JP2009001586A - ケトロラクの鼻腔内投与のための治療用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】鎮痛活性および抗炎症活性を有する、鼻腔内投与に適した治療用組成物を提供することであって、ここで、この組成物は、活性成分としてのケトロラクもしくは薬学的に受容可能なその塩、および刺痛の感覚を減じ、効力を向上させるための局所麻酔薬を提供すること。
【解決手段】患者へ鼻腔投与するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤および４％ ｗ／ｖ〜１０％(ｗ／ｖ）の局所麻酔薬と組み合わせて含む、組成物。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、鎮痛活性および抗炎症活性を有する、鼻腔内投与に適した治療用組成物に関連しており、ここで、この組成物は、活性成分としてのケトロラクもしくは薬学的に受容可能なその塩、および刺痛の感覚を減じ、効力を向上させるための局所麻酔薬を含む。本発明は、痛みを処置するために本組成物の鼻への投与を被験体に提供する治療方法にも関連しており、ここで、この被験体は刺痛の感覚が減じられ、そしてこの効力は既知の組成物に比べて向上している。

（発明の背景）
ケトロラク、すなわち５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸は、以下の式（Ｉ）を有する：

これは、ここ数年にわたって、トロメタミン塩で鎮痛薬および抗炎症薬として公知であり（特許文献１）、そしてヒトの治療において使用されている。特許文献１は、本明細書中に参考として援用される。

本化合物のラセミ形態ならびにそれぞれのＤ型およびＬ型の異性体の両方が公知である。多くの薬学的に受容可能な塩（最も一般的に使用されるのはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩である）もまた公知である。本明細書中の以下では、ケトロラクという名前は、ラセミ混合物もしくはいずれかの光学活性化合物を個々にもしくは集合的に包含するものとし、そして遊離酸およびトロメタミン塩もしくは前述のいずれかの任意の他の薬学的に受容可能な塩を包含するものとする。

ケトロラクに関する充分な文献が入手可能である（例えば、非特許文献１）。これは、多くの他の非ステロイド系の抗炎症剤と比べてかなり高い鎮痛活性を有する薬剤として記載されている。最も重要なことに、これはアヘン剤（例えば、モルヒネ）の鎮痛活性に匹敵する鎮痛活性を、後者の周知の副作用なしで有する。

ケトロラクは、鼻へと投与可能な組成物として処方され得ることが公知である。Ｒｅｃｏｒｄａｔｉに対する特許文献２を参照。しかしながら、いくつかの被験体において、刺痛もしくは刺激の感覚を生じる有害な局所反応が鼻腔内で起こることが見出されている。ケトロラクの鼻への組成物はＲｅｃｏｒｄａｔｉの特許文献内で検討されたような多くの利点を有しているが、一方、患者による受け入れを促進するためには、鼻への処方物の薬物動態プロフィールに悪影響をおよぼさない事と同時に、あらゆる刺痛感覚は最小限にされるべきである。

多数の物質が局所麻酔薬として公知であり、痛みの感覚を弱めるために様々な状況において局所的に適用される。これらの局所麻酔薬は、一般的に溶液中では活性ではないことは公知であり、ゆえにこれらは一般的に懸濁剤として、もしくはこの活性麻酔薬が溶解していないある種の局所処方物中に適用される。驚いたことに、ケトロラクが鼻に投与された際に刺痛を感じる特定の人々の刺痛感覚を最小限にするために、局所麻酔薬の溶液がケトロラクとともに使用され得ることが今や見出された。

特許文献３は、局所麻酔薬と組み合わせたｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖ阻害因子の組み合わせである、鼻への投与のための組成物を記載している。この刊行物で論じられているように、ＰＤＥ Ｖ阻害因子（例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標））を投与しようとする際に、特定の問題がある。このＰＤＥ Ｖ阻害因子は血管拡張薬であり、鼻への投与は鼻粘膜の脈管の多数の拡張を起こし、そしてこれは特定の患者にかゆみ、刺痛、なみだ目、もしくは他の刺激をもたらすと主張されている。この投薬形態において使用される局所麻酔薬の量は、表面麻酔を行なうのに必要な量よりも一般的に明らかに少ない。特に、特許文献３の段落［００７２］中で、「組成物は・・・表面麻酔用に市販されている表面調製物中の標準の量より低い濃度、すなわち４％（ｍ／ｖ）よりも低い濃度の局所麻酔薬（単数／複数）を含む。」と教示されている。この米国特許公報の教示に反して、我々は、ケトロラク（血管拡張薬ではないケトロラク）の投与によって起こる刺痛は、母集団中の特定のメンバーによって感じられるような刺痛の問題を減じるために、溶液としての組成物中に４％ ｗ／ｖ（すなわち、重量／容積で、これは質量／容積（ｍ／ｖ）と交換可能であり、溶液の容積リットル（「Ｌ」）で除算した物質の質量グラム（「ｇ」）に１００％を掛けたもの（％／ｇ／Ｌ）と定義される）よりも多い量を使用することにより、減少し得ることを見出した。

特許文献４は、局所麻酔薬および５−ＨＴ１Ｄアゴニストを鼻腔内に投与することによる片頭痛の処置に注意をひいている。これは、５−ＨＴ１Ｄアゴニストの吸収は局所麻酔薬の存在によって強化されるという仮説に基づいており、これは血管拡張の効果があると考えられている。吸収の増加は５ＨＴ１Ｄアゴニストのより速い分布および活性の開始を引き起こすに違いないと主張されている。この仮説を支持するデータは提供されておらず、５ＨＴ１Ｄの最大濃度に達する時間に関する記載はなされていない。驚くことに、本発明の好ましい処方物において、ケトロラクがその最大、すなわちピークの濃度（Ｃｍａｘ）に達する時間（Ｔｍａｘ）が短くされ、ゆえによりよい痛みの軽減を提供することが今や見出された。
米国特許第４，０８９，９６９号明細書 米国特許第６，３３３，０４４号明細書 米国特許出願公開第２００３／００２２８９４号明細書 英国特許出願公開第２３１５６７３号明細書 「Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ−Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒａｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｄｒｕｇｓ ３９（１）：８６−１０９、１９９０

（発明の要旨）
本発明の一つの局面は、鼻への投与のための組成物であって、この組成物は、有効な量の式（Ｉ）：

の化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤および４％〜１０％ ｗ／ｖの局所麻酔薬（例えば、塩酸リドカイン）との組み合わせで含む組成物である。好ましくは、この化合物は、約２．５〜２２．５％（ｗ／ｖ）のレベルで存在するケトロラクトロメタミンであり、麻酔薬は、５％〜１０％ ｗ／ｖのレベルで存在し、組成物は、噴霧可能な水溶液である。

本発明の別の局面は、ヒト被験体の鼻腔へと噴霧するための組成物であって、この組成物は、
（ａ）水；
（ｂ）化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩（例えば、トロメタミン）であって、ここで、この化合物が、痛みもしくは炎症を処置するために被験体によって吸収されるに充分なレベルで水に溶解している、化合物；
（ｃ）被験体へこの化合物を単独で鼻へ投与することで起こる任意の刺痛感覚を軽減するのに充分なレベルの、このに水に溶解した局所麻酔薬（例えば、塩酸リドカイン）；および
（ｄ）必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤
を含む。

本発明の別の局面は、痛みもしくは炎症を処置する処置が必要な被験体の痛みもしくは炎症を処置するための方法であり、この方法は被験体へと本発明の組成物を鼻腔内投与する工程を含む。

本発明の別の局面は、患者の鼻腔内に組成物を噴霧する装置を備えた容器内の本発明の組成物である。

本発明の別の局面は、痛みもしくは炎症を処置するために被験体に鼻腔内投与するための組成物を調製するための、化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩と局所麻酔薬との組み合わせの使用である。

本発明の全ての局面の重要な特徴は、この麻酔薬がケトロラクの血漿薬物動態（ＰＫ）に有害な影響を及ぼさないレベルで存在するように選択されることである。
本発明により、以下が提供される：
（項目１）
患者へ鼻腔投与するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の式：

の化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤および４％ ｗ／ｖ〜１０％(ｗ／ｖ）の局所麻酔薬と組み合わせて含む、組成物。
（項目２）
前記化合物がラセミ混合物としてのケトロラクトロメタミンである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
１ｍＬあたり２５ｍｇ〜２２５ｍｇ溶解した前記化合物を含み、ここで、前記希釈剤は水であり、該組成物が液体であって、噴霧可能である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
１ｍＬあたり５０〜２００ｍｇの前記化合物を含む、項目３に記載の組成物。
（項目５）
キレート剤が存在する、項目２に記載の組成物。
（項目６）
水である前記希釈剤に溶解した２．５〜２２．５％ ｗ／ｖの前記化合物を含む、項目１に記載の組成物。
（項目７）
１５％ ｗ／ｖの前記化合物を含む、項目６に記載の組成物。
（項目８）
１人の患者に対して投与するための単回投与量の形態である、項目１に記載の組成物であって、ここで、該組成物は噴霧可能な液体であり、前記希釈剤は水である、組成物。
（項目９）
複数回投与量の処方物である、項目１に記載の組成物であって、ここで、該組成物は噴霧可能な液体であり、前記希釈剤は水である、組成物。
（項目１０）
水溶液の形態である、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記麻酔薬が塩酸リドカインである、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
項目１１に記載の組成物であって、ここで、前記麻酔薬が５％〜１０％ ｗ／ｖのレベルで存在し、前記希釈剤が水であり、そして該組成物が噴霧可能な溶液である、組成物。
（項目１３）
前記麻酔薬が５％〜６％ ｗ／ｖのレベルで存在する、項目１１に記載の組成物。
（項目１４）
項目１に記載の組成物であって、該組成物が被験体の鼻腔内に該組成物を噴霧するための装置を備えた容器内に含まれ、ここで、該組成物が水溶液である、組成物。
（項目１５）
項目１４に記載の組成物および容器であって、ここで、該容器が約５０〜２０００マイクロリットル（μＬ）を保持している、組成物および容器。
（項目１６）
ｐＨが６〜７．５である、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
ヒト被験体の鼻腔へと噴霧するのに適した組成物であって、該組成物が
（ａ）水；
（ｂ）化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能な塩で、ここで、該化合物が、痛みもしくは炎症を処置するために該被験体によって吸収されるに充分なレベルで水に溶解されている、化合物；
（ｃ）該被験体へ該化合物を単独で鼻へ投与することで起こる刺痛感覚を軽減するのに充分なレベルの、該水に溶解した局所麻酔薬；および
（ｄ）必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤
を含む、組成物。
（項目１８）
項目１７に記載の組成物であって、ここで、
（ａ）水が単独の希釈剤であり；
（ｂ）前記化合物が、２．５〜２２．５％ ｗ／ｖで溶解したラセミ体のケトロラクトロメタミンであり；
（ｃ）前記局所麻酔薬が、５〜１０％ ｗ／ｖで溶解した塩酸リドカインであり；そして
（ｄ）該組成物のｐＨが７．２に調整され、キレート剤が存在する、
組成物。
（項目１９）
前記化合物が１５％ ｗ／ｖのレベルで存在し、前記局所麻酔薬が５〜６％ ｗ／ｖのレベルで存在し、リン酸カリウムがｐＨ調整剤であり、そして前記キレート剤がナトリウムＥＤＴＡである、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
痛みもしくは炎症の処置が必要な被験体の痛みもしくは炎症を処置するための方法であって、項目１〜１９のいずれかに記載の組成物を鼻腔内投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記方法が痛みを処置するためである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記痛みが前記被験体の受けた外傷の結果である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記痛みが前記被験体の受けた医療手術の結果である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記痛みが病理学的痛みである、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記痛みが神経障害性の痛みである、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
前記痛みが片頭痛もしくは他の頭痛の痛みである、項目２１に記載の方法。
（項目２７）
痛みもしくは炎症を処置するために被験体へ鼻投与するための組成物を調製するための、化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩の、局所麻酔薬と組み合わせての使用。
（項目２８）
前記化合物が２．５〜２２．５％ ｗ／ｖで存在するケトロラクトロメタミンであり；前記局所麻酔薬が４〜１０％ ｗ／ｖで存在する塩酸リドカインであり；そして前記組成物が６〜８．５のｐＨを有する水性の噴霧可能な組成物である、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
前記化合物が１５％ ｗ／ｖで存在し、前記局所麻酔薬が５〜６％ ｗ／ｖで存在し、前記ｐＨが７．２であり、そしてナトリウムＥＤＴＡがキレート剤として存在する、項目２８に記載の使用。

（発明の詳細な説明）
引用した全ての特許および文献は、その全体が参考として援用される。

我々は、ヒト被験体の痛みおよび／もしくは炎症を処置するためのケトロラクを活性成分として含む鎮痛／抗炎症処方物を調製することが可能であることを今や見出した。この処方物は、被験体に対して治療上有効な量の鼻腔内投与に適しており、その結果、このように投与されたケトロラクは素早くそして全体にわたって吸収され、いくつかの被験体によって感じられる刺痛を軽減して、以前に記載された鼻腔内処方物から得られる治療上の効果と等しいかもしくはより良い効果を与える。この処方物は、刺痛の感覚を軽減する量の麻酔薬を、鼻への投与の際にこの麻酔薬が使用されなければこのような感覚を感じ得るような患者にしびれの感覚を生じずに使用するように設計されている。重要なことに、ケトロラクのＰＫは、麻酔薬の存在によって悪影響を受けないように思われる。つまり、血漿ケトロラク濃度対時間は、麻酔薬の存在によって悪い様式では大きく変更されない。驚くことに、この麻酔薬の存在（例えば、５〜６％ ｗ／ｖの好ましいレベルの塩酸リドカイン）は、ケトロラクが被験体の血漿内でそのＣｍａｘに達するＴｍａｘを実際に短縮する。これは、Ｃｍａｘに達するより速い時間は一般的に被験体により良い痛みの軽減を提供するという点で、塩酸リドカインのないケトロラクの鼻への処方物をしのぐ予想外の利点を提供する。

本発明の鼻腔内処方物は、最終処方物を基準として２．５％〜２２．５％の範囲（例えば５％〜２０％、好ましくは約１５％ ｗ／ｖ）の濃度のケトロラクを含む。あるいは、これは１ミリリットル（ｍＬ）あたり２５〜２２５ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは５０〜２００ｍｇ／ｍＬ、そして最も好ましくは、１５０ｍｇ／ｍＬとして表され得る。もちろん、個々の賦形剤の選択は、望ましい処方物の投薬形態に依存し、すなわち、点滴剤中もしくは噴霧剤（エーロゾル）として使用される溶液が望まれるか、もしくは鼻腔に直接適用される懸濁剤、軟膏剤もしくはゲル剤が望まれるかに依存する。いずれの場合にも、本発明は、単回投与量もしくは複数回投与量の投薬形態の調製を可能にし、これは適量の薬剤の適用を確実にする。一般的に、被験体は、一つもしくは両方の外鼻孔に約２５〜２００マイクロリットル（好ましくは５０〜１００マイクロリットル）の噴霧可能な本発明の水性処方物が投与される。例えば、１００μＬの１５％（ｐＨ ７．２）ｗ／ｖのケトロラク溶液をそれぞれの外鼻孔に投与すると、被験体の血漿中での３０ｍｇまでのケトロラクとなる。一般的にはこの組成物は１日に４回投与されるが、一方特定の状況では、適切であれば、より少ない頻度で投与され得る。０．５ミリグラム（ｍｇ）／キログラム（ｋｇ）／日と４ｍｇ／ｋｇ／日との間の範囲の量の本発明による組成物の鼻腔内投与は、ケトロラクの血漿レベルを０．３〜５ｍｇ／Ｌ血漿の範囲内で生じ、病理的起源のものであるか神経障害性の起源のもの（例えば、外傷を受けた痛み、術後の痛み、片頭痛など）であるかにかかわらず、これは一般的に中程度から重篤な痛みを処置する際に効力がある。一般的に、１８〜６５歳の被験体は、１日に４回１５％ ｗ／ｖのケトロラク溶液を外鼻孔１個あたり１００マイクロリットル鼻腔内投与することによって１日当たり１２０ｍｇまでのケトロラクを受け得る。青年期もしくは６５歳より年をとった被験体は、１日に４回１５％ ｗ／ｖのケトロラク処方物を外鼻孔１個あたり５０マイクロリットル鼻腔内投与することによって１日当たり６０ｍｇを受け得る。１２歳およびそれより年下の小児は、適切により少なく受ける。

本発明による処方物に対して好ましい希釈剤は水であり、望むのであれば、他の賦形剤が加えられ得る。好ましい１５％ ｗ／ｖケトロラク処方物は、高張性であり、すなわち、生物学的流体の浸透圧よりも高い浸透圧を示す。ケトロラクの濃度がより低い場合、製剤で一般的に使用されているものの中から選択された等張剤を加えることは有用であり得る。この目的で使用される物質は、例えば、塩化ナトリウムおよびグルコースである。等張剤の量は、処方物の望ましい浸透圧に依存する（活性成分の浸透圧効果を考慮する）。一般的にこれは約１５０〜約８５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）の範囲内である。

溶液の代わりに懸濁剤もしくはゲル剤が望まれた場合には、適切なオイル状もしくはゲル状のビヒクルが使用され得るか、または１つ以上の重合体物質が含まれ得、望ましくは、これがこのビヒクルに生体接着性の特徴を与え得るべきである。

製剤においてゲルを調製するためにいくつかの重合体が使用される；非限定的な例としては以下が記載され得る：ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標））、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標））、アクリル系重合体（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（登録商標））、キサンタンガム、トラガカントガム、アルギネートおよび寒天。括弧の部分は、開放市場で入手可能な製品の商用名を提供する。

これらのうちのいくつか（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（しばしばナトリウムＣＭＣと省略される）およびアクリル系重合体）は、著しい生体接着性の特性を有し、生体接着性を望むのであれば、これらは好ましい。

ケトロラクの鼻腔内投与に適した他の処方物は、温度に関連して組成物の流動学的挙動を変え得る水性のビヒクル重合体に加えることで、獲得され得る。

これらの重合体は、例えば鼻への噴霧によって適用され得、そして体温によって粘度が上昇して粘性液体を生じ、鼻粘液膜とのより長い時間の接触の可能性を上げる、室温では低粘度の溶液を得ることを可能にする。このクラスの重合体としては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標））が挙げられるが、これに限定しない。ポリオキシエチレンはしばしばＰＯＥと省略され、一方ポリオキシプロピレンはＰＯＰと省略される。

水性、油性、もしくはゲル状の希釈剤に加えて、本発明による組成物中で使用され得る他の希釈剤は溶液系（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの混合物もしくは１つ以上の前述の物質と水との混合物を含む）を含む。

いずれの場合にも、生成物の安定性および耐性の両方にとって最適なｐＨの条件（約４〜約８の範囲のｐＨ；好ましくは約６．０〜７．５）にするために薬学的に受容可能な緩衝剤が存在すべきである。適切な緩衝剤としては、ｔｒｉｓ（トロメタミン）緩衝剤、リン酸緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定しない。好ましくは、リン酸カリウム ＮＦが、ｐＨを７．２に調整するために使用される。

他の賦形剤としては、化学的エンハンサー（例えば、吸収促進剤）が挙げられる。これらのエンハンサーとしては、脂肪酸、胆汁酸塩、および他の界面活性剤、フシジン酸、リゾホスファチド（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｅｓ）、環式ペプチド抗生物質、保存剤、カルボン酸（アスコルビン酸、アミノ酸）、グリチルレチン酸、ｏ−アシルカルニチンが挙げられる。好ましい促進剤は、特に活性が高いと証明された、アジピン酸ジイソプロピル、ＰＯＥ（９）ラウリルアルコール、グリココール酸ナトリウム、およびリゾフォスファチジル−コリンである。

本発明の組成物中に存在し得る別の賦形剤は、キレート剤、すなわち活性成分の安定性または活性を妨害し得る２価もしくは３価の原子価の金属イオン（例えば、カルシウム）に主に結合する物質である。キレート剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」の最近版を参照して、当業者には公知である。好ましいキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡナトリウム）、ＵＳＰである。

最後に、本発明の組成物は、好ましくは、活性成分の微生物学的安定性を確実にする保存剤を含む。適切な保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムおよびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましくは溶液の形態である液体のケトロラク処方物は、点滴剤もしくは噴霧の形態で機械製のバルブを装備し、および市販されているタイプの推進剤（例えば、ブタン、Ｎ_２、Ａｒ、ＣＯ_２、亜酸化窒素、プロパン、ジメチルエーテル、クロロフルオロカーボン（例えば、ＦＲＥＯＮ）など）をおそらく含んだアトマイザを使用して、投与され得る。噴霧投与に適した希釈剤（例えば、溶媒）は、水、アルコール、グリコール、グリセロール、およびプロピレングリコールであり、これらは、単独でもしくは２つ以上混合して使用される。好ましくは、水が単独の溶媒として使用される。

本発明によって使用され得る局所麻酔薬は、それ自体が公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９０、ｐｐ．１０４８〜１０５６中に列挙されている。局所麻酔薬は、感覚神経終末の興奮性もしくは痛みのニューロン伝導性、または身体の限定された領域内の他の感覚性刺激を、恒久的な害を起こさずに可逆的に阻害する化合物である（Ｊ．Ｌ．ＭｃＧｕｉｒｅ（編集者）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｖｏｌｕｍｅ２、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２０００、ｐｐ．５３９以降を参照せよ）。本発明の意味内での局所的麻酔薬は、好ましくは、Ｉｎｄｅｘ Ｎｏｍｉｎｕｍ ２０００、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ２０００中に「ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ」という治療カテゴリーで列挙されている物質を意味することが意図される。使用される特定の麻酔薬および患者の感受性に依存して、この麻酔薬は４〜約１０％ ｗ／ｖのレベルで存在する。

本発明による好ましい局所麻酔薬は、式（ＩＩ）：

の化合物であり、
ここで、
Ｒ^１は、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルもしくはＣＨ_２ＯＰｈを表し；
Ｒ^２は、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルを表し、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルは、ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、または飽和した５員もしくは６員の複素環からなる群からのラジカルを必要に応じて有し得、この複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含み、後者を通して結合しており、そして必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて１〜３個のさらなるＣ_１−６−アルキルラジカルを有するか；あるいは
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_１−６−Ｈｅｔを表し、ここで、Ｈｅｔは飽和した５員もしくは６員の複素環を表し、該複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含み、後者を通して結合しており、そして必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて１〜３個のさらなるＣ_１−６−アルキルラジカルを有し；そして
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンもしくはＯ−−Ｃ_１−６−アルキルを表す。

他の有用な化合物としては、式（ＩＩＩ）：

の化合物が挙げられ、
ここで、
Ｒ^１は、ＨもしくはＯＨを表し；
Ｒ^２は、架橋アルキル鎖が１つ以上のＣ_１−６−アルキルラジカルを必要に応じて有し得るＣ_１−６−アルキル−Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２を表すか、または飽和した５員もしくは６員の複素環を表し、この複素環は、少なくとも１つの窒素原子および必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１つもしくは２つのさらなるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて１〜３個のさらなるＣ_１−６−アルキルラジカルを有し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲンもしくはＣＯＯＣ_１−６−アルキルを表し；そして
ｎは、１もしくは２を表す。

他の有用な化合物は、

およびポリドカノールおよびベノキシネート（ｂｅｎｏｘｉｎａｔｅ）、ならびに生理学的に受容可能なこれらの塩および／もしくは水和物からなる群から選択される。

本発明による特に好ましい局所麻酔薬は、上記の式（ＩＩ）の麻酔薬であって、ここで、
Ｒ^１は、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、Ｏ−ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９もしくはＣＨ_２ＯＰｈを表し；
Ｒ^２は、ＯＣ_２Ｈ_５、Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、もしくは、

からなる群からのラジカルを表し；そして
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｏ−ｎ−Ｃ_３Ｈ_７もしくはＯ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９を表す。

他の好ましい化合物は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ^１は、ＨもしくはＯＨを表し；
Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、ＣＨＣＨ_３ＮＨ−ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、ＣＨ_２ＮＨ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、もしくは

からなる群からのラジカルを表し；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣｌもしくはＣＯＯＣＨ_３を表し；
ｎは、１もしくは２を表し；
ならびにベノキシネート、および生理学的に受容可能なこれらの塩および／もしくは水和物である。

本発明に従って特に好んで使用され得る局所麻酔薬は以下である：ベンゾカイン、ブタンベン（ｂｕｔａｍｂｅｎｅ）、ピペロカイン、塩酸ピペロカイン、プロカイン、塩酸プロカイン、クロロプロカイン、塩酸クロロプロカイン、オキシブプロカイン、塩酸オキシブプロカイン、プロキシメタカイン、塩酸プロキシメタカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、ニルバニン（ｎｉｒｖａｎｉｎ）、リドカイン、塩酸リドカイン、プリロカイン、塩酸プリロカイン、メピバカイン、塩酸メピバカイン、ブピバカイン、塩酸ブピバカイン、ロピバカイン、塩酸ロピバカイン、エチドカイン、塩酸エチドカイン、ブタニリカイン（ｂｕｔａｎｉｌｉｃａｉｎｅ）、塩酸ブタニリカイン（ｂｕｔａｎｉｌｉｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アルチカイン（ａｒｔｉｃａｉｎｅ）、塩酸アルチカイン（ａｒｔｉｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シンコカイン、塩酸シンコカイン、オキセタカイン（ｏｘｅｔａｃａｉｎｅ）、塩酸オキセタカイン（ｏｘｅｔａｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プロピポカイン（ｐｒｏｐｉｐｏｃａｉｎｅ）、塩酸プロピポカイン（ｐｒｏｐｉｐｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジクロニン、塩酸ジクロニン、プラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ）、塩酸プラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、塩酸ホモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、キニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）、塩酸キニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベノキシネート、およびポリドカノール。これらの化合物は、市販されているか、もしくは当業者に公知である方法（例えば、Ｊ．Ｌ．ＭｃＧｕｉｒｅ（編集者）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｖｏｌｕｍｅ２、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２０００、ｐｐ．５３９以降に記載されているように）によって調製され得る。

本発明に従って好んで使用され得る局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ポリドカノール、もしくは薬学的に受容可能なそれらの塩である。リドカイン、塩酸リドカイン、およびメタンスルホン酸リドカインが特に好ましい。本発明によれば、局所麻酔薬は、４〜約１０％ ｗ／ｖのレベルで、好ましくは約５〜６％ ｗ／ｖのレベルで存在する。４〜１０％ ｗ／ｖが一般的範囲ではあるが、この範囲を狭く調整することは有用であり得、例えば、５〜１０％、５〜９％、５〜８％、５〜７％などである。

実例となる処方物は、ケトロラク、水および麻酔薬に加えて、以下の成分
および量（ｗ／ｖ）を含み得る。

（１）例えば、ＥＤＴＡナトリウム
（２）例えば、パラオキシ安息香酸メチルもしくはパラオキシ安息香酸プロピ
ルまたはそれらの混合物
（３）例えば、グリココール酸ナトリウム
（４）例えば、ナトリウムＣＭＣ
（５）例えば、グリセロール。

成分（例えば、ナトリウムＣＭＣおよびＣＡＲＢＯＰＯＬと称される重合体）が粘度の異なる多くのタイプで存在することは、当業者によって理解される。これらの量は、適宜に調整されるべきである。それぞれの処方物に対する別の調整（例えば、いくつかの任意成分の省略、および他の成分の添加が挙げられる）も必要となり得る。ゆえに、それぞれの成分についての全てを包含する量の範囲を示すことは可能ではないが、本発明によるそれぞれの調製物の最適化を最も効果的に活用することは、当該分野の範囲内である。

ケトロラクベースの組成物の鼻腔内投与の別の代替物は、推進剤中またはオイル状のビヒクル中もしくは薬剤が不可溶である別のビヒクル中に細かく微粉化された（一般的に、１〜２００マイクロメートル、好ましくは５〜１００マイクロメートル）ケトロラクの懸濁液を含む。このビヒクルは、この推進剤と混合されるかもしくはこの推進剤で乳化される。この代替物に適したビヒクルは、例えば、植物油および鉱油ならびにトリグリセリド混合物である。製剤における使用に適した適切な界面活性剤、懸濁化剤および希釈剤は、これらのビヒクル中に加えられる。界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン（量：約０．２５％と約１％との間）が挙げられるが、これらに限定されず；懸濁化剤としては、イソプロピルミリステート（量：約０．５％と約１％との間）およびコロイド状シリカ（量：約０．１％と約０．５％との間）が挙げられるが、これらに限定されず；そして希釈剤としては、ステアリン酸亜鉛（約０．６％〜約１％）が挙げられるが、これに限定されない。

本発明の組成物は、患者の鼻腔と、患者が感じる痛みおよび／もしくは炎症を軽減するために患者によってケトロラクの吸収をもたらすに充分な組成物量との接触によって、それを必要とする患者に投与される。これは、好ましくは、本明細書中で述べたように、患者の鼻腔内に、噴霧（例えば、噴霧された粒子）を生産するための装置（例えば、アトマイザー）を備えた容器から溶液を噴霧することにより行なわれる。この装置は、患者（男性もしくは女性）によって患者の鼻腔内に吸引される細かい液体粒子の霧もしくは懸濁液を生産し、鼻腔からこの粒子は血流中に素早く吸収され、この麻酔作用および抗炎症作用を発揮する。適切な容器および噴霧装置は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」を参照することにより、当業者にとって入手可能である。このような容器の一つの入手元は、Ｉｎｇ．Ｅｒｉｃｈ Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ＧｍｂＨ、Ｒａｄｏｌｆｚｅｌｌ、Ｇｅｒｍａｎｙである。別の入手元は、Ｖａｌｏｉｓ、５０ ａｖｅｎｕｅ ｄｅ ｌ’Ｅｕｒｏｐｅ、７８１６４ ＭＡＲＬＹ−ＬＥ−ＲＯＩ、Ｆｒａｎｃｅである。

ケトロラクの鼻腔内投与のための処方物の以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明することに役立つ。

（実施例１）
本実施例は、本発明に従って鼻腔内投与のための組成物を作製するための説明を提供する。表１に示す比に従って溶液を調製した。この溶液に塩酸リドカインを加え、表２に示す本発明の組成物を得た。

（実施例２）
本実施例は、特に、鼻腔内投与されたケトロラク処方物中の塩酸リドカインの存在がケトロラクのＰＫプロフィールに何らかの有害な影響を及ぼすかどうかを決定するために行なわれる第Ｉ相臨床研究（二重盲検、無作為化四元クロスオーバー）の説明を提供する。この結果は、好ましい処方物中（５〜６％ ｗ／ｔ）では麻酔薬塩酸リドカインの存在によって、ＰＫの特徴が向上し、そうでなければ、有害な影響を受けないことを示す。さらに、この処方物の安全性および耐性のデータを評価した。

この臨床研究は、本研究のために募られた１６人の健康なボランティアを含んだ。この研究において、それぞれのボランティアは４つの鼻腔内投与される噴霧処方物を受けた。その中の３つは、本発明の一局面を表す組成物である。それぞれの服用の間に３〜７日間の洗い流し期間があった。この４つの水性の噴霧組成物を、以下のように調製した：

（１）ケトロラクトロメタミン、ＵＳＰ
（２）塩酸リドカイン、ＵＳＰ
（３）ナトリウムＥＤＴＡ、ＮＦ
（４）リン酸水素二カリウム、ＮＦ
（５）注射用水、ＵＳＰ。

処方物Ａは公知であり、これは比較目的のために含まれた。処方物Ｂ〜Ｄは、本発明の組成物であり、ＣおよびＤが好ましい。

それぞれの参加者から、以下のように血液が採血された；投薬前（時間（ｔ）＝０ＨＲ）、０．２５、０．５０、０．７５、１、１．５、２、４、６、８、１２、１５、および２４時間。１ミリリットル（ｍＬ）あたりのナノグラム（ｎｇ）単位でケトロラクおよびリドカインの血漿濃度を決定するために、血液サンプルをケトロラクおよびリドカインのレベルに関して分析した。その後、これらの値を統合して、参加者集団中の平均濃度の時間プロフィールを得た。ケトロラクの結果を図１（直線）および図２（半対数）に示し、一方リドカインの結果を図３（直線）および図４（半対数）に示す。それぞれのプロットで、「ＳＥ」は、標準誤差である。それぞれの被験体は、期間１の２１日間の薬剤投与研究中に医学的スクリーニングを受けた。本研究にくみ込むのに適任の被験体は、４期間参加した。被験体は、それぞれの期間の１日前にユニットに入れられ、２日目の朝まで滞在し続けた。それぞれ期間の間に３〜７日間の洗い流しが行なわれた。最後の処置期間の７日間の投与中に、研究後医療が行なわれた。

図１および図２から、ケトロラクのＰＫは、４％リドカインの存在から本質的に影響を受けず、一方好ましい処方物はＣｍａｘに達する時間を短縮したことは明らかである。

それぞれの患者を、鼻腔の水腫、紅斑、潰瘍、しびれおよび刺痛のレベルを決定するために、臨床家によって評価した。この結果は、被験体が刺痛感覚の軽減を感じることを示す傾向があるが、評価のプロセスの難しさのために、これらは決定的ではなかった。

（実施例３）
本実施例は、術後の患者に関して、鼻腔内（ＩＮ）ケトロラクトロメタミンの３つの処方物の安全性、耐性および薬物動態（ＰＫ）を比較する研究を記載する。

本研究は、術後患者における二重盲検の並行研究である。被験体は、３つの処方物のうち１つのＩＮケトロラクトロメタミン３０ｍｇ、もしくはプラセボを受ける。この処方物のうち２つは、本発明による好ましい処方物である。本研究は、それぞれのグループに登録した１５人の被験体、総数で６０人の被験体を含む。それぞれの処方物が、それぞれの被験体の鼻腔内に投与される（それぞれの外鼻孔に１回噴霧）。

本研究に適した術後患者は、年齢が１８歳から６０歳で、男性および女性のＭｅｔＬｉｆｅの身長および体重の表（１９９９年版）による理想体重の２０％以内の体重の患者を含む。

被験体は、以下のいずれかを受けるように無作為に割り当てられる：
□処置Ａ（当該分野で公知の化合物）−３０ｍｇのケトロラクトロメタミンの単回鼻腔内投与量（それぞれの外鼻孔内に１００μＬの１５％（ｐＨ７．２）溶液を１回噴霧）。

□処置Ｂ（本発明の好ましい組成物）−５％塩酸リドカインを伴う３０ｍｇのケトロラクトロメタミンの単回鼻腔内投与量（それぞれの外鼻孔内に１００μＬの１５％（ｐＨ７．２）溶液を１回噴霧）。

□処置Ｃ（本発明の好ましい組成物）−６％塩酸リドカインを伴う３０ｍｇのケトロラクトロメタミンの単回鼻腔内投与量（それぞれの外鼻孔内に１００μＬの１５％（ｐＨ７．２）溶液を１回噴霧）。

□処置Ｄ−プラセボの単回鼻腔内投与量（それぞれの外鼻孔内に１００μＬのビヒクル溶液を１回噴霧）。

（手順）

（データ分析）
鼻の刺激の評点および有害事象のデータを、処置グループおよび身体的所見によって表にし、そして実験テストの結果を、被験体によって列挙する。

(製品の名称および市販元の例の付録）

図１は、２４時間にわたる血漿ケトロラク濃度の平均直線プロフィールおよび半対数プロフィールを示す。 図２は、２４時間にわたるリドカイン濃度の平均直線および半対数を示す。

Claims (29)

1. 患者へ鼻腔投与するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の式：
   

   

   の化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤および４％ ｗ／ｖ〜１０％(ｗ／ｖ）の局所麻酔薬と組み合わせて含む、組成物。
2. 前記化合物がラセミ混合物としてのケトロラクトロメタミンである、請求項１に記載の組成物。
3. １ｍＬあたり２５ｍｇ〜２２５ｍｇ溶解した前記化合物を含み、ここで、前記希釈剤は水であり、該組成物が液体であって、噴霧可能である、請求項２に記載の組成物。
4. １ｍＬあたり５０〜２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項３に記載の組成物。
5. キレート剤が存在する、請求項２に記載の組成物。
6. 水である前記希釈剤に溶解した２．５〜２２．５％ ｗ／ｖの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
7. １５％ ｗ／ｖの前記化合物を含む、請求項６に記載の組成物。
8. １人の患者に対して投与するための単回投与量の形態である、請求項１に記載の組成物であって、ここで、該組成物は噴霧可能な液体であり、前記希釈剤は水である、組成物。
9. 複数回投与量の処方物である、請求項１に記載の組成物であって、ここで、該組成物は噴霧可能な液体であり、前記希釈剤は水である、組成物。
10. 水溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。
11. 前記麻酔薬が塩酸リドカインである、請求項１に記載の組成物。
12. 請求項１１に記載の組成物であって、ここで、前記麻酔薬が５％〜１０％ ｗ／ｖのレベルで存在し、前記希釈剤が水であり、そして該組成物が噴霧可能な溶液である、組成物。
13. 前記麻酔薬が５％〜６％ ｗ／ｖのレベルで存在する、請求項１１に記載の組成物。
14. 請求項１に記載の組成物であって、該組成物が被験体の鼻腔内に該組成物を噴霧するための装置を備えた容器内に含まれ、ここで、該組成物が水溶液である、組成物。
15. 請求項１４に記載の組成物および容器であって、ここで、該容器が約５０〜２０００マイクロリットル（μＬ）を保持している、組成物および容器。
16. ｐＨが６〜７．５である、請求項１に記載の組成物。
17. ヒト被験体の鼻腔へと噴霧するのに適した組成物であって、該組成物が
    （ａ）水；
    （ｂ）化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能な塩で、ここで、該化合物が、痛みもしくは炎症を処置するために該被験体によって吸収されるに充分なレベルで水に溶解されている、化合物；
    （ｃ）該被験体へ該化合物を単独で鼻へ投与することで起こる刺痛感覚を軽減するのに充分なレベルの、該水に溶解した局所麻酔薬；および
    （ｄ）必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤
    を含む、組成物。
18. 請求項１７に記載の組成物であって、ここで、
    （ａ）水が単独の希釈剤であり；
    （ｂ）前記化合物が、２．５〜２２．５％ ｗ／ｖで溶解したラセミ体のケトロラクトロメタミンであり；
    （ｃ）前記局所麻酔薬が、５〜１０％ ｗ／ｖで溶解した塩酸リドカインであり；そして
    （ｄ）該組成物のｐＨが７．２に調整され、キレート剤が存在する、
    組成物。
19. 前記化合物が１５％ ｗ／ｖのレベルで存在し、前記局所麻酔薬が５〜６％ ｗ／ｖのレベルで存在し、リン酸カリウムがｐＨ調整剤であり、そして前記キレート剤がナトリウムＥＤＴＡである、請求項１８に記載の組成物。
20. 痛みもしくは炎症の処置が必要な被験体の痛みもしくは炎症を処置するための方法であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物を鼻腔内投与する工程を包含する、方法。
21. 前記方法が痛みを処置するためである、請求項２０に記載の方法。
22. 前記痛みが前記被験体の受けた外傷の結果である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記痛みが前記被験体の受けた医療手術の結果である、請求項２１に記載の方法。
24. 前記痛みが病理学的痛みである、請求項２１に記載の方法。
25. 前記痛みが神経障害性の痛みである、請求項２１に記載の方法。
26. 前記痛みが片頭痛もしくは他の頭痛の痛みである、請求項２１に記載の方法。
27. 痛みもしくは炎症を処置するために被験体へ鼻投与するための組成物を調製するための、化合物５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸、その光学活性形態、ラセミ混合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩の、局所麻酔薬と組み合わせての使用。
28. 前記化合物が２．５〜２２．５％ ｗ／ｖで存在するケトロラクトロメタミンであり；前記局所麻酔薬が４〜１０％ ｗ／ｖで存在する塩酸リドカインであり；そして前記組成物が６〜８．５のｐＨを有する水性の噴霧可能な組成物である、請求項２７に記載の使用。
29. 前記化合物が１５％ ｗ／ｖで存在し、前記局所麻酔薬が５〜６％ ｗ／ｖで存在し、前記ｐＨが７．２であり、そしてナトリウムＥＤＴＡがキレート剤として存在する、請求項２８に記載の使用。

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