JP2008530062A - シリマリン及び／又はシリマリン構成物質の皮膚若しくは頭髪色素沈着刺激剤としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン、その単離エナンチオマー並びにその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の、個々の或いは結合した状態での、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用に使用される組成物の製造のための使用に関する。本発明は、また、シリマリン若しくはその構成物質の、頭髪の完全性を保存するための、頭髪損傷を制限するための及び毛管再生を刺激するための使用に関する。シリマリン若しくはその構成物質は、個々に或いは結合されて、シリブム属の植物の抽出により得られる。

Description

人間の皮膚の色は、多くの因子に依存し、特に人種及び性別に依存しているが、環境因子（季節、日光に曝されること等）にも依存しており、主として、メラノサイトにより産生されるメラニンの性質と濃度に依存している。メラノサイトは、特殊な細胞小器官であるメラノソームを使って、メラニンを合成する専門細胞である。自然に或いは事故により多少の局所的な色素沈着欠損を有する人々がいるが、自然な色素沈着を刺激するために、局所的対症療法若しくはより一般的な療法を必要としている。

色素沈着は、紫外線放射の有害作用や光誘導性の一般的な皮膚の老化に対する自然な有効な保護である。皮膚の色素沈着は皮膚癌発生に対する保護でもあり、同程度に日光に曝されても、濃い色の皮膚の人々や民族集団は、薄い色の皮膚の人々よりも皮膚癌の発生がはるかに少ない。

同様に、体毛或いは頭髪の色もメラニンに基づく。人生の異なる時期に、特に老齢期にある人達は、毛球に付随したメラノサイトでのメラニン形成工程の減少或いは停止さえを伴って、徐々に色素沈着が減少する。白髪化傾向に対して、頭髪の色素沈着過程を維持でき、頭髪のメラニン形成と色素沈着を刺激できる予防若しくは治療処置を提案できれば非常に有益であろう。

日光及び紫外線放射へ曝されることは、頭髪に有害な作用を及ぼし、頭髪茎に有害な作用（酸化及び漂白）を及ぼすのみならず、より破壊的に毛球に有害な作用を及ぼし、頭髪の損失をもたらすことがある。色素沈着頭髪濾胞の再生若しくは刺激は、頭髪損傷を制限することができ、或いは頭髪の再生を刺激することができる。組成物の局所的若しくは全身的適用による、無害な色素沈着促進物質の使用は、自然な局所的な低色素沈着（遺伝的起源、白斑の如き白斑症及び老化）若しくは事故による局所的な低色素沈着（損傷後の傷跡或いは真菌症）を、そしてまたストレス関連頭髪色素沈着損失若しくは老化進行での損失を処置するために、最も特に探求されている。

組成物の局所的若しくは全身的適用による、無害な物質の使用が、通常条件下、ストレス条件下、日光に曝される条件下及び/又は老化進行条件下において、頭髪を保護し、頭髪の損失を制限し及び/又は頭髪の再生を刺激することも、主要な関心事項である。

皮膚の色素沈着形成メカニズムは、複雑であり、図式的には以下の主要な段階が関与する。

チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン。

メラニンは、細胞小器官或いはメラノソーム中に貯蔵され、その後隣接するケラチノサイトに移送される。

これらの段階それぞれが色素沈着には必須である。チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシフェニルアラニン：酸素酸化還元酵素 ＥＣ １．１４．１８．１）が、この反応連鎖に関与する最初の酵素である。チロシナーゼは、そのヒドロキシラーゼ活性によりドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）へのチロシンの転化反応を、また、そのオキシダーゼ活性によりドーパキノンへのドーパの転化反応を、特に触媒する。このチロシナーゼは、成熟状態の時に限り、ある種の生物学的要因の作用下で活動し、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）、特にＭＣＩＲ受容体のような特別な受容体による情報伝達が、メラノサイトによるメラニン合成過程の誘導に関与する。

表皮において、メラノサイトは、約３６の隣接するケラチノサイトにより囲まれるメラノサイトを含む、表皮メラニンユニットに関与する。すべての個体は、フォトタイプに関する区別なく、皮膚の所与の領域に略同数のメラノサイトを持っている。民族による相違は、色素沈着の観点で言えば、メラノサイトの数によるものではなく、メラノソームの性質によるものである。メラノソームは、複合体として凝集し、大きさは小さい。メラノソームは、高度に専門化した細胞小器官であり、その唯一の機能はメラニンを産生することである。徐々にメラニンがメラノソームで合成されると、メラニンは、核周辺領域からメラノサイトの樹状突起の末端へと移動する。食作用により、樹状突起の末端は、ケラチノサイトにより捕えられ、メラノソームはケラチノサイト中に再分配される。メラノサイトの樹状突起の伸長、ケラチノサイトの食作用活性がこのようにメラニン移動に重要な役割を果たす。メラノソーム移動は、標準とみなされる食作用現象であり、「プロテアーゼ活性化受容体２“」（ＰＡＲ-２）として知られる受容体が関与する。

メラニンレベルは人種により変化するが、チロシナーゼ量は有意には変化せず、チロシナーゼのメッセンジャーＲＮＡのレベルは、白人でも黒人でも同一である。メラニン形成の差異は、このようにチロシナーゼ活性或いはケラチノサイトのメラノソーム食作用能の差異によるものである。このことは、ケラチノサイトが色素沈着の立役者であることを示している；１）ケラチノサイトは、量的にメラニンユニットの主要な代表者であり、また、分子情報（サイトカインやホルモン）により、メラニン形成活性の大部分に影響を及ぼす原因物であり、２）ケラチノサイトは、その食作用能により、メラノソームの適当な発現と組み合わせて、高密度の樹状突起ネットワーク中で、表皮中のメラニンの最適な分布と色素沈着を可能とする。

ある物質は、それがメラニン合成過程の活性化に直接的若しくは間接的に作用するか、及び/又はそれがケラチノサイトによるメラノソーム食作用能を刺激するのであれば、色素沈着促進剤と認識される。

α-メラノトロピン（α-メラノサイト-刺激ホルモン、α-ＭＳＨ）及びコルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）のような物質は、特定の受容体、特にＭＣ１-Ｒ受容体に結合することにより、メラノサイトによるメラニン増殖とメラニン合成を刺激する。

現在のところ、天然の誘導剤はほんのわずかのみ入手可能であり、皮膚若しくは頭髪の自然なメラニン色素沈着に使用される。したがって、公知の薬剤より有効であり、皮膚への如何なる副作用もなく少量で使用することができるように増強された効果を有する、人間の皮膚、体毛及び/又は頭髪の色素沈着促進用及び/又は色素沈着用の新規な薬剤に対するニーズが存在する。

また、通常条件化、ストレス条件化、日光に曝される条件下及び/又は老化進行条件下において、頭髪を保護し、頭髪の損失を制限し、及び/又は頭髪の再生を刺激する新規な薬剤に対するニーズも存在する。

この観点で、出願人は、シリビン及びその他のシリマリン構成物質及びシリビン誘導体及び/又はその類似物は、如何なる細胞毒性も示すことなく、低濃度でさえも良好な色素沈着促進活性を示すことを立証した。

これら構成物質及び/又誘導体は、また、色素沈着メカニズムでのいくつかの主要な成分に作用する利点をも有する。

それらは、１）メラノサイトによるメラニン生合成、２）メラノサイト中の高密度の樹状突起ネットワークの形成、及び３）ケラチノサイトの食作用活性を刺激し、それにより、産生メラニン量と、隣接するケラチノサイトへのメラノソームの移動効率とを共に増加させる。

更に、頭髪については、４）本発明は、明らかに濾胞（毛球）の色素沈着を刺激し、そして、５）本発明は、濾胞の劣化を防止し、濾胞の生存を増加することが立証された。

シリマリンは、タキシフォリン（2,3-ジヒドロフラバノール）及びコニフェリルアルコールに由来する種々のフラボノリグナンの混合物である。

この混合物は、シリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、すなわち２つのジアステレオマー形態（７”Ｒ、８”Ｒ及び７”Ｓ、８”Ｓ）で見出されるベンゾジオキサン、シリビン及びイソシリビン若しくはそれらの単離エナンチオマーから、主に成るものである。

シリマリンのその他の構成物質は、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン或いはそれらの単離エナンチオマーである。

半合成若しくは合成誘導体も使用され得る。医薬及び/又は化粧品として受入れ可能な塩が使用され得る。言及されるであろう塩の例は、ナトリウム塩、ペンタアセテート及びトリブロマイドを含む。

グリコシル誘導体及び天然若しくは合成エステル或いはエーテルも使用され、例えば、シリマリン-n-メチルグリカメート、ヘミコハク酸とのエステル若しくはシリマリンペンタメチル或いはトリメチルエーテルが言及される。

すべてこれらの化合物は、ケミカルアブストラクトに掲載されており、例えば、シリマリンは、登録番号39468-33-2、65666-07-1、144160-53-2、104444-08-8、104444-07-7、ナトリウム塩は、RN 66-580-75-4、Ｎ-メチルグリカメートは、RN 53026-30-5、ヘミコハク酸ナトリウムは、RN 52691-96-0、ペンタアセテートは、27900-74-9、トリブロミドは、27359-07-5、ペンタメチルエーテルは、27359-05-3及びトリメチルエーテルは、27359-04-2を付されたものが言及される。

タキシフォリン或いは2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-１-ベンゾピラン-4-オン、(2R,3R)-(9CI)は、RN 480-18-2を付されている。

シリビン或いは2-［（2R,3R）-2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル］-2,3-ジヒドロ-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、(2R,3R)-(9CI)は、RN 25888-70-6を付されている。

イソシリビン或いは2-［2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-（ヒドロキシメチル）-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル］-2,3-ジヒドロ-3,5,7トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、(2R,3R)-(9CI)は、RN 72581-71-6を付されている。

シリジアニン或いは4-［（2R,3R）-3,4-ジヒドロ-3,5,7トリヒドロキシ-4-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル］-2,3,3a,7a-テトラヒドロ-7a-ヒドロキシ-8-（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）-3,6-メタノベンゾフラン-7(6H)-オン、(3R,3aR,6R,7aR,8R)-(9CI)は、RN 29782-68-1を付されている。

シリクリスチン或いは2-［（2R,3S）-2,3-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-（ヒドロキシメチル）-5-ベンゾフラニル］-2,3-ジヒドロ-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、(2R,3R)-(9CI)は、RN 33889-69-9を付されている。

シランドリン或いは2-［（2R,3R）-2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-（ヒドロキシメチル）-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル］-2,3-ジヒドロ-5,7-ジヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、(2ｓ)-(9CI)は、RN 70815-2-6を付されている。

シリモニン或いは4-［（2S）-3,4-ジヒドロ-5,-7ジヒドロキシ-4-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル］-2,3,3a,7a-テトラヒドロ-7a-ヒドロキシ-8-（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）-3,6-メタノベンゾフラン-7(6H)-オン、(3R,3aR,6R,7aR,8R)-(9CI)は、RN 70815-31-5を付されている。

殆どのシリマリン構成物質は、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの形で存在している。

これら異性体は、本発明による組成物の活性剤として光学的に純粋な形で使用されるために、当業者に公知の技術で単離され得る。この観点では、David Y.W. LeeによるJ.Nat.Prod.2003,66,1171-1174刊行物に言及されるが、そこには、シリビン及びイソシリビン異性体から、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ及びイソシリビンＢへの分離が記載されている。

シリマリンは、通常、抽出により、特に、サンメリーシスルから得られ、その植物の治療効果を担う主要な化合物であると言及される化合物である。

本発明の一つの主題は、天然、半合成若しくは合成起源のタキシフォリン系化合物のうちの少なくとも一つの化粧品若しくは皮膚外用品への使用である。

タキシフォリンの構造

それは、この光化学物質族を含有する植物、例えば、キク科のシリブム属（特に、シリブムマリアヌム）から抽出され得る。それは、シリマリン若しくはシリビニン、すなわち2,3-ジヒドロフラバノールであるタキシフォリンとフェニルプロパニルアルコールであるコニフェリルアルコールとの付加物の混合物の形で最初に単離された分子の混合物であり得る。この混合物は、主にシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、すなわち２種ジアステレオマー形態（７”Ｒ、８”Ｒ及び７”Ｓ、８”Ｓ）で見出されるベンゾジオキサンから主に成る。シリマリンのその他の構成物質は、シリジアニン、シリクリスチンン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリンである。シリビンのグリコシル若しくは非グリコシル前躯体、その異性体及びその誘導体もすべて本発明の興味の対象である。半合成若しくは合成誘導体も使用され得る。

本発明の一つの主題は、少なくとも一つのフラボノリグナン源の、純粋物の形若しくは混合物の形での、皮膚及び/又は体毛及び/又は頭髪用の色素沈着剤及び/又は染色剤としての化粧品用及び皮膚外用品への使用である。

本発明は、プロトタイプとしてシリビンを有するシリマリン族のグリコシル若しくは非グリコシルフラボノリグナン誘導体或いは3-ヒドロキシフラボン類のみならず、シリジアニン、シリクリスチン若しくはイソシリビンの、組成物特に化粧料組成物への使用に関するものであって、前記誘導体及び/又は前記組成物は、人間の皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着をもたらすことに向けられている。本発明はまた、プロトタイプとしてシリビンを有するシリマリン族のフラボノグリカン誘導体若しくは3-ヒドロキシフラボン類のみならず、シリジアニン、シリクリスチン若しくはイソシルビンの、人間の皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導用の組成物特に皮膚外用組成物の調製のための使用に関するものである。

化合物は、下記構造のフラボノリグナン族

若しくはより一般的には構造（Ｉ）：

に属することにより同定される。

ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じか、異なり、夫々以下を表す。

-水素原子か、
-ハロゲン原子か、
-ニトロ、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル-ＣＯＯＮａ、トリフルオロ（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、アシル、（Ｃ_２-Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２-Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリールＣＯＯＨ、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリールＣＯＯＮａ、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール-（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ_５-Ｃ_１８）ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、ＣＯ（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３、ｐ＝０〜２である（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ-（ＣＨ_２）_ｍ（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨ-（ＣＨ_２）_ｍ（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール或いは（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_ｐ-（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール基、
-若しくは、ＯＲ_ｘ、ＳＲ_ｘ、或いはＮＲ_ｘＲ_ｙ、ここで、（ｉ）Ｒ_ｘとＲ_ｙは、夫々他とは独立に、水素原子及び（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_１２）アルキル（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_６-Ｃ_１２）アリール、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ_５-Ｃ_１２）ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”及びＮＨＣＯＲ’Ｒ”基から選択され、ここで、Ｒ’とＲ”は、夫々他とは独立に、水素原子及び（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６-Ｃ_１２）アリール基、１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族或いは非芳香族（Ｃ_５-Ｃ_１２）複素環であり、若しくは（ｉｉ）Ｒ_ｘとＲ_ｙは、一緒になって、随意に１或いはそれ以上の二重結合を含み、及び/又は酸素、硫黄或いは窒素原子に介在される、２〜６個の炭素原子を含む直鎖或いは分岐炭化水素系鎖を形成する。

より特別には、Ｒ_４とＲ_５は、フラボノリグナンを生じるように、一般構造（Ｉ）と縮合されたフェニルプロパニルアルコールに対応してもよい。

このように、本発明は、皮膚及び/又は体毛及び/又は頭髪用の色素沈着剤若しくは頭髪損失制限剤としてのそれらの組成物の使用に関するものである。それらは、それゆえ、少なくとも一つの一般構造（Ｉ）の化合物若しくはその誘導体若しくはその類縁体、或いは少なくとも一つの一般構造（Ｉ）の化合物を含む少なくとも一つの植物抽出物を、活性剤として含有する皮膚外用若しくは化粧用組成物であってもよく、前記活性剤は、場合によって、選択された投与形態に適し、それに適合した基剤と組成物中で組み合わされることが有利である。

キク科のサンメリーシスル（特に、シリブムマリアヌム）は、地中海植物であるが、北米、南米及びオーストラリアにも生育し、伝統的薬物療法、特に種々の肝臓病と闘うものとして使用されている。

シリマリン及び/又はそれの構成物質の一つは、純粋な形で若しくは混合物として、抗酸化特性を有しており、種々の毒性病（特に抗肝臓毒性剤として）の処置や細胞再生促進に使用される。

特許出願ＷＯ 99/55326は、哺乳類細胞でのグルタチオンレベルの回復のための、シリマリンの使用を開示している。

ＥＰ 180505は、皮膚老化防止用化粧料製剤としての、シリマリンの使用を開示している。

ＷＯ 01/13879は、フリーラジカル効果を持つシナリンをも含む皮膚吸収促進組成物としての、シリブムマリアヌム油の化粧料への使用を開示している。

Carcinogenesis,Vol.25,No.8,1459-1465,2004はまた、紫外線放射に起因する損傷に対する皮膚保護剤としての、シリビンの使用を開示している。

したがって、本発明は、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン或いはその単離エナンチオマー及びその塩から選択される、シリマリンの主要構成物質の一つの単独の若しくは混合物としての、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用の組成物製造のための使用に関する。

また、本発明は、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン或いはその単離エナンチオマー及びその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の一つの単独の若しくは混合物としての、頭髪完全性保存用、頭髪損失制限用及び頭髪再生刺激用の組成物製造のための使用に関する。

具体例の一つでは、シリマリン構成物質は、鏡像異性的に純粋なシリビン若しくはイソシリビンである。

この具体例では、構成物質は、シリビンＡ、シリビンＢ、イソシリビンＡ及びイソシリビンＢ若しくはそれらの塩か、或いは混合物として選ばれる。

一つの具体例によれば、シリマリン若しくは少なくとも一つのシリマリン構成物質単独或いは混合物は、シリブム属の植物の抽出により得られる。

一つの具体例によれば、シリマリン若しくは少なくとも一つのシリマリン構成物質単独或いは混合物は、半合成若しくは合成により得られる。

組成物は、皮膚外用若しくは化粧料用組成物であり、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の一つ単独或いは混合物を活性成分として含有し、前記活性成分は、場合によって、選択された投与形態に適し、それと適合した基剤と組成物中で組み合わされることが有利である。

活性剤が抽出により得られるときは、シリブム抽出産品が最も特に適している。より適しているのは、シリブム細胞抽出物であり、最も特に適しているのは、キク科のシリブム属の少なくとも一つの植物の細胞抽出物である。この細胞材料は、インビトロ若しくはインビボ培養により得られる。用語「インビトロ培養」は、当業者に公知のすべての植物若しくは植物の一部を人工的に得る技術を意味する。用語「インビボ培養」は、当業者に公知のすべての植物若しくは植物の一部を得る培養技術を意味する。したがって、抽出物は、器官（根、茎、葉及び樹皮）若しくは器官の細胞、キク科のシリブム属の少なくとも一つの植物細胞の抽出物であってもよく、代替としては、少なくとも一つのそのような植物の未分化細胞の抽出物であってもよい。これら抽出物は、抽出タイプに応じて、種々の割合でフラバノリグナンが濃縮されている。これらの純化された抽出物は、それゆえ,粗抽出物と比べると毒性の問題がないという利点を有する。更に特別には、（ｉ）植物の全抽出物、（ｉｉ）タキシフォリン系フラボノリグナンの濃縮が意図された抽出物、最後に、（ｉｉｉ）タキシフォリン及び純粋誘導体の製造の、３つの抽出/純化処方が考えられてもよい。

当業者に公知の如何なる抽出法若しくは純化法も、本発明によれば使用される。特にアルコール抽出（特に、メタノール法若しくはエタノール法）若しくは水抽出若しくはケトン、エステル、エーテル、ポリオール或いは塩素化溶媒の如き溶媒を使用する抽出そして前記溶媒の少なくとも２種からなる混合物、例えば水-アルコール抽出の名前が挙げられてもよい。

本発明に使用されるのに特に適した化合物は、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン或いはシリビンであるが、シリマリンとして知られる複合体混合物、他には純化物、他には鏡像異性的な純粋なもの（ただ一つの異性体の使用）でさえも使用され得る。

この化合物は、肝保護剤として治療に既に使用されているという利点を有する。それの無害性に関する多くのデータが既に知られ、入手可能である。更に、それの工業化は既に実用化され、高価ではない。

シリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩から選ばれる、単独若しくは混合物としてのシリマリンの主要構成物質は、当業者にとって通常の方法による合成技術によって、当業者により得られ得る。

本発明は、また、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の一つの単独の若しくは混合物としての、組成物における、皮なめし剤及び頭髪色素沈着維持剤、頭髪色素沈着誘導剤及び/又は頭髪色素沈着回復剤及び/又は頭髪保護剤及び/又は頭髪損失制限剤及び/又は頭髪再生刺激剤としての化粧料への使用に関するものである。

本発明は、また、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の一つの単独の若しくは混合物としての、皮膚及び/又は体毛及び/又は頭髪の自然の生合成過程による着色用としての、及び/又は頭髪保護剤としての、及び/又は頭髪損失制限剤としての及び/又は頭髪再生刺激剤としての局所的若しくは全身的皮膚外用組成物の製造のための使用に関するものである。

化粧用及び皮膚外用としては、本発明の組成物は、クリーム、ゲル、ローション、乳液、Ｏ/Ｗ及びＷ/Ｏエマルジョン、溶液、軟膏、スプレー、ボデーオイル、ヘアーローション、シャンプー、アフターシェーブローション、石鹸、リップ保護スティック、メイクアップスティック、メイクアップペンシルの形態であってもよい。ゲル形態では、それらは、セルロースエステルの如き適当な賦形剤若しくはカーボポル或いはガーガムの如き他のゲル化剤を含有する。

これら化粧用及び皮膚外用組成物は、抽出物及び/又は分子がカプセル化された形態、特にマイクロカプセルの形態である、ローション若しくは溶液の形態であってもよい。これら微小球は、例えば脂質、寒天及び水から成ってもよい。活性剤は、リポソーム、グリコスフィアー、シクロデキストリンの如きベクターに、乳状脂粒、マクロ-、ミクロ-或いはナノ-粒子及びマクロ-、ミクロ-、ナノ-カプセルに取り込まれていてもよく、また、粒状有機ポリマー、タルク、ベントナイトや他の鉱物担体に吸収されていてもよい。これらエマルジョンは、良好な安定性を示し、０〜５０℃の温度で使用されても、成分の沈殿や相分離が発生することなく、必要時間保持され得る。

本発明の化粧用組成物は、活性成分を粉状形態では、約０．０１〜１０重量％、優先的には０．１〜２．５重量％含有し、カプセル化形態では、約０．０１〜２．５重量％、優先的には０．５〜１０重量％含む。

これら組成物の調製のために、シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩或いは植物抽出物から選ばれる、シリマリンの主要構成物質単独若しく混合物が、化粧品に通常使用される賦形剤と共に混合される。

本発明の化粧用組成物は、化粧品に共通の添加剤若しくは補助剤をも含んでもよく、例えば、抗菌剤若しくは香料のみならず、抽出及び/又は合成脂質、ゲル化ポリマー、粘度上昇用ポリマー、界面活性剤、懸濁剤、水溶性或いは脂溶性活性成分、植物抽出物、組織抽出物、海産物抽出物或いは合成活性剤である。

本発明の化粧用組成物は、活性から選択される他の追加的な活性剤をも含んでもよく、例えば、対日光保護、抗しわ活性、フリーラジカルスカベンジ及び抗酸化活性、抗炎症活性、細胞栄養、細胞呼吸、細胞水和及び細胞再生、抗脂漏処置、及び他の皮膚緊張或いは頭髪保護作用を持つ活性剤である。

本発明の化粧用組成物は、好ましくは一日に数回適用し、日常的に使用される。

本発明の化粧用組成物は、きわめて充分に耐容性であり、光毒性をなんら示さず、皮膚に適用されると長期間にわたっても全身作用になんら関与しない。

経口適用も、考えられ得る。したがって、少なくともシリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン及びその塩から選ばれる、シリマリンの主要構成物質の一つを単独或いは混合物として含有し、医薬的、化粧料的、皮膚外用的に許容可能な媒体或いは賦形剤と結合した組成物を議論する価値もまたある。

皮膚化粧料組成物は、液体、粉体、ペースト状若しくはエマルジョンの形態であり、単独で若しくは他の物質と結合した形態である。それらは、約０．０１〜２５重量％のフラバノリグナンを含み、より特別には、シリビン、その生合成前駆体、タキシフォリン及びその誘導体、シリクリスチン若しくはそれらを含む植物抽出物を含む。

これら皮膚化粧料組成物調製のために、上記抽出物及び/又は純粋化合物は、単独若しくは混合物で、及び/又は塩の形で、賦形剤と共に混合される。

以下の実施例は、本発明を実証するもので、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：メラノサイト培養物中のメラニン生成活性の立証：
生化学テストは、メラニン合成に対するシリビンの刺激活性を立証した。

シリビンのメラニン生成刺激効果が、正常ヒトメラノサイト培養物について測定された。

シリビンに対しては、以下が測定された。

-標準条件下、２４穴プレートで、「酢酸ミリスチン酸ホルボール」（ＰＭＡ）のない無血清培地で１０日間培養後：
細胞毒性は、「メチルチアゾリルテトラゾリウム」（ＭＴＴ）減少を評価することにより、タンパク量はブラッドフォード法による分析及びセルローンの観察により、
培養物中に存在するメラニン量は、対照（対照は、試験化合物なしでなされた試験に対応する。）１００％に対する、アルカリ抽出後産生したメラニンの分光光度測定による。

-標準条件下で３日間培養後：
正常ヒトメラノサイトの増殖効果は、トリチウム化チミジンのＤＮＡへの取込みにより（最後の２４時間標識）、
正常ヒトメラノサイトの代謝効果は、トリチウム化ロイシンの新合成タンパクへの取込みによる（最後の２４時間標識）。

結果は、以下の表で照合される。

正常ヒトメラノサイトによるメラニン合成

すべての場合で、濃度は（W/V）％；ｓｄは、標準偏差；ｐは、危険率。

正常ヒトメラノサイトの増殖効果及びタンパク新合成効果

ｃｐｍは、カウント毎分。

シリビンは、このように、被処理ヒトメラノサイト培養物におけるメラニン産生の著しい増加を引き起こした。この刺激は、メラノサイト代謝（ＭＴＴ、タンパク質）の明らかな中程度の増加により伴われる。この効果は、メラノサイト増殖（チミジン取込み）における増加に基づくものではなく、反対にこのような人工的条件下においては、産生物は細胞毒性活性はないが、増殖を制限する傾向を有している。更に、より短い期間の試験での代謝活性刺激（７２時間のタンパク質新合成）は、メラノサイト代謝に対する非常に弱い刺激効果（タンパク質合成は２０％だけ増加）を確信させる。産生物は、どちらというとケラチノサイトの増殖/タンパク質合成には如何なる効果も示さなかった。

シリビンのメラニン生成刺激効果は、B16F10-lineマウスのメラノーマ細胞で測定された。

シリビンに対しては、以下が測定された。

-標準条件下、２４穴プレートで、１０％子牛血清を含有するＤＭＥＭ媒体中で７日間培養後：
細胞毒性は、ＭＴＴの加水分解を評価することにより、タンパク量はブラッドフォード法による分析及びセルローンの観察により、
培養物中に存在するメラニン量は、対照（対照は、試験化合物なしでなされた試験に対応する。）１００％に対する、アルカリ抽出後産生したメラニンの分光光度測定による。

結果は、以下の表で照合される。

B16F10-lineメラノサイトによるメラニン合成

シリビンは、このように、16F10-lineメラノサイト培養物におけるメラニン産生の非常に顕著な増加を引き起こし（０．００１％濃度で、対照の２５０％）、このことは、第２の細胞モデルでは、観察された色素沈着促進効果を確認するものである。この場合、刺激は、ＭＴＴ及びタンパク質合成のパラメターによれば、細胞代謝の変性なしで観察され、このことは、メラニン合成刺激の特異性を確認するものである。

シリビンのＭＣ１-Ｒ受容体（メラノコルチン-１受容体）への結合が、研究された。構造データは、メラニン生成に強く関与するＭＣ１-Ｒ受容体（メラノコルチン-１受容体）へのこれら化合物の結合可能性を示唆した。

シリビンは、極端に強力なＭＣ１-Ｒリガンド、［^１２５Ｉ］ＮＤＰ-ａｌｐｈａ-ＭＳＨ（Siegrist et al,1988,J.Recept.Res.,8:323-343による）に置換して試験された。

リガンドは、１０^−１０Ｍオーダーの親和性を有する。１００μＭ（０．００５％）及びそれ以上の濃度で、シリビンは、このリガンドに著しく置き換わり（１００μＭで１０％、５００μＭで３０％、溶解性の理由で、より高い濃度は試験されなかった。）、ＭＣ１-Ｒ受容体への特別な影響を示した。これら化合物のホスホジエステラーゼ、特に、ｃＡＭＰ増加４型に対する阻害効果も注目されるべきである。

実施例２：メラノサイト樹状突起形成に対する活性の立証：
本試験の目的は、本発明により使用される化合物のメラノサイトの形態学的変形への効果を示すことである。

方法：正常ヒトメラノサイトが、ヒトメラノサイトのメラニン産生試験の条件下で、接種時に２日間本発明による化合物により処理され、その後ＣＦＤＡ（カルボキシフルオロセイン スクシニミジル エステル ジアセテート）で標識され、蛍光光学顕微鏡法で（緑色）観察される。

観察；図１参照。

結果：本発明による化合物の不存在下では、培養物中のメラノサイトは少なめな樹状突起であり、あるいはバイポーラですらある。本発明による化合物の存在下では、メラノサイトは、顕著に多数の樹状突起を有する。

実施例３：ケラチノサイトの食作用活性の立証：
本試験の目的は、本発明により使用される化合物の、ケラチノサイトの粒子食作用調節効果を示すことである。

方法：正常ヒトケラチノサイトが、ＫＳＦＭ倍地中で培養され、メラノソームの大きさの更正蛍光ビーズ（分子プローブ）の存在下、本発明による化合物により２４時間処理される。粒子食作用は、蛍光光学顕微鏡法により視覚化され、細胞はその後トリプシン処理後収穫され、フーローサイトメターで分析され、粒子の閾値を食作用した細胞数及び食作用された全蛍光強度（条件ごとに分析された１００００細胞、３倍にされている）が決定される。

観察；シリビンの効果は次の表及び図２で報告されている。

*基礎の食作用の２倍以上食作用した細胞
結果：シリビンは、メラノソ−ムになぞらえ得る蛍光粒子の食作用について、有意で、再現可能な刺激を引き起こす。この投与依存の刺激は、フローサイトメトリーにより測定され、蛍光光学顕微鏡によりセルローンの直接観察により測定された。

実施例４：毛髪の前色素沈着活性の立証：
本試験の目的は、本発明により使用される化合物の、濾胞におけるメラニン合成及びそれらの色素沈着への効果を示すことである。

方法；Philpott et al,1990,J.Cell.Sci.,3:463-471に従って、正常ヒト毛髪濾胞が、ヒト毛髪の顕微解剖（リフティング）により分離され、２４穴プレートで、個々にインビトロで、条件毎に最低１５の均質な色素沈着の毛髪について、培養される。濾胞は、本発明による化合物の存在下７日間培養された。濾胞は、Ｄ０、Ｄ７について写真撮影され、色素沈着が視覚的に評価される。

観察：シリビンの効果は、図３で報告されている。

結果：シリビンは毛髪に毒性はなく、未処理の対象と比べると、毛茎を延長することができ、毛球と新たに形成された毛茎の顕著な色素沈着を誘導する。本発明により使用される化合物は、このように濾胞でのメラニン合成とそれらの色素沈着を刺激する。

実施例５：濾胞（毛球）劣化に対する保護の立証：
本試験の目的は、本発明により使用される化合物の、ヒト毛髪濾胞のインビトロ培養における濾胞劣化に関する効果を示すことである。

方法；正常人間の毛髪濾胞が人間毛髪の顕微解剖（リフティング）により分離され、実施例４のように培養される。毛球はすべて７日間（Ｄ７）前培養され（処理なしだと「老化」）、その後、無処理のままか、或いは本発明により更に７日間処理される（Ｄ１４）。濾胞は写真撮影され、形態が分析される。

観察：シリビンの効果は、図４で報告されている。

結果：１７日間の培養後、大多数の対照の濾胞は、毛球は一般的に発芽状態で、老化の進行の兆候を見せている。この濾胞の培養物での劣化は毛球の徐々の発芽と、引き続く排出により特徴付けられる。シリビンで処理された濾胞は明らかに通常の形状で、目に見える毛球の発芽はなく、毛根すべてに色素沈着を示している。

ある他のタキシフォリン誘導体は上記示すものと類似する活性を示す。例えば、限定するものではないが、シリジアニン、ロジオリン、シリヘルミン、シランドリン、ヒドノカルピン若しくはシリクリスチンが言及される。

本発明は、このように、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物の、化粧料用、医薬用特に皮膚外用若しくは栄養用組成物における、皮膚、体毛、頭髪の色素沈着誘導、色素沈着修復若しくは色素沈着刺激のための使用に関する。

ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同じか、異なり、夫々、下記を表す。

-水素原子か、
-若しくはハロゲン原子か、
-若しくは、ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３、ｐ＝０〜２であるニトロ、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキルＣＯＯＮａ、トリフルオロ（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、アシル、（Ｃ_２-Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２-Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリールＣＯＯＨ、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリールＣＯＯＮａ、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ_５-Ｃ_１８）ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、ＣＯ（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ-（ＣＨ_２）_ｍ-（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＨ-（ＣＨ_２）_ｍ（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-（ＣＨ_２）_ｐ-（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール基か、
-若しくはＯＲ_ｘ、ＳＲ_ｘ若しくはＮＲ_ｘＲ_ｙ、ここで、（ｉ）Ｒ_ｘとＲ_ｙは、夫々他とは独立に、水素原子及び（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１-Ｃ_１２）アルキル（Ｃ_６-Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_６-Ｃ_１２）アリール、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ_５-Ｃ_１８）ヘテロアリールまたはＮＲ’Ｒ’’及びＮＨＣＯＲ’Ｒ’’基から選ばれ、Ｒ’とＲ’’は、夫々他とは独立に、水素原子及び（Ｃ_１-Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６-Ｃ_１２）アリール基、１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族或いは非芳香族（Ｃ_５-Ｃ_１２）複素環、若しくは（ｉｉ）Ｒ_ｘとＲ_ｙは、一緒になって、２〜６個の炭素原子を含む直鎖或いは分岐炭化水素系鎖を形成し、随意に1或いはそれ以上の二重結合を含み及び/又は、随意に、酸素原子、硫黄原子或いは窒素原子に介在され、そして、より特別には、Ｒ_４とＲ_５は、フラボノリグナンを生じるように一般構造（Ｉ）と縮合されたフェニルプロパニルアルコールに対応してもよい。

本発明は、また、少なくとも一つのシリビン純粋異性体、シリビン異性体の混合物、それらの誘導体或いは類似物、シリマリン若しくはシリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンのようなその構成物質の一種、或いはそれらを含有する植物抽出物、特にシリブム属の植物抽出物の、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用のための使用に関する。

本発明は、前記定義した化合物を含有する組成物であって、前記誘導体は、合成物若しくは植物抽出物であり、互いに同時に或いは独立して、ＭＣＩＲ活性及びＰＡＲ-２活性を調節することができることを特徴とするものに関する。

本発明は、化粧料用、皮膚外用、医薬用若しくは栄養用組成物であって、シリビン純粋異性体、シリビン異性体の混合物、それらの誘導体若しくは類似物、シリマリン或いは代替物としてそれを有する植物抽出物、特にシリブム属の植物抽出物を含有することを特徴とするものに関する。

本発明は、前記定義した化合物若しくは抽出物の少なくとも一つの、光誘導性の皮膚老化、皮膚炎症、皮膚紅班、日光に曝されることに関連する頭髪損傷、皮膚癌、及び光誘導性細胞病変を含む、日光に曝されることによる有害作用から皮膚若しくは頭髪を保護するための、化粧料用、医薬用、特に、皮膚外用もしくは栄養用組成物への使用に関する
本発明は、前記定義した化合物若しくは抽出物の少なくとも一つの、頭髪完全性保存のための、頭髪損傷制限のための及び頭髪再生刺激のための化粧料用、医薬用、特に、皮膚外用若しくは栄養用組成物への使用に関する。

本発明は、前記定義した化合物若しくは抽出物の少なくとも一つの、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用のための化粧料用、医薬用、特に、皮膚外用若しくは栄養用組成物への使用に関する。

本発明は、化粧料用、医薬用若しくは皮膚外用、局所用或いは全身用の前記定義した組成物であって、所望の主要な作用を強化し、或いは作用の相互補完を引き起こす１若しくはそれ以上の他の活性剤を併用することを特徴とするものに関する。

本発明は、リグナン特にフラバノリグナンの、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用のための使用に関する。

本発明は、少なくとも一つのタキシフォリン誘導体若しくは少なくとも一つのタキシフォリン誘導体を含有する少なくとも一つの植物抽出物を活性剤として含有する、医薬用、皮膚外用、化粧料用組成物を、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用のための若しくは頭髪損傷低減のための使用に関する。活性剤としては、シリマリン由来、より特別にはシリビン由来のフラバノリグナンが有利であろう。

記載なし。 記載なし。 記載なし。 記載なし。

Claims (10)

1. シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン、その単離エナンチオマー及びその塩から選択される、シリマリンの主要構成物質単独の或いは混合物としての、皮膚、体毛或いは頭髪の色素沈着誘導、色素沈着回復若しくは色素沈着刺激用の組成物製造のための使用。
2. シリマリン若しくはシリビン（或いは、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン）、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、シランドリン、シリモニン及びタキシフォリン、その単離エナンチオマー及びその塩から選択されるシリマリンの主要構成物質単独の或いは混合物としての、頭髪の完全性保存用、頭髪の損失制限用及び頭髪の再生刺激用の組成物製造のための使用。
3. 請求項１又は２記載の使用であって、シリマリン若しくはシリマリン構成物質の一つの単独或いは混合物は、シリブム属の植物の抽出により得られることを特徴とする使用。
4. 請求項１〜３何れか１項記載の使用であって、シリマリン若しくはシリマリン構成物質の一つの単独或いは混合物は、半合成若しくは合成により得られることを特徴とする使用。
5. 請求項１〜４何れか１項記載の使用であって、シリマリン構成物質は、2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-（ヒドロキシメチル）-6-（3,5,7-トリヒドロキシ-4-オキソベンンンゾピラン-2-イル）ベンゾジオキシン或いはシリビンであることを特徴とする使用。
6. 請求項１〜５何れか１項記載の使用であって、シリマリン構成物質は、イソシリビンであることを特徴とする使用。
7. 請求項１〜６何れか１項記載の使用であって、シリマリン構成物質は、鏡像異性的に純粋なシリビン若しくはイソシリビンであることを特徴とする使用。
8. 請求項１〜７何れか１項記載の使用であって、組成物は、約０．０１〜１０重量％の活性成分を含むことを特徴とする使用。
9. 請求項１〜８何れか１項記載の使用であって、組成物は、約０．１〜２．５重量％の活性成分を含むことを特徴とする使用。
10. 請求項１〜９何れか１項記載の使用であって、組成物は、約０．０１〜２．５重量％の活性成分を含むことを特徴とする使用

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