JP2008520590A

JP2008520590A - カテプシンシステインプロテアーゼインヒビター

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Publication number: JP2008520590A
Application number: JP2007541606A
Authority: JP
Inventors: ゴーテイエ，ジヤツク・イブ; リー，チユン・シン; メロン，クリストフ
Original assignee: Merck Canada Inc
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-18
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2025-11-18
Also published as: TWI353244B; DK1817276T3; SI1817276T1; CA2589085C; US20060111440A1; IL183308A0; NO20073222L; TW200631576A; MX2007006136A; NO339125B1; CA2589085A1; EP1817276A4; CN101061093A; AR055283A1; ES2394618T3; RU2399613C2; PE20061054A1; BRPI0518054A; EP1817276B1; NZ554872A

Abstract

本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、ＳおよびＢのインヒビター（これらに限定されるものではない。）を含むシステインプロテインインヒビターである、明細書中に示されている新規クラスの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｄおよびｎは明細書中に定義されている。）に関する。これらの化合物は、骨吸収の抑制が適応となる疾患、例えば骨粗鬆症の治療に有用である。

Description

本発明はカテプシンシステインプロテアーゼインヒビターに関する。

ヒトおよび他の哺乳動物における種々の障害は、異常な骨吸収を伴うか又はそれに関連している。そのような障害には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、悪性疾患の高カルシウム血症および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの障害のうちの最も一般的なものの１つは骨粗鬆症であり、その最も頻繁な発現は閉経後の女性にみられる。骨粗鬆症は、骨脆弱性および易骨折性の増加を招く低い骨量および骨組織の微細構造劣化により特徴づけられる全身性骨格疾患である。骨粗鬆症による骨折は高齢者集団における罹患および死亡の主要原因である。５０％もの女性および３分の１の男性が骨粗鬆症による骨折を経験することになる。高齢者集団の大部分は、低い骨密度および骨折に関する高いリスクを既に有する。骨粗鬆症および骨吸収に関連した他の状態の予防および治療の両方が大いに必要とされている。骨粗鬆症および骨量減少を伴う他の障害は一般に慢性状態であるため、適切な治療は典型的には長期にわたる治療を要すると考えられる。

カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理的および病理学的分解において機能する。カテプシンは細胞内タンパク質の分解およびターンオーバーおよびリモデリングにおいて主要な役割を果たしている。現在までに、多数の起源から多数のカテプシンが特定され配列決定されている。これらのカテプシンは多種多様な組織において天然で見出される。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、ＷおよびＺがクローニングされている。カテプシンＬは正常なリソソームタンパク質分解、および黒色腫の転移を含む（これに限定されるものではない。）いくつかの病態に関与している。カテプシンＳはアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患および或る自己免疫障害、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎（これらに限定されるものではない。）；アレルギー性障害、例えば喘息（これに限定されるものではない。）；ならびに同種免疫応答、例えば臓器移植または組織移植片の拒絶（これらに限定されるものではない。）に関与している。カテプシンＢレベルの増加および該酵素の再分布が腫瘍において見出され、このことは腫瘍浸潤および転移における役割を示唆している。また、異常なカテプシンＢ活性は、慢性関節リウマチ、骨関節症、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患ならびに骨および関節障害のような病態に関与している。

哺乳類カテプシンは、病原性寄生生物（原生動物、扁形動物、線虫および節足動物のファミリーのものを含む。）により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに関連している。これらのシステインプロテアーゼは、これらの生物の生活環において必須の役割を果たしている。

骨における主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら，１９９８，ＢｉｏｃｈｅｍＪ３３１：７２７−７３２（この全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）を参照されたい。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験は、おそらくカテプシンＫｍＲＮＡの翻訳の低下による、インビトロにおける骨吸収の減少を示している。Ｉｎｕｉ，Ｔ．ら，１９９７，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７２：８１０９−８１１２（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）を参照されたい。カテプシンＫの結晶構造は既に決定されている。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，１９９７，ＮａｔＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ４：１０５−１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ．ら，１９９７，ＮａｔＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ４：１０９−１１（これらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）を参照されたい。選択的なペプチドに基づくカテプシンＫインヒビターも開発されている。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら，１９９６，ＢｉｏｃｈｅｍＪ３１５：８５−８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ら，１９９７，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９４：１４２４９−１４２５４（これらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）を参照されたい。したがって、カテプシンＫのインヒビターは骨吸収を減少させうる。そのようなインヒビターは、骨吸収が関わる障害、例えば骨粗鬆症の治療に有用であろう。

発明の概要
本発明は、カテプシン依存性状態または病態の治療または予防を要する哺乳動物においてカテプシン依存性状態または病態の治療および予防しうる化合物に関する。本発明の１つの実施形態は式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体により例示される。

発明の詳細な説明
本発明は、以下の化学式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいＣ_３−４シクロアルキルを形成し；
Ｒ^３は、１〜４個のフルオロまたは１〜４個のクロロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、１〜５個のハロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は水素でありまたは所望により１〜５個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
各Ｄは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は水素でありまたは所望により１〜２個のヒドロキシルまたは２〜６個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、所望により２〜５個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
ｎは２である。）の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体に関する。

本発明の１つの実施形態においては、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。

本発明の１つの実施形態においては、Ｄはフェニルである。

本発明の１つの実施形態においては、Ｒ^４はＣＦ_３である。

本発明の１つの実施形態においては、Ｒ^５は水素である。

本発明の１つの実施形態においては、Ｒ^７は、２個または３個のフルオロで置換されたＣ_１−３アルキルである。

前記の好ましい実施形態に対する言及は、特に示さない限り、特定の好ましい基の全ての組合せを包含する意である。

本発明の具体的な実施形態は以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。：
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（ｌ−｛４’−［２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（ｌ−｛４’−［２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（１−｛４’−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（ｌＲ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（ｌＲ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（ｌＳ）−ｌ−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（ｌＳ）−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（ｌＳ）−ｌ−｛４’−［（ｌＲ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
ならびにそれらの医薬上許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体。

前記の式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、本出願において具体的に開示されているいずれかの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も含むと意図される。

本発明のもう１つの実施形態は、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に２回または１ヶ月に１回の投与間隔を有する連続的スケジュールに従い骨吸収を抑制するよう適合化される、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を含む経口医薬組成物に関する。

本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。

有用性
本発明の化合物はカテプシンのインヒビターであり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患または状態を治療または予防するのに有用である。特に、本発明の化合物はカテプシンＫのインヒビターであり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患または状態を治療または予防するのに有用である。

本発明の化合物は、当技術分野で公知の構造的に類似した化合物と比べて顕著に改良された薬物動態学的プロファイルを有するという利点を有する。特に、本発明の化合物は、雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける１０ミリグラム／ｋｇの用量（０．５〜１％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）中）において例示されるとおり（これに限定されるものではない。）、優れたバイオアベイラビリティを有する。また、本発明の化合物は、当技術分野で公知の構造的に類似した化合物より大きな薬物全身曝露をもたらす。

「カテプシン依存性疾患または状態」は、１以上のカテプシンの活性に依存する病的状態を意味する。「カテプシンＫ依存性疾患または状態」は、カテプシンＫの活性に依存する病的状態を意味する。カテプシンＫ活性に関連した疾患には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常な疾患、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、緑内障、慢性閉塞性肺疾患および癌（転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症および多発性骨髄腫を含む。）が含まれる。本発明で特許請求されている化合物でそのような状態を治療する場合、必要な治療量は具体的な疾患によって様々となり、当業者により容易に確認されうる。治療および予防の両方が本発明の範囲に含まれるが、これらの状態の治療が好ましい用途である。

本発明の実施形態は、カテプシン活性の抑制を要する哺乳動物におけるカテプシン活性の抑制方法であり、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。

該実施形態の１つのクラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。

本発明のもう１つの実施形態は、カテプシン依存性状態の治療または予防を要する哺乳動物におけるカテプシン依存性状態の治療または予防方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。

本発明のもう１つの実施形態は、骨喪失の抑制を要する哺乳動物における骨喪失の抑制方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明のもう１つの実施形態は、骨喪失の軽減を要する哺乳動物における骨喪失の軽減方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明のもう１つの実施形態は、異常に増加した骨ターンオーバーおよび骨折の治療を要する哺乳動物における、異常に増加した骨ターンオーバーおよび骨折の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。骨吸収の抑制におけるカテプシンＫインヒビターの有用性は文献において公知である。Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．ＰｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｌｅａｄｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏｉｎａｎｏｎｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅ．Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；ならびにＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．ＰｅｐｔｉｄｅａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｈｉｂｉｔｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｂｏｔｈｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ．Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、骨粗鬆症の治療または予防を要する哺乳動物における骨粗鬆症の治療または予防方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。骨粗鬆症（グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症）の治療または予防におけるカテプシンＫインヒビターの有用性は文献において公知である。Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．およびＶｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．ＩｍｐａｉｒｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｌｅａｄｓｔｏｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓｉｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＫ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、歯周病または歯喪失の治療または予防を要する哺乳動物における歯周病または歯喪失の治療または予防方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。歯周病または歯喪失の治療または予防におけるカテプシンＫインヒビターの有用性は文献に記載されている。Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｏｓｏｎｔｏｃｌａｓｔｓｉｎｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄｔｉｓｓｕｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，”ＭｉｃｒｏｓｃＲｅｓＴｅｃｈ．２００３Ａｕｇ１５；６１（６）：４８３−９５を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、慢性関節リウマチまたはリウマチ関節炎状態の治療または予防を要する哺乳動物における慢性関節リウマチまたはリウマチ関節炎状態の治療または予防方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。関節周囲の骨の進行性破壊は慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者における関節の機能不全および不能状態の主要原因である。ＧｏｌｄｒｉｎｇＳＲ，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｂｏｎｅｅｒｏｓｉｏｎｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０を参照されたい。ＲＡ患者の関節組織の分析は、カテプシンＫ陽性破骨細胞が、リウマチ性滑液病変に関連した病巣骨吸収を媒介する細胞型であるという証拠を示している。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，”ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫａｎｄＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃＳｙｎｏｖｉｕｍ”，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：６６３−７４を参照されたい。また、全身性骨喪失は、重篤なＲＡに関連した罹患状態の主要原因である。慢性ＲＡ患者においては臀部および脊椎骨折の頻度が実質的に増加する。ＧｏｕｌｄＡ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，ＤｅｖｌｉｎＪら，“Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｌｅａｄｉｎｇｔｏｓｅｃｏｎｄａｒｙｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９を参照されたい。関節下（ｓｕｂａｒｔｉｃｕｌａｒ）骨における吸収の及び全身性骨喪失の治療または予防におけるカテプシンＫインヒビターの有用性は、慢性関節リウマチの進行に対する薬理学的介入のための論理的アプローチを表すものである。

本発明のもう１つの実施形態は、骨関節症の進行の治療または予防を要する哺乳動物における骨関節症の進行の治療または予防方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。骨関節症（ＯＡ）が、関節軟骨表面の侵食、関節周囲軟骨内骨化／骨増殖症ならびに軟骨下骨硬化症および嚢胞形成を含む、関節における十分に特徴づけされた変化を伴うことは、文献において公知である。ＯｅｔｔｍｅｉｅｒＲ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃｔｙｐｅｓｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｏｆｔｈｅｈｉｐ”，ＳｋｅｌｅｔａｌＲａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４を参照されたい。最近、ＯＡの開始および進行に対する軟骨下骨硬化症の潜在的寄与が示唆されている。反復衝撃負荷に応答する関節として、硬化した軟骨下骨は、関節を介して力を弱め分散させる能力が低下していて、それを、関節軟骨表面全体にわたって、より大きな機械的ストレスに付す。今度はこれが軟骨の損傷および原線維化を加速する。Ｒａｄｉｎ，ＥＬおよびＲｏｓｅＲＭ，“Ｒｏｌｅｏｆｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｉｎｔｈｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｄａｍａｇｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０を参照されたい。カテプシンＫインヒビターのような抗吸収剤による過剰な軟骨下骨吸収の抑制は軟骨下骨ターンオーバーの抑制をもたらして、ＯＡの進行に対して好ましい影響を及ぼしうる。

前記の仮説に加えて、最近、ＯＡ患者に由来する滑膜および関節軟骨試料からの滑液繊維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞においてカテプシンＫタンパク質の発現が特定された。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，“ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫａｎｄＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃＳｙｎｏｖｉｕｍ”，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：６６３−７４；およびＤｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡｉｎｇｉａｎｔｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃｓｙｎｏｖｉａｌｔｉｓｓｕｅｓ”．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ１９９９；４２：１５８８−９３；およびＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊら．“ＡｃｉｄｉｃｃｙｓｔｅｉｎｅｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌａｒｔｉｃｕｌａｒｈｙａｌｉｎｅｃａｒｔｉｌａｇｅｉｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：９５３−６０を参照されたい。したがって、これらの最近の研究は、カテプシンＫの役割が、骨関節症の進行に関連した関節軟骨におけるコラーゲンＩＩ型の破壊に関連していることを示している。本明細書に記載の骨関節症の治療または予防におけるカテプシンＫインヒビターの有用性は２つの異なるメカニズムを含み、１つは、破骨細胞により駆動される軟骨下骨ターンオーバーの抑制に関するものであり、もう１つは、ＯＡ患者の滑膜および軟骨におけるコラーゲンＩＩ型変性の直接的抑制に関するものである。

本発明のもう１つの実施形態は、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解の治療を要する哺乳動物における補装具周囲の骨溶解の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。補装具周囲の骨溶解の治療のためのカテプシンＫインヒビターの使用は文献において考察されている。Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ．ら，“Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｔｉｓｓｕｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｆｒｏｍｌｏｏｓｅｔｏｔａｌｈｉｐｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓｐｒｏｄｕｃｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄ，ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎＫ，”ＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５Ａｐｒ；３２（４）：７１３−２０を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、ページェット病、骨形成不全および多発性骨髄腫からの骨病変のような骨疾患の治療を要する哺乳動物における該骨疾患の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。ページェット病、骨形成不全および多発性骨髄腫からの骨病変のような骨疾患の治療のためのカテプシンＫインヒビターの使用は文献において考察されている。Ｌｉｐｔｏｎ，Ａ．，“Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ．２００５Ｊｕｎ；５（６）：８１７−３２を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療を要する哺乳動物における癌の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫはヒト乳癌、前立腺癌および軟骨腫において発現され、マトリックス分解能を有することが文献において公知である。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−ＥｖａｎｓＡＪ，ＢｉｌｂｅＧ，ＢｏｗｌｅｒＷＢ，ＦａｒｌｅｙＤ，ＷｌｏｄａｒｓｋｉＢ，ＫｏｋｕｂｏＴ，ＩｎａｏｋａＴ，ＳｌｏａｎｅＪ，ＥｖａｎｓＤＢ，ＧａｌｌａｇｈｅｒＪＡ，“Ｔｈｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａ，” ＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９９７Ｄｅｃ１；５７（２３）：５３８６−９０．ＢｒｕｂａｋｅｒＫＤ，ＶｅｓｓｅｌｌａＲＬ，ＴｒｕｅＬＤ，ＴｈｏｍａｓＲ，ＣｏｒｅｙＥ，“ＣａｔｈｅｐｓｉｎＫｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，”ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ２００３１８，２２２−３０．ＨａｅｃｋｅｌＣ，ＫｒｕｅｇｅｒＳ，ＫｕｅｓｔｅｒＤ，ＯｓｔｅｒｔａｇＨ，ＳａｍｉｉＭ，ＢｕｅｈｌｉｎｇＦ，ＢｒｏｅｍｍｅＤ，ＣｚｅｒｎｉａｋＢ，ＲｏｅｓｓｎｅｒＡ，“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｃｈｏｒｄｏｍａ，”ＨｕｍＰａｔｈｏｌ２０００Ｊｕｌ；３１（７）：８３４−４０を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、アテローム性動脈硬化症の治療を要する哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫはヒトアテロームにおいて発現され、有意なエラスターゼ活性を有することが文献において公知である。ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＳｈｉＧＰ，ＳｉｍｏｎＤＩ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ，ＬｉｂｂｙＰ，“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃｃａｔｈｅｐｓｉｎｓＳａｎｄＫｉｎｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｍａａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ，”ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１９９８Ａｕｇ１０２，５７６−８３を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、肥満の治療を要する哺乳動物における肥満の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。いくつかのマウス肥満モデルの脂肪組織および更にはヒトの肥満男性の脂肪組織においてはカテプシンＫｍＲＮＡが増加することが文献において公知である。ＣｈｉｅｌｌｉｎｉＣ，ＣｏｓｔａＭ，ＮｏｖｅｌｌｉＳＥ，ＡｍｒｉＥＺ，ＢｅｎｚｉＬ，ＢｅｒｔａｃｃａＡ，ＣｏｈｅｎＰ，ＤｅｌＰｒａｔｏＳ，ＦｒｉｅｄｍａｎＪＭ，ＭａｆｆｅｉＭ，“ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫａｓａｎｏｖｅｌｍａｒｋｅｒｏｆａｄｉｐｏｓｉｔｙｉｎｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，”ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ２００３，１９５，３０９−２１を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、緑内障の治療を要する哺乳動物における緑内障の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫは虹彩、毛様体および網膜色素上皮において高度に発現され、したがって、緑内障の治療において有用でありうる。Ｏｒｔｅｇａ，Ｊ．ら，“ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅａｓｅｓａｎｄＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅＨｕｍａｎＣｉｌｉａｒｙＥｐｉｔｈｅｌｉｕｍａｎｄＯＤＭ−２ｃｅｌｌｓ，”Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ（１９９７）６５，２８９−２９９；国際公開ＷＯ２００４／０５８２３８（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、慢性閉塞性肺疾患の治療を要する哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫは肺線維症において何らかの役割を果たしていることが文献において公知である。Ｂｕｈｌｉｎｇ，Ｆ．ら，“ＰｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓ，”ＡｍＪＰａｔｈｏｌ．２００４Ｊｕｎ；１６４（６）：２２０３−１６を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、寄生生物感染症の治療を要する哺乳動物における寄生生物感染症の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。哺乳類カテプシンは、これらの寄生生物の生活環において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに関連していることが文献において公知である。そのような寄生生物はマラリア、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症および腸回虫の疾患に関与する。ＬｅｃａｉｌｌｅＦ，ＫａｌｅｔａＪ，ＢｒｏｍｍｅＤ．，Ｈｕｍａｎａｎｄｐａｒａｓｉｔｉｃｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｓｉｇｎ．ＣｈｅｍＲｅｖ２００２１０２，４４５９−８８を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の治療を要する哺乳動物における重症急性呼吸器症候群の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。

本発明のもう１つの実施形態は、転移性骨疾患の治療を要する哺乳動物における転移性骨疾患の治療方法であって、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。破骨細胞は骨吸収をもたらすこと並びに転移性腫瘍により誘発される骨破壊および高カルシウム血症は破骨細胞により引き起こされることが文献において公知である。したがって、破骨細胞の抑制は骨破壊および骨転移を予防しうる。Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．およびＳｕｄａ，Ｔ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，”ＫｅｉｏＪＭｅｄ２００３Ｍａｒ；５２（ｌ）：ｌ−７を参照されたい。

本発明のもう１つの実施形態は、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌および或る自己免疫障害、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎（これらに限定されるものではない）；アレルギー性障害、例えば喘息（これに限定されるものではない）；ならびに同種免疫応答、例えば臓器移植または組織移植片の拒絶（これらに限定されるものではない）を含む、カテプシンＳに関連した哺乳動物の疾患の治療のために、前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物の治療的有効量を哺乳動物へ投与することである。カテプシンＳ活性は前記病態に関連していることが文献において公知である。ＭｕｎｇｅｒＪＳ，ＨａａｓｓＣ，ＬｅｍｅｒｅＣＡ，ＳｈｉＧＰ，ＷｏｎｇＷＳ，ＴｅｐｌｏｗＤＢ，ＳｅｌｋｏｅＤＪ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ，“ＬｙｓｏｓｏｍａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｔｏＡｂｅｔａｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｆｏｒｃａｔｈｅｐｓｉｎＳ，”ＢｉｏｃｈｅｍＪ１９９５３１１，２９９−３０５．ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＺｈａｎｇＹ，ＰａｎＪＨ，ＷａｄａＹ，ＹａｍａｍｏｔｏＴ，ＮａｉｔｏＭ，ＫｏｄａｍａＴ，ＴｓｉｍｉｋａｓＳ，ＷｉｔｚｔｕｍＪＬ，ＬｕＭＬ，ＳａｋａｒａＹ，ＣｈｉｎＭＴ，ＬｉｂｂｙＰ，ＳｈｉＧＰ，“ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｒｅｄｕｃｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＬＤＬｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ，”ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２００３１１１，８９７−９０６．ＺｈｅｎｇＴ，ＺｈｕＺ，ＷａｎｇＺ，ＨｏｍｅｒＲＪ，ＭａＢ，ＲｉｅｓｅＲＪＪｒ，ＣｈａｐｍａｎＨＡＪｒ，ＳｈａｐｉｒｏＳＤ，ＥｌｉａｓＪＡ，“ＩｎｄｕｃｉｂｌｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＩＬ−１３ｔｏｔｈｅａｄｕｌｔｌｕｎｇｃａｕｓｅｓｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｍｐｈｙｓｅｍａ，”ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２０００１０６，１０８１−９３．ＳｈｉＧＰ，．ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＫｕｚｕｙａＭ，ＹｅＱ，ＤｕＪ，ＺｈａｎｇＹ，ＰａｎＪＨ，ＬｕＭＬ，ＣｈｅｎｇＸＷ，ＩｇｕｃｈｉＡ，ＰｅｒｒｅｙＳ，ＬｅｅＡＭ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ，ＬｉｂｂｙＰ，“ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｈｅｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｉｍｐａｉｒｓｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｇｒｏｗｔｈ，”ＣｉｒｃＲｅｓ２００３９２，４９３−５００．ＮａｋａｇａｗａＴＹ，ＢｒｉｓｓｅｔｔｅＷＨ，ＬｉｒａＰＤ，ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＲＪ，ＰｅｔｒｕｓｈｏｖａＮ，ＳｔｏｃｋＪ，ＭｃＮｅｉｓｈＪＤ，ＥａｓｔｍａｎＳＥ，ＨｏｗａｒｄＥＤ，ＣｌａｒｋｅＳＲ，ＲｏｓｌｏｎｉｅｃＥＦ，ＥｌｌｉｏｔｔＥＡ，ＲｕｄｅｎｓｋｙＡＹ，“Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｖａｒｉａｎｔｃｈａｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｎｕｌｌｍｉｃｅ，”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１９９９１０，２０７−１７を参照されたい。

本発明を例示するものとして、骨粗鬆症の治療および／または予防を要する哺乳動物における骨粗鬆症の治療および／または予防のための医薬の製造における前記のいずれかの化合物の使用が挙げられる。さらに、本発明を例示するものとして、カテプシンの機能に関連した骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患および／または障害の治療および／または予防を要する哺乳動物における該疾患および／または障害の治療および／または予防のための医薬の製造における前記のいずれかの化合物の使用が挙げられる。

さらに、本発明を例示するものとして、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症または多発性骨髄腫から選ばれる障害の治療を要する哺乳動物における、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に２回または１ヶ月に１回の投与間隔を有する連続的スケジュールに従う、該障害の治療のための、経口単位用量としての医薬の製造のための、本発明のカテプシンＫインヒビターまたはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体の使用が挙げられる。また、本発明を例示するものとして、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症または多発性骨髄腫から選ばれる障害の治療方法であって、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に２回または１ヶ月に１回の投与間隔を有する連続的スケジュールに従い、それを要する哺乳動物に投与することによる方法が挙げられる。

本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で又は医薬上許容される担体もしくは希釈剤、場合によっては公知アジュバント（例えば、ミョウバン）と共に、医薬組成物として、標準的な薬学的慣例に従い投与されうる。該化合物は経口的に又は非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路により）投与されうる。

経口用錠剤の場合、一般に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれ、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが一般に加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。本発明の治療用化合物の経口用途の場合には、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で又は水性溶液もしくは懸濁液の投与することが可能である。錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬物成分を、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような経口用の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組合せることが可能であり、液体形態の経口投与には、経口薬物成分を、例えばエタノール、グリセロール、水などのような任意の経口用の無毒性な医薬上許容される不活性担体と組合せることが可能である。さらに、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を該混合物に加えることが可能である。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。これらの剤形において使用する滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定的なものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。経口用に水性懸濁液が必要な場合には、有効成分を乳化および懸濁剤と一緒にする。所望により、ある甘味および／または芳香剤を加えることが可能である。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用途には、通常は、有効成分の無菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適切に調節し緩衝化すべきである。静脈内用途には、該調製物を等張性にするために溶質の全濃度を制御すべきである。

本発明の化合物は、リポソーム運搬系、例えば小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞の形態で投与されうる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成されうる。

本発明の化合物は、該化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによっても運搬されうる。本発明の化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性重合体にも結合されうる。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはポリエチレンオキシド−ポリリシン（パルミトイル残基で置換されているもの）が含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物のコントロールリリースを達成するのに有用な生分解性重合体のクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。

本化合物は、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療または予防に有用な公知物質と組合せた場合にも有用である。本明細書に開示されている化合物と骨粗鬆症または他の骨障害の治療または予防に有用な他の物質との組合せは本発明の範囲内である。当業者は、関連する疾患および薬物の個々の特性に基づき、物質のどの組合せが有用であるかを認識しうるであろう。そのような物質には以下のものが含まれる：有機ビスホスホナート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター；インテグリン受容体アンタゴニスト；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；同化物質、例えばＰＴＨ；非ステロイド性抗炎症薬；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター；インターロイキン−１βのインヒビター；ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター；ＲＡＮＫＬインヒビター；ならびにそれらの医薬上許容される塩および混合物。好ましい組合せは本発明の化合物と有機ビスホスホナートとの組合せである。もう１つの好ましい組合せは本発明の化合物とエストロゲン受容体モジュレーターとの組合せである。もう１つの好ましい組合せは本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターとの組合せである。もう１つの好ましい組合せは本発明の化合物と骨芽細胞同化物質との組合せである。

「有機ビスホスホナート」には、限定的なものではないが、以下の化学式の化合物が含まれる。

（式中、ｎは０〜７の整数であり、ＡおよびＸは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＳＨ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_３０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_３０分枝またはシクロアルキル、２個または３個のＮを含有する二環性環構造、Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルＮＨ_２、Ｃ_３−Ｃ_１０分枝またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０ジアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルよりなる群から選ばれ、ｎが０の場合にＡおよびＸの両方がＨまたはＯＨから選ばれることはなく、あるいはＡとＸとは、これらが結合している炭素原子一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_３０環を形成している。）。

前記化学式においては、該アルキル基は、該化学構造に十分な原子が選ばれる限り、直鎖状、分枝状または環状でありうる。Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキルには多種多様な置換基が含まれ、その非限定的な例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ_１−Ｃ_１０アルコキシよりなる群から選ばれるものが含まれる。

前記化学式は、Ａおよび／またはＸ置換基に関して、複合的な炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造をも含むと意図され、それらの非限定的な例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。

該ビスホスホナートの医薬上許容される塩および誘導体も本発明において有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウム、およびモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル置換アンモニウムよりなる群から選ばれるものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩よりなる群から選ばれるものである。より好ましいのはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物およびアミドよりなる群から選ばれるものが含まれる。

本発明の治療用物質に関して本明細書中で用いる「ビスホスホナート」なる語は、ジホスホナート、ビホスホン酸およびジホスホン酸ならびにこれらの物質の塩および誘導体をも包含する意であることに留意すべきである。特に示さない限り、ビスホスホナートに関する特定の命名法の使用は本発明の範囲を限定するものではない。混合命名法が当業者により現在用いられているため、本発明におけるビスホスホナート化合物の特定の重量または割合に対する言及は、特に示さない限り、酸活性重量に基づくものである。例えば、「アレンドロン酸活性重量に基づく、アレンドロナート、その医薬上許容される塩およびその混合物よりなる群から選ばれる骨吸収抑制性ビスホスホナートの約５ｍｇ」なる表現は、選ばれたビスホスホナート化合物の量がアレンドロン酸の５ｍｇに基づいて算出されることを意味する。

本発明において有用なビスホスホナートの非限定的な例には以下のものが含まれる。

アレンドロナート。これは、アレンドロン酸、４−アミノ−ｌ−ヒドロキシブチリデン−ｌ，ｌ−ビスホスホン酸、アレンドロナートナトリウムまたはアレンドロナート一ナトリウム三水和物、４−アミノ−ｌ−ヒドロキシブチリデン−ｌ，ｌ−ビスホスホン酸一サナトリウム三水和物としても公知である。

アレンドロナートは、１９９０年５月１日付け発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，米国特許第４，９２２，００７号、１９９１年５月２８日付け発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら，米国特許第５，０１９，６５１号、１９９６年４月２３日付け発行のＤａｕｅｒら，米国特許第５，５１０，５１７号、１９９７年７月１５日付け発行のＤａｕｅｒら，米国特許第５，６４８，４９１号（それらの全ての全内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。

１９９０年１１月１３日発行のＩｓｏｍｕｒａら，米国特許第４，９７０，３３５号（この全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸，ＹＭ１７５，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（以前はシマドロナート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）として公知のインカドロナート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ））。

１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロナート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ），ＰｒｏｃｔｅｒａｎｄＧａｍｂｌｅ）はベルギー国特許第６７２，２０５号（１９９６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ３２，４１１１（１９６７）（これらの両方の全内容を参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載されている。

１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。

１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ））。

１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＢＭ−２１０９５５，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ））としても公知である。）は、１９９０年５月２２日付け発行の米国特許第４，９２７，８１４号（この全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載されている。

１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロナート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ））。

６−アミノ−１−ヒドロキシヘキリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロナート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。

３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロナート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））。

３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ））。

［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は米国特許第４，７６１，４０６号（この全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載されている。

１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロナート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ））。

１９８９年１０月２４日付けのＢｒｅｌｉｅｒｅら，米国特許第４，８７６，２４８号（この全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）に記載の（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロナート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ））。

１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロナート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ））。

ビスホスホナートの非限定的な例には、アレンドロナート、シマドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、パミドロナート、ピリドロナート、レセドロナート、チルドロナートおよびゾレンドロナートならびにその医薬上許容される塩およびエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートはアレンドロナート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートを例示するものとして、アレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和化ナトリウム塩が挙げられる。該塩は整数のモル数の水または非整数のモル数の水で水和されうる。さらに、好ましいビスホスホナートを例示するものとして、アレンドロン酸の水和化ナトリウム塩、特に、該水和化塩がアレンドロナート一ナトリウム三水和物であるものが挙げられる。

２以上の該ビスホスホナート活性物質の混合物が使用されうると認識される。

該有機ビスホスホナートの厳密な投与量は、投与スケジュール、選択した個々のビスホスホナート、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別および状態、治療すべき障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および物理的要因によって様々となろう。したがって、厳密な医薬上有効な量は予め特定されうるものではなく、介護者または臨床家により容易に決定されうる。適当な量は動物モデルおよびヒト臨床研究から通常の実験により決定されうる。一般に、ビスホスホナートの適当な量は、骨吸収抑制効果が得られるよう選ばれる。すなわち、該ビスホスホナートの骨吸収抑制量を投与する。ヒトの場合には、ビスホスホナート有効経口用量は、典型的には約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロナート一ナトリウム三水和物の場合には、ヒトに投与する一般的な用量は、一般には約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲である。米国においては、アレンドロナート一ナトリウム三水和物に関して現在承認されている投与量は、骨粗鬆症の予防には５ｍｇ／日、骨粗鬆症の治療には１０ｍｇ／日、ページェット病の治療には４０ｍｇ／日である。

他の投与計画においては、該ビスホスホナートを、毎日ではなく例えば１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に２回の間隔で投与することが可能である。１週間に１回の投与計画においては、アレンドロナート一ナトリウム三水和物を３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投与量で投与することになろう。

「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムには無関係に該受容体へのエストロゲンの結合を妨げる又は抑制する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの具体例には、エストロゲン、プロゲストーゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されるものではない。

「エストロゲン受容体βモジュレーター」は、エストロゲン受容体βを選択的に作動または拮抗する化合物である。ＥＲβ作動性ＥＲβは、ＥＲβ媒介事象を介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ；セロトニン合成における鍵酵素）の転写を増強する。エストロゲン受容体βアゴニストは、２００１年１１月８日付け公開のＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／８２９２３および２００２年５月２０日付け公開のＷＯ０２／４１８３５（それらの両方の全内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に見出されうる。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムには無関係に該受容体へのアンドロゲンの結合を妨げる又は抑制する化合物である。アンドロゲン受容体モジュレーターの具体例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセタートが含まれる。

「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター」は、破骨細胞の頂端膜上に見出され骨吸収過程において重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰアーゼのインヒビターを意味する。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連代謝疾患の治療および予防に潜在的に有用な骨吸収のインヒビターの設計のための魅力的な標的の１つである。Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，“ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｖａｃｕｏｌａｒｐｒｏｔｏｎＡＴＰａｓｅａｓｎｏｖｅｌｂｏｎｅａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。）を参照されたい。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターを意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する抑制活性を有する化合物は、当技術分野でよく知られたアッセイを用いることにより容易に特定されうる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６欄およびＷＯ８４／０２１３１のｐ．３０−３３に記載または引用されているアッセイを参照にされたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター」なる語は、本明細書中で用いる場合には同意義を有する。

使用しうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号を参照されたい。）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号を参照されたい）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号を参照されたい。）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号を参照されたい。）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照されたい。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本方法において使用しうるこれらの及び追加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページならびに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で用いるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターなる語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制活性を有する全ての医薬上許容されるラクトンおよび開裂（開いた）酸形態（すなわち、該ラクトン環が開いて遊離酸を形成しているもの）ならびに化合物の塩およびエステル形態を含み、したがって、そのような塩、エステル、開裂酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲内に含まれる。該ラクトン部分およびその対応開裂酸形態の一例を以下に構造式ＩおよびＩＩとして示す。

開裂酸形態が存在しうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターにおいては、好ましくは、該開裂酸から塩およびエステル形態が形成されることが可能であり、すべてのそのような形態が、本明細書中で用いる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」なる語の意義に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選ばれ、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターに関する「医薬上許容される塩」なる語は、遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させることにより一般に製造される、本発明において使用する化合物の無毒性塩を意味し、特に、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの、ならびに例えばアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を包含する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの塩形態の他の例には、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、炭酸水素塩、硫酸水素塩、ビタルトラート、ボラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カンシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラナート、シトラート、二塩酸塩、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イソチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パモアート、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリシラート、ステアラート、スバセタート、スクシナート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジドおよびバレラートが含まれるが、これらに限定されるものではない。

記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物のエステル誘導体はプロドラッグとして作用することが可能であり、これは、温血動物の血流内に吸収されると、薬物形態を遊離するよう切断され、該薬物が治療効力の改善を示すことを可能にしうる。

前記で用いた「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、α_Ｖβ_３インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗し抑制し又は相殺する化合物、α_Ｖβ_５インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択的に拮抗し抑制し又は相殺する化合物、α_Ｖβ_３インテグリンおよびα_Ｖβ_５インテグリンの両方への生理的リガンドの結合を選択的に拮抗し抑制し又は相殺する化合物、ならびに毛細血管内皮細胞上で発現される個々のインテグリンの活性を選択的に拮抗し抑制し又は相殺する化合物を意味する。該用語は、α_Ｖβ_６、α_Ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのアンタゴニストをも意味する。該用語はまた、α_Ｖβ_３、α_Ｖβ_５、α_Ｖβ_６、α_Ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも意味する。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら（ＰＮＡＳＵＳＡ９６：１５９１−１５９６（１９９９））は、自然腫瘍転移の根絶における抗血管新生性α_ｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン２）融合タンパク質との間の相乗効果を観察している。それらの結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍増殖の治療の可能性を有することを示唆している。α_Ｖβ_３インテグリン受容体アンタゴニストは、現在利用可能な全ての薬物の場合とは異なる新たなメカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロ二量体膜貫通型接着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、二価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドに結合する。破骨細胞上で最も豊富なインテグリンはα_Ｖβ_３であり（＞１０^７個／破骨細胞）、これは、細胞の遊走および分極において重要な細胞骨格体制における律速的役割を果たしているらしい。α_Ｖβ_３拮抗作用は、骨吸収の抑制、再発狭窄症の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、ならびに癌および転移性増殖の抑制から選ばれる。

「骨芽細胞同化物質」は、例えばＰＴＨのような造骨性物質を意味する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端断片および類似体の間欠的投与は動物およびヒトにおいて骨喪失を予防し、阻止し、部分的に逆転させ、骨形成を促進することが示されている。考察のためには、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｏｎｓｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｏｎｂｏｎｅ，”ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ１４：６９０−７０９（１９９３）を参照されたい。研究は骨形成の促進ならびにそれによる骨量および強度の増加における副甲状腺ホルモンの臨床的利益を示している。結果はＲＭＮｅｅｒら，ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄ３４４１４３４−１４４１（２００１）に報告されている。

また、副甲状腺ホルモン関連タンパク質断片または類似体、例えばＰＴＨｒＰ−（１−３６）は、強力な抗カルシウム尿効果を示しており［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ−（ｌ−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｃａｌｃｉｕｍｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｕｍｏｒａｌｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”ＪＣＥＭ８６：１５２５−１５３１（２００１）を参照されたい］、同様に、骨粗鬆症の治療のための同化物質としての可能性を有しうる。

「ビタミンＤ」には、限定的なものではないがビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ_２（エルゴカルシフェロール）が含まれ、これらは、ビタミンＤのヒドロキシル化生物活性代謝産物（１α−ヒドロキシビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）の天然に存在する生物学的に不活性な前駆体である。ビタミンＤ_３およびビタミンＤ_２はヒトにおいて同じ生物学的効力を有する。ビタミンＤ_２またはＤ_３のいずれかが循環に進入すると、それはシトクロムＰ_４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤを与える。該２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝産物は生物学的に不活性であり、腎臓においてシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ，２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼにより更にヒドロキシル化されて１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを与える。血清カルシウムが低下すると、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が上昇し、それはカルシウム恒常性を調節し、２５−ヒドロキシビタミンＤから１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換を上昇させることにより血漿カルシウムレベルを上昇させる。

１，２５−ジヒドロキシビタミンＤはカルシウムおよび骨の代謝に対するビタミンＤの効果の原因因子であると考えられている。該１，２５−ジヒドロキシ代謝産物は、カルシウム吸収および骨格完全性を維持するのに必要な活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、１，２５ジヒドロキシビタミンＤにより、単球幹細胞から破骨細胞への分化誘導およびカルシウムの正常範囲内の維持により維持され、これは、骨表面上へのカルシウムヒドロキシアパタイトの沈着により骨石灰化を引き起こす。Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，“ＶｉｔａｍｉｎＤｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” ｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３^ｒｄｅｄ．，９９０−１０１３（１９９５）（ＤｅＧｒｏｏｔＬら編）を参照されたい。しかし、１α２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のレベルの上昇は血中カルシウム濃度の上昇、および骨代謝によるカルシウム濃度の異常制御を引き起こして、高カルシウム血症もたらしうる。また、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は骨代謝において骨破壊活性を間接的に調節し、レベルの上昇は骨粗鬆症において過剰骨吸収を増加させると予想されうる。

本発明の実施形態においては、ビタミンＤ化合物の適当な量は、骨吸収抑制効果をもたらすカテプシンＫインヒビターの能力を妨げることなく、投与間隔中に適当なビタミンＤ栄養を与えるよう選ばれる。カテプシンＫインヒビターとビタミンＤ化合物とを含む本発明の経口組成物の場合には、ビタミンＤ化合物の量は約１００ＩＵ〜約６０，０００ＩＵを含む。本発明の実施形態におけるビタミンＤ化合物の経口量の非限定的な例には、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵ、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、１６，８００ＩＵまたは１９，６００ＩＵの投与量が含まれるが、これらに限定されるものではない。週ごとの投与の場合のビタミンＤの経口量の非限定的な例としては、２，８００ＩＵ、５，６００ＩＵ、７，０００ＩＵ、８，４００ＩＵおよび１１，２００ＩＵが挙げられる。月ごとの投与の場合のビタミンＤの経口量の非限定的な例としては、１１，２００ＩＵ、１４，０００ＩＵ、１５，４００ＩＵ、１６，８００ＩＵおよび１９，６００ＩＵが挙げられる。

「合成ビタミンＤ類似体」には、ビタミンＤと同様に作用する、非天然に生じる化合物が含まれる。

「非ステロイド抗炎症薬」またはＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１およびＣＯＸ−２を介した炎症性プロスタグランジンへのアラキドン酸の代謝の抑制をもたらす。ＮＳＡＩＤの非限定的な例には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナック、エトドラック、フェノポルフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、ジフルニサール、メクロフェナメートおよびフェニルブタゾンが含まれる。

「選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター」またはＣＯＸ−２インヒビターは、体内の疼痛および炎症に関与する、ＣＯＸ−２補酵素を抑制する、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のタイプを意味する。ＣＯＸ−２インヒビターの非限定的な例には、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブが含まれる。

「インターロイキン−１ベータまたはＩＬ−１βのインヒビター」は、Ｔリンパ球を活性化しマイトジェンまたは抗原に対するその応答を増強する、単球、マクロファージおよび他の細胞により産生される可溶性因子であるＩＬ−１のインヒビターを意味する。ＩＬ−１βの非限定的な例にはジアセレインおよびリーン（ｒｈｅｉｎ）が含まれる。

「ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター」は、アラキドン酸経路に関与する主要酵素の全３個（すなわち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）のインヒビターを意味する。ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビターの非限定的な例としては、リコフェロンが挙げられる。

「ＲＡＮＫＬインヒビター」は、かつては破細胞分化因子（ＯＤＦ）、オステオプロテゲリンリガンド（ＯＰＧＬ）およびＴＮＦ関連活性化誘導性サイトカイン（ＴＲＡＮＣＥ）と呼ばれていた受容体アクチベーターＮＦ−κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）のインヒビターを意味する。ＲＡＮＫＬは破骨細胞の生成および成熟の鍵刺激物質である。ＲＡＮＫＬインヒビターの非限定的な例としてはＡＭＧ−１６２が挙げられる。

そのような組合せ産物は、一定量で製剤化される場合には、後記の投与範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内のその他の医薬上活性な物質とを使用する。あるいは、組合せ製剤化が不適当な場合には、本発明の化合物を、公知の医薬上許容される物質と共に連続的に使用することが可能である。

本発明の化合物に関する「投与」なる語およびその派生語（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、治療を要する動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質など）と組合せて与えられる場合には、「投与」およびその派生語はそれぞれ、該化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時および連続的な導入を含むと理解される。本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換されうる、本発明の化合物の機能的誘導体である。本発明において予想されるプロドラッグの非限定的な例には、加水分解されて本発明のアルコールを与えうるエステル、インビボで還元されて本発明のアルコールを与えうるケトンが含まれる。場合によっては、ケトンの還元が立体特異的に生じて単一のジアステレオマーアルコールを優先的に与えうると理解される。適当なプロドラッグの他の例、ならびにそのような誘導体の選択および製造のための通常の方法は、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。したがって、本発明の治療方法においては、「投与」なる語は、具体的に開示されている化合物での、または具体的には開示されてないかもしれないが患者への投与後に開示化合物へとインビボで変換される化合物での、記載されている種々の状態の治療を含むものとする。これらの化合物の代謝産物には、生物学的環境内への本発明の化合物の導入に際して産生する活性種が含まれる。

本明細書中で用いる「組成物」なる語は、特定されている成分を、特定されている量で含む産物、ならびに特性されている量の、特定されている成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の産物を含むと意図される。

本明細書中で用いる「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められる組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する、活性化合物または医薬物質の量を意味する。

本明細書中で用いる、疾患の「治療」なる語は、該疾患の予防、すなわち、該疾患にさらされうる又は該疾患の素因を有するが該疾患の症状を未だ経験したり示していない哺乳動物において該疾患の臨床症状が発生しないようにすること；該疾患の抑制、すなわち、該疾患の抑制、すなわち、該疾患またはその臨床症状の阻止または軽減；あるいは該疾患の緩和、すなわち、該疾患またはその臨床症状の退縮を含む。

本明細書中で用いる「骨吸収」なる語は、破骨細胞が骨を分解する過程を意味する。

本明細書中で用いる「１週間に１回（週１回）」および「１週間に１回（週１回）の投与」なる語は、単位投与量、例えばカテプシンＫインヒビターの単位投与量を、１週間に１回、すなわち、７日間に１回、好ましくは各週の同じ曜日に投与することを意味する。１週間に１回の投与計画においては、一般には、単位投与量を約７日ごとに投与する。１週間に１回の投与計画の非限定的な例は、毎週日曜日のカテプシンＫインヒビターの単位投与量の投与を含むであろう。１週間に１回の投与のための単位投与量を、連続した日には投与しないことが一般には推奨されるが、１週間に１回の投与計画は、２つの異なる週に属する連続する２日に単位投与量を投与する投与計画を含みうる。

「２週間に１回」の投与は、カテプシンＫインヒビターの単位投与量を、２週間に１回、すなわち、１４日間に１回、好ましくは、各２週間の同一日に投与することを意味する。２週間に１回の投与計画においては、一般には、各単位投与量を約１４日ごとに投与する。２週間に１回の投与計画の非限定的な例は、隔週日曜日のカテプシンＫインヒビターの単位投与量の投与を含むであろう。連続した日には単位投与量を投与しないことが好ましいが、２週間に１回の投与計画は、２つの異なる２週間単位に属する連続する２日に単位投与量を投与する投与計画を含みうる。

「１ヶ月に２回」の投与は、カテプシンＫインヒビターの単位投与量を、暦月期間内に２回（すなわち、２度）投与する。１ヶ月に２回の計画では、用量を、好ましくは、各月の同じ２日に投与する。１ヶ月に２回の投与計画においては、一般には、各単位投与量を約１４〜１６日ごとに投与する。１ヶ月に２回の投与計画の非限定的な例は、その月の初日またはその前後、およびその月の１５日（中間日）またはその前後に投与することを含むであろう。同じ又は連続した日には単位投与量を投与しないことが好ましいが、１ヶ月に２回の投与計画は、１つの月単位内または異なる月単位内の２つの連続した日に単位投与量を投与する投与計画を含みうる。１ヶ月に２回の計画は、本明細書においては、２週間に１回の投与計画とは異なるものとして定義され、それを含まない。なぜなら、それらの２つの計画は、異なる周期性を有し、長期間にわたって異なる投与数の投与をもたらすからである。例えば、１年間では、１ヶ月に２回の計画によれば合計約２４回の投与が行われることになるが（なぜなら、１年間には１２の暦月が存在するからである）、２週間に１回の投与計画によれば合計約２６回の投与が行われることになる（なぜなら、１年間には約５２週存在するからである）。

「１ヶ月に１回」なる語は、一般に受け入れられている意義に従い、約４週、約３０日または暦年の１／１２に相当する時間の尺度として用いられる。

本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤の存在下または非存在下に本発明の化合物の治療的有効量を含む、骨粗鬆症または他の骨障害の治療に有用な医薬組成物を含む。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物と薬理学的に許容される担体（例えば、塩類液）を例えば７．４のｐＨレベルで含む水溶液が含まれる。該溶液は局所ボーラス注射により患者の血流内に導入されうる。

本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日投与量は、通常、処方医師により決定され、投与量は、一般には、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重症度によって様々となる。

１つの典型的な用途においては、カテプシン依存性状態に対する治療を受ける哺乳動物に化合物の適当な量を投与する。本発明の経口投与量は、適応する効果のため用いられる場合には、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。経口投与の場合には、該組成物は、好ましくは、治療すべき患者に、投与量の対症調節のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３５．０、４０．０、５０．０、８０．０、１００、２００および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬は、典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内投与の場合には、最も好ましい用量は、一定速度の注入中、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利には、本発明の化合物は１回の１日量で投与されることが可能であり、あるいは合計１日投与量が１日２、３または４回の分割量で投与されうる。または、本発明の化合物は、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に２回または１ヶ月に１回の投与間隔を有する連続的スケジュールで投与されうる。さらに、本発明において好ましい化合物は、適当な鼻腔内用ビヒクルの局所的使用により鼻腔内投与形態で、あるいは当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路で投与されうる。経皮運搬系の形態で投与されるためには、投与は、勿論、投与計画の全体にわたって、断続的ではなく連続的なものとなろう。

本発明の化合物は、カテプシン媒介状態の治療に有用な他の物質と共に使用されうる。そのような組合せの個々の成分は、治療経過中の異なる時点で別々に投与されることが可能であり、あるいは分割された又は単一の組合せ形態で同時に投与されうる。したがって、本発明は、同時または交互の治療の全てのそのような計画を含むと理解されるべきであり、「投与」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。カテプシン媒介状態の治療に有用な他の物質との本発明の化合物の組合せの範囲は、原則として、エストロゲン機能に関連した障害の治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解されるであろう。

したがって、本発明の範囲は、本発明において特許請求されている化合物と、それと組合された、有機ビスホスホナート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化物質、例えばＰＴＨ；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；非ステロイド抗炎症薬；選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター；インターロイキン−１ベータのインヒビター；ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター；ＲＡＮＫＬインヒビター；ならびにそれらの医薬上許容される塩および混合物から選ばれる第２の物質との使用を含む。

定義
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル平面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４，ｐ．１１１９−１１９０に記載されているとおり）を有することがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして存在することが可能であり、そのすべての考えられうる異性体および混合物（光学異性体を含む）が本発明に含まれる。また、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在することがあり、一方のみの互変異性体構造が示されている場合であっても、両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれると意図される。例えば、以下の化合物Ａに関する任意の請求項は互変異性体構造Ｂを含み、その逆も成り立ち、それらの混合物も含むと理解される。

いずれかの可変基（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３など）がいずれかの構造内に２回以上出現する場合、各出現に関するその定義はそれぞれの他の出現からは独立している。また、置換基および可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示されている結合が、置換可能な任意の環炭素原子に結合しうることを示す。環系が多環式である場合には、該結合は、もっぱら近位の環上の適当な任意の炭素原子に結合すると意図される。

本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術および後記の方法により容易に合成されうる化学的に安定な化合物を与えるよう、当業者により選ばれうると理解される。置換基自体が２以上の基で置換される場合には、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基は同一炭素または異なる炭素上に存在しうると理解される。「所望により１以上の置換基で置換されていてもよい」なる表現は「所望により少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」なる表現と同意義であると解釈されるべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は０〜３個の置換基を有する。

本明細書中で用いる「アルキル」は、特に示さない限り１〜１０個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」におけるＣ_１−Ｃ_１０は、直線、分枝または環状配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものとして定義される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」は特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。

「シクロアルキル」または「炭素環」なる語は、特に示さない限り合計３〜８個またはこの範囲内の任意の数の炭素原子のアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。

ある場合には、置換基は、ゼロを含む或る範囲の炭素を有するものとして定義されうる（例えば、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール）。アリールがフェニルであると解釈される場合には、この定義はフェニル自体および−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含むであろう。

本明細書中で用いる「アリール」は、各環内に１２個までの原子を有する任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味し、ここで、少なくとも１つの環は芳香環であると意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環性であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介したものであると理解される。

本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は、各環内に１０個までの原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基が二環性であり、１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合には、結合はそれぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介したものであると理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合には、その対応Ｎ−オキシドもこの定義に含まれると理解される。

当業者に理解されるとおり、本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むと意図される。「ケト」なる語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。

本発明は式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含有する場合には、該窒素原子は、当技術分野でよく知られた方法によりＮ−オキシドに変換されうる。また、式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールのような基または窒素原子を含有する任意の基を含有する場合には、これらの基は適当な保護基で保護されうる。適当な保護基の包括的な一覧はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１（その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に見出されうる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られた方法により製造されうる。

本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機または有機酸から形成される、本発明の化合物の通常の無毒性塩が含まれる。例えば、通常の無毒性塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩、および例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸から製造される塩が含まれる。前記の医薬上許容される塩および他の典型的な医薬上許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に、より詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から合成されうる。一般には、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより、あるいは適当な溶媒または種々の組合せの溶媒中、遊離塩基を化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機または有機塩基との反応により形成される。

本明細書の目的においては、以下の略語は、示されている意義を有する。
ｉ−ＢｕＣＯＣｌ＝イソブチルクロロホルマート
ｔ−ＢｕＭｅ_２ＳｉＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝メチレンクロリド
ＣＨ_３ＣＮ＝メチルシアニド
ＣｒＯ_３＝クロマート
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−ｌＨ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−ｌ，ｌ，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ_５ＩＯ_６＝過ヨウ素酸
ＭｅＭｇＢｒ＝メチルマグネシウムブロミド
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｎａ_２ＢＨ_４＝ナトリウムボロヒドリド
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ＝保護基
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＳｉＯ_２＝シリカ
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
（Ｔｓ）_２Ｏ＝ｐ−トルエンスルホン酸無水物
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル

本発明の新規化合物は、適当な物質を使用して以下の一般的方法に従い製造することが可能であり、以下の具体的な実施例により更に例示される。しかし、実施例中に例示されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではない。以下の実施例は更に、本発明の化合物の製造の詳細を例示する。当業者は、これらの化合物を製造するために以下の製造法の条件およびプロセスの公知変形を用いうると容易に理解するであろう。特に示さない限り、すべての温度は摂氏度である。

実施例１２およびスキーム１に記載のとおり、商業的に入手可能なＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸ベータベンジルエステルから出発して、該遊離酸を混合無水物法により活性化して（Ｃｈｅｎ，Ｆ．Ｍ．Ｆ．；Ｌｅｅ，Ｙ；Ｓｔｅｉｎａｕｅｒ，Ｒ．，Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．Ｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７，６５，６１３−６１８を参照されたい）、ナトリウムボロヒドリドでの還元を行った。該アルコールを脱離基へと変換し、ｉｎｓｉｔｕ環化を行い、加温してカルバマートを得た。該エステルを過剰のグリニャール試薬で処理して水溶性第三級アルコールを得た。後者をＤＡＳＴで処理してフッ素化生成物を得た。環状カルバマートの加水分解および生じたアルコールのシリル化は第一級アミンを与えた。揮発性物質の共沸除去に際してイミンが生成した。１，４−ジブロモベンゼンのモノリチウム化は求核試薬を与え、これは該イミンと良好に反応して第二級アミンを与えた。該アルコールを脱保護し酸化して該酸を得た。標準的なアミド形成法は該揮発性汎用ブロモ中間体を与えた。

スキーム１において得たブロモ体を、スキーム２に示すとおり、パラジウム媒介反応条件下でボロナートエステルに変換することが可能である。そして、得られたボロナートエステルはパラジウム媒介条件下でのブロミドとのカップリング後にビアリル生成物へ容易に変換される。

あるいは、アリルブロミドがパラジウム触媒下でボロナートエステルに変換されうることをスキーム３に示す。パラジウム媒介反応において、このボロナートエステルを、スキーム１に記載のブロミドとカップリングさせてビアリル化合物を得ることが可能である。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−{４’［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル}−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（８６．４ｇ，３６６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２２８ｍＬ，１．６Ｍ（ヘキサン中），３６６ｍｍｏｌ）を加えた。これを−７８℃で３０分間攪拌し、このスラリーにエチルジフルオロアセタート（５０ｇ，４０２ｍｍｏｌ）を２分間にわたり加えた。これを−７８℃で１時間攪拌した。該反応を１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）でクエンチし、室温へ加温した。該媒体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で蒸留してジフルオロケトンを白色ガラス状固体として得た。

工程２：（ｌＲ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ．Ｐ．Ｖ．ら，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．１９９４．Ｖｏｌ．５．Ｎｏ．６．ｐｐ．１０７５−８６）
実施例１の工程１において製造したケトン（２．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および市販のＲ−アルペン・ボラン（ＡｌｐｉｎｅＢｏｒａｎｅ）（３．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を室温で一緒に混合し、いくらかのガスの放出を伴いながら４日間攪拌した。４日後、アリコートの^１ＨＮＭＲは該ケトンの完全消費を示した。該反応を０℃に冷却してアセトアルデヒド（１６８μＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。浴を取り除き、攪拌を室温で３０分間継続した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、ついでエタノールアミン（７２５μＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、ペンタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０％ヘキサン；１０％酢酸エチルから７０％ヘキサン；３０％酢酸エチル）により精製して、所望の物質を無色油として得た。この時点では光学純度は確認しなかった。

工程３：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１２の工程９からのＮ^２−［（ｌＳ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド（２４ｇ，５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．２４ｇ，６０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．２ｇ，１６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４０ｍＬ）中で攪拌し、ついで窒素をピペットで１５分間通気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１複合体（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ．ＣＨ_２Ｃｌ_２，２．４ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１０５分間、油浴内に含浸させた。^１Ｈ ΝＭＲのアリコートは該ブロミドの完全消費を示した。該反応液を室温に冷却させ、該溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルのパッド上で濾過した。２つの画分を集め、減圧下で濃縮して固体を得た。最も低い極性の画分を９０％ヘキサンと１０％ジエチルエーテルとの混合物中、室温で一晩攪拌し、高いほうの極性の画分をヘキサン中、０℃で一晩攪拌した。どちらも、純粋な物質をオフホワイト色固体として与えた。

工程４：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−ｌ−｛４’−［４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（２０ｇ，４０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程２のアリールブロミド（１１．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、ついで炭酸水素ナトリウムの水溶液（６０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を溶解した。ついで窒素をピペットで１５分間通気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１複合体（ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ．ＣＨ_２Ｃｌ_２，２．４ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間、油浴内に含浸させた。ジメチルホルムアミドのほとんどを低圧（４５℃、約１〜５ｍｍＨｇ）のロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）下で除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、セライトのパッド上に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を約１０ｍＬのジクロロメタン内に取り、フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。最も純粋な画分をヘキサン（１００ｍＬ）中、０℃で一晩に３回、勢い良く振り、再びフラッシュ（９０％ヘキサン；１０％酢酸エチルから４５％ヘキサン；５５％酢酸エチル）に付した。揮発物質を減圧下で蒸発させた後、固体をヘキサン中で２日間攪拌した。該生成物は尚もピナコールの４％を含有していたため、該バッチを２つに分割した。画分Ａを、穏やかに加温しながら、最少量のイソプロピルアルコールに溶解した。溶液が少し曇るまでヘキサンを加え、冷却した。白色結晶が出現し、該反応を更に、１５分間、０℃へ冷却した。固体を濾過により集めて、ピナコールで汚染されていない生成物を得た。画分Ｂを２０％ジエチルエーテル、１％酢酸エチル、７９％ヘキサン（１００ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。固体を濾過により集めた。これは、^１ＨＮＭＲによると、１％ピナコールで汚染されているに過ぎなかった。エナンチオマー過剰率をキラルＡＤ−ＲＨ，３２％アセトニトリル、６８％水、０．１％ギ酸（イソクラチック）を使用して実証した（エナンチオマーに関して２４分間および所望の分子に関して２７分間）。（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５２８．０。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−２．２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：（１Ｓ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノールの製造
実施例１の工程１において製造したケトン（２．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および市販のＳ−アルペン・ボラン（ＡｌｐｉｎｅＢｏｒａｎｅ）（３．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を室温で一緒に混合し、いくらかのガスの放出を伴いながら４日間攪拌した。４日後、アリコートの^１ＨＮＭＲは出発物質の存在を示した。更にＳ−アルペン・ボラン（ＡｌｐｉｎｅＢｏｒａｎｅ）（１ｍＬ）を加え、攪拌を更に２日間継続した。アリコートの^１ＨＮＭＲは該ケトンの完全消費を示した。該反応を０℃に冷却してアセトアルデヒド（３９３μＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。浴を取り除き、攪拌を室温で３０分間継続した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、ついでエタノールアミン（９６６μＬ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、ペンタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０％ヘキサン；１０％酢酸エチルから７０％ヘキサン；３０％酢酸エチル）により精製して、所望の物質を無色油として得た。

工程２：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−ｌ−｛（４’−［（１Ｓ）−２．２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イルｌ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および実施例２の工程１のアリールブロミド（１１４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程４と同様に処理して白色固体を得た。（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５２８．０。

Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２．２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの製造
１．９ｍＬのメタノール中の市販の４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１００ｍｇ）の室温の溶液に、ナトリウムボロヒドリド（１５ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得、それをそのまま次工程で使用した。

表題化合物の^１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），３．２Ｏ（１Ｈ，ｓ）。

工程２：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）、実施例１の工程３に記載のＮ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１５０ｍｇ）、実施例３の工程１からのｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９２ｍｇ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（７５０μＬ）の溶液内に窒素流を１５分間通過させ、ついで［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１複合体（１２ｍｇ）を加えた。該混合物を窒素下、８０℃へ３時間加温した。該混合物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）内に注ぎ、ジエチルエーテル中の５０％酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これを、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（２０〜５０％）を使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製し、ついでジエチルエーテルおよびヘキサンを使用してトリチュレーションを行って表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｂｓ），４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ），３．５６（ＩＨ，ｔ），２．６７−２．６９（ＩＨ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．４６（１０Ｈ，ｍ），１．０５−１．１１（３Ｈ，ｍ），０．９２−０．９９（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．３６−０．３８（２Ｈ，ｍ）。

Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドおよびＮ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（１Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オールの製造
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６．５ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ；１．６Ｍ（ヘキサン中））を加え、該混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ついで４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノン（１．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。更に１５分間の攪拌後、該混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；２０分のうちにヘキサン−酢酸エチル（１０％−２０％）での溶出；流速：３５ｍＬ／分および１８ｍＬ／画分で収集）による精製は表題化合物を淡褐色液として与えた。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ）。

工程２：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（ｌＳ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドおよびＮ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−２，２．２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［（１Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）、実施例１の工程３に記載のＮ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１５０ｍｇ）、実施例４の工程１からの２−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール（１００ｍｇ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３６０μＬ）の溶液内に窒素流を１５分間通過させ、ついで［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１複合体（５ｍｇ）を加えた。該混合物を窒素下、８０℃へ３時間加温した。該混合物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）内に注ぎ、ジエチルエーテル中の５０％酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これを、自動化勾配ポンプ系ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（酢酸エチル／ヘキサン，２５分間で２０：８０から５０：５０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでジエチルエーテルおよびヘキサンを使用してトリチュレーションを行って２つのジアステレオマーの混合物を得た。

分離のために、Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（３，３，３−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの２つのジアステレオマーの混合物の２００μＬ溶液（３０％２−プロパノールおよび６７％ヘキサン中で５０μｇ／μＬの濃度）を、溶媒としてのヘキサン中の３３％２−プロパノール、６ｍＬ／分の流動および２６０ｎｍでの検出を用いてＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ，２５０×２０ｍｍ（ＯＤ００Ｃ−ＣＫ００４）上に注入した。数回の注入後、Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２．２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドが第１溶出画分から単離され、Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２．２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドが第２溶出画分から単離された。

第１溶出ジアステレオマー：１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．４２−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（２Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．４９−１．３１（８Ｈ，ｍ），１．０７−１．１３（ＩＨ，ｍ），１．００−０．９０（１Ｈ，ｍ）。トリフルオロエチルアミンのＮＨは観察されなかった。（ＭＨ）^＋ＡＰＣＩ＝５７３．９。立体化学は定かでない。

第２溶出ジアステレオマー：１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．４２−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（２Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．４９−１．３１（８Ｈ，ｍ），１．０７−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．００−０．９０（１Ｈ，ｍ）。トリフルオロエチルアミンのＮＨは観察されなかった。（ＭＨ）^＋ＡＰＣＩ＝５７４．立体化学は定かでない。

Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４−（４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノールの製造
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオエタノール（２．２６ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３ｇ，３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素を１５分間通気させた。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの１：１複合体（３６２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、再び窒素を１０分間通気した。該反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、氷および水上に注ぎ、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２５分間で５：９５から２０：８０へ、ついで２０：８０で５分間）により精製して表題生成物を得た。

^１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），５．９（１Ｈ，ＯＨ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），１．３（１２Ｈ，ｓ）。

工程２：Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（１Ｓ）−２．２．２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（Ｒ）−（２，２．２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例５の工程１からのボロナートエステル（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および実施例１２の工程９からのＮ^２−［（ｌＳ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド（３７４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物をオフホワイト色粉末として得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１−８．２（１Ｈ，ｂｓ），７．７５−７．８（４Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２．Ｈ，ｍ），１．２−１．６（８Ｈ，ｍ），０．９−ｌ．ｌ（２Ｈ，ｍ）；ＮＨは観察されず。（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５４５．８。

Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−［２．２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−ｌ，ｌ．ｌ，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの製造
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジブロモベンゼン（４．７ｇ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８ｍＬ；２．５Ｍ（ヘキサン中））を加え、該混合物を１５分間攪拌した。ついで穏やかなヘキサフルオロアセトン流を該懸濁液に１５分間通過させた。ついで該混合物を１時間反応させた。それを氷および希塩化アンモニウム内に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、最小限度の加熱により該溶媒を減圧下で除去した。溶分液として１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用して、残渣を短いＳｉＯ_２吸着床に通過させて該第三級アルコールを得た。

^１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７５−７．８（４Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ＯＨ）。

工程２：Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−｛４’−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３に記載のＮ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および実施例６の工程１からのブロミド（３２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物を泡状物として得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）：８．２（１Ｈ，ｂｓ），７．８５−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．８（２Ｈ，ｄ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ＯＨ），４．４（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．４−１．５（６Ｈ，ｍ），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．１（１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ）。（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝６１４．１。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−ｌ−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１，１，ｌ−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の市販のｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１ｇ，４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却して、市販のメチルマグネシウムブロミド（２．６５ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ，３Ｍ（ジエチルエーテル中））を加えた。曇った反応媒体を室温にし、一晩攪拌した。該反応混合物を、１．２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。この水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた透明な油は、更に精製することなく使用するのに十分な程度に純粋であった。

工程２：Ｎ’−（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（２５０ｍｇ）および実施例７の工程１からのブロミド（１５０ｍｇ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物を白色粉末として得た。

（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５６０。

Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オールの製造
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ；１．６Ｍ（ヘキサン中））を加え、該混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ついで１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。更に１５分間の攪拌後、該混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。コンビ・フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；２０分のうちにヘキサン−酢酸エチル（１０％−２０％）で溶出；流速：３５ｍＬ／分および１８ｍＬ／画分で収集）による精製は表題化合物を無色液体として与えた。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）。

工程２：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ ^２ −（（ｌＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（１５０ｍｇ）および実施例８の工程１からのブロミド（１００ｍｇ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物を白色粉末として得た。

（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５７４。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドおよびＮ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−ｌ−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オールの製造
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（２．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ；３Ｍ（ＴＨＦ中））を０℃で〜１０分にわたり加え、該混合物を０℃で１時間攪拌した。小規模な後処理は出発物質の残存を示し、更にメチルマグネシウムクロリド（５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ，３Ｍ（ＴＨＦ中））を加えた。更に１５分間攪拌した後、該混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。コンビ・フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム；２０分のうちにヘキサン−酢酸エチル（５％−２５％）で溶出；流速：７０ｍＬ／分および２５ｍＬ／画分で収集）による精製は表題化合物を無色液体として与えた。

^１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。

工程２：Ｎ ^１ −（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −｛（ｌＳ）−１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（２．５ｇ）および実施例９の工程１からのブロミド（１．６ｍｇ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせてジアステレオマーの混合物を白色粉末として得た。

工程３：ジアステレオマーの分離
実施例９の工程２からの１：１ジアステレオマー混合物（８０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。該化合物混合物を、６ｍＬ／分の流速でヘキサン中の３２．５％２−プロパノールで溶出するキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤセミ分取カラム（２ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）への〜１０回の注入（１０×２００μＬ）により分割した。２１〜２３分の時点で溶出した早期溶出画分をプールし、濃縮して、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを白色粉末として得た（９８％ｄ．ｅ．）。立体化学は定かでない。

（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５４２。

〜２５分の時点で溶出した遅溶出画分をプールし、濃縮して、Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを白色粉末として得た（９８％ｄ．ｅ．）。立体化学は定かでない。

（ＭＨ）^＋ＥＳＩ＝５４２。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：１−ブロモ−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］ベンゼン
１Ｌフラスコ内の活性化亜鉛末（１３．３ｇ，０．２ｍｏｌ）にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。ジヨードメタン（８．９ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を〜１０分かけて滴下した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を氷−アセトン浴で冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のスズ（ｉｖ）クロリド１Ｍ（２２．１ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を〜１５分にわたって加えた（該混合物内に針先端を挿入した）。該混合物を１５分間攪拌し、冷浴を取り外した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。氷−アセトン浴で再び冷却した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（５．２ｇ，２２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を〜１０分にわたって滴下した。冷浴を取り外し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで該混合物を０℃で、炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）とヘキサン（３００ｍＬ）との混合物に、分割して注いだ。１５分間の攪拌の後、該混合物をセライトで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーおよびヘキサン：酢酸エチル（２０：１）での溶出は表題化合物を淡黄色液体として与えた。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）。

工程２：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロプロパン−１，２−ジオールの製造
市販のＡＤ−ミックス（ｍｉｘ）−アルファ（７ｇ）を充填した２５０ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で攪拌して２つの透明な相を得、低い相は黄オレンジ色になった。０℃に冷却した後、１−ブロモ−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］ベンゼン（１．１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、該混合物を約４℃で一晩攪拌した。明るい黄色の混合物が生じた。該混合物を０℃に維持し、固体亜硫酸ナトリウム（８ｇ，６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。コンビ・フラッシュ（４０ｇカラム；２５分のうちにヘキサン−酢酸エチル（２０％−６０％）で溶出；流速：３５ｍＬ／分および１８ｍＬ／画分で収集）による精製は表題化合物を無色油として与えた。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，４Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ）。

工程３：Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（９００ｍｇ）および実施例１０の工程２からのブロミド（４５０ｍｇ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物を白色粉末として得た。

エステルモノ−ホスホナート誘導体（ＹｖｅｓＬｅｂｌａｎｃら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ２００１，１２，３０６３−３０６６）を光学純度測定のために製造した（９４％ｄ．ｅ．；ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ヘキサン中の４０％２−プロパノール、流速１ｍＬ／分；保持時間７．４分）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）。

Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−｛４’［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロプロパン−１，２−ジオールの製造
市販のＡＤ−ミックス（ｍｉｘ）−アルファ（７ｇ）を充填した２５０ｍＬフラスコにｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で攪拌して２つの透明な相を得、低い相は黄オレンジ色になった。０℃に冷却した後、１−ブロモ−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］ベンゼン（１．１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、該混合物を約４℃で一晩攪拌した。明るい黄色の混合物が生じた。該混合物を０℃に維持し、固体亜硫酸ナトリウム（８ｇ，６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。組合せ（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）フラッシュ（４０ｇカラム；２５分のうちにヘキサン−酢酸エチル（２０％−６０％）で溶出；流速：３５ｍＬ／分および１８ｍＬ／画分で収集）による精製は表題化合物を無色油として与えた。

工程２：Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ ^２ −（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
実施例１の工程３のボロナートエステル（１．５ｇ）および実施例１１の工程１からのブロミド（７４０ｍｇ）を実施例１の工程４と同様にカップリングさせて表題化合物を白色粉末として得た。

エステルモノ−ホスホナート誘導体（ＹｖｅｓＬｅｂｌａｎｃら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ２００１，１２，３０６３−３０６６）を光学純度測定のために製造した（９４％ｄ．ｅ．；ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ヘキサン中の４０％２−プロパノール、流速１ｍＬ／分；保持時間１１．１分）。

Ｎ ^２ −［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル−Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの合成

工程１：ベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアートの製造
Ν−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル（３０ｇ）をジメトキシエタン（９０ｍＬ）に溶解し、該溶液を−５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１０．３２ｍＬ）を加え、ついで、反応温度が−１０℃未満に維持されるよう、イソブチルクロロホルマート（１２．６６ｍＬ）をゆっくり加えた。該混合物を０．５時間熟成させた。該固体を素早く濾過し、ジメトキシエタン（９０ｍＬ）で洗浄した。濾液を−５０℃に冷却し、反応温度が−３０℃〜−１５℃に維持されるよう水（４５ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド（４．４ｇ）の溶液をゆっくり加えた。ついで、反応混合物が−１５℃未満に維持されるよう水（５００ｍＬ）を加えた。該懸濁液を濾過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてベンジル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアートを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ７．３−７．４５（５Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ＮＨ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．１（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），１．４（９Ｈ，ｓ）。

工程２：ベンジル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセタートの製造
ジクロロエタン（９２５ｍＬ）中の工程１からのアルコール（９５．７ｇ）の溶液にピリジン（６２５ｍＬ）を加え、該混合物を０〜５℃に冷却した。無水ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１０５．７ｇ）を加え、該混合物を室温へ加温し、１時間攪拌し、ついで９０℃へ２時間加熱した。該混合物を冷却し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（３×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを１：１の比で使用し次いで酢酸エチルを使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセタートを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ７．８（ＩＨ，ＮＨ），７．３−７．４５（５Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．０−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）。

工程３：（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液２２７ｍＬ）をトルエン（３４０ｍＬ）とＴＨＦ（３４０ｍＬ）との混合物に−２０℃で加えた。ついで工程２からのエステル（４０ｇ）の暖かいＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）を、温度を−１０℃未満に維持しながら滴下した。該混合物を２時間熟成させ、ついで水（１０００ｍＬ）と酢酸（２００ｍＬ）との混合物にゆっくり加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンおよび連続抽出器を使用して、合わせた水層から生成物を抽出した。酢酸を共沸留去するための共溶媒としてヘプタンを使用して、該ジクロロメタン抽出物を蒸発乾固させた。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン（１：３０）を使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ ６．１−６．４（１Ｈ，ＮＨ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｓ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｍ）。

工程４：（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
工程３からのアルコール（４７．８ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（４８．５ｇ）の−７０℃の溶液に加えた。該混合物を室温へ加温し、１時間攪拌した。ついで該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（８００ｍＬ）の０℃の混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。該水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で更に抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：５）を使用し次いで酢酸エチルを使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ ７．６（１Ｈ，ＮＨ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９−３．９５（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．４（６Ｈ，２ｓ）。

工程５：（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールの製造
９０％水性エチルアルコール（２１６ｍＬ）中の工程４からのフルオロ誘導体（２１．０ｇ）の溶液に水酸化カリウム（２１．９ｇ）を加えた。該混合物を還流温度で４時間加熱し、室温に冷却した。ついで該混合物を濃縮し、トルエン（３×３００ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０．５時間攪拌した。該懸濁液をセライトで濾過し、該セライトをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて（２Ｓ）−２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３（３Ｈ，ｓ）。

工程６：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンの製造
工程５からのアミノアルコール（２１．０ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２１ｇ）を加え、ついでトリエチルアミン（２５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。該反応混合物を０℃の飽和水性アンモニウムクロリド中にゆっくり注ぎ、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．６−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（６Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１（６Ｈ，ｓ）。

工程７：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの製造
ベンゼン（１２６ｍＬ）中の工程６からのアミン（３１．５ｇ）の溶液にトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（２１．６ｍＬ）を加えた。水を集めるためにディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを使用して、該溶液を還流温度で一晩加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させた。４％酢酸エチルを使用してＳｉＯ_２上で残渣を精製して（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ ７．９−７．９５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），１．３−１．４（６Ｈ，ｍ），０．９（９Ｈ，ｓ），０．１（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ）。

工程８：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールの製造
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（０．２６ｇ）の−７５℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、該混合物を２０分間熟成させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程７からのイミン（０．３２９ｇ）を加え、該混合物を２時間熟成させた。ついで該混合物を水（５０ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１ｇ）および粉砕氷の混合物に加えた。それを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を乾燥させ、蒸発乾固させた。

１，４−ジブロモベンゼン（１．２ｇ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８４ｍＬ）および該イミン（１．３８ｇ）を使用して、より大きな規模で同じ方法を繰返し、該反応混合物を前記のとおりに処理した。両方の調製物からの合わせた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液からの６ｍＬ）を加え、該混合物を＋５℃で１６時間攪拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）、アンモニウムクロリド（１ｇ）および粉砕氷の混合物中に注ぎ、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：５）を使用してＳｉＯ_２上で残渣を精製して（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−ｌ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−フルオロ−４−メチルペンタン−１−オールを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ ７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｓ），１．３−１．４（６Ｈ，ｍ）。

工程９：Ｎ ^２ −［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ ^１ −（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドの製造
Ｈ_５ＩＯ_６／ＣｒＯ_３（ＣＨ_３ＣＮ中の０．４４Ｍの６ｍＬ；（注）を参照されたい）の懸濁液を０℃に冷却し、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の工程８からのアルコール（１．５５ｇ）の溶液を滴下した。該混合物を０〜５℃で３．５時間攪拌した。それを、激しく攪拌しながら、ｐＨ４のＮａ_２ＨＰＯ_４（２００ｍＬ）中に注ぎ、該混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水およびブライン（１：１）で、ついで希水性ＮａＨＳＯ_３およびブラインで洗浄した。該混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させてＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンを得、これをそのまま次工程で使用した。

（注）：該酸化剤（Ｈ_５ＩＯ_６／ＣｒＯ_３）は、水を加えずＨＰＬＣ等級のＣＨ_３ＣＮ（０．５％の水を含有）を使用した以外はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ３９（１９９８）５３２３−５３２６に記載されているとおりに調製した。

前記の酸（１．５ｇ）、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．１８ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．９４ｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の０℃の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で４８時間反応させた。ついでそれを氷および希水性アンモニウムクロリド上に注いだ。該混合物を酢酸エチルおよびエーテル（１：１）で抽出し、合わせた有機層をｐＨ３の希Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）を使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより残渣を精製して、次工程のために十分な純度状態でＮ^２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミドを得た。

^１Ｈ ΝＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ ８．１５（１Ｈ，ＮＨ），７．６（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ＮＨ），１．３５−１．５５（８Ｈ，ｍ），１．１−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（１Ｈ，ｍ）。

医薬組成物
本発明の特定の実施形態として、１００ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドを、十分に細かく微細化されたラクトースで製剤化して合計５８０〜５９０ｍｇを得、これをサイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。

本出願において開示されている化合物は以下のアッセイにおいて活性を示した。また、本出願において開示されている化合物は、これまでに開示されている化合物と比べて向上した薬理学的プロファイルを有する。

カテプシンＫアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭへと下がる、試験化合物の系列希釈物（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ついで各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファー（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）、およびアッセイバッファー溶液中の２５μＬのヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）に加えた。該アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。２５μＬのアッセイバッファー中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を行った後、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間行った。用量反応曲線に関する標準的な数学モデルに実験値を当てはめることにより、抑制率（％）を計算した。

カテプシンＬアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭへと下がる、試験化合物の系列希釈物（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ついで各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファー（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）、およびアッセイバッファー溶液中の２５μＬのヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）に加えた。該アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。２５μＬのアッセイバッファー中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を行った後、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間行った。用量反応曲線に関する標準的な数学モデルに実験値を当てはめることにより、抑制率（％）を計算した。

カテプシンＢアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭへと下がる、試験化合物の系列希釈物（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ついで各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファー（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）、およびアッセイバッファー溶液中の２５μＬのヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）に加えた。該アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。２５μＬのアッセイバッファー中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を行った後、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間行った。用量反応曲線に関する標準的な数学モデルに実験値を当てはめることにより、抑制率（％）を計算した。

カテプシンＳアッセイ
５００μＭから０．００８５μＭへと下がる、試験化合物の系列希釈物（１／３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ついで各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイバッファー（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）、およびアッセイバッファー溶液中の２５μＬのヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）に加えた。該アッセイ溶液をシェーカープレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。２５μＬのアッセイバッファー中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を該アッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を行った後、分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）を１０分間行った。用量反応曲線に関する標準的な数学モデルに実験値を当てはめることにより、抑制率（％）を計算した。

ラットにおける薬物動態学
ラットにおける経口（ＰＯ）薬物動態学
方法：
ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従い、該動物を収容し、飼育し、世話する。

雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（２５０〜４００ｇ）を各ＰＯ血中レベル研究の前に一晩絶食させる。

該ラットを監禁箱（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）内に一緒に配置し、該箱をしっかりと閉じる。尾部先端への小さな（１ｍｍ以下）孔の穿刺によりゼロ血液サンプルを得る。ついで該尾部を先端から根本へのしっかりした穏やかな動きでさすって、尾部から血液を搾り出す。約０．５ｍＬの血液をヘパリン化バキュテーナーチューブ内に集める。

化合物を、必要に応じて、１０ｍＬ／ｋｇの標準投与容量で調製し、食道内への１６ゲージの３”ガバージュ針に通して経口投与する。

後続の血液採取は、尾部への再度の穿刺の必要が無いこと以外はゼロ血液サンプルと同様に行う。該尾部を１片のガーゼで清潔にし、適切に表示されたチューブ内に、前記と同様にしてさすって絞り入れる。

サンプリングの直後に、血液を遠心し分離し、血漿を、明確に表示されたバイアル内に入れ、分析時まで冷凍庫内に保存する。

ＰＯ投与後のラット血中レベルの測定のための典型的な時点は以下のとおりである。
０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

４時間の時点での採血の後、任意量の食物をラットに与える。該研究中、水は常時与える。

ビヒクル：
ＰＯラット血中レベル測定においては、以下のビヒクル（対応する用量体積のもの）を使用することが可能である。
ＰＥＧ２００／３００／４００（水中、０〜６０％）：１０ｍｇ／ｋｇ以下
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（水中、０．５％〜１．０％）：１０ｍｇ／ｋｇ以下
Ｔｗｅｅｎ８０（水中、１〜１０％）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
ＰＯ血中レベルのための化合物は懸濁形態でありうる。より良好な均一性のためには、該懸濁液をソニケーター内に約５分間配置することが可能である。

分析のためには、アリコートを、所望により内部標準を含有していてもよい１．２〜１．５容量のアセトニトリルで希釈し、遠心分離してタンパク質沈殿物を除去する。上清をＣ−１８ＨＰＬＣカラム上に直接的に注入し、それと共に質量分析（ＭＳ）または紫外線吸光度（ＵＶ）または蛍光（Ｆｌｕｏ）検出を行う。所望により内部標準を含有していてもよいアセトニトリル中に既知量の薬物を含有する清潔な血液サンプルを使用して作成した標準曲線に対して定量化を行う。所望により内部標準を含有していてもよい追加的なアセトニトリルを加えて、該サンプルの場合に行ったものに対応する初期血液量の１．２〜１．５容量にする。ｉ．ｖ．とｐ．ｏ．とで曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することにより、バイオアベイラビリティ（Ｆ）を評価する。

および
ＡＵＣ＝（Ｃ１＋Ｃ２）^＊（Ｔ２−Ｔ１）／２
式中、Ｃは、与えられた時間ＴにおけるＭＳまたはＵＶまたはＦｌｕｏによる測定濃度である。

ラットにおける静脈内薬物動態学
方法：
ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従い、該動物を収容し、飼育し、世話する。

雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（３２５〜３７５ｇ）非絶食ラットをこれらの研究において使用する。

化合物は、必要に応じて、１ｍＬ／ｋｇの標準投与容量で調製する。

静脈内投与のための、意識のあるラットへの投与は、２５ゲージ針を使用して頚動脈を介して行う。これがゼロ時点となる。

尾部先端への孔（１〜２ｍｍ）の穿刺により５分の採血を行う。ついで該尾部を先端から根本へのしっかりした穏やかな動きでさすって、尾部から血液を搾り出す。約０．５ｍＬの血液をヘパリン化収集バイアル内に集める。後続の血液採取は、尾部への再度の穿刺の必要が無いこと以外は同様に行う。該尾部を１片のガーゼで清潔にし、適切に表示されたチューブ内に、前記と同様にしてさすって絞り入れる。

Ｉ．Ｖ．投与後のラット血中レベルの測定のための典型的な時点は以下のとおりである。
０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、
または
０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間。

ビヒクル：
ＩＶラット血中レベル測定においては、以下のビヒクルを使用することが可能である。
デキストロース：１ｍＬ／ｋｇ
Ｍｏｌｅｃｕｌｏｓｏｌ２５％：１ｍＬ／ｋｇ
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物１ｋｇ当たり０．１ｍＬまでの用量体積の１０％に制限
ＰＥＧ２００：２０％無菌水と混合されて８０％以下 − １ｍＬ／ｋｇ。

デキストロースの場合、溶液が濁っている場合にはいずれかの炭酸水素ナトリウムを加えることが可能である。

Claims

式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりＣ_１−３アルキルで置換されていてもよいＣ_３−４シクロアルキルを形成し；
Ｒ^３は、１〜４個のフルオロまたは１〜４個のクロロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、１〜５個のハロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は水素でありまたは所望により１〜５個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
各Ｄは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は水素でありまたは１〜２個のヒドロキシルまたは２〜６個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、所望により２〜５個のハロで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
ｎは２である。）
の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
Ｄがフェニルである、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４がＣＦ_３である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^７が、２個または３個のフルオロで置換されたＣ_１−３アルキルである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（１−｛４’−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（１−｛４’−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（１−｛４’−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド
またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体である、請求項１記載の化合物。
Ｎ^１−（ｌ−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ビフェニル−４−イル｝エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ^２−（（１Ｓ）−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ^２−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ^１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド
またはその医薬上許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体である、請求項６記載の化合物。
請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を要する哺乳動物における請求項１記載の化合物の治療的有効量でのそのような治療に有用な医薬の製造における、請求項１の化合物の使用。
請求項１記載の化合物と、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化物質、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド性抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１ベータのインヒビター、ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターならびにこれらの医薬上許容される塩および混合物よりなる群から選ばれる別の物質とを含んでなる医薬組成物。
骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、ページェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯周病、歯喪失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、補装具周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨溶解、骨形成不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を要する哺乳動物におけるそのような治療に有用な医薬の製造における、請求項１記載の化合物と、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼのインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化物質、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド性抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキン−１ベータのインヒビター、ＬＯＸ／ＣＯＸインヒビター、ＲＡＮＫＬインヒビターならびにこれらの医薬上許容される塩および混合物よりなる群から選ばれる別の物質との使用。