JP2009292789A - Method for producing sialic acid derivative and its use as influenza virus inhibitor - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、インフルエンザウィルス（特にＡ型）の細胞への侵入及び／又は感染細胞からの遊離を効果的に阻害する化合物の提供を目的とする。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
（但し、式中、Ｒ１は、炭素数２から１２のアルキル基、二重結合を含むアルケニル基、三重結合を含むアルキニル基であり、何れも１〜２個のアミド結合を含んでも良いことを示し、Ｒ２は、カルボキシル基、あるいは水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示し、Ｒ３はＲ２と入れ替わった場合であり、水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはカルボキシル基を示す）で表されるシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物、及び該化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物を有効成分として含む抗ウィルス剤。
【選択図】なしAn object of the present invention is to provide a compound that effectively inhibits entry of influenza virus (particularly type A) into cells and / or release from infected cells.
SOLUTION: General formula (I)
(However, in the formula, R 1 is an alkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an alkenyl group containing a double bond, or an alkynyl group containing a triple bond, and any of them may contain 1 to 2 amide bonds. R 2 represents a carboxyl group or an alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 15 carbon atoms via a hydroxyl group or sulfide, and R 3 is a case where R 2 is replaced with a hydroxyl group or sulfide. A sialic acid derivative compound represented by an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, or a carboxyl group, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof, and the compound, And a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.
[Selection figure] None
Description
本発明は、シアル酸誘導体化合物、該化合物の製造方法、及び該化合物を有効成分として含む医薬及び治療方法に関する。より詳細には、シアル酸誘導体化合物を有効成分して含む抗インフルエンザウィルス剤、並びに、これらの化合物を含むインフルエンザの予防及び／又は治療方法に関する。 The present invention relates to a sialic acid derivative compound, a method for producing the compound, and a medicine and a therapeutic method containing the compound as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an anti-influenza virus agent containing a sialic acid derivative compound as an active ingredient, and a method for preventing and / or treating influenza containing these compounds.
インフルエンザウィルスは、その内部に存在する８本の一本鎖ＲＮＡに変異が導入されやすく、その結果、従来効果を示していたワクチン等に対する耐性ウィルスが生じやすい。このようなインフルエンザウィルスの性質から、毎年のようにインフルエンザウィルスによる感染症が流行し、これによる死者も少なからず生じている。インフルエンザウィルスによる感染には、宿主細胞に対する接着と脱離が重要であり、それには異なる２種類の糖タンパク（ヘマグルチニンとシアリダーゼ（ノイラミニダーゼ））が作用している。 Influenza viruses tend to introduce mutations into the eight single-stranded RNAs present therein, and as a result, resistant viruses against vaccines and the like that have been effective in the past are likely to occur. Due to the nature of the influenza virus, infectious diseases caused by the influenza virus are prevalent every year, and many deaths are caused by this. Adhesion and detachment from host cells are important for influenza virus infection, and two different glycoproteins (hemagglutinin and sialidase (neuraminidase)) act on it.
インフルエンザウィルスの表面に存在する糖タンパク質のヘマグルチニンは、感染対象である細胞表面に存在する糖タンパク質のシアル酸残基を結合する性質を持っており、この性質を利用して、インフルエンザウィルスが細胞へ感染することが知られている。従って、インフルエンザウィルス表面上のヘマグルチニンと感染対象細胞表面上のシアル酸残基との結合を阻害することができれば、インフルエンザウィルスの感染初期段階を阻止することが可能となるため、そのような阻害活性を持つ化合物はインフルエンザによる感染症の予防的手段において有効である。
一方、ノイラミニダーゼはインフルエンザウィルスが、感染した細胞から脱離する上で必須の酵素である。従って、ノイラミニダーゼの活性を有効に阻害することができれば、インフルエンザウィルスによる他の細胞への感染を抑えることができるため、インフルエンザウィルスによる感染後の治療的手段に応用することができる。
Hemagglutinin, a glycoprotein present on the surface of influenza virus, has the property of binding sialic acid residues of glycoproteins present on the surface of cells to be infected. It is known to be infected. Therefore, if the binding between hemagglutinin on the surface of the influenza virus and the sialic acid residue on the surface of the cell to be infected can be inhibited, it becomes possible to prevent the early stage of infection of the influenza virus. Are effective in the prevention of influenza infections.
On the other hand, neuraminidase is an essential enzyme for influenza virus to detach from infected cells. Therefore, if the neuraminidase activity can be effectively inhibited, infection of other cells by the influenza virus can be suppressed, so that it can be applied to a therapeutic means after infection by the influenza virus.
現在市販されている抗インフルエンザ治療薬の多くは、ノイラミニダーゼ阻害物を有効成分としたものであり、例えば、タミフルR(リン酸オセルタミビル)やリレンザR(ザナミビル)などを挙げることができる。しかしながら、これらの特効薬の有効成分は何れも天然物ではないため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルRやタミフルRに対する耐性ウィルスが出現したとの報告もある（非特許文献１）。そのため、変異性の高いインフルエンザウィルスによる感染症に対して、効果を持続し得る医薬の開発が望まれている。 Many of the anti-influenza therapeutic agents currently on the market contain neuraminidase inhibitors as active ingredients, and examples thereof include Tamiflu R (oseltamivir phosphate) and Relenza R (zanamivir). However, since the active ingredients of these specific drugs are not natural products, the emergence of resistant viruses is feared, and in recent years, there are reports that resistant viruses against simmetrel R and Tamiflu R have emerged (non-patent literature). 1). Therefore, it is desired to develop a medicine capable of sustaining the effect against infections caused by highly mutated influenza viruses.
これまでに、発明者らは、チオグリコシド型シアル酸誘導体を種々のカルボシランデンドリマー骨格に導入（特許文献１）、あるいは、ポリマー化（特許文献２）し、インフルエンザウィルスＡ型由来のシアリダーゼ活性を有効に阻害する化合物の合成を行っており、有効な抗インフルエンザ治療剤の開発に努めてきた。 So far, the inventors have introduced thioglycoside-type sialic acid derivatives into various carbosilane dendrimer skeletons (Patent Document 1) or polymerized (Patent Document 2) to exhibit sialidase activity derived from influenza virus type A. We have synthesized effective inhibiting compounds and have been working on the development of effective anti-influenza therapeutic agents.
以上のように、これまでにも抗インフルエンザ治療剤の有効成分として効果を発揮する化合物がいくつか報告されている。しかし、ヘマグルチニンとノイラミニダーゼの両方を阻害し、細胞への侵入及び細胞からの脱離を同時に抑制する低分子化合物は知られていない。
そこで、本発明は、ヒトインフルエンザウィルスの感染対象細胞への侵入及び該細胞からの脱離の両過程を阻害する化合物の提供、及び該化合物を含有する抗インフルエンザ予防薬及び／又は治療薬、さらには、インフルエンザ感染の予防手段等の提供を目的とする。
As described above, several compounds that have been effective as active ingredients of anti-influenza therapeutic agents have been reported so far. However, there is no known low molecular weight compound that inhibits both hemagglutinin and neuraminidase and simultaneously suppresses entry into and release from cells.
Accordingly, the present invention provides a compound that inhibits both the process of entry of the human influenza virus into cells to be infected and elimination from the cell, and an anti-influenza preventive and / or therapeutic agent containing the compound, The purpose is to provide preventive measures for influenza infection.
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、いくつかのシアル酸誘導体が、インフルエンザウィルスのヘマグルチニンとシアル酸との結合活性及びノイラミニダーゼ活性の両方を阻害することを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that some sialic acid derivatives inhibit both the hemagglutinin and sialic acid binding activity and neuraminidase activity of influenza virus. The invention has been completed.
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
（但し、式中、Ｒ１は、炭素数２から１２のアルキル基、二重結合を含むアルケニル基、三重結合を含むアルキニル基であり、何れも１〜２個のアミド結合を含んでも良いことを示し、Ｒ２は、カルボキシル基、あるいは水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示し、Ｒ３はＲ２と入れ替わった場合であり、水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはカルボキシル基を示す）で表されるシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする、インフルエンザウィルスによる感染症の予防及び／又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
That is, the present invention relates to the general formula (I)
(However, in the formula, R 1 is an alkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an alkenyl group containing a double bond, or an alkynyl group containing a triple bond, and any of them may contain 1 to 2 amide bonds. R 2 represents a carboxyl group or an alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 15 carbon atoms via a hydroxyl group or sulfide, and R 3 is a case where R 2 is replaced with a hydroxyl group or sulfide. A sialic acid derivative compound represented by an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, or a carboxyl group, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof, and the compound and Prevention of influenza virus infection characterized by containing a pharmacologically acceptable carrier in addition to its pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof And / or an antiviral agent for treatment, or a use for prevention or treatment.
本発明のシアル酸誘導体結合化合物は、インフルエンザウィルス（特にＡ型）の細胞への感染を有効に阻害し、さらに、インフルエンザウィルス（特にＡ型）が感染細胞から遊離するのに必要なノイラミニダーゼ活性を有効に阻害することから、インフルエンザ感染症の予防及び／又は治療を目的として抗インフルエンザウィルス剤の有効成分として利用することができる。 The sialic acid derivative-binding compound of the present invention effectively inhibits infection of influenza virus (especially type A) cells, and further exhibits neuraminidase activity necessary for the release of influenza virus (especially type A) from infected cells. Since it inhibits effectively, it can utilize as an active ingredient of an anti-influenza virus agent for the purpose of prevention and / or treatment of influenza infection.
本発明の抗インフルエンザウィルス剤は、インフルエンザによる感染症の予防及び／又は治療の用途に用いることができる。用途としては、例えば、医薬としての点鼻薬の他、インフルエンザ感染に対する衛生用品として口腔又は喉に塗布又はスプレーするための、塗布剤又はスプレーの有効成分として使用することができる。あるいは、空気清浄機のフィルター又はマスクのカーゼ等に、活性を保持するような形態で塗布又は充填することにより、空気中のウィルスを捕獲し、人体等への感染の事前予防に使用することができる。 The anti-influenza virus agent of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of infectious diseases caused by influenza. As a use, for example, it can be used as an active ingredient of a coating agent or a spray for applying or spraying to the oral cavity or throat as a hygiene product against influenza infection in addition to nasal drops as a medicine. Or, it can be used for pre-prevention of infection to the human body etc. by capturing or filtering viruses in the air by applying or filling the air purifier filter or mask case in a form that retains its activity. it can.
式（Ｉ）中、Ｒ１は、１〜２個のアミド結合を含んでも良い炭素数２から１２のアルキル基、二重結合を含むアルケニル基、三重結合を含むアルキニル基のいずれかであり、下記の式で示される置換基のいずれかであることが好ましい（ｎは特に５が好ましい）。
Ｒ２は、カルボキシル基、あるいは水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれかであり、特に、カルボキシル基又は水酸基が好ましい。 R 2 is a carboxyl group or any one of an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a alkenyl group, and an alkynyl group via a hydroxyl group or sulfide, and a carboxyl group or a hydroxyl group is particularly preferable.
Ｒ３はＲ２と入れ替わった場合であり、水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはカルボキシル基のいずれかであり、特に、カルボキシル基又は下記の置換基が好ましい（ｍは特に１１が好ましい）。
式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−であり、Ｒ２及びＲ３の一方がカルボキシル基であり、他方が水酸基である化合物（Ｉａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
まず、Ｎ−アセチルノイラミン酸1をピリジン溶媒に溶解し、無水酢酸を用いてアセチル化を行い、次いで、ジアゾメタンを用いてメチル化を行い、シアル酸メチル完全アセチル化体2を得る。次に、シアル酸メチル完全アセチル化体2をジクロロメタンに溶解し、１−ドデカンチオールを加え、氷冷後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、反応を行う。その後、反応生成物の抽出及び精製を行うことにより、シアル酸チオラウリルグリコシド体3を得ることができる（α体及びβ体混合物）。
First, N-
次に、シアル酸チオラウリルグリコシド体3からβ−シアル酸チオラウリルグリコシド体4を単離精製し、メタノール中、ナトリウムメトキシドを用いてＺｅｍｐｌｅｎ条件下で処理することにより、β−脱Ｏ−アセチル化体5を得、得られた化合物5をメタノール中、メタンスルホン酸を用いて６０℃で一晩加熱還流し、アミンのメタンスルホン酸塩6を得る。次に、得られたアミンのメタンスルホン酸塩6をメタノールに溶解し、氷冷後、トリエチルアミン、続いて、塩化アクリロイルをゆっくりと滴下し、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応を行う。化合物6の中和には、８当量のトリエチルアミンが必要で、その後、４当量の塩化アクリロイルを添加することで、良好に、Ｎ−アクリロイル体7と塩の混合物を得ることができる。次に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え（０．１当量）、アセチル化を行い、完全保護されたＮ−アクリロイル体8を得る。
得られたＮ−アクリロイル体8をアセトン−蒸留水（９：１）混合溶液に溶解し、Ｎ−ヨードサクシンイミドを反応させ、反応産物を抽出精製、Ｏ−アセチルシアル酸誘導体11を得る。次に化合物11の脱Ｏ−アセチル化を行い、塩基条件下でメチルエステルの加水分解を行うことにより、シアル酸誘導体（Ｉａ）を取得することができる。
また、式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が−Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である化合物（Ｉｂ）は、例えば、以下のように合成することができる。
シアル酸チオラウリルグリコシド体3からα−シアル酸チオラウリルグリコシド体を単離精製し、上記と同様な方法でα−Ｎ−アクリロイル体12（化合物8のα体）を合成する。
得られたα−Ｎ−アクリロイル体12をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドの存在下で反応させ、脱保護を行いシアル酸誘導体化合物（Ｉｂ）を合成することができる。
In the formula (I), the compound (Ib) in which R 1 is CH 2 ═CH—CO—, R 2 is a carboxyl group, and R 3 is —S (CH 2 ) 11 CH 3 is, for example, Can be synthesized as follows.
The α-sialic acid thiolauryl glycoside is isolated and purified from the sialic acid thiolauryl glycoside 3, and the α-N-acryloyl 12 (the α form of compound 8) is synthesized by the same method as described above.
The obtained α-N-acryloyl compound 12 is dissolved in methanol, reacted in the presence of sodium methoxide, and deprotected to synthesize a sialic acid derivative compound (Ib).
さらに、式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が−Ｓ（ＣＨ２）１１ＣＨ３である化合物（Ｉｃ）は、例えば、以下のように合成することができる。
シアル酸チオラウリルグリコシド体3からα−シアル酸チオラウリルグリコシド体を単離精製し、上記と同様な方法でアミンのメタンスルホン酸塩（α体）13を合成する。次に13をメタノールに溶解し、トリエチルアミンと６−ブロモヘキサノイルクロライドを用いてＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応を行い、末端のブロモがクロライドに置換されたクロライド体14とブロマイド体15を得る。この反応は、−１５℃で行うことにより、クロライド体の生成を減少させることができる。
続いて、化合物14及び15の混合物をＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウムを用いて６０℃で反応させて末端にアジド基を持つシアル酸誘導体16へ変換し、さらに、メタノール中ナトリウムメトキシドを用いたＺｅｍｐｌeｎ条件下、脱Ｏ−アセチル化を行うことにより、シアル酸誘導体17を得ることができる。17を水素置換下、メタノール中、５％水酸化パラジウム存在下でアミン体18へ変換し、炭酸ナトリウム、アクリル酸クロリドによるアクリロイル化を行い、次いで、アセチル化によりヘキシル基をリンカーとして持つシアル酸誘導体19を合成する。
An α-sialic acid thiolauryl glycoside is isolated and purified from the sialic acid thiolauryl glycoside 3, and an amine methanesulfonate (α form) 13 is synthesized in the same manner as described above. Next, 13 is dissolved in methanol, and Schottten-Baumann reaction is performed using triethylamine and 6-bromohexanoyl chloride to obtain chloride 14 and bromide 15 in which the terminal bromo is substituted with chloride. By performing this reaction at −15 ° C., the production of chloride can be reduced.
Subsequently, a mixture of compounds 14 and 15 was dissolved in DMF, reacted with sodium azide at 60 ° C. to convert to a sialic acid derivative 16 having an azide group at the end, and sodium methoxide in methanol was used. The sialic acid derivative 17 can be obtained by performing de-O-acetylation under the Zemplen conditions. 17 is replaced with hydrogen, converted to amine 18 in methanol in the presence of 5% palladium hydroxide, acryloylated with sodium carbonate and acrylic acid chloride, and then acetylated with a sialic acid derivative having a hexyl group as a linker Synthesize 19
得られたＯ−アセチルシアル酸誘導体19をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドの存在下で反応させ、脱保護を行いシアル酸誘導体化合物（Ｉｃ）を合成することができる。 The obtained O-acetyl sialic acid derivative 19 is dissolved in methanol, reacted in the presence of sodium methoxide, and deprotected to synthesize a sialic acid derivative compound (Ic).
本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルス感染の予防及び治療のための抗ウィルス剤を調製することができる。
上記薬剤は、本発明の化合物、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
By containing the compound of the present invention as an active ingredient, an antiviral agent for prevention and treatment of viral infection, particularly influenza virus infection, can be prepared.
The drug may contain one or more kinds of the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof. Further, when the compound of the present invention represented by the general formula (I) is formulated, it is usually contained in the preparation so as to be 0.1 to 50% by mass, preferably 0.5 to 20% by mass. Is done.
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
The compounds of the present invention can be used as therapeutic agents for specific diseases in the form of pharmaceutical compositions that do not adversely affect the living body. Such compositions typically include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention.
“Pharmaceutically acceptable carriers” are those suitable for pharmaceutical administration, including solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, agents that act isotonically to delay adsorption and the like. Examples of preferred for diluting the carrier and the carrier include, but are not limited to, water, saline, finger solution, dextrose solution, collagen, human serum albumin, organic solvent, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Carboxyvinyl polymer, sodium alginate, sodium carboxymethyl starch, pectin, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petroleum jelly, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol , Lactose and the like. Non-aqueous media such as liposomes and non-volatile oils are also used. In addition, certain compounds that protect or promote the activity of the compounds of the present invention may be included in the composition.
本発明に係る薬剤は、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
The medicament according to the present invention is formulated so as to be suitable for a therapeutically appropriate route of administration, including intradermal, subcutaneous, oral (for example, including inhalation), transdermal and transmucosal administration. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous application include, but are not limited to, sterile diluents such as water for injection, saline solutions, non-volatile oils, polyethylene glycols, Glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents, benzyl alcohol or other preservatives such as methylparaben, antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite, soothing agents such as benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, ethylenediaminetetraacetic acid Chelating agents such as (EDTA), buffering agents such as acetate, citrate, or phosphate, and agents for osmotic pressure adjustment such as sodium chloride or dextrose.
The pH can be adjusted with acids or bases, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. Parenteral preparations are contained in ampoules, glass or plastic disposable syringes or multiple dose vials.
点鼻用薬剤として使用する場合、液剤、ゲル状剤、エアゾール剤等として使用することができ、この場合、担体として、高級アルコール（例えば、オクチルドデカノール等）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０）の他グリセリンプロパーノールなどの安定化剤などを使用することができる。
また、軟膏剤、クリーム剤として使用する場合には、担体として、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール等、当業者によって容易に選択可能な物質を使用することができる。
When used as a nasal drug, it can be used as a liquid, gel, aerosol, etc. In this case, as a carrier, a higher alcohol (for example, octyldodecanol), fatty acid ester (for example, isopropyl myristate) ), A suspending agent (for example, polysorbate 80), and a stabilizer such as glycerin propanol can be used.
When used as an ointment or cream, a substance that can be easily selected by those skilled in the art, such as petrolatum, liquid paraffin, squalane, cetanol, and stearyl alcohol, can be used as a carrier.
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
Oral compositions include inert diluents or carriers that are not harmful when incorporated into the body. Oral compositions are, for example, contained in gelatin capsules or compressed into tablets. For oral treatment, the active compound is incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules. Oral compositions can also be prepared using a flowable carrier, and the composition in the flowable carrier is applied orally. In addition, pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials may be included.
Tablets, pills, capsules, troches and the like may contain any of the following components or compounds with similar properties: excipients such as microcrystalline cellulose, binding such as gum arabic, tragacanth or gelatin Agents; swelling agents such as alginic acid, PRIMOGEL, or corn starch such as starch or lactose; lubricants such as magnesium stearate or STRROTES; lubricants such as colloidal silicon dioxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint, methyl A fragrance additive such as salicylic acid or orange flavor.
本発明の化合物によるウィルス感染症の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
また、点鼻、粘膜への塗布の場合には、適宜、適量を点鼻又は塗布することで投与量を調節することができる。
In the prevention or treatment of viral infections by the compounds of the present invention, the appropriate dosage level depends on the condition of the patient to be administered, the administration method, etc., but can be easily optimized by those skilled in the art. It is.
In the case of injection administration, for example, it is preferable to administer about 0.1 μg / kg to about 500 mg / kg of the patient's body weight per day, and it will generally be possible to administer a single dose or divided into multiple doses. Preferably, the dosage level is about 0.1 μg / kg to about 250 mg / kg per day, more preferably about 0.5 μg to about 100 mg / kg per day.
For oral administration, the composition is preferably provided in the form of a tablet containing 1.0 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750. 0, 800.0, 900.0 and 1000.0 mg. The compounds are administered on a regimen of 1 to 4 times daily, preferably once or twice daily.
In addition, in the case of application to the nose or mucous membrane, the dose can be adjusted by appropriately applying an appropriate amount to the nose or applying.
さらに、本発明には、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに感染した、又は感染する危険性のある哺乳動物の該感染症に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
Furthermore, the present invention also includes a method for preventing or treating viral infections, particularly mammals infected with or at risk of infection with influenza viruses.
Here, “treatment” means to prevent or alleviate the progression of the pathology of the infectious disease in a mammal that is likely to be infected with a virus or is infected. It is used as a broad meaning including.
さらに、本発明の抗ウィルス剤をウィルスによる感染症の予防又は治療の用途に用いる場合において、例えば、衛生用品としてのスプレー剤としての用途に関しては、医薬製剤として、点鼻薬、軟膏等の製剤化に準じて製造することができる。また、本発明の抗ウィルス剤を空気清浄機のフィルター又はマスクへの充填に利用する場合には、本発明の化合物の活性を損なうことなく、シート又は繊維等に塗布又は担持させることで使用することができる。 Further, when the antiviral agent of the present invention is used for the prevention or treatment of infectious diseases caused by viruses, for example, as a spray preparation as a sanitary product, a pharmaceutical preparation such as a nasal drop or an ointment is formulated. It can be manufactured according to. In addition, when the antiviral agent of the present invention is used for filling a filter or a mask of an air cleaner, it is used by being applied or supported on a sheet or fiber without impairing the activity of the compound of the present invention. be able to.
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。 Examples are shown below, but the present invention is not limited thereto.
〔合成例１〕５−アクリルアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソ酸（Ｉａ）の合成
メチル−５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（２）
Ｎ−アセチルノイラミン酸１（１．７５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解し、攪拌氷冷した。無水酢酸（１３ｍＬ，１４１．５０ｍｍｏｌ）を滴下後、反応液を室温に戻して一晩攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール−ジエチルエーテル（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解した。氷冷後、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。ＴＬＣで反応が完全に進行したのを確認後、酢酸を加え余剰量のジアゾメタンの処理を行った。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、シアル酸メチル完全アセチル化体２（２．６７ｇ，８８．２５％）を得た。
Methyl-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (2)
N-acetylneuraminic acid 1 (1.75 g, 5.66 mmol) was dissolved in pyridine (18 mL) and stirred and cooled with ice. Acetic anhydride (13 mL, 141.50 mmol) was added dropwise, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was concentrated and dissolved in methanol-diethyl ether (10 mL-10 mL). After ice cooling, a diazomethane ether solution was added dropwise. After confirming that the reaction was completely progressed by TLC, acetic acid was added and the excess amount of diazomethane was treated. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography [ethyl acetate] to obtain methyl sialate fully acetylated compound 2 (2.67 g, 88.25%).
メチル（ドデシル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（３）
シアル酸アセテート２（０．５０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（８９８μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え氷冷後、ボロントリフルオリドエチルエーテル錯体（３６７μＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え室温に戻し、３時間攪拌した。反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［トルエン−酢酸エチル １：２ （ｖ／ｖ）］で精製し、チオラウリルグリコシド３（０．５２ｇ，８１．３３％）を得た。
Sialic acid acetate 2 (0.50 g, 0.94 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 mL), 1-dodecanethiol (898 μL, 3.75 mmol) was added, and after ice cooling, boron trifluoride ethyl ether complex (367 μL, 2 .92 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was extracted with chloroform in the order of a cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography [toluene-ethyl acetate 1: 2 (v / v)] to obtain thiolauryl glycoside 3 (0.52 g, 81.33%). Obtained.
メチル（ドデシル−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（５）
β−チオラウリルグリコシド体４（０．２０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（６．５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和後、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮後、残査に目的とするβ−脱−Ｏ−アセチル化メチルエステル体５（ｑｕａｎｔ．）を得た。
Ｒｆ ０．６９［２：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール］
Methyl (dodecyl-5-acetamido-3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranoside) onate (5)
β-thiolauryl glycoside 4 (0.20 g, 0.30 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), sodium methoxide (6.50 mg, 0.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After neutralization with strongly acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin is removed, the filtrate is concentrated, and the intended β-de-O-acetylated methyl ester 5 (Quant.) Was obtained.
Rf 0.69 [2: 1 (v / v) chloroform-methanol]
［メチル（ドデシル−５−アミノ−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロシド）オネート］メタンサルフェート（６）
β−脱−Ｏ−アセチル化メチルエステル体５（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸塩（３８μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩加熱還流した。室温まで冷却後、陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−９３ＺＵ（ＯＨ− 型）で中和を行い、イオン交換樹脂を除去した。ろ液を濃縮後、残査に目的とするβ−アミンのメタンスルホン酸塩６（ｑｕａｎｔ．）を得た。
Ｒｆ ０．４１［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール−水］
[Methyl (dodecyl-5-amino-3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D-galacto-2-nonuroside) onate] methane sulfate (6)
β-de-O-acetylated methyl ester 5 (0.15 g, 0.29 mmol) is dissolved in methanol (1.4 mL), methanesulfonate (38 μL, 0.58 mmol) is added, and the reaction solution is mixed. Refluxed overnight. After cooling to room temperature, neutralization was performed with an anion exchange resin IRA-93ZU (OH-type) to remove the ion exchange resin. After concentrating the filtrate, the target β-amine methanesulfonate 6 (quant.) Was obtained in the residue.
Rf 0.41 [65: 25: 4 (v / v / v) chloroform-methanol-water]
メチル（ドデシル−Ｎ−アクリルアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（８）
β−アミンメタンスルホン酸塩７（０．２７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、メタノールに溶解し、トリエチルアミン（５３５μＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を滴下後、アクリル酸クロリド（１５６μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、濃縮し、ピリジン（２．５ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９０６μＬ，９．６０ｍｍｏｌ）を加え，一晩攪拌した。濃縮し、氷水を加え、１Ｍ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢エチ ５：６ （ｖ／ｖ）］で精製し、β−Ｎ−アクリロイル体８（２６３ｍｇ，７９．７０％）を得た。
β-Aminemethanesulfonate 7 (0.27 g, 0.48 mmol) was dissolved in methanol under an argon atmosphere, triethylamine (535 μL, 3.84 mmol) was added dropwise, and then acrylic acid chloride (156 μL, 1.92 mmol) was added. It was dripped. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, pyridine (2.5 mL), dimethylaminopyridine (23 mg, 0.19 mmol) and acetic anhydride (906 μL, 9.60 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, ice water was added, and extraction was performed using chloroform in the order of 1M sulfuric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate 5: 6 (v / v)] to obtain β-N-acryloyl compound 8 (263 mg, 79.70%).
メチル−Ｎ−アクリルアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロサミネート（１１）
Ｎ−アクリロイル体８（３．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を水−アセトン［１：９（ｖ／ｖ）］混合溶媒（１５ｍＬ）に溶かし、氷冷後、Ｎ−ヨードサクシンイミド（１．９６ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［トルエン−酢酸エチル １：２ （ｖ／ｖ）］で精製し、重合性Ｏ−アセチルシアル酸誘導体１１（ｑｕａｎｔ．）を得た。
N-acryloyl compound 8 (3.00 g, 4.36 mmol) was dissolved in water-acetone [1: 9 (v / v)] mixed solvent (15 mL), and after ice cooling, N-iodosuccinimide (1.96 g, (8.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added, and extraction was performed using chloroform in the order of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 10% aqueous sodium thiosulfate solution, and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [toluene-ethyl acetate 1: 2 (v / v)] to obtain polymerizable O-acetylsialic acid derivative 11 (quant.).
５−アクリルアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソ酸（Ｉａ）
重合性Ｏ−アセチルシアル酸誘導体１１（１．３６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和後、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮した。残渣に０．０５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＴＬＣにより反応の終了を確認後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮し、目的とする水溶性シアル酸誘導体（Ｉａ）を定量的に得た。
The polymerizable O-acetylsialic acid derivative 11 (1.36 g, 2.0 mmol) was dissolved in methanol (14 mL), sodium methoxide (43 mg, 0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After neutralization with strongly acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin was removed and the filtrate was concentrated. After adding 0.05M NaOH aqueous solution to the residue and confirming the completion of the reaction by TLC, neutralization with strong acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), removing the ion exchange resin, concentrating the filtrate, The objective water-soluble sialic acid derivative (Ia) was obtained quantitatively.
〔合成例２〕ドデシル−５−アクリルアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシドン酸（Ｉｂ）の合成
メチル（ドデシル−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート
α−チオラウリルグリコシド体（１．３６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和後、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮後、残査に目的とするα−脱−Ｏ−アセチル化メチルエステル体（ｑｕａｎｔ．）を得た。
Ｒｆ ０．７３［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール−水］
Synthesis Example 2 Synthesis of dodecyl-5-acrylamide-3,5-dideoxy-2-thio-D-glycero-α-D-galacto-2-nonopyranoside acid (Ib)
Methyl (dodecyl-5-acetamido-3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranoside) onate α- thiolauryl glycoside (1.36 g, 2. 0 mmol) was dissolved in methanol (14 mL), sodium methoxide (43 mg, 0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After neutralization with strong acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin is removed, the filtrate is concentrated, and the desired α-de-O-acetylated methyl ester ( quant.).
Rf 0.73 [65: 25: 4 (v / v / v) chloroform-methanol-water]
［メチル（ドデシル−５−アミノ−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロシド）オネート］メタンサルフェート
α−脱−Ｏ−アセチル化メチルエステル体（１．０２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸塩（２６０μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を二晩加熱還流した。室温まで冷却後、陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−９３ＺＵ（ＯＨ−型）で中和を行い、イオン交換樹脂を除去した。ろ液を濃縮後、残査に目的とするα−アミンのメタンスルホン酸塩（９９０ｍｇ，８８．０８％）を得た。
Ｒｆ ０．５２［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール−水］
[Methyl (dodecyl-5-amino-3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonuroside) onate] methane sulfate α-de-O-acetylated methyl ester (1 (0.02 g, 2.00 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), methanesulfonate (260 μL, 4.00 mmol) was added, and the reaction was heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, neutralization was performed with an anion exchange resin IRA-93ZU (OH - type) to remove the ion exchange resin. The filtrate was concentrated, and the target α-amine methanesulfonate (990 mg, 88.08%) was obtained in the residue.
Rf 0.52 [65: 25: 4 (v / v / v) chloroform-methanol-water]
メチル（ドデシル−Ｎ−アクリルアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（１２）
α−アミンメタンスルホン酸塩（９９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ，１４．０８ｍｍｏｌ）を滴下後、アクリル酸クロリド（５７２μＬ，７．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ，１４．０８ｍｍｏｌ）とアクリル酸クロリド（５７２μＬ，７．０４ｍｍｏｌ）の滴下を２回ほど繰り返した。反応終了後、濃縮し、ピリジン（９ ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３ｍＬ，３５．２０ｍｍｏｌ）を加え，一晩攪拌した。濃縮し、氷水を加え、１Ｍ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル ５：６ （ｖ／ｖ）］で精製し、α−Ｎ−アクリロイル体１２（７４２ｍｇ，６１．３２％）を得た。
α-Amine methanesulfonate (990 mg, 1.76 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) under an argon atmosphere, triethylamine (1.96 mL, 14.08 mmol) was added dropwise, and then acrylic acid chloride (572 μL, 7.04 mmol). ) Was added dropwise. Further, dropwise addition of triethylamine (1.96 mL, 14.08 mmol) and acrylic acid chloride (572 μL, 7.04 mmol) was repeated about twice. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, pyridine (9 mL), dimethylaminopyridine (86 mg, 0.70 mmol) and acetic anhydride (3 mL, 35.20 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, ice water was added, and extraction was performed using chloroform in the order of 1M sulfuric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate 5: 6 (v / v)] to obtain α-N-acryloyl compound 12 (742 mg, 61.32%).
ドデシル−５−アクリルアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシドン酸（Ｉｂ）
重合性Ｏ−アセチルシアル酸誘導体１２（６０ ｍｇ，８７．２μｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応終了後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮した。残渣に０．２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＴＬＣにより反応の終了を確認後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮し、目的とする水溶性シアル酸誘導体（Ｉｂ）（４４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
Polymeric O-acetylsialic acid derivative 12 (60 mg, 87.2 μmol) was dissolved in methanol (0.6 mL), and sodium methoxide (2 mg, 0.8 mmol) was added at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with a strongly acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin was removed, and the filtrate was concentrated. After adding 0.2 M NaOH aqueous solution to the residue and confirming the completion of the reaction by TLC, neutralization with strong acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), removing the ion exchange resin, concentrating the filtrate, The objective water-soluble sialic acid derivative (Ib) (44 mg, quant.) Was obtained.
〔合成例３〕５−（６−アクリルアミドヘキシルアミド）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシドン酸（Ｉｃ）
メチル（ドデシル−Ｎ−６−アジデヘキシルアミノ−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド） オネート（１６）
α−アミンメタンスルホン酸塩１３（４．２６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解する。アルゴン雰囲気下、−１５℃で、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下後、ジエチルエーテル（４．８ｍＬ）で希釈した６−ブロモヘキサノイルクロリド（１．２ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、濃縮し、ピリジン（４９ｍＬ）、無水酢酸（１４．３ｍＬ，１５１．６ｍｍｏｌ）を加え，一晩攪拌した。濃縮し、氷水を加え、１Ｍ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢エチ １：１ （ｖ／ｖ）］で精製し、ブロマイド体１４とクロライド体１５（２．４８ｇ，４０．２８％）を得た。得られた化合物をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解する。アルゴン雰囲気下、アジ化ナトリウム（５９７ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一時間撹拌した。氷水を加え、飽和食塩水とクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢エチ １：１ （ｖ／ｖ）］で精製し、アジド体１６（２．３７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
Methyl (dodecyl-N-6-azidehexylamino-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-no Nuropyranoside) Honate (16)
α-Amine methanesulfonate 13 (4.26 g, 7.6 mmol) is dissolved in methanol (30 mL). Triethylamine (2.1 mL, 15.1 mmol) was added dropwise at −15 ° C. under an argon atmosphere, and 6-bromohexanoyl chloride (1.2 mL, 7.8 mmol) diluted with diethyl ether (4.8 mL) was added dropwise. did. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, pyridine (49 mL) and acetic anhydride (14.3 mL, 151.6 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, ice water was added, and extraction was performed using chloroform in the order of 1M sulfuric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate 1: 1 (v / v)] to obtain bromide 14 and chloride 15 (2.48 g, 40.28%). The resulting compound is dissolved in DMF (24 mL). Under an argon atmosphere, sodium azide (597 mg, 9.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Ice water was added and extraction was performed using saturated saline and chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate 1: 1 (v / v)] to obtain azide 16 (2.37 g, quant.).
メチル（ドデシル−Ｎ−６−アジデヘキシルアミノ−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド） オネート（１７）
α−アジド体１６（１．７１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１７ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和後、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮後、残査に目的とするα−シアル酸誘導体１７（１．３３ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
Ｒｆ ０．５２［８：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール］
Methyl (dodecyl-N-6-azidehexylamino-3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranoside) ONATE (17)
The α-azide compound 16 (1.71 g, 2.2 mmol) was dissolved in methanol (17 mL), sodium methoxide (48 mg, 0.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After neutralization with strongly acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin is removed, the filtrate is concentrated, and the target α-sialic acid derivative 17 (1.33 g, quant) is added to the residue. .) Was obtained.
Rf 0.52 [8: 1 (v / v) chloroform-methanol]
メチル（ドデシル−Ｎ−６−アクリロイルアミノヘキシルアミノ−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド） オネート（１９）
α−シアル酸誘導体１７（１．３４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウムカーボン（２３５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、水素置換下、室温で１晩攪拌した。溶液は活性炭ろ過して濃縮し、メタノール（８ｍＬ）に溶解する。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．８４ｍｍｏｌ）を加え、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）で希釈したアクリル酸クロリド（３５９μＬ，４．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、セライトろ過して濃縮し、ピリジン（１７ｍＬ）、無水酢酸（４．２ｍＬ，４４．５１ｍｍｏｌ）を加え，一晩攪拌した。濃縮し、氷水を加え、１Ｍ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、ヘキシル基をリンカーとして持つシアル酸誘導体１９（６１０ｍｇ，３４．４６％）を得た。
The α-sialic acid derivative 17 (1.34 g, 2.21 mmol) was dissolved in methanol (13 mL), palladium hydroxide carbon (235 mg, 2.21 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen substitution. The solution is filtered through activated charcoal, concentrated and dissolved in methanol (8 mL). Under an argon atmosphere, triethylamine (1.2 mL, 8.84 mmol) was added, and acrylic acid chloride (359 μL, 4.42 mmol) diluted with 1,4-dioxane (1.4 mL) was added dropwise. After completion of the reaction, the mixture was filtered through celite and concentrated, pyridine (17 mL) and acetic anhydride (4.2 mL, 44.51 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated, ice water was added, and extraction was performed using chloroform in the order of 1M sulfuric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [ethyl acetate] to obtain sialic acid derivative 19 (610 mg, 34.46%) having a hexyl group as a linker.
５−（６−アクリルアミドヘキシルアミド）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシドン酸（Ｉｃ）
重合性Ｏ−アセチルシアル酸誘導体１９（５０ｍｇ，６２．４μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温下、１０時間攪拌した。反応終了後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮した。残渣に０．２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＴＬＣにより反応の終了を確認後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）で中和、イオン交換樹脂を除去し、ろ液を濃縮し、目的とする水溶性シアル酸誘導体（Ｉｃ）（２７ｍｇ，６９．２％）を得た。
Polymerizable O-acetylsialic acid derivative 19 (50 mg, 62.4 μmol) was dissolved in methanol (0.5 mL), sodium methoxide (1.3 mg, 0.8 mmol) was added at 0 ° C., and room temperature was maintained for 10 hours. Stir. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with a strongly acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), the ion exchange resin was removed, and the filtrate was concentrated. After adding 0.2M NaOH aqueous solution to the residue and confirming the completion of the reaction by TLC, neutralization with strong acidic cation exchange resin IR-120B (H + type), removing the ion exchange resin, concentrating the filtrate, The objective water-soluble sialic acid derivative (Ic) (27 mg, 69.2%) was obtained.
〔実験１〕赤血球凝集素阻害活性試験
本発明の化合物がインフルエンザウィルスの感染（対象細胞への侵入過程）を阻害する可能性について検討するため、ヘマグルチニンによる赤血球凝集効果に対する本発明の化合物の影響を検討した。ここでは、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）について確認を行った。
ヘマグルチニンとしては、ヒト型（Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）及びＡ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））、トリ型（Ａ／Ｄｕｃｋ／ＨＫ／３１３／７８（Ｈ５Ｎ３））を使用した。
用いた化合物の濃度は、それぞれ１ｍＭに調整したものを順次希釈して評価した。また、ポジティブコントロールとして用いたフェツインも１ｍＭに調整したものを順次希釈して評価した。本発明の化合物のうち、化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）において、有意な赤血球凝集効果の阻害活性が見出された（図１）。
[Experiment 1] Hemagglutinin inhibitory activity test In order to examine the possibility that the compound of the present invention inhibits influenza virus infection (invasion process into the target cell), the effect of the compound of the present invention on the hemagglutinin-induced hemagglutination effect was examined. investigated. Here, it confirmed about compound (Ia), (Ib), and (Ic).
As hemagglutinin, human type (A / PR / 8/34 (H1N1) and A / Aichi / 2/68 (H3N2)) and avian type (A / Duck / HK / 313/78 (H5N3)) were used.
The concentration of the compound used was evaluated by sequentially diluting those adjusted to 1 mM. In addition, fetuin used as a positive control was evaluated by sequentially diluting fetuin adjusted to 1 mM. Among the compounds of the present invention, compounds (Ib) and (Ic) were found to have significant hemagglutination inhibitory activity (FIG. 1).
〔実験２〕ノイラミニダーゼ活性阻害試験
次に、インフルエンザウィルスが感染細胞から遊離する際に必要なノイラミニダーゼ活性を本化合物が阻害するかどうか検討した。本実験においても、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）について確認を行った。また、ノイラミニダーゼは、ヒト型（Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）及びＡ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））、トリ型（Ａ／Ｄｕｃｋ／ＨＫ／３１３／７８（Ｈ５Ｎ３））由来のものを用いた。用いた化合物の濃度は、それぞれ１ｍＭに調整したものを順次希釈して評価した。
その結果、いずれの化合物もヒト型（Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）及びＡ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））、トリ型（Ａ／Ｄｕｃｋ／ＨＫ／３１３／７８（Ｈ５Ｎ３））由来のノイラミニダーゼ活性を有意に阻害することが確認された（図２）。ポジティブコントロールとして用いたオセルタミビルは、市販品を用いた。
[Experiment 2] Neuraminidase activity inhibition test Next, it was examined whether this compound inhibits neuraminidase activity required when influenza virus is released from infected cells. Also in this experiment, it confirmed about compound (Ia), (Ib), and (Ic). Neuraminidase is derived from human type (A / PR / 8/34 (H1N1) and A / Aichi / 2/68 (H3N2)) and avian type (A / Duck / HK / 313/78 (H5N3)). Was used. The concentration of the compound used was evaluated by sequentially diluting those adjusted to 1 mM.
As a result, all compounds are derived from human type (A / PR / 8/34 (H1N1) and A / Aichi / 2/68 (H3N2)) and avian type (A / Duck / HK / 313/78 (H5N3)). It was confirmed that the neuraminidase activity was significantly inhibited (FIG. 2). A commercial product was used as oseltamivir used as a positive control.
本発明の化合物は、インフルエンザウィルスの細胞への感染及び感染細胞からの遊離を効果的に阻害することから、インフルエンザ感染症の予防及び／又は治療を目的とした抗インフルエンザウィルス剤の開発、並びにインフルエンザ感染症の予防及び／又は治療に利用することができる。 Since the compound of the present invention effectively inhibits infection and release of influenza virus from cells, development of anti-influenza virus agents for the purpose of prevention and / or treatment of influenza infection, and influenza It can be used for the prevention and / or treatment of infectious diseases.
Claims (9)
（但し、式中、Ｒ１は、炭素数２から１２のアルキル基、二重結合を含むアルケニル基、三重結合を含むアルキニル基であり、何れも１〜２個のアミド結合を含んでも良いことを示し、Ｒ２は、カルボキシル基、あるいは水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示し、Ｒ３はＲ２と入れ替わった場合であり、水酸基かスルフィドを介した炭素数１〜１５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、あるいはカルボキシル基を示す）で表されるシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物。 Formula (I)
(However, in the formula, R 1 is an alkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an alkenyl group containing a double bond, or an alkynyl group containing a triple bond, and any of them may contain 1 to 2 amide bonds. R 2 represents a carboxyl group or an alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group having 1 to 15 carbon atoms via a hydroxyl group or sulfide, and R 3 is a case where R 2 is replaced with a hydroxyl group or sulfide. A sialic acid derivative compound represented by an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, or a carboxyl group, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
である請求項１に記載のシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物。 R 1 is the following substituent
The sialic acid derivative compound according to claim 1, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
（ただし、ｍは１〜１５の整数）である請求項２に記載のシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物。 R 2 is a carboxyl group, R 3 is the following substituent
The sialic acid derivative compound according to claim 2, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
（ただし、ｎは１〜８の整数）である請求項１に記載のシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物。 R 1 is the following substituent
The sialic acid derivative compound according to claim 1, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
である請求項６に記載のシアル酸誘導体化合物、及びその薬理学上許容される塩又は水和物。 n is 5, R 2 is a carboxyl group, R 3 is the following substituents
The sialic acid derivative compound according to claim 6, and a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
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