoniflorin)
The dried peony root (200 g) was pulverized and extracted with hot water. The extract was concentrated and then subjected to Diaion HP-20 (φ65 × 45 mm) column chromatography and separated and eluted with water and MeOH (20 to 100%) [Fr1 (water), Fr2 (20% aq. MeOH), Fr3 (30% aq. MeOH), Fr4 (40% aq. MeOH), Fr5 (60% aq. MeOH), Fr6 (80% aq. MeOH), Fr7 (MeOH)]. After concentrating the fractions of Fr2-5, the fractions were purified by reverse phase ODS (column: cosmosil 140-C18, φ30 × 65 mm, elution solvent: MeOH / H2O = 10-100%), followed by HPLC for reverse phase preparative. (Column: Inertsil ODS-3, φ20 × 250 mm; elution solvent: 35% aq. MeOH / 0.1% HCOOH) was separated and eluted into 7 fractions. After concentration of the third fraction, separation and purification by reverse-phase preparative HPLC (column: Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 30% aq. MeOH) gave 6′-O-galloylalbiflorin as a pale yellow color. As a brown powder, 4.1 mg and pentagalloylglucose as a light tan powder were obtained. Similarly, when the above sixth fraction was separated and purified by reversed-phase preparative HPLC (column: Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 15% aq. CH3CN), 6′-O-galloyl paeoniflorin was obtained as a light tan powder. As a result, 26.6 mg was obtained. After concentrating the above Fr6, 7, it was subjected to Diaion HP-20 (φ10 × 130 mm) column chromatography, eluted with MeOH / H2O (60-100%), and then reverse phase preparative HPLC (column: Inertsil ODS-3, φ20 × 250 mm; elution solvent: 50% aq. MeOH / 0.1% HCOOH), 35.1 mg of 6′-O-benzoyl paeoniflorin was obtained as a white powder.

６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６３３．１８０８６［（Ｍ＋Ｈ）＋，６３３．１８１４０ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３３Ｏ_１５］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．８４（１Ｈ，ｄ，１５．６，Ｈ３ａ），１．９８（１Ｈ，ｄｄ，６．４，５．６，Ｈ３ｂ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，５．６，５．６，Ｈ４），２．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），１．７５（１Ｈ，ｄ，１０．８，Ｈ７ａ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，７．６，１０．８，Ｈ７ｂ），４．６２（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ａ），４．７２（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ｂ），１．３９（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ１’），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ３’），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’），４．４９（２Ｈ，ｍ，Ｈ６’ａａｎｄＨ６’ｂ），８．０６（２Ｈ，ｄ，７．６，Ｈ２’’ ａｎｄＨ６’’），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，７．６，７．６，Ｈ３’’ ａｎｄＨ５’’），７．６１（１Ｈ，ｔ，７．６，Ｈ４’’），７．０９（２Ｈ，ｓ，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’） Physicochemical analysis data of 6′-O-galloylalbiflorin: HR-ESI-MS m / z 633.18086 [(M + H) +, 633.18140 for C ₃₀ H ₃₃ O ₁₅ ]; ¹ H-NMR ( CD ₃ OD): 1.84 (1H, d, 15.6, H3a), 1.98 (1H, dd, 6.4, 5.6, H3b), 4.02 (1H, dd, 5.6) , 5.6, H4), 2.83 (1H, m, H5), 1.75 (1H, d, 10.8, H7a), 2.72 (1H, dd, 7.6, 10.8, H7b), 4.62 (1H, d, 12.0, H8a), 4.72 (1H, d, 12.0, H8b), 1.39 (3H, s, H10), 4.51 (1H, m, H1 ′), 3.26 (1H, m, H2 ′), 3.26 (1H, m, H3 ′), 3.26 (1H, m, H 4 ′), 3.53 (1H, m, H5 ′), 4.49 (2H, m, H6′a and H6′b), 8.06 (2H, d, 7.6, H2 ″ and H6) ″), 7.49 (2H, dd, 7.6, 7.6, H3 ″ and H5 ″), 7.61 (1H, t, 7.6, H4 ″), 7.09 ( 2H, s, H2 '''andH6''')

ペンタガロイルグルコースの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ９３９．１１０５４［（Ｍ−Ｈ）⁻，９３９．１１０９０ｆｏｒＣ_４１Ｈ_３１Ｏ_２６］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：６．２４（１Ｈ，ｄ，８．４，Ｈ１），５．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，９．６，９．６，Ｈ３），５．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４），４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ６ａ），４．５１（１Ｈ，ｄ，１０．８，Ｈ６ｂ），７．１２，７．０８，７．０５，６．９８，６．９５ａｎｄ６．９０（２ＨＸ５，ｓ，Ｈ２’ ａｎｄＨ６’ ｉｎｇａｌｌｏｙｌ）． Physicochemical analysis data of pentagalloylglucose: HR-ESI-MS m / z 939.11054 [(M−H) ⁻ , 939.11090 for C ₄₁ H ₃₁ O ₂₆ ]; ¹ H-NMR (CD ₃ OD ): 6.24 (1H, d, 8.4, H1), 5.59 (1H, m, H2), 5.91 (1H, dd, 9.6, 9.6, H3), 5.62 (1H, m, H4), 4.41 (1H, m, H5), 4.40 (1H, m, H6a), 4.51 (1H, d, 10.8, H6b), 7.12, 7 .08, 7.05, 6.98, 6.95 and 6.90 (2HX5, s, H2 'and H6' in galloyl).

６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５８３．１８２２１［（Ｍ−Ｈ）⁻，５８３．１８２１０ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３１Ｏ_１２］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ３ａ），１．８４（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ３ｂ），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），１．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ａ），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ｂ），４．７１（２Ｈ，ｓ，Ｈ８），５．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ９），１．２４（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），４．５７（１Ｈ，ｄ，８．０，Ｈ１’），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，８．０，８．４，Ｈ２’），３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’ ａｎｄＨ４’），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，７．２，７．２，Ｈ５’），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，７．２，１１．６，Ｈ６’ａ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，２．４，１１．６，Ｈ６’ｂ），８．０３（４Ｈ，ｍ，Ｈ２’’，Ｈ６’’，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’），７．４８（４Ｈ，ｄｄ，６．８，７．２，Ｈ３’’，Ｈ５’’，Ｈ３’’’ ａｎｄＨ５’’’），７．６１（２Ｈ，ｔ，７．２，Ｈ４’’ ａｎｄＨ４’’’）. Physicochemical analysis data of 6′-O-benzoylpeoniflorin: HR-ESI-MS m / z 58.31821 [(M−H) ⁻ , 58.118210 for C ₃₀ H ₃₁ O ₁₂ ]; ¹ H-NMR ( CD ₃ OD): 1.70 (1H, m, H3a), 1.84 (1H, d, 12.0, H3b), 2.50 (1H, m, H5), 1.70 (1H, m, H7a), 2.50 (1H, m, H7b), 4.71 (2H, s, H8), 5.38 (1H, s, H9), 1.24 (3H, s, H10), 4.57 (1H, d, 8.0, H1 ′), 3.25 (1H, dd, 8.0, 8.4, H2 ′), 3.35 (2H, m, H3 ′ and H4 ′), 3. 60 (1H, dd, 7.2, 7.2, H5 ′), 4.50 (1H, dd, 7.2, 11.6, H6′a), 4 .65 (1H, dd, 2.4, 11.6, H6′b), 8.03 (4H, m, H2 ″, H6 ″, H2 ′ ″ and H6 ′ ″), 7.48 (4H, dd, 6.8, 7.2, H3 ″, H5 ″, H3 ′ ″ and H5 ′ ″), 7.61 (2H, t, 7.2, H4 ″ and H4 ′ '').

６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６３１．１６６６８［（Ｍ−Ｈ）⁻，６３１．１６６８４ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３１Ｏ_１５］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ３ａ），１．８４（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ３ｂ），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），１．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ａ），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ｂ），４．７１（２Ｈ，ｓ，Ｈ８），５．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ９），１．２６（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），４．５７（１Ｈ，ｄ，８．０，Ｈ１’），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，８．０，８．４，Ｈ２’），３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ３’ ａｎｄＨ４’），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，７．２，７．２，Ｈ５’），４．５０（１Ｈ，ｄｄ７．２，１１．６，Ｈ６’ａ）４．６５（１Ｈ，ｄｄ，２．４，１１．６，Ｈ６’ｂ），８．０３（２Ｈ，ｄ，８．０，Ｈ２’’ ａｎｄＨ６’’），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，７．２，８．０，Ｈ３’’’ ａｎｄＨ５’’），７．６１（１Ｈ，ｔ，７．２，Ｈ４’’），７．０８（２Ｈ，ｓ，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’）． Physicochemical analysis data of 6′-O-galloyl paeoniflorin: HR-ESI-MS m / z 631.16668 [(M−H) ⁻ , 631.16664 for C ₃₀ H ₃₁ O ₁₅ ]; ¹ H-NMR (CD ₃ OD): 1.70 (1H, m, H3a), 1.84 (1H, d, 12.0, H3b), 2.50 (1H, m, H5), 1.70 (1H, m , H7a), 2.50 (1H, m, H7b), 4.71 (2H, s, H8), 5.38 (1H, s, H9), 1.26 (3H, s, H10), 4. 57 (1H, d, 8.0, H1 ′), 3.25 (1H, dd, 8.0, 8.4, H2 ′), 3.35 (2H, m, H3 ′ and H4 ′), 3 .60 (1H, dd, 7.2, 7.2, H5 ′), 4.50 (1H, dd 7.2, 11.6, H6′a) 4.6 (1H, dd, 2.4, 11.6, H6′b), 8.03 (2H, d, 8.0, H2 ″ and H6 ″), 7.48 (2H, dd, 7.2) , 8.0, H3 ′ ″ and H5 ″), 7.61 (1H, t, 7.2, H4 ″), 7.08 (2H, s, H2 ′ ″ and H6 ′ ″) .

実施例２（３’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンの単離）
乾燥したシャクヤク根（２００ｇ）を粉末化した後、熱水にて抽出した。抽出液を濃縮後ダイヤイオンＨＰ−２０（φ６５Ｘ４５ｍｍ）カラムクロマトグラフィーに付し、水、ＭｅＯＨ（２０〜１００％）にて分離・溶出した［Ｆｒ１（水）、Ｆｒ２（２０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ３（３０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ４（４０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ５（６０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ６（８０％ａｑ．ＭｅＯＨ）、Ｆｒ７（ＭｅＯＨ）］。Ｆｒ２〜５の画分を濃縮後、逆相ＯＤＳ（カラム：ｃｏｓｍｏｓｉｌ１４０−Ｃ１８，φ３０Ｘ６５ｍｍ、溶出溶媒：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０〜１００％）カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：３５％ａｑ．ＭｅＯＨ／０．１％ＨＣＯＯＨ）で７フラクションに分離・溶出した。第５フラクションを濃縮後、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：２０％ａｑ．ＭｅＣＮ）で分離・精製すると、３’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンが淡黄褐色粉末として０．６ｍｇ得られた。 Example 2 (Isolation of 3'-O-galloyl paeoniflorin)
The dried peony root (200 g) was pulverized and extracted with hot water. The extract was concentrated and then subjected to Diaion HP-20 (φ65 × 45 mm) column chromatography and separated and eluted with water and MeOH (20 to 100%) [Fr1 (water), Fr2 (20% aq. MeOH), Fr3 (30% aq. MeOH), Fr4 (40% aq. MeOH), Fr5 (60% aq. MeOH), Fr6 (80% aq. MeOH), Fr7 (MeOH)]. After concentrating the fractions of Fr2-5, the fractions were purified by reverse phase ODS (column: cosmosil 140-C18, φ30 × 65 mm, elution solvent: MeOH / H2O = 10-100%), followed by HPLC for reverse phase preparative. (Column: Inertsil ODS-3, φ20 × 250 mm; elution solvent: 35% aq. MeOH / 0.1% HCOOH) was separated and eluted into 7 fractions. After concentration of the fifth fraction, separation and purification by reverse-phase preparative HPLC (column: Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 20% aq. MeCN) gave 3′-O-galloylpeoniflorin as a pale tan color. 0.6 mg of powder was obtained.

３’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６３１．１６６１２［（Ｍ−Ｈ）⁻，６３１．１６６８４ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３１Ｏ_１５］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．８１（１Ｈ，ｄ，１１．３，Ｈ３ａ），２．２０（１Ｈ，ｄ，１１．３，Ｈ３ｂ），２．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），１．９８（１Ｈ，ｄ，９．０，Ｈ７ａ），２．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ｂ），４．７５（２Ｈ，ｓ，Ｈ８），５．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ９），１．４０（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），４．６７（１Ｈ，ｄ，７．６，Ｈ１’），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，７．６，９．４，Ｈ２’），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，９．４，９．４，Ｈ３’），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，９．４，９．６，Ｈ４’），３．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’），３．６６（１Ｈ，ｄｄ５．９，１２．０，Ｈ６’ａ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，１．７，１２．０，Ｈ６’ｂ），８．０６（２Ｈ，ｄ，７．４，Ｈ２’’ ａｎｄＨ６’’），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，７．４，７．４，Ｈ３’’’ ａｎｄＨ５’’），７．６１（１Ｈ，ｔ，７．４，Ｈ４’’），７．１２（２Ｈ，ｓ，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’） Physicochemical analysis data of 3′-O-galloyl paeoniflorin: HR-ESI-MS m / z 631.116612 [(M−H) ⁻ , 631.16684 for C ₃₀ H ₃₁ O ₁₅ ]; ¹ H-NMR (CD ₃ OD): 1.81 (1H, d, 11.3, H3a), 2.20 (1H, d, 11.3, H3b), 2.59 (1H, m, H5), 1.98 (1H, d, 9.0, H7a), 2.52 (1H, m, H7b), 4.75 (2H, s, H8), 5.43 (1H, s, H9), 1.40 (3H , S, H10), 4.67 (1H, d, 7.6, H1 ′), 3.48 (1H, dd, 7.6, 9.4, H2 ′), 5.11 (1H, dd, 9.4, 9.4, H3 ′), 3.54 (1H, dd, 9.4, 9.6, H4 ′), 3.38 (1H, m, H5 ′), .66 (1H, dd 5.9, 12.0, H6′a), 3.87 (1H, dd, 1.7, 12.0, H6′b), 8.06 (2H, d, 7. 4, H2 ″ and H6 ″), 7.49 (2H, dd, 7.4, 7.4, H3 ′ ″ and H5 ″), 7.61 (1H, t, 7.4, H4) ''), 7.12 (2H, s, H2 '''andH6''')

実施例３（４’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンと４−ガロイルアルビフロリンの単離）
乾燥したシャクヤク根（２０００ｇ）をチップ化した後、５０％アセトンにて抽出した。抽出液を濃縮後、水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル相を濃縮後、セファデックスＬＨ−２０（φ２０Ｘ４２０ｍｍ）カラムクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨにて分離・溶出した［Ｆｒ１〜Ｆｒ７］。Ｆｒ２の画分を濃縮後、逆相ＯＤＳ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ１４０−Ｃ１８，φ３０Ｘ７０ｍｍ、溶出溶媒：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０〜１００％）カラムクロマトグラフィーで精製し、続いて逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：２０％ａｑ．ＭｅＣＮ）で２０フラクションに分離・溶出した。第１３フラクションを濃縮後、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：１５％ａｑ．ＭｅＣＮ）で二回分離・精製すると、４’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンが淡黄褐色粉末として６．８ｍｇ得られた。同様に、上記第１５フラクションを濃縮後、逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ１８−ＭＳＩＩ、φ２０Ｘ２５０ｍｍ；溶出溶媒：１５％ａｑ．ＭｅＣＮ）で分離・精製すると、４−Ｏ−ガロイルアルビフロリンが淡黄褐色粉末として５．４ｍｇ得られた。 Example 3 (Isolation of 4′-O-galloyl paeoniflorin and 4-galloyl albiflorin)
The dried peony root (2000 g) was chipped and extracted with 50% acetone. The extract was concentrated and then partitioned between water and ethyl acetate. After concentrating the ethyl acetate phase, it was subjected to Sephadex LH-20 (φ20 × 420 mm) column chromatography and separated and eluted with MeOH [Fr1 to Fr7]. After concentrating the Fr2 fraction, the fraction was purified by reverse phase ODS (column: Cosmosil 140-C18, φ30 × 70 mm, elution solvent: MeOH / H 2 O = 10 to 100%), followed by reverse phase preparative HPLC (column : Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 20% aq.MeCN) and separated into 20 fractions. The 13th fraction was concentrated and then separated and purified twice by reverse-phase preparative HPLC (column: Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 15% aq. MeCN), and 4′-O-galloylpeoniflorin was pale. 6.8 mg was obtained as a tan powder. Similarly, after concentrating the 15th fraction, separation and purification by reverse phase preparative HPLC (column: Cosmosil 5C18-MSII, φ20 × 250 mm; elution solvent: 15% aq. MeCN) yields 4-O-galloylalbiflorin. Was obtained as a light tan powder.

４’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６３１．１６６４１［（Ｍ−Ｈ）⁻，６３１．１６６８４ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３１Ｏ_１５］；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ_５Ｄ_５Ｎ）：２．３０（１Ｈ，ｄ，１２．５，Ｈ３ａ），２．４８（１Ｈ，ｄ，１２．５，Ｈ３ｂ），３．０９（１Ｈ，ｄ，５．４，Ｈ５），２．３６（１Ｈ，ｄ，１０．７，Ｈ７ａ），２．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ７ｂ），５．１１（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ａ），５．２８（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ｂ），５．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ９），１．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），５．１７（１Ｈ，ｄ，７．６，Ｈ１’），４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，９．０，９．２，Ｈ３’），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，９．２，９．６，Ｈ４’），３．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’），４．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ６’ａ），４．２１（１Ｈ，ｄ，１２．１，Ｈ６’ｂ），８．１３（２Ｈ，ｄ，７．６，Ｈ２’’ ａｎｄＨ６’’），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，７．２，７．６，Ｈ３’’ ａｎｄＨ５’’），７．４９（１Ｈ，ｔ，７．２，Ｈ４’’），７．２０（２Ｈ，ｓ，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’） Physicochemical analysis data of 4′-O-galloylpeoniflorin: HR-ESI-MS m / z 631.16641 [(M−H) ⁻ , 631.16684 for C ₃₀ H ₃₁ O ₁₅ ]; ¹ H-NMR (C ₅ D ₅ N): 2.30 (1H, d, 12.5, H3a), 2.48 (1H, d, 12.5, H3b), 3.09 (1H, d, 5.4) H5), 2.36 (1H, d, 10.7, H7a), 2.97 (1H, m, H7b), 5.11 (1H, d, 12.0, H8a), 5.28 (1H, d, 12.0, H8b), 5.95 (1H, s, H9), 1.65 (3H, s, H10), 5.17 (1H, d, 7.6, H1 ′), 4.08. (1H, m, H2 ′), 4.33 (1H, dd, 9.0, 9.2, H3 ′), 5.79 (1H, dd, 9.2, 9 .6, H4 ′), 3.99 (1H, m, H5 ′), 4.10 (1H, m, H6′a), 4.21 (1H, d, 12.1, H6′b), 8 .13 (2H, d, 7.6, H2 ″ and H6 ″), 7.31 (2H, dd, 7.2, 7.6, H3 ″ and H5 ″), 7.49 (1H , T, 7.2, H4 ″), 7.20 (2H, s, H2 ′ ″ and H6 ′ ″)

４−Ｏ−ガロイルアルビフロリンの物理化学的分析データ：ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６３１．１６６８１［（Ｍ−Ｈ）⁻，６３１．１６６８４ｆｏｒＣ_３０Ｈ_３１Ｏ_１５］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：２．２１（１Ｈ，ｄ，１６．０，Ｈ３ａ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，７．０，１６．０，Ｈ３ｂ），５．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ４），３．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），２．２２（１Ｈ，ｄ，１１．１，Ｈ７ａ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，８．０，１１．１，Ｈ７ｂ），４．６８（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ａ），４．７９（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ８ｂ），１．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ１０），４．５５（１Ｈ，ｄ，７．７，Ｈ１’），３．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ２’），３．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ３’），３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４’），３．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ５’），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，５．９，１２．０，Ｈ６’ａ），３．８７（１Ｈ，ｄ，１２．０，Ｈ６’ｂ），７．９０（２Ｈ，ｄ，７．３，Ｈ２’’ ａｎｄＨ６’’），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，７．３，７．４，Ｈ３’’ ａｎｄＨ５’’），７．５３（１Ｈ，ｔ，７．４，Ｈ４’’），７．０５（２Ｈ，ｓ，Ｈ２’’’ ａｎｄＨ６’’’） Physicochemical analysis data of 4-O-galloylalbiflorin: HR-ESI-MS m / z 631.16681 [(M−H) ⁻ , 631.16684 for C ₃₀ H ₃₁ O ₁₅ ]; ¹ H-NMR (CD ₃ OD): 2.21 (1H, d, 16.0, H3a), 2.68 (1H, dd, 7.0, 16.0, H3b), 5.44 (1H, m, H4) , 3.19 (1H, m, H5), 2.22 (1H, d, 11.1, H7a), 2.92 (1H, dd, 8.0, 11.1, H7b), 4.68 ( 1H, d, 12.0, H8a), 4.79 (1H, d, 12.0, H8b), 1.58 (3H, s, H10), 4.55 (1H, d, 7.7, H1) '), 3.23 (1H, m, H2'), 3.33 (1H, m, H3 '), 3.25 (1H, m, H4'), .27 (1H, m, H5 ′), 3.62 (1H, dd, 5.9, 12.0, H6′a), 3.87 (1H, d, 12.0, H6′b), 7 .90 (2H, d, 7.3, H2 ″ and H6 ″), 7.33 (2H, dd, 7.3, 7.4, H3 ″ and H5 ″), 7.53 (1H , T, 7.4, H4 ″), 7.05 (2H, s, H2 ′ ″ and H6 ′ ″)

実施例４（アンドロゲン受容体結合活性試験）
（１）試験方法
６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリン、６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、ペオニフロリンおよびアルビフロリンのアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合活性を以下のようにして測定した。本アッセイは、^３Ｈ−ミボレロン（Ｍｉｂｏｌｅｒｏｎｅ；標準リガンド）のＡＲへの結合を測定した。Ｐａｎｖｅｒａ社（カタログ番号Ｐ２７９）から購入したラットＡＲ組成物は、通常の方法を用いてｐＨ７．４リン酸緩衝液中で調製した。ラットＡＲ（７８ｎｇ）を１．５ｎＭ^３Ｈ−ミボレロンと試験サンプル（各試験サンプル１２０，６０，３０，１５，７．５および３．８μｇ／ｍＬ）といっしょに４℃４時間インキュベーションした。非特異的結合量は１０μＭミボレロン存在下で測定した。各反応混合物はハイドロキシアパタイトスラリーと１５分間インキュベートした後ろ過した。フィルターを３回洗浄した後、ＡＲに特異的に結合した^３Ｈ−ミボレロンのラベルカウントをＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ１４５０シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ社）を用いて測定し、各試験サンプルのＡＲ結合活性を下式より算出した。結果を図１に示す。 Example 4 (Androgen receptor binding activity test)
(1) Test method Androgen receptor (AR) binding activity of 6'-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6'-O-benzoylpeoniflorin, 6'-O-galloylpeoniflorin, paeoniflorin and albiflorin Was measured as follows. This assay measured the binding of ³ H-mibolerone (standard ligand) to AR. Rat AR composition purchased from Panvera (Cat. No. P279) was prepared in pH 7.4 phosphate buffer using conventional methods. Rat AR (78 ng) was incubated with 1.5 nM ³ H-mibolerone and test samples (each test sample 120, 60, 30, 15, 7.5 and 3.8 μg / mL) at 4 ° C. for 4 hours. The amount of non-specific binding was measured in the presence of 10 μM mibolerone. Each reaction mixture was incubated with a hydroxyapatite slurry for 15 minutes and then filtered. After washing the filter three times, the label count of ³ H-mibolerone specifically bound to AR was measured using a Microbeta Trilux 1450 scintillation counter (Wallac), and the AR binding activity of each test sample was calculated from the following formula did. The results are shown in FIG.

（２）試験結果
図１に示すごとく、６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコースは強いＡＲ結合活性を示し、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリンおよび６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンもペオニフロリンやアルビフロリンよりも強い活性を示した。 (2) Test results As shown in FIG. 1, 6′-O-galloylalbiflorin and pentagalloylglucose show strong AR binding activity, and 6′-O-benzoylpaoniflorin and 6′-O-galloylpeoniflorin also It showed stronger activity than paeoniflorin and albiflorin.

実施例５（前立腺癌細胞の増殖抑制試験）
（１）試験方法
６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリン、６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、ペオニフロリンおよびアルビフロリンのアンドロゲン感受性ヒト前立腺癌細胞のＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞（ＡＴＣＣより購入）にて増殖抑制活性を調べた。ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞（２．５Ｘ１０^３／ウェル；１０％ＦＢＳを添加した９０％ＲＰＭＩ−１６４０培地中）を９６ウエルプレート上で、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃２４時間プレインキュベーションした。各ウェルに試験サンプルおよび／またはベヒクル（コントロール）を最終濃度が０．４％ＤＭＳＯ／ＤＷになるようにＦＢＳ添加ＲＰＭＩ−１６４０培地中に加えて、さらに７２時間反応した。試験サンプルは各々、２００，１６０，１２０，１００，８０，６０，４０および２０μｇ／ｍＬを用いた。インキュベーション終了後アラマールブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ）を各ウェルに添加し、さらに６時間インキュベーションした後、蛍光強度（励起波長５３０ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍ）をスペクトルフロープラスプレイトリーダーで測定することにより、各ウェル中の細胞数を測定し、ベヒクル（コントロール）の蛍光強度と比較して細胞増殖抑制活性を算出した。なお、結果は図２に示す Example 5 (Proliferation inhibition test of prostate cancer cells)
(1) Test method LNCaP of androgen-sensitive human prostate cancer cells of 6'-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6'-O-benzoylpeoniflorin, 6'-O-galloylpeoniflorin, paeoniflorin and albiflorin -The growth inhibitory activity was examined in FGC cells (purchased from ATCC). LNCaP-FGC cells (2.5 × 10 ³ / well; in 90% RPMI-1640 medium supplemented with 10% FBS) were preincubated on a 96-well plate in a 5% CO 2 atmosphere at 37 ° C. for 24 hours. The test sample and / or vehicle (control) was added to each well in RPMI-1640 medium supplemented with FBS so that the final concentration was 0.4% DMSO / DW, and further reacted for 72 hours. Test samples used were 200, 160, 120, 100, 80, 60, 40 and 20 μg / mL, respectively. After the incubation, Alamar Blue was added to each well, and after further incubation for 6 hours, the fluorescence intensity (excitation wavelength: 530 nm, fluorescence wavelength: 590 nm) was measured in each well by using a spectral flow plus plate reader. The cell number was measured, and the cell growth inhibitory activity was calculated by comparison with the fluorescence intensity of the vehicle (control). The results are shown in FIG.

（２）試験結果
図２より、６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリンおよび６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンは、ペオニフロリンおよびアルビフロリンより強い前立腺癌細胞増殖抑制作用を示した。また、この結果から、これら化合物のアンドロゲン受容体結合活性は、受容体アンタゴニスト活性であることが判明した。 (2) Test results From FIG. 2, 6′-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6′-O-benzoylpeoniflorin and 6′-O-galloylpeoniflorin are stronger than paeoniflorin and albiflorin in prostate cancer. Inhibited cell growth. Moreover, from this result, it was found that the androgen receptor binding activity of these compounds is receptor antagonist activity.

実施例６
実施例３と同様にして、３’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンのＡＲ結合活性を調べた結果、１２０μｇ／ｍＬで２０％のＡＲ結合活性を示した。 Example 6
In the same manner as in Example 3, the AR binding activity of 3′-O-galloyl paeoniflorin was examined. As a result, 20% AR binding activity was shown at 120 μg / mL.

実施例７
実施例３と同様にして、４’−Ｏ−ガロイルペオニフロリンおよび４−Ｏ−ガロイルアルビフロリンのＡＲ結合活性を調べた結果、それぞれ１００μｇ／ｍＬで２２％、５０μｇ／ｍＬで１８％の結合活性を示した。 Example 7
In the same manner as in Example 3, the AR binding activity of 4′-O-galloylpeoniflorin and 4-O-galloylalbiflorin was examined. Showed activity.

本発明により、シャクヤク成分で、アンドロゲン受容体結合阻害活性を示すガロイル基またはベンゾイル基で置換されたアルビフロリンまたはペオニフロリン誘導体、ペンタガロイルグルコース、およびアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する新規化合物、ならびにこれらアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有する前立腺肥大、前立腺癌、多毛症、男性型脱毛症、にきび（尋常性ざ瘡）の治療・予防剤が提供された。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an albiflorin or paeoniflorin derivative substituted with a galloyl group or a benzoyl group exhibiting an androgen receptor binding inhibitory activity, a pentagalloylglucose, and a novel compound having an androgen receptor binding inhibitory activity, and these An agent for treating and preventing prostate hypertrophy, prostate cancer, hirsutism, androgenetic alopecia and acne (acne vulgaris) containing an androgen receptor binding inhibitor was provided.

６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリン、６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、ペオニフロリンおよびアルビフロリンのアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合活性を示す。6'-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6'-O-benzoylpeoniflorin, 6'-O-galloylpeoniflorin, paeoniflorin and albiflorin androgen receptor (AR) binding activity. ６’−Ｏ−ガロイルアルビフロリン、ペンタガロイルグルコース、６’−Ｏ−ベンゾイルペオニフロリン、６’−Ｏ−ガロイルペオニフロリン、ペオニフロリンおよびアルビフロリンのヒト前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ）の増殖抑制活性を示す。Growth inhibition activity of human prostate cancer cells (LNCaP-FGC) of 6′-O-galloylalbiflorin, pentagalloylglucose, 6′-O-benzoylpeoniflorin, 6′-O-galloylpeoniflorin, paeoniflorin and albiflorin Indicates.

Claims

Formula (I):

[Where:
A is

Is;
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom or an optionally substituted benzoyl group,
At least one of R ^{1 to} R ^{4 represents} an optionally substituted benzoyl group;
R ⁵ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. Androgen receptor binding inhibitor comprising a compound represented by the formula:

The androgen receptor binding inhibitor according to claim 1, wherein the optionally substituted benzoyl group is a benzoyl group or a galloyl group.

In formula (I),
A is

Is;
R ⁵ represents the same meaning as described above;
The androgen receptor binding inhibitor according to claim 1 or 2, wherein any one of R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ is a benzoyl group or a galloyl group.

In formula (I),
A is

Is;
The androgen receptor binding inhibitor according to claim 1, wherein two or more of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are galloyl groups.

The androgen receptor binding inhibitor according to any one of claims 1 to 4, which is an androgen receptor antagonist.

The androgen receptor binding inhibitor according to claim 1, which is a therapeutic / preventive agent for prostatic hypertrophy, prostate cancer, hirsutism, androgenetic alopecia and acne (acne vulgaris).

Formula (II):

Or a salt thereof.

Formula (III):

Or a salt thereof.

Formula (IV):

Or a salt thereof.

A prodrug of the compound according to any one of claims 7 to 9.

A medicament comprising the compound according to any one of claims 7 to 9 or the prodrug according to claim 10.

An androgen receptor binding inhibitor comprising the compound according to any one of claims 7 to 9 or the prodrug according to claim 10.