JP2009114175A - 貼付製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、小面積であっても長時間貼付可能である貼付製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤であって、粘着剤層は粘着剤と、難溶性薬物と、第１の有機液状成分と、第２の有機液状成分と、第３の有機液状成分と、架橋ポリビニルピロリドンとを含み、難溶性薬物の第１の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度以上であり、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第３の有機液状成分に対する溶解度以上である、貼付製剤を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤に関する。

貼付製剤はその薬物の消化管への吸収性及び肝臓での初回通過効果の回避、薬物を飲むことが困難な人に対しての優位性、投与忘れの防止効果など利点を多く含む、優れた投与形態であることが注目され、様々な種類の貼付製剤が開発されている。

貼付製剤についても、近年注目されているＱＯＬ（Quality of life、人生の質）の向上は必要と考えられる。したがって、貼付時のストレス軽減のために、貼付製剤の面積を縮小すること、および貼り換え時のわずらわしさおよび皮膚刺激を軽減するために、長時間貼付を可能とすることが望まれ、関連する技術文献としては、以下のものが挙げられる。

特開平８−１０４６２５号公報（特許文献１）は、多価アルコールと、多価アルコールの脂肪酸エステルと、架橋ポリビニルピロリドンとを含む貼付製剤を開示する。しかし、この文献は、１価アルコールの使用を開示しない。

特許第２５０３０９５号公報（特許文献２）は、アルコールと、多価アルコールの脂肪酸エステルと、架橋ポリビニルピロリドンとを含む貼付製剤を開示する。しかし、この文献は、１価アルコールおよび多価アルコールの使用を開示しない。

特公平７−９８７４４号公報（特許文献３）は、多価アルコールの脂肪酸エステルと、１価アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンとを含む貼付製剤を開示する。しかし、この文献は、多価アルコールの使用を開示しない。

また、上述の文献はいずれも、多価アルコールの脂肪酸エステルであって、多価アルコールのヒドロキシル基の少なくとも一部を有しているものを開示せず、そこでは貼付製剤の面積を縮小すること、および長時間貼付を可能とすることは、満足できるレベルには達成されていない。
特開平８−１０４６２５号公報 特許第２５０３０９５号公報 特公平７−９８７４４号公報

上記に鑑み、本発明は、小面積であっても長時間貼付可能である貼付製剤を提供することを課題とする。

かくして、一側面では本発明は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤であって、粘着剤層は粘着剤と、難溶性薬物と、第１の有機液状成分と、第２の有機液状成分と、第３の有機液状成分と、架橋ポリビニルピロリドンとを含み、難溶性薬物の第１の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度以上であり、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第３の有機液状成分に対する溶解度以上である、貼付製剤を提供する。

本発明では好ましくは、第１の有機液状成分は、第１の多価アルコールであり、第２の有機液状成分は、第２の多価アルコールの脂肪酸エステルであって、第２の多価アルコールのヒドロキシル基の少なくとも一部を有しているものであり、第３の有機液状成分は、１価アルコールである。

本発明では好ましくは、第２の多価アルコールの脂肪酸エステルは、２価アルコールの脂肪酸モノエステルであるか、または３価アルコールの脂肪酸モノもしくはジエステルである。

本発明では好ましくは、粘着剤層は、１００重量部の粘着剤に対して、０．１〜１５重量部の第２の有機液状成分を含む。

本発明では好ましくは、粘着剤が、ゴム系粘着剤である。

本発明では好ましくは、難溶性薬物の融点が、１００℃以上である。

本発明の貼付製剤の粘着剤層に含まれる架橋ポリビニルピロリドンは、多量の難溶性薬物を溶解することができる第１の有機液状成分を、保持できる。また、第１の有機液状成分は粘着エラストマーとの相溶性が低い場合であっても、粘着剤層に貼付前まで溶解状態で安定に保持することを可能とする。したがって、本発明の貼付製剤は、粘着剤層中に高濃度の難溶性薬物を保持することができるので、小面積であっても、難溶性薬物の結晶析出を抑制しつつ、十分量の難溶性薬物量を保持することが可能である。

また、本発明の貼付製剤を皮膚に貼付する場合、粘着剤層中の架橋ポリビニルピロリドンが、皮膚からの汗などの水分を粘着剤層へ誘引し、誘引された水分により粘着剤層から、難溶性薬物の溶解度の高い第１の有機液状成分が優先的に放出され、これに伴って難溶性薬物も粘着剤層から放出されることができる。したがって、本発明の貼付製剤は、皮膚への貼付の初期に難溶性薬物の放出性に優れる。

また、皮膚への貼付の初期に、第２の有機液状成分と比較して、難溶性薬物の溶解度のより高い第１の有機液状成分が粘着剤層から優先的に放出されることができる結果として、第１の有機液状成分と比較して難溶性薬物の溶解度の低い第２の有機液状成分が粘着剤層に優先的に残存することができる。この結果として、新しい液状成分組成となった粘着剤層に対する難溶性薬物の溶解度は低下し、難溶性薬物は粘着剤層と角質層との間で分配され、その結果良好に放出されることができる。それによって、難溶性薬物は、皮膚への貼付の中期にも、依然として高レベルで、安定的かつ持続的に放出されることができる。

さらに、皮膚への貼付の中期に、第３の有機液状成分と比較して、難溶性薬物の溶解度がより高い第２の有機液状成分が粘着剤層から優先的に放出されることができる結果として、第２の有機液状成分と比較して難溶性薬物の溶解度の低い第３の有機液状成分が粘着剤層に優先的に残存することができる。この結果として、新しい液状組成となった粘着剤層に対する難溶性薬物の溶解度はより低下し、難溶性薬物は、粘着剤層と角質層と間で分配され、その結果、良好に放出されることができる。それによって、難溶性薬物は、皮膚への貼付の後期にも、依然として高レベルで、安定的かつ持続的に放出されることができる。

以上のようにして、本発明の貼付製剤は、小面積であっても長時間貼付を可能とするのである。

以下、本発明の好ましい実施態様を示すが、それらの詳細な説明および特定の例は、例示の目的のみのためのものであることが意図されており、本発明の範囲を限定しない。以下の好ましい実施態様の説明は、単に例示的な性質のものであり、決して本発明、その応用、または用途を限定することが意図されるわけではない。

本発明で使用される支持体としては、特に限定はされないが、添加物、難溶性薬物が支持体中を通って背面から失われて含有量が低下しないもの、即ちこれらの成分が実質的に不透過性を有する材料が好ましい。具体的には、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂等からなるフィルム、金属箔やまたはこれらのラミネートフィルム等が挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材料からなる無孔フィルムと多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。

多孔性フィルムとしては、粘着剤層の投錨性が良好であれば特に限定されないが、例えば紙、織布、不職布、機械的に穿孔処理したシート等があげられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔性フィルムの厚みは投錨力の向上および貼付剤の柔軟性を考慮して１０〜５００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付剤の場合は１０〜２００μｍ程度、織布や不織布の場合は、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ²とすることが投錨力の向上の点で好ましい。

本発明の貼付製剤は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える。粘着剤層は粘着剤を含む。皮膚接着性の観点から、粘着剤は実質的に非含水系、すなわち疎水性の粘着剤が好ましい。粘着剤は特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ポリエステル系粘着剤が挙げられ、これらは単独でまたは２種以上組み合わせて使用される。

粘着剤の重量（２種以上配合される場合はそれらの合計重量）割合は特に限定されないが、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは３０〜９２．５重量％、より好ましくは５０〜９０重量％、もっとも好ましくは７０〜８０重量％である。

皮膚に対する接着性、特に初期の接着性、或いは耐汗性を、それ自身単独で有しているといった特性の観点からアクリル系粘着剤、とりわけ（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分として共重合した共重合体が好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等の炭素数が４以上の直鎖アルキル基または、分岐アルキル基である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これら単独でまたは、２種以上の組み合わせで使用される。

上記の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうるモノマーとしては、たとえば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシル基を有するモノマー；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホン酸を有するモノマー；（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基を有するモノマー；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニルを有する化合物等が挙げられ、これら単独または２種以上を組み合わせて使用される。これらモノマーの共重合は、得られる共重合体の重量平均分子量に応じて適宜設定される。

これらのうち、その共重合体自身の有する接着力、凝集力の観点から例えば、アクリル酸２−エチルヘキシルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸との共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシルエステルとアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルと酢酸ビニルとの共重合体等が好ましい。

また、粘着剤としては、十分な疎水性および皮膚接着力の観点から、非アクリル系粘着剤が好ましい。非アクリル系粘着剤は、非アクリル系エラストマーと、用いられる場合、後述のタッキファイヤーとからなる粘着性を有する組成物である。そのような非アクリル系粘着剤のうち、入手容易性の観点からは、例えば、スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）のエラストマー、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系エラストマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系エラストマー；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系エラストマー；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系エラストマー；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等の多価アルコール成分からなるポリエステル系エラストマー等を含む粘着剤が好ましく、これらは単独でまたは２種以上組み合わせて用いられる。

このうち、粘着特性、安定性、安全性のバランスの観点から、ゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤、とりわけポリイソブチレンを含む粘着剤が好ましい。ゴム系エラストマーはその粘度平均分子量によって、単独でまたは２種以上組み合わせて用いることができる。後記において、ゴム系粘着剤を用いる場合、必須に用いられるゴム系エラストマーを第１のゴム系エラストマーといい、目的によってさらに配合されるゴム系エラストマーを第２のゴム系エラストマー、第３のゴム系エラストマーなどとという。

第１のゴム系エラストマーの粘度平均分子量は特に限定されないが、好ましくは１，６００，０００〜６，５００，０００、より好ましくは、２，０００，０００〜６，０００，０００、さらに好ましくは２，５００，０００〜５，５００，０００、もっとも好ましくは３，０００，０００〜５，０００，０００である。

第１のゴム系エラストマーの粘度平均分子量は、１，６００，０００以上であると、その分子鎖が十分長くかつ複雑に絡み合っていることから、粘着剤層が多量の有機液状成分を保持することが容易となる。第１のゴム系エラストマーの粘度平均分子量は、６，５００，０００以下であると、他の成分と組み合わせてタックなどの粘着物性のバランスを取るのが容易となる。

ここにいう粘度平均分子量は、シュタウディンガーインデックス（Ｊ₀）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ₀値を用いて下式により求めるものである：

所望により、粘着剤層は、粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００第２のゴム系エラストマーをさらに含んでもよい。このような第１のゴム系エラストマーと比較して流動性の大きい第２のゴム系エラストマーを併用することで、第１のゴム系エラストマーと、他の粘着剤層成分との分離を防ぎ、粘着剤層は、適度な柔軟性を持つことが可能となる。

また、第２のゴム系エラストマーの粘度平均分子量が４０，０００に満たない場合、第２のゴム系エラストマーと他の粘着剤層成分との親和性が高く、他の粘着剤層成分と第１のゴム系エラストマーとの親和性が低くなり、これらが分離する可能性がある。一方、第２のゴム系エラストマーの粘度平均分子量が８５，０００を超える場合、第一のゴム系エラストマー成分と第２のゴム系エラストマーの親和性が高く、他の粘着剤層成分と第２のゴム系エラストマーとの親和性が低くなり、これらが分離する可能性がある。

第２のゴム系エラストマーの種類は第１のゴム系エラストマーと同様のものから独立的に選択して用いられる。第１のゴム系エラストマーと第２のゴム系エラストマーは同種であっても異種であってもよいが、両者の相溶性の観点から同種が好ましい。

第２のゴム系エラストマーの粘着剤層中における割合は特に限定されないが、１００重量部の第1のゴム系エラストマーに対して、好ましくは５０〜２００重量部、より好ましくは５０〜１５０重量部、最も好ましくは９０〜１１０重量部の範囲内である。第２のゴム系エラストマーが５０重量部よりも少ないと、第1のゴム系エラストマーの特性のみを発現する可能性があり、一方第２のゴム系エラストマーが２００重量部よりも多いと、粘着剤層の凝集力が低下する可能性がある。

あるいは、粘着剤層の凝集力をさらに増強する目的で配合される第２のゴム系エラストマーとしては、第１のゴム系エラストマーよりも粘度平均分子量が高いゴム系エラストマーが好ましい。所望により、第３のゴム系エラストマーを粘着剤層に添加してもよい。

粘着剤層は難溶性薬物を含む。ここにいう難溶性薬物は、対象に有効量を投与するために十分な量を粘着剤層に溶解させることが困難である薬物を意味する。より具体的には、その分配係数（１−オクタノール／水）、すなわち、ｌｏｇＰｏｗが０．５〜５．５であって、融点が１００℃以上のものである。十分に本発明の効果を達成するためには、難溶性薬物のｌｏｇＰｏｗは好ましくは１．０〜５．０、より好ましくは３．０〜５．０である。なお融点の上限値は特に限定されないが、実用的には３００℃以下が好ましい。

薬物のｌｏｇＰｏｗが０．５に満たない場合、そのような薬物の親水性が高いので、本発明をもってしてもそのような薬物結晶が粘着剤層中で析出する可能性がある。薬物のｌｏｇＰｏｗが５．５を越える場合、そのような薬物の疎水性は高く、薬物結晶が粘着剤層中で析出する可能性は小さいので、本発明の有利性は大きくない。

ここにいうｌｏｇＰｏｗとは、薬物の親水性又は疎水性を表す指標であり、「OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS lO7, Adopted by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient（n-octanol/water）,Shake FIask Method」に記載の方法により、個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。なお、本実施形態では、ｌｏｇＰの計算ソフトCache(登録商標) 、富士通製を用いてｌｏｇＰｏｗを算出した。ｌｏｇＰｏｗの測定（算出）に際しては、前記計算ソフトに化合物の構造式をインプットしｌｏｇＰｏｗを算出する。

ここにいう薬物の融点は、下記方法で測定した値を意味する。

装置：融点測定装置 MIYAMOTO RIKEN IND JAPAN製
測定方法：日本薬局方の融点測定法の第１法にしたがって、試料が毛細管内で液化して、固体を全く認めなくなった時の温度計の示度を読み取りこれを融点とする。

かかる難溶性薬物は特に限定されず、ヒトなどの哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る、すなわち経皮吸収可能な難溶性薬物が好ましい。そのような難溶性薬物としては、具体的には、例えば、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬などが挙げられる。

難溶性薬物のなかでも、女性ホルモンであるエストラジオール類は、更年期障害の処置に用いられる薬物である。エストラジオール類はエストラジオールと同様の生物学的特性を有する物質であって、類似の物理的・化学的性質を有する。かかるエストラジオール類としては、エストラジオール（4.008；融点179℃ ），エストロン（4.535；融点256℃）、エストリオール（3.239；融点282℃）、エチニルエストラジオール（エストロゲン）（4.017；融点146℃，ヘミ体）、ノレルゲストロミン（プロゲスチン）（3.689；融点131℃）等の卵黄ホルモンが挙げられる。なお、カッコ内はそれぞれそのｌｏｇＰｏｗおよび融点である。

更年期障害は近年、女性だけでなく、男性にも発症することが報告されている。対象者は人口の５０％以上、程度の差はあるが、近年注目されているＱＯＬ（Quality of life、人生の質）の向上において大きな課題を有する疾患である点で本発明では注目される。また、日本では疾患としての認識が低く、誰しも通過するもので疾患ではないという認識が強いのも現実である。またそれらの認識からか、対象となる患者も疾患という暗いイメージが無く、日常生活に於いても何ら変化無く過ごすということが多い。したがって、エストラジオール類含有貼付製剤は、面積を縮小すること、および長時間貼付を可能とすることが特に必要とされているにもかかわらず、粘着剤層へ難溶性である点で、本発明において特に有利である薬物である。

難溶性薬物の粘着剤層における割合は、難溶性薬物の効果を発揮できて、かつ粘着剤の粘着特性を損なわない範囲であれば特に限定されないが、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．２〜３重量％である。０．０１重量％より少ないと治療効果が十分でない恐れがあり、５重量％より多いと皮膚刺激の発生、および粘着剤層中で析出の可能性がある。

本発明では、粘着剤層に少なくとも３種の有機液状成分を含有させる。このような有機液状成分によって、難溶性薬物の高い放出速度を維持しつつ、長時間にわたり持続的かつ安定的な放出が達成される。前述のように少なくとも３種の有機液状成分を以下、第１の有機液状成分、第２の有機液状成分、および第３の有機液状成分と称する。これらの有機液状成分は、次の関係を充足する：難溶性薬物の第１の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度以上、好ましくはそれより大きく、難溶性薬物の第２の有機液状成分に対する溶解度は、難溶性薬物の第３の有機液状成分に対する溶解度以上、好ましくはそれより大きい。本明細書にいう難溶性薬物の有機液状成分に対する溶解度は、室温（２５℃）下、２４時間で、有機液状成分１ｇ中に、溶解した薬物の重量（ｍｇ）を、ＨＰＬＣによって測定した値を意味する。

第１の有機液状成分としては、第２および第３の有機液状成分と上述の関係を満たす限り特に限定されないが、当該関係を満たすように、第１の多価アルコールから選択されることが好ましい。難溶性薬物は、ある程度親水性・疎水性のバランスを有した化合物であるので、これを溶解する第１の有機液状成分は、適度な親水性・疎水性バランスを有することが望まれる。したがって、第１の有機液状成分は、第1の多価アルコールが好ましい。かかる第１の多価アルコールとして具体的には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類が挙げられ、これら単独または２種以上を組み合わせて使用される。より好ましい第1の多価アルコールとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールが挙げられる。

第１の有機液状成分の配合量は、粘着剤の１００重量部に対して、好ましくは１〜１５重量部、より好ましくは２〜１０重量部の範囲内である。

第２の有機液状成分は上記関係を充足するように選択されるものであって、具体例としては第２の多価アルコールの脂肪酸エステルが好ましい。第２の多価アルコールは第１の多価アルコールと同じであっても異なっていてもよいが、難溶性薬物の溶解性を向上させるという点で異なることが好ましい。

本発明では、前記第２の多価アルコールの脂肪酸エステルは、第２の多価アルコールのヒドロキシル基の少なくとも一部を有しているものである。そのようなエステルとしては例えば、第２の多価アルコールであるｎ価アルコールのｎ個のヒドロキシル基のうちの１〜（ｎ−１）個のヒドロキシル基が、脂肪酸のカルボキシル基とエステル結合したエステルが挙げられ、より具体的には三価アルコールの３つのヒドロキシル基のうち１つまたは２つのヒドロキシル基が、脂肪酸のカルボキシル基とエステル結合したエステル、および２価アルコールの２つのヒドロキシル基のうち１つのヒドロキシル基が、脂肪酸のカルボキシル基とエステル結合したエステルなどが例示される。このような有機液状成分は親水性部分および疎水性部分をその分子内に併せ持つので、本発明の目的では第２の有機液状成分として適している。親水性部分と疎水性部分のバランスの観点から、第２の多価アルコールのヒドロキシル基のうち１つのヒドロキシル基が脂肪酸とエステル結合したもの、すなわちモノエステルが好ましい。

かかる第２の多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコール脂肪酸エステル（別名：ミグリオール）、ステアリン酸グリコールが挙げられ、これらの単独でまたは２種以上組み合わせて用いられる。第１の有機液状成分の薬物溶解性を維持し、さらにエラストマー中から皮膚への難溶性薬物の透過促進、皮膚刺激性のバランスの観点から特に好ましくはプロピレングリコールモノラウレートである。第２の有機液状成分の配合量は、１００重量部の粘着剤に対して、好ましくは０．１〜１５重量部、より好ましくは１〜１０重量部の範囲内である。

第３の有機液状成分としては、十分な疎水性を有する観点から、１価アルコールが好ましい。１価アルコールとして具体的には、オレイルアルコール、ゲラニオール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セタノールが挙げられ、これらの単独でまたは２種以上組み合わせて用いられる。難溶性薬物の溶解性の観点から分岐アルコールではなく直鎖アルコールが有効であり、より好ましくはオレイルアルコールである。第３の有機液状成分の配合量は、１００重量部の粘着剤に対して、好ましくは１〜２０重量部、より好ましくは３〜１０重量部の範囲内である。

前記の第１、第２及び第３の有機液状成分の配合量が下限値以上であることで、難溶性薬物の粘着剤層への十分な溶解性が確保される。前記の第１、第２及び第３の有機液状成分の配合量が上限値以下であることで、これらの有機液状成分の粘着剤層中での保持が確保される。

粘着剤層は架橋ポリビニルポロリドンを含む。架橋ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと多官能性モノマーとを共重合させることにより得られる。使用される多官能性モノマーとしては、例えば、ヘキサメチレングリコールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリレート；ジエチレングリコールビスアリルカーボネート、トリアリルグリセリン、トリアリルシアヌレートなどのポリアリル化合物；エチレンビスマレイミドなどのポリマレイミド化合物などが用いられる。あるいは、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチリデンビスビニルピロリドン、ジビニルケトン、ブタジエン、イソプレンなども用いられ得る。

共重合される多官能性モノマーの量は、モノマー全量に対して、０．１〜１０モル％が好ましい。０．１モル％未満であると得られる架橋ポリビニルピロリドンが、エラストマー中で溶解或いは膨潤してしまい架橋体として機能することが困難となる可能性がある。多官能性モノマーの量が、１０モル％を越えると、ビニルピロリドンとしての特性が希釈されその特性を発揮することが困難となる可能性がある。

難溶性薬物の溶解度が比較的高い有機液状成分は、極性の高い傾向にあるので、結果的に粘着剤層から滲み出しやすい傾向にある。架橋ポリビニルピロリドンは、このような第１の有機液状成分を粘着剤層に保持されるのを助けるよう働く。

架橋ポリビニルピロリドンは、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ）、ポリプラスドン（ＩＳＰ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ）、クロスポビドン（五協産業）などの商品名で商業的に入手可能である。添加量に対するその効果を考慮した場合、粒子系の最も小さな物の表面積が最も広く有効であり、その観点から好ましくはコリドンＣＬ−Ｍである。架橋ポリビニルピロリドンの配合量は、１００重量部の粘着剤に対して、好ましくは５〜４０重量部、より好ましくは１０〜２０重量部の範囲内である。

粘着剤層は所望により、例えば粘着剤層を可塑化し、皮膚刺激性を低減する目的で、さらなる有機液状成分を含むことができる。具体的には、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケート、ミリスチン酸イソトリデシル等の脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ジイソプロピル、パルミチン酸オクチル等の炭素数１２から１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸アルキルエステル；炭素数８〜１０の脂肪酸；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール等の有機溶剤；流動パラフィン等の炭化水素類；その他、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリンエステル（室温で液状の物）、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸、１、３−プロパンジオール、グリセリン等が挙げられ、勿論、これらの中から常温で液状のものが使用される。また、これらは単独でまたは２種以上の組み合わせて使用される。粘着剤層成分の相溶性を改善することで粘着性を向上させる観点から、脂肪酸アルキルエステルが好ましい。特に、安定性および経皮吸収促進効果の観点から、炭素数１２から１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステルがより好ましい。

さらに、難溶性薬物の経皮吸収性の向上を考慮して、上記の脂肪酸エステルに加えて、炭素数８〜１０の脂肪酸およびグリセリンを併用しても良い。炭素数８〜１０の脂肪酸としては、例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）等が挙げられる。

上記さらなる有機液状成分の配合量は１００重量部の粘着剤に対して、好ましくは１〜３０部、より好ましくは５〜１０重量部の範囲内である。この配合量を１重量部以上にすることによって、粘着剤層の可塑化が効果的に起こり皮膚刺激性を低減することが出来る。一方、３０重量部を超える場合、粘着剤層が有する凝集力によっても液状可塑剤を粘着剤層中に保持させることが出来ない場合があり、粘着剤層表面にブルーミングして接着性が劣る場合がある。

粘着剤がタッキファイヤーを含む場合、そのようなタッキファイヤーとしては、例えば、ポリブテン類、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、クマロン系樹脂等が挙げられ、これらは、１種でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。タッキファイヤーの割合は、粘着剤の総重量に基づき、好ましくは３０〜９０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％の範囲内である。タッキファイヤーの割合を３０重量％以上にすることで良好なタック性能が得られる。一方、９０重量部を超えると粘着剤層が破壊傾向を示したりして好ましくない場合がある。

粘着剤層は、本発明の効果を阻害しないかぎり、任意成分として他の添加剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の高沸点有機溶剤、ピロリドンカルボン酸エステル等の吸収促進剤等）、他のゴム成分などを含有していてもよい。添加剤の割合は、架橋剤を除く粘着剤層の全重量に基づいて、１〜１０重量％であるのが好ましい。粘着剤層の厚みは、通常２０〜4００μｍ、好ましくは３０〜３００μｍである。

所望により、これらの粘着剤層に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、化学的架橋処理などを施すことができる。薬物等に悪影響なく架橋処理するためには架橋剤による化学的架橋処理が好ましい。架橋剤としては特に限定されないが、塩基性薬物により架橋の形成が阻害されない架橋剤、例えば有機金属化合物（例えばジルコニウム及び亜鉛アラニアネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛等が挙げられる）、金属アルコラート（例えばテトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムブチレート等が挙げられる）または、金属キレート化合物（例えばジ−ｉ―プロポキシビス（アセチルアセトン）チタネート、テトラオクチレングリコールチタネート、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセテート）、アルミニウムトリス（エチルアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセテート）等が挙げられる）等が好ましく、これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。架橋剤の添加量は、粘着剤１００重量部に対して通常０．１〜１重量部の範囲内である。

以上のような本発明の貼付製剤は、小面積、好ましくは１〜３０ｃｍ²、より好ましくは２〜２０ｃｍ²で有効量の難溶性薬物を投与することができる。

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下文中で部とあるのは全て重量部を意味する。
（粘着剤Ａの調製）
第１のゴム系エラストマーとしての粘度平均分子量４，０００，０００のポリイソブチレン １４．７部、第２のゴム系エラストマーとしての粘度平均分子量５５，０００のポリイソブチレン １４．７部、およびタッキファイヤーとしてのポリブテン ４４．２部を混合して粘着剤Ａを得た。
（難溶性薬物）
エストラジオールを用いた。エストラジオールのｌｏｇＰｏｗは４．００８であり、融点は１７９℃であった。
（有機液状成分）
第１の有機液状成分としてのジプロピレングリコール：エストラジオールの溶解度は１３３ｍｇ／ｇ；
第２の有機液状成分としてのプロピレングリコールモノラウレート：エストラジオールの溶解度は２３ｍｇ／ｇ；
第３の有機液状成分としてのオレイルアルコール：エストラジオールの溶解度は１２ｍｇ／ｇ；
その他の有機液状成分としてのミリスチン酸イソプロピル：エストラジオールの溶解度は０ｍｇ／ｇ。

＜実施例１＞
粘着剤Ａ７３．６部、ジプロピレングリコール３部、プロピレングリコールモノラウレート３部、オレイルアルコール５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ（以下単に「ＢＡＳＦ」と示す。）製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得た。該塗工液を、ポリエステルフィルム（７５μｍ厚）に、乾燥後の厚みが１６０μｍになるように塗工し、乾燥してポリエステルフィルム（１２μｍ厚）に貼りあわせ、５ｃｍ²の小片に打ち抜いて本発明の貼付製剤を得た。

＜実施例２＞
粘着剤Ａ７１．６部、ジプロピレングリコール５部、プロピレングリコールモノラウレート３部、オレイルアルコール５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして本発明の貼付製剤を得た。

＜実施例３＞
粘着剤Ａ７８．６部、ジプロピレングリコール３部、プロピレングリコールモノラウレート３部、オレイルアルコール５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして本発明の貼付製剤を得た。

＜比較例１＞
粘着剤Ａ７６．６部、プロピレングリコールモノラウレート３部、オレイルアルコール５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして比較例１の貼付製剤を得た。

＜比較例２＞
粘着剤Ａ７６．６部、ジプロピレングリコール３部、オレイルアルコール５部、ミリスチン酸イソプロピル５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして比較例２の貼付製剤を得た。

＜比較例３＞
粘着剤Ａ７８．６部、ジプロピレングリコール３部、プロピレングリコールモノラウレート３部、ミリスチン酸イソプロピル５部、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）１０部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして比較例３の貼付製剤を得た。

＜比較例４＞
粘着剤Ａ８３．６部、ジプロピレングリコール３部、プロピレングリコールモノラウレート３部、オレイルアルコール５部、ミリスチン酸イソプロピル５部にｎ−ヘキサンを添加、エストラジオール０．４部を混合して塗工液を得たほかは、実施例１と同様にして比較例４の貼付製剤を得た。以上のような実施例および比較例の粘着剤層の組成を表１に示した。

（実験例）
上記各実施例および各比較例にて作製した貼付製剤について、以下に示す試験を行った。
実験例１（接着力試験）
（試験方法）
ＪＩＳ規格の接着：Ｚ０２３７に準じ、ステンレス板を用いて測定を実施した。尚、１２ｍｍ幅の試験片で測定した値をそのまま表記した。
結果を表２および表３に示した。

比較例４では、極性の高い有機液状成分を粘着剤層に保持できず、表面にブルーミングしている為、接着力は測定されなかった。これは粘着剤層が架橋ポリビニルピロリドンを含有していないことによるものと考えられた。他については、貼付性、長期貼付性についても問題ないと考えられた。

実験例２（透過性試験）
（試験方法）
薬物の皮膚の透過性を評価する為、ＶＩＤＲＥＸ社製たて型膜透過試験装置を使用してヘアレスマウス皮膚（オス、８週令）からの薬物の透過性を評価した。試験温度は３２℃。
一定時間ごとに容器内の溶液を回収し、同量の３２℃レセプター液（生理食塩水）追加した。
この操作を繰り返し、回収された溶液の薬物濃度（ＨＰＬＣにて測定）から、一定時間あたり皮膚の一定面積から透過される薬物の量（ES Flux[μg/cm2/hr]）を算出した。表３の結果により、透過性試験において比較例４のサンプルは試験から除外した。結果を図１に示した。

図１より明らかなように、実施例１〜３で作製された貼付製剤については、貼付後約１０時間で一定の放出量に達し、貼付後７２時間までの透過性試験結果においてほぼ一定の透過性を示した。これに対して、比較例１〜３で作製された貼付製剤については、貼付後１０時間以内に放出量が最大となり、貼付後１２時間後で薬物の透過性が低下するか、または顕著な低下傾向を示した。上記試験結果から、本発明の貼付製剤は長期間皮膚に貼付しても、持続的かつ安定的に難溶性薬物が放出されることを確認できた。

実験例３(結晶析出の確認)
貼付製剤中のエストラジオールの結晶の析出を下記の通り評価した。
（装置名称） デジタルマイクロスコープ VHX-600 KEYENCE製
（試験方法） 偏光レンズを組み合わせ、透過法による目視評価により結晶の有無を確認した。
（試験条件） 室温で３ヶ月保管、サンプル形状は２ｃｍ×２ｃｍの矩形。
本発明の範囲内である実施例１〜３の貼付製剤はいずれも、結晶を析出することなく、難溶性薬物を保持することができた。

以上の結果から、粘着剤層が、難溶性薬物、第１、第２および第３の有機液状成分、並びに架橋ポリビニルピロリドンを含有することにより、本発明の効果は達成されたことが実証された。

本発明の説明は、単に例示的な性質のものであり、かくして本発明の要旨から離れないその変形態様は、本発明の範囲内であるべきことが意図される。そのような変形態様は、本発明の精神および範囲から離れるものとしてみなされるべきではない。

図１は、実施例及び比較例の透過性試験結果を示す。

Claims (8)

1. 支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤であって、
   前記粘着剤層は粘着剤と、難溶性薬物と、第１の有機液状成分と、第２の有機液状成分と、第３の有機液状成分と、架橋ポリビニルピロリドンとを含み、
   前記難溶性薬物の前記第１の有機液状成分に対する溶解度は、前記難溶性薬物の前記第２の有機液状成分に対する溶解度以上であり、
   前記難溶性薬物の前記第２の有機液状成分に対する溶解度は、前記難溶性薬物の前記第３の有機液状成分に対する溶解度以上である、
   貼付製剤。
2. 前記第１の有機液状成分は、第１の多価アルコールであり、
   前記第２の有機液状成分は、第２の多価アルコールの脂肪酸エステルであって、前記第２の多価アルコールのヒドロキシル基の少なくとも一部を有しているものであり、
   前記第３の有機液状成分は、１価アルコールである、
   請求項１記載の貼付製剤。
3. 前記第２の多価アルコールの脂肪酸エステルは、２価アルコールの脂肪酸モノエステルであるか、または３価アルコールの脂肪酸モノもしくはジエステルである、請求項２記載の貼付製剤。
4. 前記粘着剤層は、１００重量部の前記粘着剤に対して、０．１〜１５重量部の前記第２の有機液状成分を含む、請求項１記載の貼付製剤。
5. 前記粘着剤が、ゴム系粘着剤である請求項１記載の貼付製剤。
6. 前記ゴム系粘着剤は、粘度平均分子量が１，６００，０００〜６，５００，０００の第１のゴム系エラストマーと、粘度平均分子量が４０，０００〜８５，０００の第２のゴム系エラストマーを含む請求項５記載の貼付製剤。
7. 前記難溶性薬物の融点が、１００℃以上である請求項１記載の貼付製剤。
8. 前記難溶性薬物は、ｌｏｇＰｏｗ０．５〜５．５の薬物である請求項７記載の貼付製剤。

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