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JP2008531769A - ブレンドヒドロゲルおよびその製造方法 - Google Patents

ブレンドヒドロゲルおよびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、生物医学的用途または他の用途での使用に適したブレンド水膨潤性材料およびヒドロゲルを提供する。そのブレンド水膨潤性材料およびヒドロゲルは、少なくとも1種の親水性ポリマーと、疎水性と親水性の両方の繰り返し単位を有する少なくとも1種の他のポリマーまたはオリゴマーとを有し、そのブレンド相は水の存在下で分離し、不透明で非混和性である。これらのブレンド水膨潤性材料およびヒドロゲルを作製する方法も説明する。

Description

本発明は、生物医学的用途または他の用途で用いるのに適したブレンドヒドロゲルに関する。
ヒドロゲルは、その構造が一般に、親水性ホモポリマーまたはコポリマーからなる架橋するかまたは相互貫入した網目組織によって定義される水で膨潤できるか、または水で膨潤した材料である。親水性ホモポリマーまたはコポリマーは、遊離形態では水溶性であってよいが、ヒドロゲルにおいては、親水性ホモポリマーは、共有結合によるか、イオン性または物理的の架橋の存在によって、不溶性となることができる。物理的に架橋する場合、その結合は、エンタングルメント、晶子または水素結合した構造の形態をとることができる。ヒドロゲル中の架橋はポリマーの網目組織に構造的および物理的な完全性をもたらす。
ヒドロゲルは、非晶質、半結晶性、水素結合した構造、超分子構造または親水コロイド凝集体に分類することができる。空隙率、細孔の大きさ、ゲルポリマーの性質、ゲルポリマーの分子量および架橋密度を含む多くのパラメータが、ヒドロゲルの物理的特性に影響を及ぼす。架橋密度は、容積平衡膨潤比、圧縮率またはメッシュサイズなどのヒドロゲルの巨視的特性に影響を及ぼす。細孔の大きさおよび形状、細孔密度ならびに他の要素は、ヒドロゲルの表面特性、光学的特性および機械的特性に影響を与えることができる。
ヒドロゲルは幅広い機械的特性を得ることができる。しかし、一般に、ヒドロゲルは、滑らかな表面を有していて、柔軟性があるか、またはゴム状のものであると認識されている。ヒドロゲルは一般に、水含有量および表面での水放出特性に起因した低い摩擦係数を特徴とする。ヒドロゲルの摩擦挙動は、摩擦力は法線方向(すなわち、動作の面に直交する)力に比例するという、アモントンの法則(Amonton's law)に従わない。ヒドロゲルの摩擦係数については、独特の負荷依存性が認められる:すなわち、負荷が増大するとともに、摩擦係数は低下する。負荷を受けると、ヒドロゲルは変形するので、水の一部はバルクゲルから絞り出され、潤滑剤として働き、境界の潤滑または流体潤滑をもたらす。
ヒドロゲルは様々な親水性ポリマーやコポリマーから加工される。ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリアクリルアミドおよびポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)ならびに上記のコポリマーは、それからヒドロゲルが作製されるポリマーの例である。
ヒドロゲルは、ポリマー鎖上のいずれかの懸垂基の電荷の種類に応じて、中性かまたはイオン性となることができる。ヒドロゲルは、外部環境に依存し、かつそれに応答する膨張挙動を示すことができる。環境的にまたは生理学的に応答するヒドロゲルは、「インテリジェント」ヒドロゲルと称されることがあり、外部pH、温度、イオン強度、膨張剤の性質および電磁波放射線への曝露の変化によって、劇的な膨潤比の変化を示すことができる。pH-依存性の膨張挙動を示すヒドロゲルは一般に、酸性懸垂基または塩基性懸垂基のいずれかを含有する。適当なpHおよびイオン強度の水性媒体においては、懸垂基はイオン化され、ゲル上に固定電荷をもたらすことができる。
過去30〜40年間にわたって、ヒドロゲルは、主に高い水含有量や自然組織を模倣できるそのゴム状または柔軟性のある性質によって、生物医学および医薬品用途に期待をもたれてきた。生体適合性のあるヒドロゲルは、分解可能にするか、あるいは分解に対して抵抗性を持たせるように調整することができる。ごく最近認識されてきたヒドロゲルの他の利点は、望ましいことに、遊離部位の近傍での潜在的に厳しい環境から、薬物、ペプチド、特にタンパク質を保護できるようにすることである。したがって、そうしたヒドロゲルは、経口、経直腸またはin situでの配置を含む様々な手段によって、タンパク質またはペプチドの送達のための担体として用いることができる。ヒドロゲルからかまたはヒドロゲルを通した溶離剤の輸送は、細孔の大きさや形状、細孔密度、ポリマーの性質、水和の度合いおよび他の要素の影響を受ける。ヒドロゲルは、サイズ排除現象によって、輸送障壁としても作用することができる。薬物送達用途においては、いくつかのイオン性またはイオン化ポリマーヒドロゲルによって示されるように、pHおよびイオン強度感受性も関係する。
ヒドロゲルは、広い範囲の生物医学的用途および薬物送達の用途に用いられ、かつ提案されてきた。例えば、ヒドロゲルは、長時間にわたる薬物またはタンパク質の送達を実現するために制御放出デバイスで用いられ、また、ヒドロゲルはコンタクトレンズの加工で広く用いられてきた。ヒドロゲルは、軟骨と類似した特性を有するようにすることができ、半月板および関節軟骨の代替用の最も有望な材料の1つである。ヒドロゲルの生物学的および医学的応用のための考察の総説はPeppas等のAnn.Rev.Biomed.Eng.2,9(2000)に見ることができる。その全体を参照により本明細書に組み込む。
ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)は、可能性のある生物医学的応用分野について広範に研究されているポリマーである。PVAヒドロゲルは、例えば、結晶化度を増大させる凍結と解凍のサイクルの反復によって、水溶液から製造することができ、ポリマーの溶解特性、メッシュサイズおよび拡散特性を変えることができる。凍結および解凍技術で作製されたPVAゲルは、従来の化学的架橋技術で作製されたヒドロゲルより、向上した特性を有している。具体的には、物理的架橋として働く局所的結晶領域の存在によって、増大した機械的強度が得られる。結晶領域は、所与の機械的負荷または応力を分散させるのを助けると考えられる。
PVAヒドロゲルの開発の総説は、Peppas等のAdv.Polymer Sci.153,37(2000)に見ることができる。その全体を参照により本明細書に組み込む。
生物医学的用途のための望ましいPVAヒドロゲルの特徴の1つは、ヒドロゲルが超吸収性を有することである。PVAヒドロゲルは、多くの場合、70%を超える含水率を含むことができる。その一方、埋め込み可能なデバイスで通常用いられるポリウレタンヒドロゲルは一般に、数%程度の低い含水率を特徴とする。
米国特許第5047055号 米国特許第6733533号 Peppas等のAnn.Rev.Biomed.Eng.2,9(2000) Peppas等のAdv.Polymer Sci.153,37(2000) International Union of Pure and Applied Chemistry(「IUPAC」)、Pure Appl.Chem.68,2287〜2311頁(1996)、「Glossary of Basic Terms in Polymer Science」 Hickey等、Polymer 38,5931(1997) Hassan等のJ.Appl.Poly.Sci.76,2075(2000) Noguchi等のJ.Appi.Bionmt.2,101(1991)
超吸収特性を有するヒドロゲルに一般的に付随する問題には、機械的強度の低さと剪断強度の低さがある。PVAヒドロゲルから作製されたデバイスは、引き裂き、磨耗または破砕などによる損耗によって損なわれることが分かっている。PVAヒドロゲルでできた移植片としては、骨や他の組織への十分な固着を実現することも障害となっている。
本発明は、少なくとも1種の親水性ポリマーと、疎水性と親水性の特徴を有する少なくとも1種の他のポリマーまたはオリゴマーを含むポリマーのブレンドを含む水膨潤性材料を提供する。親水性ポリマーは例えばポリ(ビニルアルコール)であってよい。例示のためだけであるが、適切な他の親水性ポリマーには、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アクリル酸)、加水分解ポリ(アクリロニトリル)、ポリ(エチレンイミン)、エトキシル化ポリ(エチレンイミン)、ポリ(アリルアミン)およびポリ(グリコール)が含まれる。
一実施形態では、本発明は、ポリ(ビニルアルコール)と、疎水性の繰り返し単位と親水性の繰り返し単位を有するポリマーまたはオリゴマーのブレンドを含む水膨潤性材料を提供する。ポリマーまたはオリゴマーは例えばポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)であってよい。他の適切なポリマーまたはオリゴマーには、非限定的な例として、ジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)およびポリ(スチレン-co-アリルアルコール)が含まれる。
いくつかの実施形態では、水膨潤性材料は、水和される前は熱可塑性樹脂であり、適切に選択された希釈剤または可塑剤(ジメチルスルホキシドを含めることができる)を用いてそれを溶融加工することができる。
本発明は、少なくとも1種の親水性ポリマーと、疎水性の特徴と親水性の特徴を有する少なくとも1種のポリマーまたはオリゴマーのブレンドを含む水和された形態のヒドロゲルも提供する。ヒドロゲルは、例えば本明細書で述べる水膨潤性材料を用いて作製することができる。
一実施形態では、本発明は、ポリ(ビニルアルコール)を含むポリマーと、疎水性と親水性の繰り返し単位を有するポリマーまたはオリゴマーのブレンドを含む水和された形態のヒドロゲルを提供する。いくつかの実施形態では、ブレンドヒドロゲルは、約10%〜90%の範囲、より適切には約20%〜85%の範囲の水和割合を特徴とする。本明細書で用いる水和割合は、全重量に対する水の割合を表す。例えば、75%の水和割合は、ヒドロゲルの75%が水であり、25%が固体であることを意味している。
本発明では、水膨潤性材料を作製する方法も提供する。一実施形態では、その方法は、a)ポリマーのブレンドを、少なくとも少割合の水を含む適切な極性溶媒中で溶解させる工程と、b)その溶液を0℃以下の温度に冷却してポリマーの少なくとも部分的な物理的架橋を引き起こさせる工程と、c)架橋したブレンドを20℃超に加温して、水膨潤性材料を得る工程とを含む。本発明のいくつかの実施形態では、極性溶媒はジメチルスルホキシドである。他の適切な溶媒にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびテトラヒドロフランが含まれる。
他の実施形態では、その方法は、
a)少なくとも少割合の水を含む適切な極性溶媒を用いて、80℃超の温度で溶融したポリマーのブレンドを形成させる工程と、
b)その溶融物を所望の形状に圧縮成形する工程と、
c)その成分を0℃以下の温度に冷却してポリマーの少なくとも部分的な物理的架橋を引き起こさせる工程と、
d)架橋したブレンドを20℃超に加温して、水膨潤性材料を得る工程とを含む。本方法のいくつかの実施形態では、極性溶媒はジメチルスルホキシドである。他の適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびテトラヒドロフランが含まれる。
本発明の水膨潤性材料およびヒドロゲルは、組織の置換または増強、他の生物医学的用途および非生物医学的用途を含む広い範囲の用途における使用に適している。
ポリマーに関連するどの用語についての定義の説明も、International Union of Pure and Applied Chemistry(「IUPAC」)、Pure Appl.Chem.68,2287〜2311頁(1996)出版の「Glossary of Basic Terms in Polymer Science」を参照されたい。しかし、本明細書で明確に示したどの定義もその規定のもとにあるとみなされるべきである。
別段の指定のない限り、コポリマー、モノマーという用語および類似の用語はそうした材料の混合物や組合せも含む。さらに、コポリマーという用語はターポリマー等を含むと解釈されるべきである。別段の指定のない限り、言及するすべての割合および比は重量ベースである。
ヒドロゲル特性を改良するかまたはカスタマイズするための1つのアプローチは、ヒドロゲルにポリマーのブレンドを用いることである。例えば、ポリマーのブレンドを、ヒドロゲルの水保持特性を変えるか、ヒドロゲルの環境対応性を変えるか、またはヒドロゲルの網目組織構造を強化させるための手段として用いることができる。
PVAをベースとしたブレンドヒドロゲルが作製されており、そこでは、PVAはヒドロゲルの製造の際に他のホモポリマーまたはコポリマーとブレンドされる。例えば、PVAとアクリル酸(AA)のブレンドから形成されたヒドロゲルがHickey等、Polymer 38,5931(1997)により報告されている。PVA/AAブレンドヒドロゲルは周囲のpHに敏感であると報告されている。PVAとポリ(ビニルピロリドン)(PVP)のヒドロゲルブレンドも作製されている。
（水膨潤性材料）
本発明は、親水性ポリマーを含むポリマーと、疎水性と親水性の特徴を有する別のすなわち第2のポリマーまたはオリゴマーとのブレンドを含む水膨潤性材料を提供する。本明細書では、疎水性と親水性の特徴を有するポリマーという用語は、ポリマーとオリゴマーの両方を含む。親水性ポリマーは、例えばポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)であってよい。例示のためだけであるが、適切な他の親水性ポリマーには、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリビニルピロリドン)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アクリル酸)、加水分解ポリ(アクリロニトリル)、ポリ(エチレンイミン)、エトキシル化ポリ(エチレンイミン)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(グリコール)、ならびにこれらの親水性ポリマーのいずれかのブレンドまたは混合物が含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、ポリ(ビニルアルコール)と、疎水性の繰り返し単位と親水性の繰り返し単位を有する第2のポリマーとを含む架橋したブレンドを含む水膨潤性材料提供する。いくつかの実施形態では、水和される前の水膨潤性材料は熱可塑性樹脂材料である。
本発明を説明するために本明細書で用いる「水膨潤性」という用語は、材料が、ポリマーの網目組織中に水を取り込んでそれを保持できることを指し、必ずしも水和によって材料の容積の変化が必ず起こることを意味するものではない。
特定の実施形態では、水膨潤性材料は、一方の成分としてポリ(ビニルアルコール)を含み、他方の成分として疎水性の繰り返し単位と親水性の繰り返し単位を有する第2のポリマーを含む。第2のポリマーは、例えばポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)などのコポリマーであってよい。
水膨潤性材料は、追加のポリマー、あるいは可塑剤、クラックの生成または伝搬を防止するかまたは低減させる成分、クリープを防止するかまたは低減させる成分、または材料に放射線不透過性を付与するための微粒子もしくは他の添加剤などの通常の添加剤も含むことができる。例示のためだけであるが、放射線不透過性を付与するための添加剤は、金属酸化物、金属リン酸塩、ならびに硫酸バリウムなどの金属硫酸塩、チタン酸バリウム、酸化ジルコニウム、フッ化イッテルビウム、リン酸バリウムおよび酸化イッテルビウムを含むことができる。
ブレンドは約5重量%〜95重量%の親水性ポリマーと約5重量%〜95重量%の第2のポリマーを含むことができる。ブレンドは約30重量%〜95重量%の親水性ポリマーと約5重量%〜70重量%の第2のポリマーを含むことがより適切である。いくつかの実施形態では、ブレンドは約50重量%〜95重量%の親水性ポリマーと約5重量%〜50重量%の第2のポリマーを含む。
ポリ(ビニルアルコール)を含む他の実施形態では、ブレンドは約5重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜95重量%の第2のポリマーを含むことができる。ブレンドは約30重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜70重量%の第2のポリマーを含むことがより適切である。いくつかの実施形態では、ブレンドは約50重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜50重量%の第2のポリマーを含む。一実施形態では、ブレンドは約50重量%のポリ(ビニルアルコール)と約50重量%の第2のポリマーを含む。上記実施形態のいずれかにおいて、水膨潤性材料は、ポリ(ビニルアルコール)と第2のポリマーとしてのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)のブレンドであってよい。
他の実施形態では、ブレンドは、約5重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜95重量%の第2のポリマーとしてのポリ(スチレン-co-アリルアルコール)を含むか、またはそれらから本質的になる。さらに他の実施形態では、ブレンドは、約5重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜95重量%の第2のポリマーとしてのジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)を含むか、またはそれらから本質的になる。
所望の形状と大きさの水膨潤性材料を得るための加工方法には、溶液流延法、射出成形または圧縮成形が含まれる。一般に、これらの方法は、凍結-解凍法または架橋のための他の手段もしくは工程による架橋の前かその後に用いることができる。
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルの形態の水膨潤性材料は熱可塑性樹脂であり、その水膨潤性の特徴を失うことなく、溶融し、再固化させることができる。リオゲルは、一般に、ヒドロゲル材料または物品を調製するのに用いられた溶媒を水で置き換える前における、ヒドロゲル材料または物品の物理的状態を表すために用いられる用語である。一実施形態では、その材料は約70℃〜200℃の範囲の溶融温度を特徴とする熱可塑性樹脂である。水膨潤性材料の熱可塑性の性質によって、容易なプロセス加工性とエンドユーズが可能になる。溶融すると、材料は流動可能となり、したがって押出、射出、成形(shaped)または鋳型成形(molded)することができる。
特定の実施形態では、ブレンドの少なくとも1つの成分はPVAである。商業的な使用のためのPVAは一般に、酢酸ビニルをラジカル重合してポリ(酢酸ビニル)を生成し、続いて加水分解してPVAを得ることによって作製する。加水分解反応は完全に完了せず、ポリマー鎖に沿っていくつかのポイントで懸垂酢酸基を残す。したがって実際には、PVAは酢酸ビニルとビニルアルコールのコポリマーと考えることができる。加水分解反応の程度が、PVAの加水分解度を決定する。市販のPVAは、場合によっては、98%を超える加水分解度を有することができる。
加水分解度(これは残留懸垂酢酸基の数を示す)は、PVAの溶解性、化学的特性および結晶化性に影響を及ぼす。非常に高い加水分解度(95%を超える)を有するPVAは、ヒドロキシル基による内部の鎖状水素結合の程度が高いため、より低い加水分解度を有するPVAより、実際には水への溶解性は低い。より低い加水分解度を有するPVについては、残留酢酸基は分子内および分子間の水素結合を弱め、水による溶媒和を可能にする。
同様に、残留酢酸基の存在もPVAの結晶化性に影響を及ぼす。高い加水分解度を有するPVAはより低い加水分解度を有するPVAより結晶化しにくい。結晶性PVAは約85℃のガラス転移温度を有し、220〜210℃の範囲で溶融すると報告されている。結晶性PVAにおける水または他の溶媒の存在は、純粋なPVAよりガラス転移温度を大幅に低下させると報告されている。Peppas等のAdv.Polymer Sci.153,37(2000)を参照されたい。
市販のPVAは一般に、かなり広い分子量分布を特徴としている。市販のPVAについては、2〜2.5の多分散性指数が一般的であり、最大5の多分散性指数も珍しくない。PVAの分子量分布は結晶化性、粘着性、機械的強度および拡散率などの特性に影響を及ぼす。
本発明で用いるためには、PVAは50kDa超の平均分子量と70%超の加水分解度を有することが望ましい。より一般的には、PVAは80kDa超の平均分子量と90%超の加水分解度を有する。一実施形態では、PVAは約86kDa〜186kDaの範囲の平均分子量を有することを特徴とする。
ブレンドの第2の成分は、疎水性と親水性の両方の特徴を有するポリマーである。一般に、第2のポリマーは疎水性と親水性の繰り返し単位を含む。ポリマーは例えばコポリマーであってよい。ポリマー全体の疎水性または親水性を変えることによって、水膨潤性材料または材料の水和により得られたヒドロゲルの「剛性」を、変えるかまたは調節することができる。これは、架橋する部位がより多くなるかまたはより少なくなることに起因しているようである。
いくつかの実施形態では、疎水性の繰り返し単位は脂肪族炭化水素セグメントを含む。脂肪族炭化水素繰り返し単位は、例えば-[CH2CH2-]または-[CH2CH(CH3)-]の形態をとることができる。他の実施形態では、疎水性の繰り返し単位は、脂肪族、環状もしくは芳香族の炭化水素懸垂基(例えば、懸垂フェニル基)、または複素環もしくはヘテロ芳香族の懸垂基を含むことができる。例示のためだけであるが、疎水性領域は、フルオロカーボンセグメント、シアノ懸垂基含有セグメントまたはイミド基含有セグメントも含むかまたはそれらからなることもできる。
一実施形態では、疎水性の繰り返し単位の大部分(majority)は-[CH2CH2-]の形態である。本明細書で用いる「大部分」という用語は、少なくとも50%を意味する。他の実施形態では、疎水性の繰り返し単位は圧倒的に(predominantly)-[CH2CH2-]の形態である。本明細書で用いる「圧倒的に」という用語は、高い割合、一般に少なくとも90%を意味する。
ポリマーの親水性の繰り返し単位は、ポリマー主鎖中かまたは懸垂基として、ヒドロキシルカルボン酸またはスルホン酸懸垂基、ピロリドン懸垂基などの親水性複素環基、またはアルケンオキシド基(例えば、(C1〜C6)アルケンオキシド基、より具体的には、-[CH2O-]、-[CH2CH2O-]、-[CH(CH3)O-]、-[CH2CH2CH2O-]、-[CH(CH3)CH2O-]、-[CH2CH(CH3)O-]などの(C1〜C3)アルケンオキシド基)などの親水基を有する繰り返し単位を含む。
一実施形態では、親水性の繰り返し単位の大部分は懸垂ヒドロキシル基を含む。他の実施形態では、親水性の繰り返し単位は圧倒的に懸垂ヒドロキシル基を含む。一実施形態では、親水性の繰り返し単位の大部分は、-[CH2CH(OH)-]の形態のものである。他の実施形態では、親水性の繰り返し単位は、圧倒的に-[CH2CH(OH)-]の形態のものである。
例えば、疎水性モノマーと親水性モノマーから誘導されるコポリマーはそのポリマーとして適している。1つの適切なコポリマーは、例えば、-[CH2CH2-]の形態の繰り返し単位と-[CH2CH(OH)-]の形態の繰り返し単位を含む。一実施形態では、コポリマーは、-[CH2CH2-]の形態の繰り返し単位と-[CH2CH(OH)-]の形態の繰り返し単位を約1:1〜約1:3の範囲の比で含む。
適切なコポリマーの具体的な1つの例は、「EVAL」、「PEVAL」または「EVOH」としても知られているポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)である。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は、硬質の結晶性固体に成形することができ、市場では食品包装や他の用途で使用されている。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)の市販されているグレードのすべてが、ヒドロゲルを調製するのに適している。市販されているグレードは、モル%で表して26%〜29%、32%、35%、44%および48%のエチレン含有量を有するものが入手できる。
親水性の繰り返し単位と疎水性の繰り返し単位を有する適切な他のコポリマーには、ポリ(エチレン-co-アクリル酸)およびポリ(エチレン-co-メタクリル酸)が含まれる。適切なコポリマーの具体的な例には、ポリ(スチレン-co-アリルアルコール)(約1600の平均分子量を有するポリ(スチレン-co-アリルアルコール)など)が含まれる。
疎水性ブロックと親水性ブロックを有するブロックコポリマーもポリマーとして適している。適切なブロックコポリマーは、疎水性と親水性セグメントを有するオリゴマーまたはプレポリマーから誘導することができる。
親水性末端基を有する疎水性ポリマーまたはオリゴマーもポリマーとして適している。親水性末端基を有する適切なオリゴマーの具体的な例は、ジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)(約1000の平均分子量を有するジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)など)である。
例示のためだけであるが、親水性と疎水性の特徴を有する適切な他のポリマーには、ジカルボキシ末端ポリ(アクリロニトリル-co-ブタジエン)、ポリ(3,3',4,4'-ビフェニルテトラカルボン酸二無水物-co-1,4-フェニレンジアミン)アミド酸、ポリ(3,3',4,4'-ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物-co-4,4'-オキシジアニリン/1,3-フェニレンジアミン)アミド酸、ポリ(ビスフェノールA-co-4-ニトロフタル酸無水物-co-1,3-フェニレンジアミン)、ポリブタジエンエポキシ/ヒドロキシル官能化、ヒドロキシル末端ポリブタジエン、ポリ(エチレン-co-1,2-ブチレン)ジオール、ヒドロキシル末端ポリ(ヘキサフルオロピロピレンオキシド)およびグリシジル末端封鎖(end-capped)ポリ(ビスフェノールA-co-エピクロルヒドリン)が含まれる。
水膨潤性材料は任意選択で、上記ポリマーの架橋したブレンドであってもよい。架橋は、物理的架橋、化学的架橋、電子線照射またはγ線照射を含む様々な手段または工程により実施することができる。
物理的架橋は、例えば、以下に述べる凍結-解凍溶液相法か、またはPVAヒドロゲルの技術分野で知られている従来の凍結-解凍技術によって実施することができる。そうした方法は、Peppas等のAdv.Polymer Sci.153,37(2000)およびそこに参照されている文献を含む本明細書で参照する科学文献および特許に記載されている。凍結-解凍法はポリマーの親水基間に水素結合をもたらすと考えられている。凍結-解凍技術の他の利点は、潜在的に毒性のある溶媒または化学的架橋剤、開始剤等を用いることなく水膨潤性材料の製造が可能であることである。簡単にいえば、-20℃での凍結と25℃での解凍のサイクルを反復すると、37℃で水または生体液と接触させて静置させても損なわれないで保持される結晶性領域の形成がもたらされることが知られている。本発明の実施においては、凍結-解凍サイクルについての同様のまたは同一のパラメータが適切である。
本方法の一実施形態では、溶液を0℃以下の温度に冷却してポリマーの少なくとも部分的な物理的架橋を引き起こし、架橋したブレンドを作製する。本方法の他の実施形態では、溶液を0℃以下の温度に少なくとも2時間、より適切には少なくとも3時間冷却し、いくつかの実施形態では、12時間以上冷却する。続いて架橋したブレンドを20℃超、通常室温(約27℃)に加温して水膨潤性材料を得る。
化学的架橋も当業界で知られている。適切な化学的架橋剤の例には、硫酸もしくは酢酸またはメタノールの存在下でのホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはグルタルアルデヒドなどのモノアルデヒドが含まれる。他の適切な架橋剤には、ウレタン結合をもたらし得るジイソシアナート化合物またはエポキシ化合物が含まれる。酵素または二価の金属(例えば、Zn2+)の塩を用いて実施される架橋も当分野では知られており、これは本発明の実施に適している。
レーザーを用いた照射、電子線またはγ線照射による架橋も本発明の実施において適切に用いることができる。本発明では、架橋の手段または工程の組合せを用いることができる。例えば、物理的に架橋させるために凍結-解凍サイクルを用い、続いて電子線またはγ線照射を用いてより完全な架橋を得ることができる。他の例としては、化学的架橋に続いてレーザー、電子線またはγ線照射を用いるか、あるいは、化学的、レーザー、電子線またはγ線照射のいずれかによって架橋した後、凍結-解凍工程を実施することができる。組合せによるアプローチは、得られる材料にさらなる強度または弾性を提供するのに適していることがある。例示のためだけであるが、架橋の手段または工程の組合せによって、1つだけの手段または工程を用いた場合に生じる可能性のあるクリープの問題に十分対処することができる。
（ブレンドヒドロゲル）
本発明は、ブレンドヒドロゲルも提供する。ブレンドヒドロゲルは上記水膨潤性材料を水和させて形成させることができる。水和は、水膨潤性材料を例えば水、水溶液または生体液と接触させてもたらすことができる。
水膨潤性材料は、水または水性流体と接触させて放置した場合、通常、平衡水和レベルに到達する。本発明のヒドロゲルは、既知の「超吸収性」ヒドロゲルで見られるレベルに近接するかまたはそれに匹敵する高い水含有量(例えば、約70%以上)を実現することができる。一実施形態では、ブレンドヒドロゲルは、約10%〜90%の範囲、より適切には約20%〜85%の範囲、しばしば約50%〜70%の範囲の水和割合を特徴とする
いくつかの実施形態では、水と接触すると、水膨潤性材料は非混和性となり、「結晶性」領域と「非結晶性」領域との間で相分離を示す。相分離の開始はしばしば、ポリマーフィルムまたは固体において、透明または無色の状態から、しばしば白色を示す半透明または不透明の状態への移行によって示される。
本発明の水膨潤性材料の多くについて、相分離は、水の存在に対して特異的であることが観察されている。水と接触すると、水膨潤性材料が膨張し、自由容積が増大し、主鎖の動きが可能になる。膨張は相分離を可能にし、不透明、白色をもたらす。脱水和すると、水膨潤性材料は元の半透明の状態に戻ることがわかっている。膨張と脱水和を反復しても、材料挙動に目立った変化を引き起こさないことがわかっている。
本発明のヒドロゲルは一連の独特な機械的特性を有している。特定の実施形態では、この材料は、PVAをベースとしたヒドロゲルを含む他のヒドロゲルに匹敵するかまたはそれを凌駕する強靱性を示し、同時に柔軟性や低い弾性率は保持されている。これらの改善された特性の例は、引張強度、せん断抵抗および弾性が改善されていることである。さらに、ヒドロゲルの特性は、具体的には用途のための要件に適合するように調整することができる。
（水膨潤性材料の作製方法）
本発明の他の実施形態では、水膨潤性材料を作製する方法を提供する。その方法は、少なくとも少割合の水(約0〜30%)を含む適切な極性溶媒中にポリマーのブレンドを溶解する工程と、その溶液を0℃以下の温度に冷却して少なくとも部分的な物理的架橋をポリマーにもたらす工程と、架橋したブレンドを20℃以上に加温して水膨潤性材料を得る工程を含む。本方法は、架橋したブレンドを第2の溶媒と接触させて、架橋したブレンドから極性溶媒または他の不純物を抽出する工程を任意選択で含むことができる。本方法において追加の凍結-解凍サイクルも用いることができる。さらに架橋させるために、放射線照射を用いることもできる。
本発明で提供する他の方法は、二軸スクリュー混合機などの加熱型混合装置で、ある割合の水(約0〜30%)を含んでよい適切な極性の可塑剤または希釈剤中でポリマーのブレンドを溶融加工することを含む。その材料を、可塑剤/希釈剤およびポリマーのブレンドに応じて高温、一般に-80℃超で、射出成形装置または圧縮成形機中でさらに処理することができる。次いで成形された成分を、本明細書で述べた放射線照射または凍結-解凍を用いるなどにより、さらに処理して架橋させる。γ線照射の場合、成形した部分を20〜100kGy、好ましくは30〜60kGyの線量で照射する。
適切なポリマーのブレンドは、本発明の水膨潤性材料に関連して上記に示している。極性溶媒または可塑剤/希釈剤は、親水性ポリマー成分(ポリ(ビニルアルコール)など)と第2のポリマーの両方が極性溶媒中に少なくとも部分的に溶解するように選択しなければならない。どちらの目的にも類似の成分を用いることができると考えられるので、以下に示す溶媒、可塑剤/希釈剤の説明は交換可能とみなすべきである。
例えば適切な極性溶媒はPVAヒドロゲルの分野で周知である。グリセリン、エチレングリコール、ピロピレングリコールおよびエタノールなどの溶媒が、PVAヒドロゲルを作製するのに用いられており、本発明の実施に適している。他の溶媒には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、シクロペンタン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、グリム、メチルtert-ブチルエーテル、メチルエチルケトン、ピリジン、水およびクロロベンゼンが含まれ得る。
PVAヒドロゲルの生成に通常用いられる溶媒はジメチルスルホキシド(「DMSO」)である。DMSOは本発明の実施に特に適していることがわかっている。一実施形態では、溶媒は少なくとも約97重量%のDMSOを含む。他の実施形態では、溶媒は70〜80部のDMSO:20〜30部の水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はDMSOと水から本質的になる。
ほとんどの場合、水などの少量の第2の溶媒は、ヒドロゲル成分の生成を助ける。望まない相分離を阻止し、かつ、架橋工程の際に適切な架橋を実現するためには、溶媒中に少なくとも少割合の水が存在することが必要であると考えられる。存在する水が少な過ぎると、架橋するかまたは水に曝す前に、用途によっては望ましくない著しい相分離を伴う結晶化度をもたらす可能性がある。しかし、存在する水が多過ぎると、加工工程の際に非混和性のブレンドをもたらすことがある。
他の実施形態では、溶媒は生理食塩水またはいくつかの他の生理溶液を含むことができる。PVAヒドロゲルの製造における生理食塩水の使用は、例えば、Hassan等のJ.Appl.Poly.Sci.76,2075(2000)に記載されている。生理食塩水の存在下で作製されたPVAヒドロゲルは、高い膨張挙動とより大きい全水分含有量を示すことが報告されている。他の実施形態として溶媒は、増殖因子、鎮痛薬、抗生物質、幹細胞または骨軟骨細胞を含むことができる。
流延法で使用する溶液の調製のために、適当なポリマー(および任意選択での任意の添加剤)を溶媒中に溶解する。溶媒を加熱するとポリマーの溶解の助けとなる。ポリマーと溶媒の比は広い範囲で変えることができる。例としては、PVAヒドロゲルは、2重量%〜50重量%の濃度のポリマーを用いて調製されるとされている。本方法の一実施形態では、溶液は、1重量部の溶媒当たり約0.5部のポリマーのブレンドを含む。
圧縮または射出成形用の材料を調製するためには、適切なポリマー(および任意選択での任意の添加剤)を、二軸スクリュー混合機などの加熱型混合装置中で、適切な希釈剤/可塑剤と混合することができる。混合装置を加熱すると、加工の助けとなる。適切な温度は、希釈剤/可塑剤および選択されるポリマー系に依存する。本方法の一実施形態では、加工温度は80℃〜130℃の範囲、より適切には90〜115℃の範囲である。ポリマーと希釈剤の比は広く変化させることができる。本方法の一実施形態では、ブレンド材料は1重量部の溶媒当たり約0.5部のポリマーのブレンドを含む。
任意選択の工程では、架橋したブレンドの隙間または細孔から極性溶媒を抽出するためにブレンドを第2の溶媒と接触させる。極性溶媒の抽出は、後で得られる水膨潤性材料の水和を容易にし、水膨潤性材料からの望まない成分(架橋剤またはPVAの短い非架橋フラグメントなど)を除去する助けとすることもできる。
第2の溶媒は一般に少なくとも若干から中程度の極性である有機溶媒である。実際には、容易に乾燥するか蒸発できる揮発性溶媒を用いることも望ましい。適切な溶媒には、例えば、低級アルキルアルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等)、エーテルまたはケトンが含まれる。溶媒の混合物も用いることができる。
例としては、DMSOを極性溶媒として用いた場合、エタノールが、DMSOを架橋したブレンドから抽出するのに適当な溶媒であると判断された。架橋したブレンドをエタノール中にある期間浸漬させると、極性溶媒の抽出を可能にするのに十分である。完全な抽出を確実にするためには、消費した溶媒を除去し、第2の溶媒(または他の適切な溶媒)で1回または複数か補充する必要がある。
本発明の一実施形態では、溶媒抽出工程を解凍サイクルと同時に実施する。すなわち、凍結温度からブレンドを暖めながら、それを第2の溶媒と接触させて静置する。他の実施形態では、ブレンドを、後続の凍結-解凍サイクルの間に第2の溶媒と接触させたままにしておくことができる。第3の実施形態では、溶媒抽出工程を、解凍サイクル後に室温で実施する。
（熱可塑性樹脂水膨潤性材料のin vivoでの送達）
上記したように、いくつかの実施形態では、本発明の水膨潤性材料は熱可塑性樹脂であり、その水膨潤性の特徴を保持したまま、溶融させ、再固化させることができる。水膨潤性材料の熱可塑性樹脂の性質によって、プロセス加工性か容易になる。溶融すると、材料は流動できるようになり、所望の構造体に押出、成形または鋳型成形することができる。
いくつかの実施形態では、水膨潤性材料は、熱容量が小さいかまたは熱伝導率が小さいことも特徴としており、加熱した流動性のある状態で、特別な予防措置をする必要なく、手で扱うことができることが確認されている。溶融プロセス加工性によって、水膨潤性材料をその場での送達および成形ができるように調整することができる。したがって、熱可塑性樹脂水膨潤性材料を、患者の身体に直接注入して、ヒドロゲル材料をその場で形成させることができるようになる。以下でさらに述べるように、いくつかの低侵襲外科的処置においてそうした技術を、実際に適用することができる。
本発明の他の実施形態では、加熱するための手段またはステッおよびやin vivoで送達するための手段または工程と一緒での熱可塑性樹脂水膨潤性材料の使用を提供する。加熱手段は、水膨潤性材料を、それが流動できる温度まで加熱できる通常の任意の熱源であってよい。適切な加熱手段の例はホットガンである。送達の手段は、送達用の管または針などの適切な任意のデバイスであってよい。いくつかの実施形態では、加熱および送達の手段は、組み合わせて1つの物理的デバイスにしたものでもよい。例としては、加熱した送達管であればその両方の機能を提供するのに役立つであろう。
（ブレンドヒドロゲルのin vivoでの使用）
ブレンドヒドロゲルは、軟骨の置換または増強や脊椎円板の置換、増強またはリハビリテーションを含む多くの生物医学的用途で用いることができる。
いくつかの実施形態では、本発明のヒドロゲルは高度に水和することができ、典型的なPVAヒドロゲルと比べて、より高い強度および引き裂き抵抗を示す。ヒドロゲルは組織様の構造および特性を示すように調整することができる。水膨潤性材料が熱可塑性樹脂である場合、上記のように、in situでの成形性の利点を用いることができる。そうした用途のためには、水膨潤性材料を、送達および成形後に、in vivoで水和してヒドロゲルを提供することができる。水膨潤性材料が外部で成形できる用途のためには、水膨潤性材料を、in vivoでも、またex vivo/in vitroでも水和することができる。
本発明の水膨潤性材料およびヒドロゲルは、体内で有害反応を引き起こす可能性がある溶媒、未架橋ポリマーストランドおよび架橋剤などの望ましくない成分を使用することなく作製するか、または望ましくない成分を除去するように処理することができる。あるいは、有害反応に対抗するように、水膨潤性材料およびヒドロゲルに阻害剤を含めることができる。
本発明の材料は、低侵襲外科的処置を含む様々な応用分野で用いることができる。例としては、例えば、Noguchi等のJ.Appi.Bionmt.2,101(1991)に記載されているように、ヒドロゲルを、人工関節軟骨を提供するために用いることができる。ヒドロゲルは人工半月板または関節軸受成分として用いることも可能である。ヒドロゲルは顎関節、近位指骨間関節、中手指節関節、中足指節関節または股関節包関節での補修に用いることもできる。
本発明の水膨潤性材料またはヒドロゲルは、椎間板の髄核の取り替えまたは修復に用いることもできる。腰椎における変性椎間板疾患は、椎間板の脱水和および脊髄ユニットの生体力学機能の損失を特徴とする。最近のアプローチは、髄核と呼ばれる椎間板の中心部だけを取り替えるだけになってきている。このアプローチはより非侵襲的な臀部外科的処置をもたらし、より迅速に実施することができる。米国特許第5047055号に記載されているように、BaoおよびHighamは髄核置換に適したPVAヒドロゲルを開発している。約70%の水を含むヒドロゲル材料は、加えられた負荷に応じて水を吸収し放出するという点で本来の髄核と同じように作用する。
本発明のヒドロゲルは、本発明で述べる方法または当分野で周知の他の用途で同様に用いることができる。本発明の水膨潤性材料は置換術においても用いることができる。水膨潤性材料が熱可塑性樹脂である場合、上記のように、その場での成形性の利点を用いることができる。そうした用途のためには、水膨潤性材料を、送達および成形後に、in vivoで水和してヒドロゲルを提供することができる。
本発明のヒドロゲルは、ヒトの天然の脊椎円板の一部またはすべてを取り替えるために用いられる脊椎円板の人工器官で使用することもできる。例としては、脊椎円板の人工器官は、柔軟性核(flexible nucleus)、柔軟性組編輪(flexible braided fiber annulus)および端板を含むことができる。ヒドロゲルは例えば弾力性核において用いることができる。脊椎円板人工器官はLozierの米国特許第6733533号に記載されている。
ヒドロゲルが治療薬物または他の活性剤を放出できることが報告されている。本発明のヒドロゲルをin vivoで適切に用いて、ヒドロゲル中に含浸されるか、またはヒドロゲルの表面に提供されたタンパク質、薬物または他の薬剤の溶出を提供することができる。
［水膨潤性材料の合成］
(ブレンド合成実施例1)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのポリ(ビニルアルコール)、100gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)および1100mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、124kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは44モル%のエチレンを含有する。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を80℃に加熱した9"×13"PYREX（登録商標）皿に注加した。溶液を室温まで徐々に冷却し、次いで皿を冷凍庫中に-30℃で3時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、700mLの試薬グレードのアルコール(エタノール)を得られた材料に加えた。次いで材料を徐々に室温まで温めた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例2)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)、100gのポリ(ビニルアルコール)および1100mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、124kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。1000Daの平均分子量を有するジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で1.5時間加熱した。
1.5時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿に注加し、カバーをして60℃のオーブン中で12時間置いた。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で3時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料を700mLの試薬グレードのアルコール(エタノール)に加えた。次いで材料を徐々に室温まで温めた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例3)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのポリ(スチレン-co-アリルアルコール)、100gのポリ(ビニルアルコール)および1100mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、124kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。1200Daの平均分子量を有するポリ(スチレン-co-アリルアルコール)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿に注加し、室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で24時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料を700mLの試薬グレードのアルコール(エタノール)に加えた。次いで材料を徐々に室温まで温めた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例4)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、100gのポリ(ビニルアルコール)および1100mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、124kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。27モル%のエチレン含有量のポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿に注加し、室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で12時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料を700mLの試薬グレードのアルコール(エタノール)に加えた。次いで材料を徐々に室温まで温めた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例5)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、200gのポリ(ビニルアルコール)、200mLの脱イオン水および800mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、86kDaの平均分子量を有しており、Acrosから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は27モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿および股関節臼蓋の鋳型に注加した。材料を室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で12時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。材料を室温まで加温した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料を700mLのメタノールに加えた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例6)
メカニカルスターラーを備えた1000mLビーカーに、10gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)[44モル%エチレン]、10gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)[27モル%エチレン]、20gのポリ(ビニルアルコール)、3.8gのNANODENTおよび220mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、86,000の平均分子量を有しており、Acrosから入手したものを用いた。示したように、ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は27モル%および44モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。NANODENTは放射線不透過性物質であり、NanoSolutionsから入手したものを用いた。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿および股関節臼蓋の鋳型に注加した。材料を室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で12時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
材料を室温まで加温した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料に700mLのプロパノール材料を加えた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例7)
圧縮成形機/射出成形機用の材料を調製するために、RheoMixを備えたHAAKE Polylab装置を115℃に加熱した。この装置に45mLのDMSO、17.5gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)および17.5gのポリ(ビニルアルコール)を加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。44モル%のエチレン含有量を有するポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。
ブレンドを10分間混合した。ブレンドを混合機から取り出し、室温に冷却し、細断した。得られた材料は半透明で、撓みやすかった。
(ブレンド合成実施例8)
ブレンドを、ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)が27モル%のエチレン含有量を有していたこと以外は、ブレンド合成実施例7と同様にして調製した。
ブレンドを10分間混合した。ブレンドを混合機から取り出し、室温に冷却し、細断した。得られた材料は半透明で撓みやすかった。
(ブレンド合成実施例9)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、100gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)および700mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146kDa〜186kDaの平均分子量を有しており、Sigma Aldrichから入手したものを用いた。44モル%のエチレン含有量を有するポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で12時間加熱した。
次いで、100gのポリ(ビニルアルコール)、200mLのDMSOおよび5gのp-トルエンスルホン酸一水和物をpH調整剤としてその溶液に加えた。p-トルエンスルホン酸一水和物は98.5%の純度のACS試薬グレードのものであり、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を5"ポリエチレンボウルに注加し、メタノール/液体窒素スラッシュバス(slush bath)を用いて-55℃に約30分間冷却した。凍結した白色材料が得られた。
(ブレンド合成実施例10)
メカニカルスターラーを備えた2000mLビーカーに、150gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、50gのポリ(ビニルアルコール)、200mLの脱イオン水および800mLのDMSOを加えた。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146,000〜186,000の平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は44モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
3時間後、その溶液を9"×13"PYREX（登録商標）皿および股関節臼蓋の鋳型に注加した。材料を室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で12時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
材料を室温まで加温した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、700mLのメタノールを得られた材料に加えた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例11)
メカニカルスターラーを備えた1000mLビーカーに、20gのポリ(ビニルアルコール)、175mLのジメチルスルホキシドおよび10mLの水を加えた。溶液を80℃で2時間加熱した。その溶液に20gのポリ(無水トリメリット酸クロリド-co-4,4'-メチレン-ジアニリン)を加え、120℃で1時間攪拌した。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146,000〜186,000の平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(無水トリメリット酸クロリド-co-4,4'-メチレン-ジアニリン)はSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦1.0%の4,4'-メチレンジアニリンを含有していた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。溶液を90℃で3時間加熱した。
溶液を2枚の8"×8"×0.05"ガラス板に注いだ。材料を室温まで冷却した。次いで皿を冷凍庫中に-30℃で12時間置いた。冷凍庫から皿を取り出した。
材料を室温まで加温した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすかった。DMSOを抽出するために、得られた材料に700mLのメタノールを加えた。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例12)
3mmの繊維ダイを備えたJaygo 1ガロン型シグマ混合機/押出機に、625.89gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、100mLの水、1350gのジメチルスルホキシドおよび626.79gのポリ(ビニルアルコール)を加えた。材料を240°Fで70分間混合した。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146,000〜186,000の平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は44モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。
70分後、サンプルを、3mm繊維ダイを通して4×の延伸速度で、50%アルコール/50%水冷浴中に1〜3秒間の滞留時間で押し出した。繊維を冷却し、繊維細断機で微細なペレットに細断した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例13)
3mmの繊維ダイを備えたJaygo 1ガロン型シグマ混合機/押出機に、626.66gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、128.2mLの水、1438.2gのジメチルスルホキシドおよび625.73gのポリ(ビニルアルコール)を加えた。材料を228°Fで90分間混合した。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146,000〜186,000の平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は32モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。
90分後、サンプルを、3mm繊維ダイを通して4×の延伸速度で、50%アルコール/50%水冷浴中に1〜3秒間の滞留時間で押し出した。繊維を冷却し、繊維細断機を用いて微細なペレットに細断した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
(ブレンド合成実施例14)
3mmの繊維ダイを備えたJaygo 1ガロン型シグマ混合機/押出機に、402.44gのポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)、97.84mLの水、1400gのジエチルスルホキシドおよび850.02gのポリ(ビニルアルコール)を加えた。材料を228°Fで50分間混合した。ポリ(ビニルアルコール)は99+%加水分解され、146,000〜186,000の平均分子量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)は32モル%のエチレン含有量を有しており、Sigma-Aldrichから入手したものを用いた。DMSOはSigma-Aldrichから入手したものを用いた。これは≦0.4%の水を含有する。
50分後、サンプルを、3mm繊維ダイを通して4×の延伸速度で、50%アルコール/50%水冷浴中に1〜3秒間の滞留時間で押し出した。繊維を冷却し、繊維細断機を用いて微細なペレットに細断した。得られた材料は半透明で、柔軟性があり撓みやすいままであった。
［ヒドロゲルおよびその機械的特性］
ブレンド合成実施例1〜6、9、10および11から得られた水膨潤性材料を水中に浸漬させた。ブレンド合成実施例9からの水膨潤性材料は、凍結した材料を冷たいまま水の中に浸漬させ、その他は室温で浸漬させた。それぞれの場合、材料は水を吸収し、白色、不透明、柔軟性のあるヒドロゲルとなった。
ブレンド合成実施例12〜14から得られた水膨潤性材料を、240°F〜280°Fの範囲のノズル温度と、室温の鋳型を有するBattenfeld BA 100 CD射出成形機で加工した。射出成形からのサンプルをアルコール中に最低20分間浸漬し、続いて水の中に浸漬した。それぞれの場合、材料は水を吸収し、白色、不透明、柔軟性のあるヒドロゲルとなった。
得られたヒドロゲル中の水分濃度は、TA Instruments 2950 TGA装置で熱重量分析により測定した。例えば、ブレンド合成実施例1からの材料を用いて得られたヒドロゲルは15重量%固形分/85重量%水であった。
選択したヒドロゲルの機械的性能特性を、Instron CorporationのModel 3345装置で従来技術を用いてASTM D638 Type IV試料として測定した。測定値を表1および表2に示す。機械的性能特性について、表に挙げたヒドロゲルは多くの用途に対して所望の機械的特性を有していることが実証された。例えば、表1および表2においては、200psiを超える所望のピーク応力値を有するヒドロゲルを挙げる一方で、他に挙げたヒドロゲルは500psiを超えるピーク応力値を有する。
Figure 2008531769
Figure 2008531769
放射線照射を、サンプルを架橋する手段として用いることができる。ブレンド14からの2組の射出成形した引張試料に、26.3〜34.0kGyの線量でγ線照射した。照射サンプルの強度を表3に示す。
Figure 2008531769
［特性評価］
ブレンド合成実施例1および10からの材料を用いて調製したヒドロゲルを、標準的ショルダーヘッドを備えたMATCO負荷フレームで試験した。175lbsの負荷のもとでヒドロゲルのせん断を試験した。
ブレンド合成1からのヒドロゲルについて、1年模擬および2mm変位を試験したが、せん断の兆候は見られなかった。いくらかのクリープが観察された。ブレンド10からのヒドロゲルについて、7.5年模擬および1mm変位を試験したが、やはりせん断の兆候は見られなかった。いくらかのクリープが観察された。
平行板形状物と25mmの直径と1.5mmの厚さを有する膨潤ヒドロゲルディスクを用いてTA Instruments AR-1000レオメータでレオロジー試験を実施した。別段の指定のない限り、すべての試験は室温で実施した。1〜2Nの垂直抗力をかけた。まず、直線領域(0.01〜0.03%)を見出すために歪みスイープ試験を実施し、次いで0.01%の歪みで周波数スキャニング(1〜50Hz)を実施した。ブレンド合成1は、髄核より高いが関節軟骨より低い剛性率(G*)を有している。
Figure 2008531769
結晶化度と相分離を、圧力パンを用いて10℃/分の加熱速度でTA Instruments DSC Q1000装置で分析した。分析によって、ブレンドは、ガラス転移ピークが1つだけで、結晶化度ピークが存在しない均質なものであることが示されている。水和の後で、ブレンドは結晶化度ピークを示している。例えば、ブレンド合成1は乾燥状態で48℃のTgを有しており、はっきりした結晶化のピークは見られない。水和した状態では、ブレンド合成1は98℃で溶融ピーク有しており、発熱領域は2.03%の結晶化度を示している。98℃の融点はポリエチレンの融点に相当する。
［熱可塑性樹脂材料の使用］
ブレンド合成実施例1で示した手順にしたがって得られた水膨潤性材料を、成形し、ADHESIVE TECH モデル229低温接着用ガン(Glue Gun)に入れた。接着用ガンの操作温度は127℃であった。そのガンから材料を、紙、空気および水(室温)を含む様々な基材や環境に押し出した。
100℃を超える温度で押し出しても、材料は特に予防措置をとる必要なく手で扱うことができることがわかった。材料はすぐに室温に近くなった。
押出しのすぐ後のまだ熱い状態で、材料は半透明で無色であり、例えば、材料を延展する手段としてスパチュラを用いて形状を変えることができる。押し出した材料は、続いて水または水溶液と接触させるかまたはそれに浸漬させることによって水和することができる。材料を水和した場合、その材料は半透明から不透明白色へと徐々に変化する。白色が生じることは、結晶性領域が生成していることを示している。
［分割可能な(splittable)マイクロファイバー］
ブレンド12〜14から得られた水膨潤性材料は、押出工程で、分割可能なマイクロファイバーを同時に形成した。これらのマイクロファイバーのデジタル画像を図1に示す。ストランドは、走査電子顕微鏡で測定して、2〜9nmの直径を有する個別繊維からなる2〜4mmの直径のものであった。個々の繊維ストランドは機械的または熱的処理で分離することができる。さらに、ストランドを、アルコールで処理し、続いて水で置き換える処理をして、ヒドロゲルマイクロファイバーを得ることができる。
本発明をさらに上記特許請求の範囲で示す。本発明は、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、様々な改変形態および変更形態をとることができる。本発明の実施形態の説明において、特定の専門用語は、明瞭に示すために用いたものである。しかし、本発明は選択した特定の用語に限定するものではなく、選択した各用語は、同様に機能するすべての技術的均等物を含むことを理解されたい。
押出成形によって形成されたヒドロゲルマイクロファイバーのデジタル画像を示す図である。

Claims (26)

  1. a)少なくとも1種の親水性ポリマーと、
    b)疎水性と親水性の繰り返し単位を有する少なくとも1種のポリマーまたはオリゴマーとの非付着性ブレンドを含む水膨潤性材料であって、水の存在下で、ブレンドが相分離し、かつ非混和性である材料。
  2. 親水性ポリマーが、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチレンイミン)、エトキシル化ポリ(エチレンイミン)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アクリル酸)、加水分解したポリ(アクリロニトリル)またはポリ(グリコール)を含む、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  3. 疎水性と親水性の繰り返し単位を有するポリマーまたはオリゴマーが、エチレンとビニルアルコールのコポリマー、スチレンとアリルアルコールのコポリマーまたはジオール末端ポリ(ヘキサメチレンフタレート)を含む、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  4. ブレンドが、約5重量%〜95重量%のポリ(ビニルアルコール)と約5重量%〜95重量%の疎水性と親水性の繰り返し単位を有するポリマーまたはオリゴマーとを含む、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  5. 親水性の繰り返し単位の大部分が懸垂水酸基を含む、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  6. ポリマーまたはオリゴマーが、-[CH2CH2-]の形態の疎水性繰り返し単位と-[CH2CH(OH)-]の形態の親水性繰り返し単位を有するコポリマーである、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  7. 可塑剤の追加によって材料を熱可塑性樹脂として加工することが可能になる、請求項1に記載の水膨潤性材料。
  8. 可塑剤が、グリセリン、エチレングリコール、ピロピレングリコール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ポリ(エチレングリコール)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、シクロペンタン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、グリム、メチル-tert-ブチルエーテル、メチルエチルケトン、ピリジン、ジメチルスルホキシドまたは水をさらに含む、請求項7に記載の水膨潤性材料。
  9. 約70〜200℃の範囲の溶融温度を有する熱可塑性樹脂である、請求項7に記載の水膨潤性材料。
  10. ポリ(ビニルアルコール)と、疎水性と親水性の繰り返し単位を有するポリマーとを含むポリマーの非付着性の相分離したブレンドを含む水和された形態のヒドロゲル。
  11. 約10%〜90%の範囲の水和割合を有する、請求項10に記載のヒドロゲル。
  12. 170〜700の破断時歪%を有する、請求項10に記載のヒドロゲル。
  13. 200psiより大きいピーク応力値を有する、請求項10に記載のヒドロゲル。
  14. a)ポリ(ビニルアルコール)と、疎水性と親水性の繰り返し単位を有するポリマーとを含むポリマーのブレンドを、少なくとも少割合の水を含む適切な極性溶媒中に溶解して、混和性ブレンドを得る工程、および
    b)混和性ブレンドを少なくとも部分的に物理的に架橋させて水膨潤性材料を得る工程
    を含む水膨潤性材料の作製方法。
  15. 溶媒がジメチルスルホキシドを含む、請求項14に記載の方法。
  16. 溶媒が少なくとも約80重量%のジメチルスルホキシドを含む、請求項14に記載の方法。
  17. 溶媒がジメチルスルホキシドと水から本質的になる、請求項14に記載の方法。
  18. 溶液が、溶媒1重量部当たり約0.5重量部のポリマーのブレンドを含む、請求項14に記載の方法。
  19. ポリマーのブレンドを第2の溶媒と接触させて水膨潤性材料から極性溶媒を抽出する工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。
  20. 第2の溶媒がエタノールである、請求項19に記載の方法。
  21. 混和性ブレンドの架橋方法が凍結-解凍法または溶媒交換法である、請求項14に記載の方法。
  22. 熱可塑性樹脂の水膨潤性材料を用いてヒドロゲルを作製する方法であって、
    a)熱可塑性樹脂材料を流動温度に加熱して流動性材料を得る工程、
    b)流動性材料を冷却して熱可塑性樹脂材料を固化させる工程、および
    c)熱可塑性樹脂材料を水または水溶液と接触させてヒドロゲルを得る工程
    を含む方法。
  23. 熱可塑性樹脂材料を成形するかまたは鋳型成形する工程をさらに含む、請求項22に記載の方法。
  24. 熱可塑性樹脂材料を患者の体内に押し出すかまたは注入する工程をさらに含む、請求項22に記載の方法。
  25. 水溶液が、生体液、抗生物質、鎮痛剤、幹細胞、抗酸化剤、ヒアルロン酸、塩、抗炎症性薬物または増殖因子を含む、請求項22に記載の方法。
  26. ブレンドが架橋されている、請求項1に記載の水膨潤性材料。
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