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JP2009001541A - 新規ピラゾール化合物を中間体として用いるアントラニルアミド系化合物の製造方法 - Google Patents

新規ピラゾール化合物を中間体として用いるアントラニルアミド系化合物の製造方法 Download PDF

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JP2009001541A
JP2009001541A JP2007320102A JP2007320102A JP2009001541A JP 2009001541 A JP2009001541 A JP 2009001541A JP 2007320102 A JP2007320102 A JP 2007320102A JP 2007320102 A JP2007320102 A JP 2007320102A JP 2009001541 A JP2009001541 A JP 2009001541A
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halogen
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Toru Koyanagi
徹 小柳
Akihiro Hisamatsu
彰弘 久松
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Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
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Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
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Abstract

【課題】特定のアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
Figure 2009001541

（式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり；ＡはＹで置換されたアルキルであり；ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、原料である３−アミノピラゾール誘導体のアミノ基をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とする前記アントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。
アントラニルアミド系化合物に関しては、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２や３には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。
国際公開公報 ＷＯ ２００５／０７７９３４ 国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８２ 国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８３
アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されている。しかしながら、ピラゾール３位がハロゲンで置換されたアントラニルアミド系化合物を製造する場合、そのハロゲン化にはオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する必要があり、リン系ハロゲン化剤を使用しない該アントラニルアミド系化合物の製造方法が希求されていた。
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、ピラゾール３位にアミノ基を有する化合物を用いれば、ハロゲン化反応においてリン系ハロゲン化剤のような有毒な試薬を使うことなく、目的の化合物の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009001541
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：
Figure 2009001541
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる方法に関する。
また、本発明は、式（II）：
Figure 2009001541
 （式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、式（III）：
Figure 2009001541
 （式中、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、式（ＶI）：
Figure 2009001541
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
更に、本発明は、式（IＶ）：
Figure 2009001541
（式中、Ｒ３は水素原子；アルキル；アルケニル；アルキニル；又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、Ｒ２は前述の通りである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩；及びその製造方法に関する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
前記式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることにより製造することができる。上記ハロゲン化銅を用いる反応はSandmeyer反応として、金属銅を用いる反応はGattermann反応として、それぞれ呼ばれる反応に相当する。
出発原料となる式（II）の化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを使用することができる。
式（II）の化合物のジアゾ化は、式（II）の化合物を亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルエステルと反応させることにより行なうことができる。この反応によって、式（II）の化合物のピラゾール環上３位のアミノ基がジアゾ基となったジアゾ化合物を生成し、ジアゾニウム化合物は、単離され或いは単離されることなく、ハロゲン化反応に使用される。
ハロゲン化は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下で行なう。ハロゲン化銅としては、一価若しくは二価のものを使用することができ、ハロゲン化アルキルとしては、ブロモホルム、四塩化炭素などを使用することができる。ハロゲン化反応は、一般には前記ジアゾ化合物のジアゾ基をハロゲン化銅又は金属銅で脱離させた後、ハロゲン化物イオンが付加するか、或いはジアゾ化合物からジアゾ基が脱離することにより生成するラジカルが、ハロゲン化アルキルと反応することにより進行する。
反応に金属銅を使用する場合は、ハロゲン化のためのハロゲンを供給する必要がある。ハロゲン化銅を使用する場合には、反応に必要なハロゲンは、ハロゲン化銅から供給される。
この反応で製造される式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
前記式（III）の化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
前記式（IＶ）の化合物としては、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、エチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、ビニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、エチニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレートなどが挙げられる。
前記式（ＶI）の化合物としては、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−メチル−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−メチル−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。
前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
本発明の方法によれば、リン系ハロゲン化剤を用いずにピラゾール3位にハロゲンを持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。
以下に、本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法について詳述する。
式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、以下の反応〔Ａ〕〜〔Ｅ〕と、通常の塩の製造方法に従って製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ａ、Ｘ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることにより行なうことができる。反応〔Ａ〕は、例えば下記の４つの態様で行なうことができる。
一つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化銅（Ｉ）塩と反応させることにより行なうことができる。
上記反応で使用することのできるハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜１．５倍モルである。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
２つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物と、溶媒の存在下で亜硝酸アルキルエステルと、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化銅（II）とを反応させることによっても行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）；ハロゲン化銅（II）としては、塩化第二銅（CuCl2）又は臭化第二銅（CuBr2）が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜２．８倍モルであり、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいはハロゲン化銅（II）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜１．５倍モルである。
本反応に使用することのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。又、この反応は、通常−２０〜１００℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
３つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸のようなハロゲンを含む無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、金属銅を反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
上記金属銅を用いる反応は、ハロゲンを含む無機酸に代えて硫酸のようなハロゲンを含まない無機酸も用いることができるが、その場合はジアゾニウム塩を形成させた後、塩酸や臭化水素酸のような含ハロゲン化合物を加えて反応させることにより行なうことができる。
４つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を亜硝酸アルキルエステルと反応させてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化アルキルと反応させることにより行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化アルキルとしては、ブロモホルム、ブロモトリクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、四臭化炭素が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルである。ハロゲン化アルキルは、溶媒を兼ねることができ、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１０〜１００倍モルである。ハロゲン化アルキルが溶媒を兼ねることから、本反応では特に溶媒は必要としない。又、この反応は、通常０〜１００℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．２５〜６時間程度である。
式（II）の化合物は、以下の反応〔Ｂ〕に従って製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｂ〕は、式（III）の化合物を脱保護処理してＲ2Ｏ2Ｃ−で表される保護基を脱離させることにより行なうことができる。
脱保護処理は、公知資料に準じて実施することができる。公知資料としては、P. G. M. Wuts, T. W. Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. Wiley-Interscience (2007) 等が挙げられる。
脱保護処理の例として、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸のようなBroensted酸との反応；塩化アセチル、塩化トリメチルシリルのような塩化物との反応；ヨウ化トリメチルシリルとの反応；パラジウム−炭素、塩化パラジウム等の存在下で水素ガスと反応させる方法；塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の存在下でトリエチルシランと反応させる方法等が挙げられる。
上記の反応において、反応条件を一律に規定することは困難であるが、塩化水素、トリフルオロ酢酸等のBroensted酸による解裂反応の場合は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
又、パラジウム−炭素、塩化パラジウム等の存在下で水素ガスと反応させる場合は、通常−１０〜１００℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．２５〜２４時間程度である。
反応〔Ｂ〕の脱保護は、反応〔Ｃ〕に記載する式(IＸ)の化合物を経由した二段階の反応に従っても行なうことができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ４はメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｃ〕の第一段階は、式（III）の化合物と、等モル以上の式（VIII）で表される酢酸又はトリフルオロ酢酸を反応させることにより行なうことができる。
本反応を促進させるために、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなBroensted酸の共存下で反応させることができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは６０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
反応〔Ｃ〕の第二段階は、式（IＸ）の化合物をアルカリ水溶液中で処理することにより行なうことができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；アンモニア水などを使用することができるが、なかでもアンモニア水が好ましい。
本反応は、通常０〜１１０℃、望ましくは１０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
式（III）の化合物は、以下の反応〔Ｄ〕に従って製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｄ〕は、通常、溶媒の存在下で式（ＶI）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（VII）の化合物とを処理することにより行うことができる。
式（ＶII）のアミンとしては、α−メチル−シクロプロピルメチルアミン、α−メチル−シクロブチルメチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどを使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｄ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
式（ＶI）の化合物は、下記の反応〔Ｅ〕に従って製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは前述の通りである。
この反応で使用することのできる式（IＶ-1）の化合物としては、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−１H−５−ピラゾールカルボン酸などが挙げられる。
式（Ｖ）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸などを使用することができる。
反応〔Ｅ〕は、通常、式（IＶ−１）の化合物を塩基および溶媒の存在下で酸クロリドと反応させて活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させることにより行なうことができる。また、式（Ｖ）の化合物との反応は、必要により、更に活性化剤を加えることができる。
反応〔Ｅ〕は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸クロリドとしては、クロロ炭酸エステル類やスルホニルクロリドあるいはカルボン酸クロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル；スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド；カルボン酸クロリドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでもメタンスルホニルクロリドが好ましい。この試薬は、式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から１．５倍モル、望ましくは１．１から１．３倍モルである。
塩基としてはピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。塩基は式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から２．０倍モル、望ましくは１．２から１．７倍モルである。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１０分〜１時間程度である。
式（IＶ−１）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（Ｖ）の化合物は、前記式（IＶ−１）の化合物に対して０．９から１．２倍モル、望ましくは約１．０５倍モルである。
塩基は、上記活性誘導体化の際に使用したものを用いることができるが、別のものも使用することができる。反応に使用することができる塩基としては、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。それら塩基の使用量は、前記式（IＶ−１）の化合物に対して２から４倍モル、望ましくは２．９から３．５倍モルである。式（IＶ−１）の化合物及び塩基は溶媒との混合溶液にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１０分〜１時間程度である。
活性化剤としては、クロロ炭酸エステルやスルホニルクロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル；スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。活性化剤は、前記式（IＶ−１）の化合物の１．０から１．５倍モル、さらに望ましくは１．１から１．３倍モルである。活性化剤は前述の酸クロリドと同一のものを使用することができる。また、活性化剤は、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
式（III）の化合物は、以下の反応〔Ｆ〕に従っても製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｆ〕は、通常、式（IＶ−１）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在の下で式（Ｘ）の化合物と処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル又はオキザリルクロリド等を用いることができ、酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル等を用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等を使用することができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（IＶ−１）の化合物と、等モル以上の上記試薬とを処理することにより行なうことができる。また、本反応は、必要により、塩基を加えることができる。
塩基としては、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。塩基は式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から２．０倍モル、望ましくは１．２から１．７倍モルである。
本反応では溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２時間程度である。
次に、得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物を処理することにより、式（III）の化合物を製造することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｘ）の化合物に対して０．８〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜４０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度である。
また、反応〔Ｆ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在の下で式（IＶ−１）の化合物と、式（Ｘ）の化合物及び縮合剤とを処理することにより行なうことができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（IＶ−１）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、３−ピコリン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｘ）の化合物に対して２〜１０倍モル、望ましくは２．２〜７倍モル使用することができる。式（ＩＶ−１）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対して、０．５〜２．０倍モル、望ましくは１．１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｆ〕は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
また、前記式（II）の化合物は、下記製造方法に従っても製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ及びｍは前述の通りである。
〔Ｇ〕の式（ＸI）の化合物を得る第一工程は、式（ＶI）の化合物と、等モル以上の式（ＶIII）で表される酢酸又はトリフルオロ酢酸を処理することにより行なうことができる。
本反応を促進させるために、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなBroensted酸の共存下で反応させることができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは６０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
〔Ｇ〕の式（IＸ）の化合物を得る第二工程は、式（ＸI）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（ＶII）の化合物とを通常、溶媒の存在下で処理することにより行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
〔Ｇ〕の式（II）の化合物を得る第三工程は、式（IＸ）の化合物をアルカリ水溶液と処理することにより行なうことができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；アンモニア水などを使用することができるが、なかでもアンモニア水が好ましい。
本反応は、通常０〜１１０℃、望ましくは１０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
前述の製法〔Ｅ〕及び〔Ｆ〕で使用される前記式（IＶ−１）の化合物は、製法〔Ｈ〕に従って製造することができる。
製法〔Ｈ〕
Figure 2009001541
式中、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は２−フリル又はα−スチリルであり、Ｒ２は前述の通りである。
前述の製法〔Ｈ〕は、製法〔Ｉ〕又は〔Ｊ〕の態様により行なうことができる。
製法〔Ｉ〕
式（ＸII-１）の化合物と、式（XIII）の化合物とを反応させ、式（XIV-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−１）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ５は前述の通りである。
反応〔Ｉ-1〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を使用することができるが、なかでも酢酸が好ましい。
反応〔Ｉ-1〕は、通常６０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（XIV-１）の化合物を加水分解して式（ＸＶ-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−２）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ５は前述の通りである。
反応〔Ｉ−２〕は、通常、塩基および溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を単独あるいは水と混合して使用することができる。
反応〔Ｉ−２〕は、通常１０〜１２０℃、望ましくは３０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（ＸＶ-１）の化合物と、式(XVI)のアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（XVII-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−３）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ２は前述の通りである。
反応〔Ｉ−３〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して１〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒として、式(XVI)のアルコールを式（ＸＶ-１）の化合物に対して大過剰に使用することも可能であるし、反応に不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランのような極性非プロトン性溶媒；２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｉ−３〕は、通常５０〜１５０℃、望ましくは８０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
式（XVII-１）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（ＩＶ−１）の化合物を製造する工程（Ｉ−４）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ２は前述の通りである。
反応〔Ｉ−４〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；四酸化ルテニウム；過酸化水素；オゾンなどから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；ピリジン；塩化メチレン；ベンゼン；２−メチル−２−プロパノ−ル；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｉ−４〕は、使用する酸化剤により反応最適温度が異なる。オゾンを使用した場合は、通常−１００〜−２０℃、望ましくは−８０〜−５０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜８時間程度である。その他の酸化剤を使用した場合は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
前記反応〔Ｉ−１〕で使用される式（ＸII-１）の化合物は、公知化合物であり、Gazzetta Chimica Italiana ８８, ８７９(１９５８)等公知資料に準じて製造することができる。
製法〔Ｊ〕
式（ＸII-２）の化合物と、式（ＸIII）の化合物とを反応させ、式（XIV-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−１）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ５は前述の通りである。
反応〔Ｊ−１〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を使用することができるが、なかでも酢酸が好ましい。
反応〔Ｊ−１〕は、通常６０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である
式（XIV-２）の化合物を加水分解して式（ＸＶ-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−２）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ５は前述の通りである。
反応〔Ｊ−２〕は、通常、塩基および溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を単独あるいは水と混合して使用することができる。
反応〔Ｊ−２〕は、通常１０〜１２０℃、望ましくは３０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（ＸＶ-２）の化合物と、式(XVI)のアルコールおよびジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（XVII-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−３）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−３〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して１〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒として、式(ＸＶI)のアルコールを式（ＸＶ-２）の化合物に対して大過剰に使用することも可能であるし、反応に不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランのような極性非プロトン性溶媒；２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−３〕は、通常５０〜１５０℃、望ましくは８０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
式（XVII-２）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）の化合物を製造することも可能であるが、生成物の精製の便宜上から、一旦式（XVIII）の化合物を介して製造することもできる。
式（XVII-２）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（XVIII）の化合物を製造する工程（Ｊ−４）。
Figure 2009001541
式中、Ｒ２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−４〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、四酸化オスミウム−過酸化水素、四酸化オスミウム−過ヨウ素酸、四酸化ルテニウム、オゾンなどが使用できるが、オゾンが好適である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−４〕は、通常−１００〜０℃、望ましくは−８０〜−５０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜１２時間程度である。
式（XVIII）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）の化合物を製造する工程（Ｊ−５）。
Figure 2009001541
 式中、Ｒ２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−５〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；酸化銀；オゾン；酸素；塩素、臭素、ヨウ素、臭素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム等のハロゲン類などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；メタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−５〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜４８時間程度である。
前記反応〔Ｊ−１〕で使用される式(ＸII-２)の化合物は公知化合物であり、J.Chem.Soc., ３６６５ (１９５６)等の公知資料に準じて製造することができる。
また、前記式（IＶ）のカルボン酸誘導体又はその塩のうち、Ｒ３が水素以外である式（IＶ-２）の化合物は、式（IＶ-１）の化合物を式（ＸIＸ）の酸ハロゲン化物に変換後、式（ＸＸ）のアルコールと反応させることにより製造することができる。
Figure 2009001541
式中、Ｒ３aはアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ２は前述の通りである。
式（IＶ-１）の化合物から式（XIX）の酸ハロゲン化物を得る反応は、式（IＶ-１）の化合物と等モル以上のハロゲン化剤などとを処理することにより行なうことができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、シュウ酸ジクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。
この反応では溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１４０℃、望ましくは−１０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度である。
式（ＸIＸ）の化合物から式（IＶ-２）の化合物を得る反応は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（ＸIＸ）の化合物に対して０．８〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。メタノール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコール類は化合物（ＸＸ）の一例でもあり反応試剤を溶媒として利用することもできる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜４０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度である。
前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｋ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。 尚、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。
また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）前記反応〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｃ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｄ〕により、式（III）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｅ〕により、式（ＶI）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｅ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（９）前記反応〔Ｈ〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。
（１０）前記反応〔Ｈ〕、〔Ｅ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（１１）前記反応〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕、〔Ｉ−３〕及び〔Ｉ−４〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。
（１２）前記反応〔Ｊ−１〕、〔Ｊ−２〕、〔Ｊ−３〕、〔Ｊ−４〕及び〔Ｊ−５〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
（１）エチル １−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成
エチル ２−フロイルピルベート１１．１９ｇの酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、3−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン７．６４ｇを室温で加えた後、更に室温で1時間攪拌した。次に、反応溶液を１００℃に加熱し、3時間反応させた。反応終了後、酢酸を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１４．５ｇ（融点：１１６．７℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、CDCl3）δ：8.55 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
（２）１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
前工程（１）で得たエチル １−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボキシレート１４．５ｇをメタノール９０ｍｌと水４５ｍｌの混合溶媒に溶解した後、水酸化ナトリウム２．２ｇを加え、還流下に３時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、エチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１１．９ｇ（融点：１７９．３℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO-d6）δ：8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.24 (m, 1H).
（３）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾールの合成
前工程(２)を繰り返すことにより得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸８．０ｇ、ジフェニルホスホリルアジド７．６ｇをｔ−ブタノール７０ｍｌに加えた後、ジイソプロピルエチルアミン４ｇを室温で滴下し、さらに30分間室温で攪拌後、反応液を還流下に６時間加熱攪拌した。反応終了後、ｔ−ブタノールを減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を１０%塩酸、水、１N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物４．８ｇ（融点：５２．６℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：9.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H),7.69 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (d, 1H) ,1.47 (s, 9H).
（４）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(３)で得た３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール２．０ｇのアセトン６０ｍｌ溶液に、過マンガン酸カリウム６．１３ｇを室温で徐々に加えた後、室温で１日反応させた。次に、エタノール３０ｍｌを加えて室温で一晩攪拌し、反応溶液をセライトで濾過後、セライト層をエタノールで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、水層を氷冷下10%塩酸でpH３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、目的物０．８１ｇ（融点：１２４．８℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
実施例２ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（１）
（１）２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
実施例１を繰り返すことにより得た３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸１．０ｇ及びピリジン０．４ｍｌのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル０．３ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸０．７４ｇとピリジン０．８４ｍｌのアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。最後に再び、塩化メタンスルホニル０．３ｍｌを０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間、更に室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注入し、析出した結晶を濾取・水洗後、乾燥することにより目的物１．４ｇ（融点：２２２．７℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.25 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H),8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H) ,1.49 (s, 9H).
（２）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（１）で得られた２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン０．５ｇ及びα−メチル−シクロプロピルメチルアミン（６５％）０．６ｇのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物０．３４ｇ（融点：１３７．４℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.23 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 0.71(m, 1H), 0.24 (m, 1H), 0.15 (m,1H), 0.03 (m, 2H).
（３）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（２）を繰り返すことにより得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌにトリフルオル酢酸０．２ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。反応が完結していなかったため、さらにトリフルオル酢酸２ｍｌを加えて室温で１時間攪拌を続けて、反応を完結させた。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、目的物０．３５ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ： 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 (m,2H).
（４）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．１２ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．０９１ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前工程（３）で得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．２９gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、同温度で２時間、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物０．１１ｇ（融点：２６０．６℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.05 (m, 2H).
実施例３ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（２）
（１）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
実施例１を繰り返すことにより得た３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸１．６８ｇと、Ｎ−[α−メチル−（シクロプロピルメチル）]２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンズアミド１．５８ｇのアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、室温で３−ピコリン２．８ｇを加えた後、反応溶液を−５℃に冷却した。次に、塩化メタンスルホニル２．８ｇを、溶液温度を−５〜０℃の間に保ちながら滴下した後、２時間その温度範囲に保った。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび氷水を加えて抽出を行い、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物２．２ｇ（融点：１４４．６℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.22 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.37(s, 9H), 0.65 (m, 1H), 0.20 (m, 1H), 0.02 (m, 2H).
（２）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（１）のＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例２の（３）及び（４）の方法に従い目的物であるＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを合成した。
実施例４−Ａ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成 （２−フロイルピルベートを原料とする製法）
（１）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾールの合成
実施例１の工程(２)で得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸１１．９ｇ、ベンジルアルコール４．８９ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１２．４ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇをジオキサン１００ｍｌに加えた後、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を５%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物１１．０ｇ（融点：１３３．４℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、CDCl3）δ：8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41(m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.24 (s, 2H).
（２）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(１)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール８．９ｇをアセトニトリル７０ｍｌ及び四塩化炭素７０ｍｌの混合溶媒に溶解した後、ルテニウムクロリド０．７０ｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム２１．５ｇの水溶液（１５０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチルと１N塩酸を加えて抽出した。有機層を水洗後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水層を濃塩酸でpH３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物４．４ｇ（融点：７９．１℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.50 (s, 1H), 8.51(dd, 1H),8.18(dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H),7.03 (s, 1H) ,5.17 (s, 2H).
実験例４−Ｂ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成 （２，４−ジオキソ−４−スチリルブタン酸エチルエステルを原料とした製法）
（１）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−５−スチリル−１H−ピラゾールの合成
２，４−ジオキソ−４−スチリルブタン酸エチルエステル２８ｇと、3−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン１６．３ｇとを酢酸２５０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した後、１００℃に加温して、さらに３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物２６g（融点：１４３．１℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、CDCl3）δ：8.59 (dd, 1H),7.94 (dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.39-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
前工程(１)で得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−５−スチリル−１H−ピラゾール２６ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム３．５ｇの４０ｍｌ水溶液を室温で滴下した。滴下終了後、還流下で３時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水とエーテルを加えて抽出した。水層を濃塩酸でpH３にして析出させた結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、目的物２０．０ｇ（融点：２３７．０℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：13.0 (s, 1H),8.65 (dd, 1H),8.33 (dd, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.51-7.24 (m, 7H), 6.71 (d, 1H).
（３）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾールの合成
前工程(２)で得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸２０．０ｇ、ベンジルアルコール７．３ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１８．６ｇ及びトリエチルアミン７．５ｇをジオキサン２００ｍｌに加えた後、９０℃で５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物１１．０ｇ（融点：１０６．８℃）を得た。
1H-NMR （300MHz DMSO−d6）δ：10.36 (s, 1H), 8.60 (d, 1H),8.25 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47-7.18 (m, 11H), 6.98 (s, 1H),6.70 (d, 2H), 5.18 (s, 2H).
（４） ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ホルミル−１H−ピラゾールの合成
前工程(３)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール１０ｇの酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液に、オゾン‐酸素気流を−６５℃で４時間吹き込んだ。反応溶液に乾燥窒素を吹き込んで、過剰のオゾンを追い出した後、ジメチルスルフィド５ｍｌを加え、徐々に室温に戻しながら、８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して無定形固体の目的物５．２ｇ（融点：４１．２℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.67 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H),8.23 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.39 (m, 6H) ,5.19 (s, 2H).
（５）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(４)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ホルミル−１H−ピラゾール５．２ｇ、ｔ−ブタノール１００ｍｌ及び2−メチル−２−ブタン１００ｍｌの混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８０%）１４．５ｇ及びリン酸二水素ナトリウム二水和物１８．２ｇの１００ｍｌ水溶液を、室温で徐々に滴下した後、４８時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して目的物４．８ｇ（融点７９．１℃）を得た。
1H-NMR （300MHz DMSO−d6）δ：10.50 (s, 1H), 8.51(dd, 1H),8.18(dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H),7.03 (s, 1H) ,5.17 (s, 2H).
実施例５ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（３）
（１）２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
実施例４−Ａを繰り返すことにより得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸４．８ｇ及びピリジン１．８ｍｌのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル１．３ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸３．２ｇとピリジン３．６ｍｌのアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。最後に再び、塩化メタンスルホニル１．３ｍｌを０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間、更に室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注入し、析出した結晶を濾取・水洗後、乾燥することにより目的物６．４ｇ（融点：２４６．７℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H),8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H),7.45−7.29 (m, 6H) ,5.21 (s, 2H).
（２）２−[１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
前工程（１）で得られた２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン５．０ｇとトリフルオロ酢酸５０ｍｌの混合溶液を還流下で一晩撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物２．０ｇ（融点：２０９．４℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：12.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73−7.69 (m, 1H),7.48 (s, 1H).
（３）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（２）で得られた２−[１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン２．０ｇ及びα−メチル−シクロプロピルメチルアミン２．０ｇのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物１．３ｇ（融点：１５２．０℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：12.44 (s, 1H), 10.43(s,1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50−7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.16(q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.71(m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.15 (m,1H), 0.03 (m, 2H).
（４）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（３）で得られたＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド１．２ｇと２８％アンモニア水５０ｍｌの混合溶液を、室温で一晩撹拌させた後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製して、目的物０．４２ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
1H-NMR （300MHz DMSO−d6）δ：9.94 (s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33−7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.16(q, 1H), 0.86(d, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.02 (m, 2H).
（５）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．１７ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．１２ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前工程（４）で得られたＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４１gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、徐々に室温まで昇温させながら一晩攪拌した。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して目的物０．１ｇ（融点：１９３．５℃）を得た。
1H-NMR（300MHz、DMSO−d6）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.05 (m, 2H).
実施例６ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（４）
前記実施例５の工程（４）を繰り返すことにより得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド １gの７ｍｌブロモホルム溶液に、８０℃で９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．４３ｇを徐々に滴下した後、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、過剰のｎ−ヘキサンを加えて析出物を濾取することにより、目的物０．９１ｇ（ＨＰＬＣ純度８６％）を得た。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることを特徴とする方法。
  2. 式（III）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を脱保護処理してＲ2Ｏ2Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。
  3. 式（IＶ-1）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表される化合物と式（Ｖ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を反応させ、式（ＶI）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
    式（ＶI）の化合物と式（ＶII）：
    Figure 2009001541
     （式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
    式（III）の化合物を脱保護処理してＲ2Ｏ2Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。
  4. 式（ＸII）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は２−フリル又はα−スチリルである）で表される化合物と、式（ＸIII）：
    Figure 2009001541
     で表される化合物とを反応させ、式（ＸIＶ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ５及びＲ６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（ＸIＶ）の化合物を加水分解して式（ＸＶ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（ＸＶ）の化合物と、式（ＸＶI）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表されるアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（ＸＶII）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２及びＲ６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式(ＶII)の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（IＶ-１）の化合物と式（Ｖ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を反応させ、式（ＶI）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
    式（VI）の化合物と式（VII）：
    Figure 2009001541
     （式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
    式（III）の化合物を脱保護処理してＲ2Ｏ2Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。
  5. 式（II）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
  6. 式（III）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
  7. 式（VI）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
  8. 式（IＶ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり；Ｒ３は水素原子；アルキル；アルケニル；アルキニル又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩。
  9. 式（IＶ-１）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、
    工程（１） 式（ＸII）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６は２−フリル又はα−スチリルである）で表される化合物と、式（ＸIII）：
    Figure 2009001541
     で表される化合物とを反応させ、式（ＸIＶ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ５及びＲ６は前述の通りである）で表される化合物を製造する工程；
    工程（２） 工程（１）で得られた式（ＸIＶ）の化合物を加水分解して式（ＸＶ）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ６は前述の通りである）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
    工程（３） 工程（２）で得られた式（ＸＶ）の化合物と、式（ＸＶI）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２は前述の通りである）で表されるアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（ＸＶII）：
    Figure 2009001541
     （式中、Ｒ２又はＲ６は前述の通りである）で表される化合物を製造する工程；及び
    工程（４） 工程（３）で得られた式(ＸＶII)の化合物と酸化剤とを反応させ、前記式（IＶ-１）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩を製造する工程を含む方法。
  10. Ｒ６が２−フリルである式（ＸII）の化合物を、工程（１）における出発化合物として使用する請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ６がα−スチリルである式（ＸII）の化合物を、工程（１）における出発化合物として使用する請求項９に記載の方法。
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