JP2009114081A - Ｏ／ｗ乳化型皮膚外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ステロイド性抗炎症剤の経皮吸収性、製剤の優れた使用感及び保湿性、ならびに皮膚刺激性の低減を兼ね備えた、ステロイド性抗炎症剤を含有する、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物を提供する。
【解決手段】（Ａ）ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）有機概念図による有機性値３００以下、かつ無機性値２００以下の油性成分、（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、（Ｄ）炭素数１６以上のアルコール及び（Ｅ）無極性油及びトリグリセリドから選ばれる油性成分を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ステロイド性抗炎症剤を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物に関するものである。

ステロイド性抗炎症剤を配合したクリーム製剤中では、ステロイド剤の結晶が水相に分散した状態になっている。軟膏等の油系基剤では、基剤はワセリン等を使用している場合が多く、極性のあるステロイド性抗炎症剤は溶解しない。よって、いずれの製剤においてもステロイド性抗炎症剤の経皮吸収性が低く、その効果が充分発揮されていなかった。また、油系基剤の製剤はべたつきがあり、使用感が悪いという問題もあった。

これに対して、難溶性薬物を高極性油で溶解させることにより、その経皮吸収性を高める技術が提案されている。しかしながら、ステロイド性抗炎症剤は水及び油に極めて溶けにくく、その溶解に高極性油を用いると一般に乳化系が不安定となり、実用性のあるクリームの作製が困難であった。

また、高極性油を多く用いた製剤は保湿性に欠ける上、皮膚への刺激性が高くなるという問題があった。保湿性及び低刺激性は、皮膚治療薬が機能を発揮する上で重要な要素の一つであり、ステロイド性抗炎症剤の溶解により、経皮吸収性を高めることによる治療効果、製剤の優れた使用感及び保湿性、ならびに皮膚刺激性の低減を兼ね備えた、ステロイド性抗炎症剤を含有する組成物の開発が望まれていた。

特開２００２−２０３１６号公報 特開２００３−３０６４１１号公報 特開２００６−８６２０号公報 特開２００３−２０１２３１号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ステロイド性抗炎症剤の経皮吸収性、製剤の優れた使用感及び保湿性、ならびに皮膚刺激性の低減を兼ね備えた、ステロイド性抗炎症剤を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ステロイド性抗炎症剤を（Ｂ）特定の油性成分で溶解させ、（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体で乳化して、さらに（Ｄ）炭素数１６以上のアルコール及び（Ｅ）無極性油又はトリグリセリドを配合したＯ／Ｗ乳化型組成物とすることにより、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
［１］．（Ａ）ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）有機概念図による有機性値３００以下、かつ無機性値２２０以下の油性成分、（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、（Ｄ）炭素数１６以上のアルコール及び（Ｅ）無極性油及びトリグリセリドから選ばれる油性成分を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
［２］．（Ｂ）成分に対する（Ｄ）成分が４０〜６５質量％、かつ（Ｂ）成分に対する（Ｅ）成分が４０〜８０質量％である、［１］記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
［３］．（Ｂ）成分が、ベンジルアルコールと多塩基酸エステルとの組み合わせである［１］又は［２］記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
［４］．（Ｄ）成分が、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコールから選ばれるアルコールである［１］〜［３］のいずれかに記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
［５］．（Ｅ）成分が、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン及びトリグリセリドから選ばれる油性成分である［１］〜［４］のいずれかに記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
［６］．（Ａ）成分が、吉草酸酢酸プレドニゾロン又は酪酸クロベタゾンである［１］〜［５］のいずれかに記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。

本発明によれば、ステロイド性抗炎症剤の経皮吸収性、製剤の優れた使用感及び保湿性、ならびに皮膚刺激性の低減を兼ね備えた、ステロイド性抗炎症剤を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物を提供することができる。

本発明のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物は、（Ａ）ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）有機概念図による有機性値３００以下、かつ無機性値２２０以下の油性成分、（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、（Ｄ）炭素数１６以上のアルコール及び（Ｅ）無極性油及びトリグリセリドから選ばれる油性成分を含有するものである。

（Ａ）ステロイド性抗炎症剤とは、ステロイド核（シクロペンタノ−ペルヒドロフェナントレン核）を有する脂溶性で、水不溶性の物質であり、常温（２５℃）で固体のものであれば特に限定されない。（Ａ）ステロイド性抗炎症剤としては、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、ハルシノニド、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ビバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸クロベタゾンが好ましい。

（Ａ）成分の配合量はその有効量であるが、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中０．０１〜３質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜２質量％、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。

（Ｂ）有機概念図による有機性値３００以下、かつ無機性値２２０以下の油性成分を使用することで、ステロイド性抗炎症剤の溶解により、経皮吸収性を高めることによる治療効果をより高めることができる。上記油性成分の有機性値としては、８０〜３００が好ましく、１００〜３００がより好ましく、無機性値としては、６０〜２２０が好ましく、８０〜２１０がより好ましい。

（Ｂ）成分としては、ベンジルアルコール（有機性値／無機性値＝１４０／１１５）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１００／２１０）及びアジピン酸ジイソプロピル（２２０／１２０）、セバシン酸ジイソプロピル（３００／１２０）、セバシン酸ジエチル（２８０／１２０）等多塩基酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、ベンジルアルコールと多塩基酸エステルの１種又は２種以上とを組み合わせて用いることが好ましい。このような組み合わせで用いることにより、組成物中の（Ａ）成分の溶解性をさらに高め、析出をより抑制することができる。特に、ベンジルアルコールとセバシン酸ジイソプロピルとの組み合わせ、ベンジルアルコールとアジピン酸ジイソプロピルの組み合わせが好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中３〜１０質量％が好ましく、より好ましくは４〜９質量％である。なお、（Ｂ）成分を２種以上組み合わせて配合する場合は、配合量はその合計量である。ベンジルアルコールと多塩基酸エステルの１種又は２種以上とを組み合わせる場合、ベンジルアルコール１〜４質量％と、多塩基酸エステル２〜６質量％が好ましく、ベンジルアルコール１．５〜４質量％と多塩基酸エステル２．５〜６質量％がより好ましい。ベンジルアルコールとセバシン酸ジイソプロピルとの組み合わせの場合は、ベンジルアルコール２〜４質量％とセバシン酸ジイソプロピル３〜６質量％が好ましく、ベンジルアルコール３〜４質量％とセバシン酸ジイソプロピル３〜６質量％がより好ましい。

（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体とは、アクリル酸とメタクリル酸アルキルとの共重合体であり、通常、アクリル酸と炭素数４〜５０、好ましくは炭素数８〜４０、より好ましくは１０〜３０のアルキル基を有するメタクリル酸アルキルとの共重合体である。（Ｃ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体としては、「カーボポール１３８２（ノベオン）（炭素数１０〜３０）」、「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−１（ノベオン）（炭素数８〜３０）」、「ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ−２（ノベオン）（炭素数８〜３０）」、共に日光ケミカルズ製等が挙げられる。

（Ｃ）成分の配合量は、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中０．１〜０．５質量％が好ましく、より好ましくは０．２〜０．４質量％である。

（Ｄ）炭素数１６以上のアルコールとしては、セチルアルコール（炭素数１６）、ステアリルアルコール（炭素数１８）、セトステアリルアルコール（炭素数１６，１８）、アラキルアルコール（炭素数２０）、ベヘニルアルコール（炭素数２２）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。炭素数の上限は特に限定されないが、好ましくは２４である。上記（Ａ）〜（Ｃ）成分からなる構成のＯ／Ｗ乳化型組成物は、硬いゲル状の乳化物になる場合があるが、（Ｄ）成分を配合することで、均一で伸びがあり、使用感の良いクリーム状製剤が得られる。

（Ｄ）成分としては、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールが好ましく、指での取りやすさ、保形性の良さの点から、セチルアルコールと、ベヘニルアルコール又はステアリルアルコールとを組み合わせて配合することが好ましい。

（Ｄ）成分の配合量は、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中１〜５質量％が好ましく、より好ましくは１．５〜４質量％である。なお、（Ｃ）成分を２種以上組み合わせて配合する場合は、配合量はその合計量である。セチルアルコールとベヘニルアルコールとを組み合わせた場合は、セチルアルコール１〜２質量％とベヘニルアルコール１〜２．５質量％が好ましい。

また、（Ｂ）成分に対する、つまり、（Ｂ）成分を１００質量％としたときの（Ｄ）成分は４０〜６５質量％が好ましく、より好ましくは４１〜６４質量％、さらに好ましくは４５〜６４質量％である。この範囲とすることで、（Ａ）成分の経皮吸収性と、優れた使用感との両立をより図ることができる。

（Ｅ）無極性油及びトリグリセリドから選ばれる油性成分としては、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。無極性油としては、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等が挙げられ、トリグリセリドとしては、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪酸を主成分とするトリグリセリド等が挙げられる。また、ブドウ種子油、オリーブ油等のトリグリセリドを含む油を用いることもできる。この中でもスクワラン、軽質流動パラフィン、オレイン酸を主成分とするトリグリセリドが好ましい。２種以上を組み合わせて使用する場合は、保湿性の持続感と使用感触の面から、スクワラン又は流動パラフィンと不飽和脂肪酸を主成分とするトリグリセリドの組み合わせが好ましい。

（Ｅ）成分の配合量は、Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中３〜７質量％が好ましく、より好ましくは３〜６質量％、さらに好ましくは３〜５質量％であり、２種以上を組み合わせる場合はその合計量である。２種以上を組み合わせて使用する場合は、無極性油とトリグリセリドとを組み合わせることが好ましく、無極性油に対する、つまり、無極性油を１００質量％としたときのトリグリセリドは２０〜１７５質量％が好ましく、より好ましくは２５〜１７０質量％、さらに好ましくは３０〜１７０質量％である。

また、（Ｂ）成分に対する、つまり、（Ｂ）成分を１００質量％としたときの（Ｅ）成分は４０〜８０質量％が好ましく、より好ましくは４２〜７８質量％である。この範囲とすることで、（Ａ）成分の経皮吸収性と、保湿性及び皮膚刺激性の低減との両立をより図ることができる。（Ｂ）成分に対する（Ｅ）成分の割合が４０質量％未満であると保湿性が低下するとともに皮膚刺激性が顕著になる場合が多く、８０質量％を超えると（Ａ）成分の溶解性および経皮吸収性が低下する傾向があるため、この範囲が特に好ましい。

Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物中の水分量は、７０〜９０質量％が好ましく、より好ましくは７５〜８５質量％であり、多価アルコール等を含む水相は、７８〜９０質量％が好ましい。このような、水分量及び水相の割合とすることで、（Ａ）成分の経皮吸収性及び使用感の改善効果をより得ることができる。

本発明のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物には、上記成分以外に本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用組成物に用いられる任意成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。任意成分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル等のノニオン界面活性剤、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、ｐＨ調整剤、キレート剤、緩衝剤、パルミチン酸セチル等の固形油等が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物はＯ／Ｗ乳化型である。Ｏ／Ｗ乳化型とすることで、実用的な使用感触と良好な経皮吸収性が両立できる。軟膏等の油系基剤の場合、皮膚中よりも製剤中のほうがその物質にとって安定な環境となりやすいため、経皮吸収率は油系基剤よりもＯ／Ｗ型乳化型組成物のほうが高くなる。

本発明のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物の製造方法としては特に限定されないが、乳化効率を考慮すると、通常、転相乳化法が好ましい。すなわち、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｄ）成分、（Ｅ）成分及びその他の油性成分を混合し、７０〜８０℃で均一溶解させ油相とする。別に、水及びその他の水性成分を７０〜８０℃で均一溶解させ水相とする。先に調製した油相に（Ｃ）成分を添加し、７０〜８０℃恒温下でホモミキサー又はディスパーを用いて高速攪拌しながら、水相をゆっくり添加し乳化物を得る方法が挙げられる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。また、特に明記のない場合は、表中の各成分の量は純分換算した量である。

［実施例１〜１８、比較例１〜４］
表１〜５に示す組成のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物を、下記方法で調製した。得られた皮膚外用組成物について、後述する評価をおこなった。結果を表中に併記する。
<Ｏ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物の調製方法>
（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｄ）成分、（Ｅ）成分及びその他の油性成分を混合し、７０〜８０℃で均一溶解させ油相とした。別に、水及びその他の水性成分を７０〜８０℃で均一溶解させ水相とした。先に調製した油相に（Ｃ）成分を添加し、７０〜８０℃恒温下でディスパーを用いて４０００ｒｐｍで攪拌しながら、水相をゆっくり添加し、添加後５分間乳化した。その後、スリーワンモーターを用いて５００ｒｐｍで低速攪拌しながら、室温まで徐々に放冷し、乳化物を得た。

<（Ａ）成分の溶解性>
少量の検体をスライドグラスに乗せてカバーガラスをかぶせ、偏光顕微鏡で観察した（倍率：４００倍）。下記基準に従って評価し、「◎」、「○」を良好と判断した。
［評価基準］
◎：（Ａ）成分が完全に溶解し、結晶は観察されない。
○：小さな溶け残りの結晶がごくわずかに観察される。
△：大小さまざまな大きさの結晶が観察され、完全には溶解していない。
×：（Ａ）成分の結晶構造が明瞭に観察され、溶解していない。

<クリーム状の物性>
検体の性状を観察し、下記基準に従って評価し、「○」を良好と判断した。
［評価基準］
○：適切な粘度とのびがあり、均一なクリーム状である。
△：粘度は適切だが、指でとりにくく、のびがない。
×：相分離し、皮膚外用組成物を調製できない（＊１）、あるいは、硬いゲル状になり、クリーム状でない（＊２）
なお、相分離、あるいはゲル状になった場合は、下記保湿性、皮膚刺激性、経皮吸収性については評価を行わなかったため、表中では「−」で示した。

<保湿性>
パネラー５名について、２５℃・６０％ＲＨ恒温恒湿下で、上腕内側部の初期角質水分量を角質水分量測定器（ＩＢＳ社製：ＳＫＩＣＯＮ２００）を用いて測定した後、検体０．５ｍＬを上腕内側部に塗布した。２５℃・６０％ＲＨ恒温恒湿下で３０分間安静にした後、塗布部の検体をアルコール綿でふき取り、角質水分量を再度測定した。初期角質水分量を１００としたときの３０分後の角質水分量を算出し、下記基準に従い５名の平均値を評価した。「◎」、「○」を良好と判断した。
［評価基準］
◎：平均値が初期１００に対し２００以上
○：平均値が１６０以上２００未満
△：平均値が１２０以上１６０未満
×：平均値が１２０未満

<皮膚刺激性>
動物は、モルモット・ハーレー系・雌（日本エスエルシー（株））、７週齢を使用し、使用動物数は３匹／群であった。検体の投与量は０．０３ｍＬ／２ｃｍ×２ｃｍ、側腹部除毛皮膚に塗布により投与し、１回／日・３回投与した。投与後２４時間、３回投与後は２４時間、４８時間、７２時間に皮膚反応を観察し、下記Ｄｒａｉｚｅ法の皮膚反応判定基準に従って評価を行い、平均点：Σ（紅斑＋浮腫）／動物数（３）を算出した。得られた平均点から、下記基準に基づいて評価を行った。「◎」、「○」を良好と判断した。

［評価基準］
◎：平均点が０〜１．０未満
○：平均点が１．０〜２．５未満
△：平均点が２．５〜４．０未満
×：平均点が４．０以上

<経皮吸収性>
（１）皮膚試料の調製
へアレスマウスの背部皮膚から、４ｃｍ×３ｃｍの皮膚試料を採取した。
（２）皮膚透過成分量の測定
得られた皮膚試料を、垂直型拡散セル（フランツセル）に固定し、経皮吸収量を測定した。すなわち、垂直型拡散セルのドナーとレセプターの間に表皮側が上になる様に皮膚試料を挟み固定し、レセプター側を生理食塩水で満たした後、ドナー側の皮膚上に検体を１ｍＬ添加し、皮膚試料の全面に塗布した。添加８時間後にレセプター液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにより有効成分の皮膚透過量を測定した。測定条件は表の通りである。

塗布した検体中の（Ａ）成分量を１００％としたときの皮膚透過量を算出し、以下の基準に従って評価し、◎、○を良好と判断した。
［評価基準］
◎：１５％以上
○：１０％以上１５％未満
△：５％以上１０％未満
×：５％以下

実施例及び比較例で使用した原料を下記に示す。

Claims (6)

1. （Ａ）ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）有機概念図による有機性値３００以下、かつ無機性値２２０以下の油性成分、（Ｃ）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、（Ｄ）炭素数１６以上のアルコール及び（Ｅ）無極性油及びトリグリセリドから選ばれる油性成分を含有するＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
2. （Ｂ）成分に対する（Ｄ）成分が４０〜６５質量％、かつ（Ｂ）成分に対する（Ｅ）成分が４０〜８０質量％である請求項１記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
3. （Ｂ）成分が、ベンジルアルコールと多塩基酸エステルとの組み合わせである請求項１又は２記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物
4. （Ｄ）成分が、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコールから選ばれるアルコールである請求項１〜３のいずれか１項記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
5. （Ｅ）成分が、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン及びトリグリセリドから選ばれる油性成分である請求項１〜４のいずれか１項記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。
6. （Ａ）成分が、吉草酸酢酸プレドニゾロン又は酪酸クロベタゾンである請求項１〜５のいずれか１項記載のＯ／Ｗ乳化型皮膚外用組成物。