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JP2008515961A - 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体 - Google Patents

癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体 Download PDF

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JP2008515961A JP2007536246A JP2007536246A JP2008515961A JP 2008515961 A JP2008515961 A JP 2008515961A JP 2007536246 A JP2007536246 A JP 2007536246A JP 2007536246 A JP2007536246 A JP 2007536246A JP 2008515961 A JP2008515961 A JP 2008515961A
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、明細書中に定義のいずれかの意味を有する）のキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ；それらの製造方法；それらを含有する医薬組成物；および細胞増殖性障害の処置に、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗癌活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、充実性腫瘍疾患の予防または処置における使用を含めた、ヒトなどの温血動物の癌の予防または処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
乾癬および癌などの細胞増殖疾患において見出される異常細胞成長のための現行処置法の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂している細胞へのそれらの毒性作用は、有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗癌薬への別のアプローチは、増強された作用選択性を示す可能性を有する。
真核細胞は、生体内の細胞間の連絡を可能にする多数の多様な細胞外シグナルに絶えず応答している。これらシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた、細胞内の広範囲の物理的応答を調節する。それら細胞外シグナルは、増殖因子並びにパラクリン因子、オートクリン因子および内分泌因子を含めた多種多様な可溶性因子の形をとる。特定の膜貫通受容体に結合することにより、増殖因子リガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナリング経路へと連絡し、それによって、個々の細胞を細胞外シグナルに応答させる。これらシグナル伝達過程の多くは、特異的キナーゼおよびホスファターゼを必要とするタンパク質リン酸化の可逆過程を利用している。
リン酸化は、シグナル伝達過程におけるこのような重要な調節機構であるので、その過程の逸脱が、異常な細胞分化、トランスフォーメーションおよび増殖を引き起こすということは、驚くべきことではない。例えば、細胞は、そのＤＮＡの一部分の癌遺伝子へのトランスフォーメーションによって癌性になることがありうるということが発見された。いくつかのこのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるタンパク質、例えば、チロシンキナーゼ酵素をコードしている。チロシンキナーゼは、種々のヒト細胞のトランスフォーメーションを引き起こす構成的に活性な形へと突然変異することもありうる。或いは、正常なチロシンキナーゼ酵素の過発現も、異常な細胞増殖を引き起こすことがありうる。
チロシンキナーゼ酵素は、二つの群、すなわち、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼに分けることができる。約９０種類のチロシンキナーゼが、ヒトゲノム中で同定されたが、その内の約６０種類は受容体タイプであり、そして約３０種類は非受容体タイプである。これらは、それらが結合する増殖因子のファミリーによって、２０種類の受容体チロシンキナーゼサブファミリーと、１０種類の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーとに区分することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体などのＥＧＦファミリー受容体チロシンキナーゼ；インスリンおよびＩＧＦ１受容体およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などのインスリンファミリー受容体チロシンキナーゼ；および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼなどのクラスIIIファミリー受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβ受容体、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＳＣＦ ＲＴＫ（一般的には、ｃ−Ｋｉｔとして知られる））、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）受容体チロシンキナーゼおよびコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼが含まれる。
このような突然変異した形および過発現された形のチロシンキナーゼは、白血病、乳癌、前立腺癌、肺の腺癌および扁平上皮癌を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸、直腸および胃の癌を含めた胃腸癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌および膵臓癌などの一般的なヒト癌の大部分に存在することが発見された。更にヒト腫瘍組織を調べるにつれて、チロシンキナーゼの広範な有病率および関連性が、更に確かめられるであろうと考えられる。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼは、肺、頭頸部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱および甲状腺の腫瘍を含めたいくつかのヒト癌において突然変異するおよび／または過発現されるということが分かった。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、結合組織細胞および他の細胞タイプの主要なマイトジェンである。ＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβの受容体イソ酵素を含むＰＤＧＦ受容体は、血管疾患（例えば、バルーン血管形成術および心臓動脈バイパス術後の再狭窄過程における、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）において増強された活性を示す。このような増強されたＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性は、線維症性疾患（例えば、腎線維症、肝硬変、肺線維症および多嚢胞性腎形成異常）、糸球体腎炎、炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症などの他の細胞増殖性障害においても認められる。
ＰＤＧＦ受容体は、細胞成長のオートクリン刺激によって、癌および白血病における細胞トランスフォーメーションの原因となることもありうる。ＰＤＧＦ受容体キナーゼは、肺（非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌）、胃腸（結腸、直腸および胃の腫瘍など）、前立腺、乳房、腎、肝、脳（グリア芽細胞腫など）、食道、卵巣、膵臓および皮膚（隆起性皮膚線維肉腫など）の腫瘍；および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および多発性骨髄腫などの白血病およびリンパ腫を含めたいくつかのヒト癌において突然変異するおよび／または過発現されるということが分かった。ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼによって増強された細胞シグナリングは、細胞増殖、細胞の運動性および侵襲性、細胞透過性および細胞アポトーシスを含めたいろいろな細胞作用の原因となることもありうる。
したがって、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性の拮抗作用は、癌などの多数の細胞増殖性障害の処置において、特に、腫瘍の成長および転移を阻害することおよび白血病の進行を阻害することにおいて有益であると考えられる。
更に、ＰＤＧＦは、新しい血管を形成する過程である血管新生に関与しているが、それは、腫瘍成長を続けるのに重要な意味を持つ。通常は、血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの女性生殖機能成分などの過程において重要な役割を果たしている。しかしながら、望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた多数の疾患状態に関連している。血管新生は、内皮細胞の成長促進によって刺激される。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定された。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦのそれとは対照的に、比較的内皮細胞に特異的である。最近、ＶＥＧＦは、正常および病的双方の血管新生および血管透過性の重要な刺激因子であるという証拠が示されている。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および移動を引き起こすことによって血管萌芽表現型を誘導し、それが、引き続き、病的血管新生に特有である高透過性の未成熟血管網の形成を促進する毛細管の形成をもたらす。ＶＥＧＦを結合する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーは、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４を含む。これら関連したＲＴＫの内の二つ、すなわち、Ｆｌｔ−１およびＫＤＲは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった。
したがって、ＶＥＧＦ活性の拮抗作用は、癌のような、血管新生および／または増加した血管透過性に関連する多数の疾患状態の処置において、特に、腫瘍の発生を阻害することにおいて有益であると考えられる。
国際特許出願ＷＯ００／２１９５５号には、ある種の４−（３−ピラゾリルオキシ）−および４−（３−ピラゾリルアミノ）− キナゾリン誘導体は、ＶＥＧＦ活性の拮抗作用に基づく抗血管新生活性および／または血管透過性減少活性を有するということが開示されている。そこには、４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体については記述されていない。
ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有するいくつかの化合物は、臨床的開発の方向に進んでいることが知られている。イマチニブ（imatinib）として知られる２−アニリノピリミジン誘導体（ＳＴＩ５７１；Nature Reviews, 2002, 1, 493-502; Cancer Research, 1996, 56, 100-104）は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害することが分かったが、その現行の臨床的使用は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤としての追加の活性に基づくＣＭＬの処置用である。ＳＴＩ５７１は、ヒトグリア芽細胞腫系Ｕ３４３およびＵ８７のヌードマウス脳中への注入によって生じるグリア芽細胞腫腫瘍の成長を阻害する（Cancer Research, 2000, 60, 5143-5150）。その化合物は、隆起性皮膚線維肉腫細胞培養物の in vivo 成長をも阻害する（Cancer Research, 2001, 61, 5778-5783）。その化合物のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性に基づいて、臨床試験は、グリア芽細胞腫および前立腺癌において行われている。キノリン、キナゾリンおよびキノキサリン誘導体を含めたいくつかの他のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤が、研究されている（Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 229-235）。
更に、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２号により、ある種のアリール化合物およびヘテロアリール化合物は、ＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するということが知られている。そこには、ある種のキナゾリン誘導体が開示されているが、４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体については記述されていない。
米国特許第５，４７６，８５１号には、ある種のピラゾロ［３，４−ｇ］キノキサリン誘導体は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有するということが述べられている。
国際特許出願ＷＯ０１／４０２１７号には、若干のＮ−（２−キノリル）ベンズイミダゾール誘導体は、細胞増殖障害の処置に有用である選択的ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤であるということが述べられている。
国際特許出願ＷＯ０２／１２２４２号には、若干の二環式ピラゾール誘導体は、無調節のプロテインキナーゼに関連した疾患を処置するのに有用であるということ、そして国際特許出願ＷＯ０３／０９７６０９号には、若干の三環式３−アミノピラゾール誘導体は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有するということが述べられている。
上述のように、ＳＴＩ５７１は、市場にはまだ達していないと考えられるＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有する唯一の化合物であるが、その化合物は、種々の他のキナーゼ酵素に対してほぼ等しい効力の活性を有する。癌などの細胞増殖障害の処置に有用でありうる、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有する更なる化合物が、なお要求される。
本発明者らは、ここで、驚くべきことに、ある種の新規な４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体が、細胞増殖性障害に対して強力な活性を有するということを発見した。それら化合物は、例えば、抗腫瘍作用を与えるために、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害による貢献によって、細胞増殖性障害の有用な処置を提供すると考えられる。
癌などの高増殖性疾患のもう一つの特徴は、正常な真核細胞において、タンパク質リン酸化の規則的カスケードを伴う細胞周期を介する進行を制御する細胞経路への損傷である。シグナル伝達機構の場合と同様に、いくつかのファミリーのプロテインキナーゼは、細胞周期カスケードにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。これら細胞周期調節因子で最も広く研究されているのは、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）である。特定の時点における特定のＣＤＫの活性は、細胞周期を介する進行を開始するのにも、調整するのにも不可欠である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激する網膜芽細胞腫遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化することによって細胞周期（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ遷移）中に入ることを制御し、それが、順次、Ｓ期に入るのに必要な遺伝子の転写を増加させるように作用すると考えられる。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質Cyclin Ｄに結合することによって刺激される。癌と細胞周期との間の直接的関連の最初の証明の一つは、多数のヒト腫瘍において、Cyclin Ｄ１遺伝子が増幅され且つCyclin Ｄタンパク質レベルが増加したという知見で得られた。
より最近になって、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なるプロテインキナーゼであって、細胞周期を調節する場合に重要な役割を果たしているし且つ発癌に重要であるとも考えられるものが同定された。それらには、ショウジョウバエ（Drosophila）オーロラ（aurora）タンパク質およびＳ．セレビシエ（S. cerevisiae）Ｉｐｌ１タンパク質のヒトホモログが含まれる。これら遺伝子の３種類のヒトホモログ、すなわち、Aurora−Ａ、Aurora−ＢおよびAurora−Ｃは、Ｇ２および有糸分裂を通して発現およびキナーゼ活性のピークを示す、細胞周期で調節されたセリン−トレオニンプロテインキナーゼをコードしている。いくつかの知見は、癌におけるヒトオーロラタンパク質、特に、Aurora−ＡおよびAurora−Ｂの関与を意味している。ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処置によるAurora−Ａの発現および機能の破棄は、細胞周期停止をもたらし且つ抗増殖作用を及ぼす。更に、Aurora−ＡおよびAurora−Ｂの低分子阻害剤は、ヒト腫瘍細胞において抗増殖作用を有することが示された。
国際特許出願ＷＯ０２／００６４９号には、ＮＨ基によってキナゾリン環の４位に連結した５員ヘテロアリール基を有するある種のキナゾリン誘導体は、Aurora（オーロラ）キナーゼ阻害活性を有するということが開示されている。そこには、４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体については記述されていない。
国際特許出願ＷＯ０３／０５５４９１号およびＷＯ０４／０５８７８１号には、ある種の４−（３−ピラゾリルアミノ）キナゾリン誘導体は、Auroraキナーゼ阻害活性を有するということが開示されている。そこには、４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体については記述されていない。
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１６１４号（後に、ＷＯ２００４／０９４４１０号として公開）には、ある種の４−（４−ピラゾリルアミノ）キナゾリン誘導体は、Auroraキナーゼ阻害活性を有するということが述べられている。そこには、４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体については開示されていない。
上述のように、本発明者らは、ここで、驚くべきことに、ある種の新規な４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体が、細胞増殖性障害に対して強力な活性を有するということを発見した。本発明において開示される化合物が、一つまたは二つの生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有すると云いたくはないが、それら化合物は、例えば、抗腫瘍作用を与えるために、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害による貢献によって、細胞増殖性障害の有用な処置を提供すると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害による貢献によって、細胞増殖性障害の有用な処置を提供すると考えられる。
概して、本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体ファミリーのチロシンキナーゼ、例えば、ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼに対して、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対して強力な阻害活性を有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対しては、強力な阻害活性をあまり有していない。更に、本発明のある種の化合物は、ＰＤＧＦ受容体ファミリーのチロシンキナーゼに対して、具体的には、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼに対して、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、具体的には、ＫＤＲに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質的に十分な効力を有する。このような化合物は、ＰＤＧＦ受容体ファミリーのチロシンキナーゼ、具体的には、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、具体的には、ＫＤＲを阻害するのに十分な量でそれらを用いることができる十分な効力を有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては、ほとんど活性を示さない。
本発明の一つの側面により、式Ｉ
Figure 2008515961
｛式中、ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２より選択され、ここにおいて、Ｒ８は各々、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｒ９
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１０）より選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ４−Ｑ２
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ２基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニル、または式：
−Ｘ５−Ｒ１３
［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１４）より選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基であり；
環Ａは、６員単環式または１０員二環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式または９員または１０員二環式ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）およびＣ（Ｒ１５）２Ｃ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は各々、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｘ１が直接結合である場合、Ｒ６は、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルであってよく、または
基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２１）Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２およびＣＯ．ＯＣ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてＲ２１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１６
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ３
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｒは、０、１または２であり；そして
Ｒ７基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本明細書中において、「（１−８Ｃ）アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基；そして更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキル基；そして更に、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシを包含し；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基を包含し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノを包含し；そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基およびジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基を包含し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノを包含する。
上に定義の式Ｉのある種の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
上に定義の式Ｉのある種の化合物が、互変異性の現象を示すことがありうるということは理解されるはずである。具体的には、互変異性は、環Ａの定義中のヘテロアリール環、または１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有する基Ｒ１およびＲ６中の複素環式基に影響することがありうる。本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような互変異性体またはその混合物を包含するが、図式中に利用されたまたは実施例中に挙げられるいずれか一つの互変異性体にのみ制限されるものではないということは理解されるはずである。
構造式Ｉにおいて、キナゾリン環上の２位に水素原子が存在するということは理解されるはずである。それによって、置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の５位、６位、７位または８位にだけ位置してよい、すなわち、２位は未置換のままであるということは理解されるはずである。好都合には、置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の５位、６位または７位にだけ位置してよい。
構造式Ｉにおいて、更に、ピラゾリル基上に存在してよいいずれのＲ２基も、いずれか利用可能な位置に位置してよいということは理解されるはずである。好都合には、ただ１個Ｒ２基が存在する。より好都合には、Ｒ２基は存在しない（ｑ＝０）。
構造式Ｉにおいて、基−Ｘ１−Ｒ６は、環Ａ上のいずれか利用可能な位置に位置してよいということは理解されるはずである。例えば、基−Ｘ１−Ｒ６は、環Ａが６員環である場合、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置してよい、または例えば、それは、環Ａが５員環である場合、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位に位置してよい。
構造式Ｉにおいて、例えば、Ｘ１が、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ連結基である場合、環Ａに結合しているのはＣ（Ｒ１５）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、そして酸素原子は、Ｒ６基に結合しているということは理解されるはずである。更に、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子とＲ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するということは理解されるはずである。例えば、Ｘ１がＮＨ基であり且つＲ６がヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル基である場合、そのように形成される基−Ｘ１−Ｒ６は、２−ヒドロキシエチルアミノ基であってよいが、ヒドロキシメチルアミノ基ではない。
構造式Ｉにおいて、更に、環Ａ上に存在してよいいずれのＲ７基も、いずれか利用可能な位置に位置してよいということは理解されるはずである。好都合には、ただ１個のＲ７基が存在する。より好都合には、Ｒ７基は存在しない（ｒ＝０）。
上に論じられた包括的基に適する意味には、下に示されるものが含まれる。
アリールである場合のＲ６に；またはＲ６基中のアリール基に；またはアリールである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか一つに；または‘Ｑ’基中のアリール基に適する意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合のＲ６またはＱ１に；またはＲ６またはＱ１基中の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適する意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはシクロオクチルである。
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成している場合に形成される（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適する意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合のＲ６またはＱ１に；またはＲ６またはＱ１基中の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適する意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
ヘテロアリールである場合のＲ６に；またはＲ６基中のヘテロアリール基に；またはヘテロアリールである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか一つに；または‘Ｑ’基中のヘテロアリール基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する芳香族５員または６員単環式環、または９員または１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
ヘテロシクリルである場合のＲ６に；またはＲ６基中のヘテロシクリル基に；またはヘテロシクリルである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか一つに；または‘Ｑ’基中のヘテロシクリル基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員単環式または二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルまたはイソインドリニルである。１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１、４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合のＲ６または‘Ｑ’基に適する意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の該当するＲ６または‘Ｑ’基に適する意味を含む。
環Ａに適する意味は、それが、６員単環式または１０員二環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式または９員または１０員二環式ヘテロアリール環である場合、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。好都合には、環Ａは、フェニル環、フリル環、ピロリル環、チエニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環である。より好都合には、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環である。
‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ２１）のいずれかに、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７または−Ｘ１−Ｒ６中のいろいろな基に適する意味には、次が含まれる。
ハロゲノには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−８Ｃ）アルキルには：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルには：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルには：エチニル、２−プロピニルおよびブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシには：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシには： ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシには：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオには：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルには：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルには：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノには：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルには：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルには：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルには：アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシには：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドには：Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドには：Ｎ−メチルウレイドおよびＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルには：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには： メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルには：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルには：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルには：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルには：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルには：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルには：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピルおよび５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：ウレイドメチル、２−ウレイドエチルおよび１−ウレイドエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび４−カルボキシブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチルおよび３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；および
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
Ｒ１基中に存在してよい（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基に適する意味は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、そしてその酸素原子は、隣接した環位置を占めている。
本明細書中の前に定義のように、Ｒ１基が、式Ｑ１−Ｘ２−の基を形成し、そして例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ８）２連結基である場合、キナゾリン環に結合しているのはＯＣ（Ｒ８）２連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、そして酸素原子は、Ｑ１基に結合している。
置換基Ｒ１中のまたはＲ６基中の適する（２−６Ｃ）アルキレン鎖は、例えば、エチレン鎖、トリメチレン鎖、テトラメチレン鎖またはペンタメチレン鎖である。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のまたはＲ６基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１２）またはＣＯＮ（Ｒ１９）、それぞれ、およびＣ≡Ｃなどの基の鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基中のアルキレン鎖中へのＯ原子の挿入は、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ；例えば、２−ヒドロキシエトキシ基中のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を生じ；そして例えば、３−メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のまたはＲ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基を有していてよい場合、好適には、そのＣＨ基各々の上に１個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在し；好適には、そのＣＨ２基各々の上に１個または２個のこのような置換基が存在し；そして好適には、そのＣＨ３基各々の上に１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適する置換基Ｒ１には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基；２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；および３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
本明細書中の前に定義のように、Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するＲ６基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルおよび２−ヒドロキシエチルアミノメチルなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基；および３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルおよびジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。
更に、本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のまたはＲ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、このような任意の置換基は、置換基Ｒ１中のまたはＲ６基中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基上に存在してよい本明細書中の前に定義の置換基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上に存在してよいということは理解されるはずである。例えば、Ｒ１またはＲ６基が、（１−８Ｃ）アルキル基で置換されているアリール基またはヘテロアリール基を包含する場合、その（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上に、本明細書中の前に定義の置換基の一つで置換されていてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基で置換されているヘテロアリール基を包含する場合、その（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基で更に置換されていてよい。例えば、Ｒ１基またはＲ６基は、Ｒ１またはＲ６が、例えば、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基で置換されているチエニル基などのヘテロアリール基であってよい。更に、例えば、Ｒ１またはＲ６基が、例えば、（２−６Ｃ）アルカノイル基でその窒素原子上に置換されているピペリジニル基またはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を包含する場合、その（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基で更に置換されていてよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってよい。更に、例えば、Ｒ１またはＲ６基が、例えば、（２−６Ｃ）アルカノイル基でその窒素原子上に置換されているアゼチジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を包含する場合、その（２−６Ｃ）アルカノイル基のＣＨ２基は、例えば、ヒドロキシ基で更に置換されていてよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル基であってよい。
本明細書中の前に定義のように、基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基、例えば、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏを形成してよい。環Ａが、例えば、フェニル基である場合、そのように形成される適する基は、２，３−メチレンジオキシフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基である。更にもう一つ任意のＲ７基、例えばハロゲノ基、が存在する場合、そのように形成される適する基は、例えば、６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル基である。更に、環Ａが、例えば、フェニル基であり且つ基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基が一緒に、例えば、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２基を形成する場合、そのように形成される適する基は、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基または２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えば、フェニル基であり且つ基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基が一緒に、例えば、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２基を形成する場合、そのように形成される適する基は、例えば、インドリン−５−イル基またはインドリン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えば、フェニル基であり且つ基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基が一緒に、例えば、Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２基を形成する場合、そのように形成される適する基は、例えば、２−オキソインドリン−５−イル基または２−オキソインドリン−６−イル基である。
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩またはアルカリ金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物の更に適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される塩である。
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる溶媒和化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物、またはそれに代わる量などの水和物である。
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、ヒトまたは動物体内で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および／または薬物動態学的性質を変更するのに用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、改質性基（property-modifying group）を結合させることができる適する基または置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基に形成することができるin vivo開裂性エステル誘導体；および式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基に形成することができるin vivo開裂性アミド誘導体が含まれる。
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされた場合の、およびプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物体内で利用可能にされた場合の、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物を包含する。したがって、本発明は、有機合成手段によって生じる式Ｉの化合物、そして更には、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生じるこのような化合物を包含する、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生じる化合物または代謝的に生じる化合物であってよい。
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴うことなく且つ過度の毒性を伴うことなく、ヒトまたは動物体への投与に適しているとの妥当な医学的判断に基づいているものである。
いろいろな形態のプロドラッグが、例えば、次の文書に記載されている。
（ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
（ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
（ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；および
（ｈ）E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のin vivo開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、メチル、エチルおよびtert−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；およびメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のin vivo開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親ヒドロキシ化合物を生じる薬学的に許容しうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環状エステルを含めた）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に更に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基；エトキシカルボニルなどの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル基、２−ジアルキルアミノアセチル基および２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエーテル形成性基には、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド、例えば、アンモニアなどのアミン；メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン；２−メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン；およびグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステル、で形成されるアミドである。
アミノ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの適する薬学的に許容しうるアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
式Ｉの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。本明細書中の前に述べられたように、式Ｉの化合物のin vivo作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって与えることもできる。
本発明の一つの側面により、
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２より選択され、ここにおいて、Ｒ８は各々、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｒ９
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１０）より選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ４−Ｑ２
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく；
ｑが、０、１または２であり；
Ｒ２基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ３が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニル、または式：
−Ｘ５−Ｒ１３
［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１４）より選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基であり；
環Ａが、６員単環式または１０員二環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式または９員または１０員二環式ヘテロアリール環であり；
Ｘ１が、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２ＳおよびＣ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６が、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ６が、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｘ１が直接結合である場合、Ｒ６が、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルであってよく、または
基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基が一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２１）Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ．Ｎ（Ｒ２０）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ２０）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２およびＣＯ．ＯＣ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてＲ２１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１６
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ３
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｒが、０、１または２であり；そして
Ｒ７基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は各々、本明細書中の前にまたは以下の（ａ）〜（ｘｘ）の項に定義のいずれかの意味を有する。
（ａ）ｐは、１、２または３であり、そしてＲ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯおよびＯＣ（Ｒ８）２より選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｒ９
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１０）より選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ４−Ｑ２
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ基または（１−８Ｃ）アルキル基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよい；
（ｂ）ｐは１であり、そしてＲ１基は、５位、６位または７位に位置し、またはｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位にまたは６位および７位に位置し、そして
Ｒ１基は各々、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＯＣＨ２より選択され、そして
Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、または１個の置換基であって、式：
−Ｘ３−Ｒ９
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ９は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはＮ−メチルアセトアミドメチルである］
を有する基より、および式：
−Ｘ４−Ｑ２
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｑ２は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基またはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＯＭｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよい；
（ｃ）ｐおよびＲ１は各々、Ｒ１が、式：
Ｑ１−Ｘ２−
を有する基である場合、Ｘ２は直接結合でなくてよいということを除いて、本明細書中の前の（ａ）および（ｂ）の項に定義のいずれかの意味を有する；
（ｄ）ｐは１であり、そしてＲ１基は、５位、６位または７位に位置し、またはｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位にまたは６位および７位に位置し、そして
Ｒ１は各々、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ−３−エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ置換されていてよく、この最後の８個の置換基は各々、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基またはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよい；
（ｅ）ｐは１であり、そしてＲ１基は７位に位置し、またはｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および７位に位置し、そして
Ｒ１は各々、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよい；
（ｆ）ｐは１であり、そしてＲ１基は５位に位置し、またはｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位に位置し、そして
Ｒ１は各々、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよい；
（ｇ）ｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および７位に位置し、そして
６位にあるＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシより選択され、７位にあるＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｈ）ｐは２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位に位置し、そして
５位にあるＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され、
７位にあるＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｉ）ｑは０である；
（ｊ）ｑは１であり、そしてＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される；
（ｋ）ｑは、１または２であり、そしてＲ２基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される；
（ｌ）ｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される；
（ｍ）Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである；
（ｎ）Ｒ３は水素である；
（ｏ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはＮ−メチルアセトアミドメチルである；
（ｐ）Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである；
（ｑ）Ｒ４は水素である；
（ｒ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する；
（ｓ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチルまたは３−シアノプロピルである；
（ｔ）Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルである；
（ｕ）Ｒ５は水素である；
（ｖ）環Ａは、６員単環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式ヘテロアリール環である；
（ｗ）環Ａはフェニル環である；
（ｘ）環Ａは、３個までの窒素ヘテロ原子を有する６員単環式ヘテロアリール環である；
（ｙ）環Ａは、酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環である；
（ｚ）環Ａは、フェニル環、フリル環、ピロリル環、チエニル環、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環である；
（ａａ）環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環である；
（ｂｂ）環Ａが６員環である場合、基−Ｘ１−Ｒ６は、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し、または例えば、環Ａが５員環である場合、基−Ｘ１−Ｒ６は、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位に位置している；
（ｃｃ）環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環であり、そして基−Ｘ１−Ｒ６は、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置している；
（ｄｄ）環Ａは、酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する９員または１０員二環式ヘテロアリール環である；
（ｅｅ）環Ａは、ベンゾフラニル環、インドリル環、ベンゾチエニル環、ベンゾオキサゾリル環、ベンズイミダゾリル環、ベンゾチアゾリル環、インダゾリル環、ベンゾトリアゾリル環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル環、キノリル環、イソキノリル環、キナゾリニル環、キノキサリニル環またはナフチリジニル環である；
（ｆｆ）環Ａは、インドリル環、ベンゾオキサゾリル環、ベンズイミダゾリル環、ベンゾチアゾリル環、インダゾリル環、ベンゾトリアゾリル環、キノリル環、イソキノリル環、キノキサリニル環またはナフチリジニル環である；
（ｇｇ）Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きである；
（ｈｈ）Ｘ１は、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２ＳおよびＣ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きである；
（ｉｉ）Ｘ１は直接結合である；
（ｊｊ）Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨおよびＣＯより選択され、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きである；
（ｋｋ）Ｒ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１６
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｌｌ）Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１６
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、そして
Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個、２個または３個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｍｍ）Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
（ｎｎ）Ｒ６は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチルまたは３−ジメチルアミノプロピルであり、またはＲ６は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択される；
（ｏｏ）Ｒ６は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ６基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい；
（ｐｐ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＲ６は、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルである；
（ｑｑ）基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２およびＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２１は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｒｒ）基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２およびＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２１は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｓｓ）基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）およびＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２１は各々、水素、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｔｔ）基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＮＨおよびＣＨ２ＮＨＣＨ２より選択される基を形成する；
（ｕｕ）ｒは０である；
（ｖｖ）ｒは、１または２であり、そしてＲ７基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される；
（ｗｗ）ｒは０であり、またはｒは１または２であり、そしてＲ７基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される；そして
（ｘｘ）ｒは０であり、またはｒは１であり、そしてＲ７基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される。
本発明の具体的な化合物は、
ｐが２であり、そしてＲ１基が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および７位に位置し、そして
６位にあるＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシより選択され、７位にあるＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよく；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環であり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し；
Ｘ１が、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きであり；
Ｒ６が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ６基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよく；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシより選択され；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルまたはピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し；
Ｘ１が、直接結合またはＯであり、但し、Ｘ１がＯである場合、Ｏヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きであり；
Ｒ６が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し且つヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択され、または環Ａが、３−ピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に各々相対して）４位に位置し且つ２−ジメチルアミノエトキシ基であり；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そしてＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位に位置し、そして
５位にあるＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され、
７位にあるＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシより選択され、そして置換基Ｒ１中のピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基またはホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはシアノメチルでＮ置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノより選択される置換基を有していてよく；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環またはピリダジニル環であり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し；
Ｘ１が、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きであり；
Ｒ６が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ６基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよく；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１基は、５位に位置し且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシおよびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシより選択され、または
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、５位に位置し且つ直ぐ上に挙げた置換基の群より選択され、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシおよび３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシメトキシより選択され；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルまたはピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し；
Ｘ１が、直接結合またはＯであり、但し、Ｘ１がＯである場合、Ｏヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きであり；
Ｒ６が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、５−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
ｑが０であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し且つヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択され、または環Ａが、３−ピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に各々相対して）４位に位置し且つ２−ジメチルアミノエトキシ基であり；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ７が各々、本明細書中の前の本発明の具体的な化合物のいろいろな定義に定義されたいずれかの意味を有し、但し、Ｘ１は直接結合であり且つＲ６はスルファモイルであるという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ７が各々、本明細書中の前の本発明の具体的な化合物のいろいろな定義に定義されたいずれかの意味を有し、但し、基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＮＨおよびＣＨ２ＮＨＣＨ２より選択される基を形成するという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒおよびＲ７が各々、本明細書中の前の本発明の具体的な化合物のいろいろな定義に定義されたいずれかの意味を有し、但し、環Ａはフェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、そのフェニル環上の２，３位または３，４位にわたる二価の基ＯＣＨ２Ｏを形成するという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして基Ｒ１が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ２基が、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し且つヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチルおよび２−メトキシエトキシより選択され；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そして存在するいずれのＲ７基も、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位、４位または５位に位置し且つフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ２基がフルオロであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位に位置し且つヒドロキシメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチルおよびＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチルより選択され；そして
ｒが０であり、またはｒが１であり、そして存在するいずれのＲ７基も、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）４位に位置し且つフルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびジメチルアミノより選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明のもう一つの具体的な化合物は、
ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ２基がフルオロであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
環Ａが、２−ピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ピリジル窒素ヘテロ原子に相対して）４位、５位または６位に位置し且つシクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチルおよびＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチルより選択され；そして
ｒが０である、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の具体的な化合物は、例えば、以下に示される実施例１、実施例６（１）、実施例６（２）、実施例９（２）、実施例９（３）、実施例９（５）、実施例９（７）および実施例９（１１）中に開示されている式Ｉのキナゾリン誘導体である。
本発明の具体的な化合物は、例えば、以下に示される実施例９（８）、実施例９（１８）、実施例１７（１３）、実施例１７（１７）、実施例１７（１９）、実施例２０（３）、実施例２１、実施例３３（６）、実施例３５（１）、実施例３５（５）、実施例３５（１７）、実施例３７（１３）、実施例３７（１７）、実施例３７（２４）、実施例３７（２５）、実施例３７（２６）および実施例４０中に開示されている式Ｉのキナゾリン誘導体である。
式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグは、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられた場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、そして次の代表的な方法によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒におよび以下の実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である、示されているものに類似した手順によって入手可能である。
（ａ）式II
Figure 2008515961
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式III
Figure 2008515961
（式中、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピラゾールとの反応の後、存在するいずれの保護基も除去する。
その反応は、好都合には、適する酸の存在下または適する塩基の存在下で行うことができる。適する酸は、例えば、無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素などである。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
適する置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、０〜１５０℃の範囲内の温度で行われる。
典型的に、式IIのキナゾリンは、式IIIの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下において、好都合には、塩基、例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下において、例えば、０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、０〜７０℃の範囲内の温度で反応することができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から、遊離塩基の形で得ることができるし、または或いは、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、適する塩基、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、当該化学者に知られているまたは参考文献に記載されているいずれかの基より選択することができ、そして慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、当該化学者に知られているまたは参考文献に記載されているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、「低級」は、例えば、低級アルキルの場合のように、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有することを意味する。これら例が総てではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも、同様に、総てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの残基またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよびtert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル）が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基のための酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解；ベンジルなどの基のための水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基のための光分解が含まれる。
読者は、反応条件および試薬の一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行の Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March を、そして保護基の一般的な指針については、更に、John Wiley & Son 発行の Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, by T. Green et al. を参照する。
式IIのキナゾリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号、ＷＯ０２／００６４９号、ＷＯ０２／１６３５２号およびＷＯ０３／０５５４９１号に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式IV
Figure 2008515961
（式中、ｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する１，４−ジヒドロキノリン−４−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応することができ、その後、存在するいずれの保護基も除去する。
そのように得られた４−クロロキナゾリンは、必要ならば、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒の存在下におけるペンタフルオロフェノールとの反応によって、４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンへと変換することができる。
式IIIのピラゾール出発物質は、慣用的な手順によって、例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００６４９号、同ＷＯ０３／０５５４９１号およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１６１４号（後に、ＷＯ２００４／０９４４１０号として公開）に開示されたものに類似した手順を用いて得ることができる。例えば、式Ｖ
Figure 2008515961
（式中、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する酢酸またはその反応性誘導体は、式VI
Figure 2008515961
（式中、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンと反応することができ、その後、存在するいずれの保護基も除去する。
式Ｖの酢酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルと、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと酸の反応によって形成されるエステル；アシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと酸の反応によって形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドと酸の反応によって形成されるシアニド；またはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドと、または２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）または２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどのウロニウム化合物と酸の反応の生成物である。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で行われる。好都合には、その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
式Ｖの酢酸誘導体および式VIのアミンは、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
（ｂ）好都合には、適当な塩基の存在における、式VII
Figure 2008515961
（式中、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンまたはその反応性誘導体と、式VI
Figure 2008515961
（式中、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も除去する。
適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で行われる。好都合には、その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
式VIIのキナゾリン誘導体および式VIのアミンは、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
（ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、式
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、または置換されていてよいアルキル基であり、そしてＸ２は酸素原子である］
を有する基である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、適する脱水剤の存在下における、式VIII
Figure 2008515961
（式中、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は各々、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、いずれの官能基も、必要ならば保護されている適当なアルコールとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も除去する。
適する脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド試薬；またはアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ−tert−ブチルなどのアゾ化合物およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの混合物である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
式VIIIのキナゾリン誘導体は、慣用的な手順によって得ることができる。
（ｄ）基−Ｘ１−Ｒ６が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基または４−メチルピペラジン−１−イルメチル基など）である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、基−Ｘ１−Ｒ６が、ハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとのまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応。
その反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１８０℃の範囲内、好都合には、２０〜１２０℃の範囲内の温度で、より好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
基−Ｘ１−Ｒ６が、ハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物は、本明細書中の前に記載されている代表的な変法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかによって、または以下に示される実施例中に記載の方法によって得ることができる。
（ｅ）基−Ｘ１−Ｒ６が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基または２−ヒドロキシエチルアミノメチル基など）である式Ｉの化合物の製造について、基−Ｘ１−Ｒ６が、ホルミル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉの化合物の還元的アミノ化。
還元的アミノ化反応に適する還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物、または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属ホウ水素化物である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの一層強力な還元剤のためのテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル；そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどのあまり強力でない還元剤のためのメタノールおよびエタノールなどのプロトン性溶媒または塩化メチレン中で行われる。反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
基−Ｘ１−Ｒ６が、ホルミル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉの化合物は、本明細書中の前に記載されている代表的な変法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）いずれかの慣用的な応用によって、または以下に示される実施例中に記載の方法によって得ることができる。
（ｆ）Ｒ１基が、アミノ置換またはヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ジメチルアミノエトキシ基または２−ピロリジン−１−イルエトキシ基など）である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、Ｒ１基がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとのまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応。
その反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、１０〜１８０℃の範囲内、好都合には、２０〜１２０℃の範囲内の温度で、より好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
Ｒ１基がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物は、本明細書中の前に記載されている代表的な変法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかによって、または以下に示される実施例中に記載の方法によって得ることができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要な場合、それは、例えば、そのキナゾリン誘導体と適する酸との反応によって得ることができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要な場合、それは、慣用的な手順を用いて得ることができる。例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体のin vivo開裂性エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物と、薬学的に許容しうるアルコールとの反応によって；またはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物と、薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体のin vivo開裂性アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物と、薬学的に許容しうるアミンとの反応によって；またはアミノ基を含有する式Ｉの化合物と、薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。
本明細書中に定義の中間体の多くは新規であり、そしてこれらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。例えば、式III、式VIおよび式VIIを有する多数の化合物は、新規な化合物である。
バイオアッセイ
次の検定は、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＫＤＲチロシンキナーゼ酵素の阻害剤としての；ＭＧ６３骨肉腫細胞上で発現されるＰＤＧＦＲのリン酸化のin vitro阻害剤としての；ＭＧ６３骨肉腫細胞の増殖のin vitro阻害剤としての；ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖のin vitro阻害剤としての；およびＣａＬｕ−６およびＣｏｌｏ２０５などのヒト腫瘍組織の異種移植片のヌードマウスにおける成長のin vivo阻害剤としての、本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
（ａ）In Vitro 酵素検定
チロシンキナーゼ酵素ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＫＤＲによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なＥＬＩＳＡ検定を用いて評価した。
ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβまたはＫＤＲの受容体細胞質ドメインをコードしているＤＮＡは、全遺伝子合成によって（International Biotechnology Lab., 1987, 5(3), 19-25）またはクローニングによって得ることができる。それらＤＮＡフラグメントを、適する発現系において発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、昆虫細胞中のリコンビナントタンパク質の発現によって得られる、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＫＤＲの受容体細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことを明らかにすることができる。ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ（Genbank 受託番号Ｌ０４９４７）の場合、細胞質ドメインの大部分をコードし、メチオニン８０６で始まり、そして終止コドンを包含しているＤＮＡフラグメントは、バキュロウイルストランスプレースメント（transplacement）ベクター［例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照されたい）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporation より入手可能）］中にクローン化することができる。このリコンビナント構成物は、昆虫細胞［例えば、Spodoptera frugiperda ２１（Ｓｆ２１）または Spodoptera frugiperda ９（Ｓｆ９）］中に、ウイルスＤＮＡ（例えば、Pharmingen BaculoGold）と共トランスフェクションして、リコンビナントバキュロウイルスを製造することができる。リコンビナントＤＮＡ分子の集合（assembly）並びにリコンビナントバキュロウイルスの製造および使用の方法についての詳細は、標準的な教本（例えば、Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York）に見出されうる。
発現については、Ｓｆ９細胞に、プラーク純粋ＫＤＲリコンビナントウイルスを感染させ、そして４８時間後に採取した。採取された細胞を、１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４緩衝液、１３８ｍＭ塩化ナトリウムおよび２．７ｍＭ塩化カリウムを含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、そして２０ｍＭ Hepes ｐＨ７．５緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖグリセロール、１％ｖ／ｖ Triton Ｘ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）および１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）［ＰＭＳＦは、新たに調製されたメタノール中の１００ｍＭ溶液から、使用直前に加える］を含む氷冷細胞希釈剤中に、１０００万個細胞につき１ｍｌ細胞希釈剤を用いて再懸濁させた。その懸濁液を、４℃において１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み（酵素原溶液）を取り出し、小分けして−７０℃で貯蔵した。
基質溶液［１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中２μｇ／ｍｌのポリアミノ酸Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１溶液（Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset；カタログ番号Ｐ３８９９）］を、多数の Nunc ９６ウェル MaxiSorp イムノプレート（Nunc, Roskilde, Denmark；カタログ番号４３９４５４）の各ウェルに加え、それらプレートを密封し且つ４℃で１６時間貯蔵した。過剰の基質溶液を捨て、それらウェルを、順次、０．０５％ｖ／ｖ Tween ２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ；３００μｌ／ウェル）で、そして Hepes ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ，３００μｌ／ウェル）で２回洗浄後、吸取乾燥（blotted dry）させた。
各々の試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、そして蒸留水中の１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈して、一連の希釈物（４０μＭ〜０．００１２μＭ）を得た。試験化合物の各々の希釈のアリコート（２５μｌ）を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。「最大」対照ウェルには、化合物の代わりに、希釈されたＤＭＳＯを入れた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する塩化マンガン水溶液（４０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰ不含の塩化マグネシウムが入った「ブランク」対照ウェルを除いた総ての試験ウェルに加えた。ＰＤＧＦＲα酵素には、１４μＭのＡＴＰ濃度を用い；ＰＤＧＦＲβ酵素には、２．８μＭのＡＴＰ濃度を用い；そしてＫＤＲ酵素には、８μＭのＡＴＰ濃度を用いた。
Ｓｆ９昆虫細胞中で発現された活性なヒトＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβリコンビナント酵素は、Upstate Biotechnology Inc., Milton Keynes, UK より入手した（ＰＤＧＦＲαには製品１４−４６７、ＰＤＧＦＲβには製品１４−４６３）。活性なヒトＫＤＲリコンビナント酵素は、上記のようにＳｆ９昆虫細胞中で発現させた。
各々のキナーゼ酵素を、使用直前に、１００ｍＭ Hepes ｐＨ７．４緩衝液、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１％ Triton Ｘ−１００および０．２ｍＭジチオトレイトールを含む酵素希釈剤で希釈した。新たに希釈された酵素のアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加え、そしてそれらプレートを、周囲温度で２０分間撹拌させた。各々のウェル中の溶液を捨て、それらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc.；製品０５−３２１；１００μｌ）を、１：３６６７の倍率で、０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで希釈し、そしてアリコートを各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で１．５時間撹拌させた。上澄み液を捨て、そして各ウェルを、ＰＢＳＴ（ｘ２）で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham Pharmacia Biotech, Chalfont St Giles, Buckinghamshire, UK；カタログ番号ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を、１：５５０の倍率で、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで希釈し、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で１．５時間撹拌させた。上澄み液を捨て、そして各ウェルを、ＰＢＳＴ（ｘ２）で洗浄した。過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset, UK；カタログ番号Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解させて、０．０３％過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸−クエン酸ｐＨ５緩衝液（５０ｍＭ）を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、５０ｍｇ錠剤の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK；カタログ番号１２０４ ５２１）と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される「最大」対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、約２０分間撹拌させた。「ブランク」（ＡＴＰ不含）および「最大」（化合物不含）の対照値を用いて、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｂ）In Vitro ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβ ＥＬＩＳＡ検定
この検定は、慣用的なＥＬＩＳＡ法を用いて、ＰＤＧＦＲβ中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＭＧ６３骨肉腫細胞系［American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）ＣＣＬ１４２７］を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ；Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｆ７５２４）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen Ltd., Paisley, UK；カタログ番号２５０３０−０２４）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｄ６５４６）中で、３７℃において７．５％ＣＯ２で常套的に維持した。
検定用に、それら細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（Invitrogen Ltd.；カタログ番号１５４００−０５４）を用いて培養フラスコから離し、そして１％木炭ストリッピング処理済みウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｆ７５２４、デキストラン被覆活性炭と一緒に連続撹拌しながら５５℃で３０分間インキュベーション後、遠心分離および濾過滅菌による木炭の除去によってストリッピング済み）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen Ltd., カタログ番号２５０３０−０２４）を含有するフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｄ５９２１）を含む試験培地中に再懸濁させて、６ｘ１０４個／ｍｌの細胞を生じた。アリコート（１００μｌ）を、透明な９６ウェル組織培養プレート（Corning Life Sciences, Koolhovenlaan, The Netherlands；カタログ番号３５９５）の２〜１２段（１段目を除外する）およびＢ〜Ｇ列（Ａ列およびＨ列を除外する）の各々のウェル中に播種して、約６０００個／ウェルの細胞密度を生じた。培地のアリコート（１００μｌ）を外側のウェル中に入れて、周縁効果を最小限にした。それら細胞を、３７℃において７．５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、細胞をウェルに付着させた。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、そして必要とされるように試験培地で連続希釈して、一定範囲の濃度を生じた。各々の化合物濃度のアリコート（５０μｌ）を、各ウェル中の細胞に加えた。対照細胞には、ＤＭＳＯのみの希釈を与えた。それら細胞を、３７℃において７．５％ＣＯ２で９０分間インキュベートした。
得られた細胞に、次の手順を用いて、ＰＤＧＦＢＢで刺激した。凍結乾燥粉末のＰＤＧＦＢＢ（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｐ４３０６）を、０．１％濾過滅菌済みＢＳＡを含有する４ｍＭ塩酸水溶液と混合して、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ原溶液を得た。この原溶液の試験培地中への希釈は、２００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を与えた。そのアリコート（５０μｌ）を、化合物処理された細胞と、「最大」対照を与えるための一組の対照ウェルとに加えた。「最小」対照には、培地のみを入れた。それら細胞を、３７℃において７．５％ＣＯ２で５分間インキュベートした。それらウェルから溶液を除去し、そして細胞を、６０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Tris−ＨＣｌ）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｖ／ｖ Igepal ＣＡ−６３０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ｖ／ｖホスファターゼインヒビターカクテル１ Ｐ２８５０、１％ホスファターゼインヒビターカクテル２ Ｐ５７２６および０．５％ｖ／ｖプロテアーゼインヒビターカクテルＰ８３４０（化学薬品およびインヒビターカクテルは総て、Sigma-Aldrich Company Ltd.より入手可能であった）を含む１２０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液の添加によって溶解させた。得られた組織培養プレートを、周囲温度で５分間振とうして、完全な溶解を確実にした後、必要とされるまで−２０℃で凍結させた。
MaxiSorp ＥＬＩＳＡプレート（Nunc；カタログ番号４３９４５４）を、ＰＤＧＦβ抗体（Ｒ＆Ｄ Systems, Abingdon, Oxfordshire, UK；カタログ番号ＡＦ３８５、１００μｌのＰＢＳで１００μｌ／ｍｌの最終濃度に調製された凍結乾燥抗体を含む）で被覆した。その抗体を、炭酸−重炭酸緩衝液（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｃ３０４１；１個のカプセルを１００ｍｌの蒸留水中に溶解させた）中に１：４０で希釈して、２．５μｇ／ｍｌ溶液を生じた。アリコート（１００μｌ）を各ウェルに加え、そしてプレートを、４℃で１６時間置いた。それらウェルを、３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで５回洗浄した（各１分の浸漬）。それらウェルを、５０μｌのＰＢＳＴ中の３％ＢＳＡで、周囲温度において１時間処理後、３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。
凍結した細胞溶解産物を含む組織培養プレートを、０℃に暖めた。ＭＧ６３細胞溶解産物のアリコート（５０μｌ）を、ＥＬＩＳＡプレートに加えた。各々の試料を、別々のプレートで二重に試験した。それらＥＬＩＳＡプレートを、周囲温度で２時間撹拌させた。それらウェルを、３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。全ＰＤＧＦＲβ抗体（Upstate Biotechnology Inc.；カタログ番号０６−４９８）およびホスホＰＤＧＦＲβ抗体（Cell Signaling Technology, Beverley, MA, USA；カタログ番号３１６１）双方の１：１０００希釈を、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ中で作成した。それら抗体溶液のアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加えた。全抗体が入ったプレートを、「全抗体対照」プレートと標識し、そしてリン酸特異的（phosphospecific）抗体が入ったプレートを、「ホスホ抗体」プレートと標識した。それらプレートを、周囲温度で１時間撹拌させた。プレートを、３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体（Cell Signaling Technology；カタログ番号７０７４）の１：２０００希釈を、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ中で作成した。得られた希釈のアリコート（５０μｌ）を、各ウェルに加え、それらプレートを、周囲温度で１時間撹拌させた。プレートを、３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで５回洗浄した。化学発光基質を、製造者取扱説明書にしたがって調製した（Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, USA；カタログ番号３４０８０）。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加え、それらプレートを２分間撹拌させ、そして発光を、SpectraFluor Plusプレートリーダー（Tecan UK Ltd., Reading, Berkshire, UK）で読み取った。それら化合物各々の分析は、各々の試験試料について「ホスホ抗体」プレート読み対「全抗体」プレート読みの比率を決定することによって終え、そしてこれら比率をプロットして、各々の試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
（ｃ）In Vitro ＭＧ６３骨肉腫増殖検定
この検定は、ＭＧ６３骨肉腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ１４２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
ＭＧ６３細胞を、９６ウェル透明組織培養処理済み検定プレート（Corning Life Sciences；カタログ番号３５９５）中に、１．５ｘ１０３個／ウェルで播種し、それに、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ、１％木炭ストリッピング処理済みＦＣＳおよび２ｍＭグルタミンを含む６０μｌ／ウェルの試験培地を加え、そしてそれら細胞を、３７℃において７．５％ＣＯ２でインキュベートした。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させて、１０ｍＭ原溶液を得た。その原溶液のアリコートを、上記の試験培地で希釈し、そして各々の希釈の２０μｌアリコートを、適当なウェルに加えた。連続希釈を行って、一定範囲の試験濃度を得た。ＤＭＳＯ溶液のみを加えた対照ウェルを、各々のプレートに含めた。各々のプレートを二重に試験した。凍結乾燥粉末のＰＤＧＦＢＢを、０．１％濾過滅菌済みＢＳＡを含有する４ｍＭ塩酸水溶液と混合して、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ原溶液を得た。この原溶液の試験培地中への希釈は、２５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を与えた。そのアリコート（２０μｌ）を、「最大」対照を与えるための一組の対照ウェルに加えた。そのアリコート（２０μｌ）を、その二重の組の一方の化合物処理されたプレートに加え、これらを、「ＰＤＧＦＢＢ刺激」プレートと表示した。その二重の組の第二の化合物処理されたプレートには、培地のみを入れ、これらを「基礎」プレートと表示した。「最小」対照には、培地のみを入れた。それらプレートを、３７℃において７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
ＢｒｄＵ標識用試薬（Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK；カタログ番号６４７２２９）を、１％木炭ストリッピング処理済みＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中で１：１００の倍率まで希釈し、アリコート（１０μｌ）を各ウェルに加えて、１０μＭの最終濃度を生じた。それらプレートを、３７℃で２時間インキュベートした。培地を捨てた。変性用溶液（FixDenat 溶液、Roche Diagnostics Ltd.；カタログ番号６４７２２９；２００μｌ）を、各ウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で３０分間撹拌させた。上澄みを捨て、それらウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Roche Diagnostics Ltd.；カタログ番号６４７２２９）を、抗体希釈剤（Roche Diagnostics Ltd.，カタログ番号６４７２２９）中で１：１００の倍率まで希釈し、得られた溶液１００μｌを、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で９０分間撹拌させた。それらウェルを、ＰＢＳ（ｘ３；３００μｌ）で洗浄して、非結合抗体複合体を確実に除去した。それらプレートを吸取乾燥させ、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液（Roche Diagnostics Ltd.；カタログ番号６４７２２９；１００μｌ）を、各ウェルに加えた。それらプレートを、プレート振とう機上で穏やかに撹拌させたところ、１０〜２０分間の間に発色した。硫酸水溶液（１Ｍ；５０μｌ）を、適当なウェルに加えて、それ以上の反応を総て止め、そしてウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。各々の試験化合物の一定範囲の濃度での細胞増殖阻害の程度を決定し、そして抗増殖ＩＣ５０値を導いた。
（ｄ）In Vitro ＨＵＶＥＣ増殖検定
この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の、増殖因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＨＵＶＥＣを、ＭＣＤＢ１３１（Gibco ＢＲＬ）および７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で単離し、そして９６ウェルプレート中において、ＭＣＤＢ１３１、２％ｖ／ｖＦＣＳ、３μｇ／ｍｌのヘパリンおよび１μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾンの混合物中、１０００個／ウェルの細胞濃度で（２〜８継代で）培養した。最低４時間後、それら細胞に、適当な増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）および試験化合物を投与した。それら培養物を、７．５％ＣＯ２下において３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、それら細胞培養物を、１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Amersham 製品ＴＲＡ６１）でパルス処理し、４時間インキュベートした。それら細胞を、９６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を用いて採取し、そしてトリチウムの取込みについて、Betaプレートカウンターで検定した。カウント／分（ｃｐｍ）として表される、細胞中への放射能の取込みを用いて、各々の試験化合物による、増殖因子に刺激された細胞増殖の阻害を測定した。
（ｅ）In Vivo 充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を、雌無胸腺 Swiss ｎｕ／ｎｕマウスの側腹に、１００μｌの血清不含培地中の５０％（ｖ／ｖ）Matrigel溶液中に１ｘ１０６個／マウスのＣａｌｕ−６細胞の皮下注射によって樹立した。細胞植込みから１０日後、マウスを、同等の群平均腫瘍体積を有する８〜１０匹ずつの群に分けた。腫瘍を、バーニアカリパスを用いて測定し、そして体積を、式
（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）
（式中、ｌは最長径であり、そしてｗは、その最長に垂直の直径である）
を用いて計算した。試験化合物を、１日１回、最低２１日間経口投与し、そして対照動物には、化合物希釈剤のみを与えた。腫瘍を週２回測定した。成長阻害レベルを、対照群対被処置群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントＴ検定および／またはマン・ホイトニー順位和検定を用いて計算した。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるように構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の内の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
試験（ａ）：ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対する、例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対する、例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
ＫＤＲチロシンキナーゼに対する、例えば、０．１ｎＭ〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対する、例えば、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：ＭＧ６３骨肉腫増殖に対する、例えば、１ｎＭ〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：ＨＵＶＥＣ増殖に対する、例えば、１ｎＭ〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の異種移植片活性。
例えば、実施例１中に開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対して約７ｎＭのＩＣ５０で、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対して約０．５ｎＭのＩＣ５０で、そしてＫＤＲチロシンキナーゼに対して約３０ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例２中に開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対して約１００ｎＭのＩＣ５０で、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対して約１０ｎＭのＩＣ５０で、そしてＫＤＲチロシンキナーゼに対して約１ｎＭのＩＣ５０で；試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約３ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｃ）の活性を、ＭＧ６３骨肉腫増殖に対して約４０ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例９中に化合物番号８として開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対して約１７０ｎＭのＩＣ５０で、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対して約１００ｎＭのＩＣ５０で、そしてＫＤＲチロシンキナーゼに対して約１０ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約０．５ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例２０中に化合物番号３として開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対して約２４０ｎＭのＩＣ５０で、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対して約５０ｎＭのＩＣ５０で、そしてＫＤＲチロシンキナーゼに対して約１０ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して１ｎＭ未満のＩＣ５０で有する。
例えば、実施例３５中に化合物番号１として開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＫＤＲチロシンキナーゼに対して約３５ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約１ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例３７中に化合物番号１３として開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＫＤＲチロシンキナーゼに対して約２５ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約３ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例３７中に化合物番号２６として開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＫＤＲチロシンキナーゼに対して約１ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約１ｎＭのＩＣ５０で有する。
例えば、実施例４０中に開示されるキナゾリン化合物は、試験（ａ）の活性を、ＫＤＲチロシンキナーゼに対して約２ｎＭのＩＣ５０で；そして試験（ｂ）の活性を、ホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβに対して約１ｎＭのＩＣ５０で有する。
本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒性作用は考えられない。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、１ｍｇ〜１ｇの活性剤（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ）を含有することができる。
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、更に低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、概して用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適であり、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
上述のように、ＰＤＧＦ受容体キナーゼの活性の拮抗作用、具体的には、ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害は、癌などの多数の細胞増殖性障害の処置において、特に、腫瘍の成長および転移を阻害することにおいて、および白血病の進行を阻害することにおいて有益であると考えられる。更に、ＶＥＧＦの活性の拮抗作用は、癌のような、血管新生および／または増加した血管透過性に関連している多数の疾患状態の処置において、特に、腫瘍の発生を阻害することにおいて有益であると考えられる。
本発明者らは、ここで、本明細書中に記載の新規な４−（４−ピラゾリルオキシ）キナゾリン誘導体が、細胞増殖性障害に対して強力な活性を有するということを発見した。それら化合物は、例えば、抗腫瘍作用を与えるために、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害による貢献によっておよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害による貢献によって、細胞増殖性障害の有用な処置を提供すると考えられる。
本発明のこの追加の側面により、ヒトなどの温血動物に薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面により、細胞増殖性障害の処置（または予防）に、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置（または予防）に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面により、細胞増殖性障害の処置（または予防）に、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置（または予防）に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面により、細胞増殖性障害の処置（または予防）を必要としている温血動物のこのような処置（または予防）の方法、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置（または予防）を必要としている温血動物のこのような処置（または予防）の方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
適する細胞増殖性障害には、腫瘍性障害、例えば、肺（非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌）、胃腸（結腸、直腸および胃の腫瘍など）、前立腺、乳房、腎、肝、脳（グリア芽細胞腫など）、胆管、骨、膀胱、頭頸部、食道、卵巣、膵臓、精巣、甲状腺、子宮頸部および外陰部、および皮膚（隆起性皮膚線維肉腫など）の癌；および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および多発性骨髄腫などの白血病およびリンパ腫が含まれる。
本発明のこの側面により、更に、細胞増殖性障害（充実性腫瘍疾患など）の処置を必要としている温血動物の細胞増殖性障害（充実性腫瘍疾患など）を処置する方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
他の適する細胞増殖性障害には、血管疾患（例えば、バルーン血管形成術および心臓動脈バイパス術後の再狭窄過程における、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）、線維症性疾患（例えば、腎線維症、肝硬変、肺線維症および多嚢胞性腎形成異常）、糸球体腎炎、良性前立腺肥大、炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症などの非悪性障害が含まれる。
血管新生および／または血管透過性に関連した適する疾患状態には、例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫において認められる望ましくないまたは病的な血管新生が含まれる。
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＤＧＦ受容体酵素（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である、および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の処置（または予防）に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＤＧＦ受容体酵素（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である、および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の処置（または予防）に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＤＧＦ受容体酵素（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である、および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍を有する温血動物の処置（または予防）の方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＰＤＧＦ受容体酵素阻害作用（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ阻害作用など）および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害作用（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼ阻害作用など）を与える場合に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＰＤＧＦ受容体酵素阻害作用（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ阻害作用など）および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害作用（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼ阻害作用など）を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、更に、ＰＤＧＦ受容体酵素（ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼなど）を阻害する、および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲおよび／またはＦｌｔ−１受容体チロシンキナーゼなど）を阻害する方法であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）抗侵襲薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダザチニブ（dasatinib）；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）が含まれ；このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；およびＭＥＫ、ＡＫＴおよび／またはＰＩ３Ｋキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、および４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））］；
（vi）血管損傷薬であって、コンブレタスタチン（Combretastatin）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
本発明の別の側面のための根拠は、国際特許出願ＷＯ０１／７４３６０号の、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、それらが、妥当なバイオアベイラビリティーを与える適する薬物動態学的性質を有するという条件付きで、温血動物に投与された場合に、具体的には、長期的に投与された場合に、持続した血圧増加をもたらすという開示に由来する。概して、本発明の化合物は、ＫＤＲチロシンキナーゼなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性を有する。したがって、概して、本発明の化合物は、ヒトなどの温血動物に投与された場合、持続した血圧増加を引き起こすであろうと考えられる。このような高血圧性作用を減衰させるために、本明細書中の前に定義の抗癌処置は、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な抗高血圧薬の投与を伴ってよい。このような抗高血圧薬には、次の分類の一つまたはそれを超える抗高血圧薬が含まれてよい。
（ｉ）カルシウムチャンネル遮断薬であって、アムロジピン、ジルチアゼムおよびフェロジピンなど；
（ii）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥインヒビター）であって、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルおよびキナプリル（quinapril）など；
（iii）アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（Ａ−IIアンタゴニスト）であって、カンデサルタン（candesartan）、ロサルタン（losartan）およびバルサルタン（valsartan）など；
（iv）β遮断薬であって、アテノロール、メトプロロールおよびチモロールなど；
（ｖ）α遮断薬であって、ドキサゾシン、プラゾシンおよびタムスロシン（tamsulosin）など；
（vi）「血管拡張薬」であって、シンナリジン、フェノキセジル（fenoxedil）、ペンチフィリンおよびジピリダモールなどの、脳血管拡張薬、冠状血管拡張薬および末梢血管拡張薬を含めたもの；および
（vii）「利尿薬」であって、ベンゾチアジン誘導体、有機水銀利尿薬、プリン利尿薬、ステロイド利尿薬、スルホンアミド誘導体利尿薬およびウラシル利尿薬、例えば、アミロライド、ベンドロフルメサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、クロパミドおよびフロセミドを含めたもの。
本発明のこの側面により、癌の処置に用いるための医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体と、本明細書中の前に定義の抗高血圧薬を含む医薬製品を提供する。
式Ｉ化合物は、主に、（ヒトを含めた）温血動物に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ酵素の作用を阻害する必要がある場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発に、および新しい薬剤の探求に用いるための薬理学的標準として有用である。
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した；与えられている反応時間は、達成可能な最小値では必ずしもない；
（iii）必要な時に、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行った；
（iv）収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもないが、必要な時に、更に多量の反応生成物が必要とされた場合は、反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル法で確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得するWaters ＺＭＤまたはWaters ＺＱ ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの場の強さで操作するBruker Spectrospin ＤＰＸ３００スペクトロメーターを用いてδスケールで測定した；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Merck Kieselgelシリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（ix）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、例えば、Waters‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、１％酢酸水溶液または１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った；
（ｘ）ある種の化合物が、酸付加塩として、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づいた；概して、塩の正確な化学量論を決定するために元素分析データを得ることはなかった；
（xi）次の略語を用いた：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｇ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１６７ｇ）を、順次、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１３２ｇ）、３，４−メチレンジオキシアニリン（欧州特許出願第０５４９２６３号、その実施例３；０．０６６ｇ）およびＤＭＦ（１．３ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、沈殿を濾過によって回収し、そして分取ＨＰＬＣにより、Waters‘Symmetry’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）および溶離剤として水（２％酢酸含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０６５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
出発物質として用いられた２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸は、次のように製造した。
４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（欧州特許出願第０９２１１２０号、その３４頁および３５頁；２．７７ｇ）、ブロモ酢酸 tert−ブチル（２．８７ｇ）、炭酸カリウム（３．８６ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチルを淡黄色液体（４．３７ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.16 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 4.77 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.4 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３１３。
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．１Ｍ；１．１ｍｌ）および酢酸（０．１４４ｇ）を、順次、５℃に冷却されたＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（０．３１２ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留する油状物を、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（０．１６５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．０２４ｇ）を、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（０．０２９ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を、周囲温度で１５分間撹拌し、そして４０℃で更に１５分間加熱した。４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（欧州特許出願第０５６６２２６号、その実施例１；０．１１２ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃に２時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却し、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして１：１のジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物で抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（０．１７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３８７。
そのようにして得られた物質の塩化メチレン中の溶液（５ｍｌ）と、過剰の２０：１のトリフルオロ酢酸および水の混合物との混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を、濾過によって回収し、塩化メチレン中に懸濁させ、そして過剰のジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた溶液を蒸発させ、残留する油状物を、塩化メチレン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、真空下において５０℃で１時間乾燥させた。このようにして、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１１５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３１。
実施例２
Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、２，３−メチレンジオキシアニリン（J. Med. Chem., 1979, 22, 1354）と反応させて、標題化合物を６１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (d, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
実施例３
Ｎ−（６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（国際特許出願ＷＯ０３／００８４０９号、その実施例１０、注記［４］）と反応させて、標題化合物を２４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.07 (d, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６８。
実施例４
Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、２，３−メチレンジオキシアニリンと反応させて、標題化合物を８２％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
出発物質として用いられた２−［４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸は、次のように製造した。
塩化ホスホリル（０．５５１ｇ）を、５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号、その実施例１；０．６１８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を撹拌し且つ８０℃で３．５時間加熱した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として４：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリンを固体（０．５２ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.84 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２５。
４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリン（０．２５８ｇ）、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（０．２２８ｇ）、炭酸カリウム（０．３１７ｇ）およびＤＭＦ（２．６ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ９０℃に１時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機相を蒸発させ、残留する油状物を、ジエチルエーテル下で摩砕して、２−［４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸tert−ブチルを固体（０．３７８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３８７。
そのようにして得られた物質、５％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、塩化メチレン（１５ｍｌ）中に懸濁させた。過剰のジイソプロピルエチルアミンを加えて、透明な溶液を得た。その溶液を蒸発させ、残留する油状物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）下で摩砕した。そのようにして得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、２−［４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．３０５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３１。
実施例５
Ｎ−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３，４−エチレンジオキシアニリンと反応させて、標題化合物を７１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.17-4.26 (m, 4H), 4.98 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10 18 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
実施例６
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なアニリンと反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。特に断らない限り、各々のアニリンは、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.21 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.27 (m. 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.12 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 1.3 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.68 (q, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.18 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 3.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４５。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.39 (s, 1H),
7.52-7.57 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17 (br s. 1H), 8.66 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８５。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８５。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 1.42-1.69 (m, 6H), 3.04-3.09 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 3.01-3.09 (m, 4H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１。
［９］反応期間の最後に、反応混合物を、２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。得られた沈殿を回収し、真空下において５０℃で２時間乾燥させた。そのようにして得られた物質は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 6H), 4.53 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７０。
出発物質として用いられた６−フルオロ−３−ヒドロキシメチルアニリンは、次のように製造した。
４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール（０．５ｇ）、１０％炭素上白金触媒（０．１ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として２：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を用いて精製した。このようにして、６−フルオロ−３−ヒドロキシメチルアニリンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.41 (d, 2H), 5.19 (m, 3H) 6.42 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (m, 1H)。
実施例７
Ｎ−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、５−アミノ−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランと反応させて、標題化合物を９７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.1 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
実施例８
Ｎ−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２０５ｇ）の溶液を、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１４９ｇ）、３−アミノ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン（０．０９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ）およびＤＭＦ（０．８ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、５℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１〜９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物、次に９：１の塩化メチレンおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物の溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１２ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 6H), 2.59 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９４。
出発物質として用いられた３−アミノ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジンは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．３２ｇ）を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７７ｇ）、２−ジメチルアミノエタノール（２．６７ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の５℃に冷却された混合物に、少量ずつ２０分間で加えた。得られた混合物を、５℃で１時間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を、２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。得られた水溶液を、炭酸カリウムでｐＨ９へと塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。そのようにして得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−ニトロピリジンを油状物（４．５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 7.03 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.07 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１２。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．４ｇ）、酢酸エチル（４５ｍｌ）およびエタノール（４５ｍｌ）の混合物を、６気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、３−アミノ−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン（３．８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.53 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８２。
実施例９
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なアニリンと反応させて、表IIに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々のアニリン出発物質は、商業的に入手可能であった。更に、特に断らない限り、下の化合物［１６］〜［２８］は各々、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘Symmetry’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）および溶離剤として水（２％酢酸含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 4H), 3.04-3.1 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６３。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチルアニリンは次のように製造した。
トリエチルアミン（３．６４ｇ）を、３−ニトロベンジルブロミド（２．６ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．９６ｇ）および塩化メチレン（２６ｍｌ）の混合物に滴下し、得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８１。
ラネーニッケル（０．８ｇ）を、エタノールで２回洗浄し、そしてメタノール（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）の溶液に加えた。その混合物を、１．８気圧の水素下において周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１〜９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物、次に９：１〜１８：３の塩化メチレンおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物の溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、３−ジメチルアミノメチルアニリン（０．８５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 3.2 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.92 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１５１。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 3.3 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６３。
出発物質として用いられた４−ジメチルアミノメチルアニリンは、４−ニトロベンジルブロミドから、３−ジメチルアミノメチルアニリンの製造について上の注記［２］に記載されたのに類似した手順を用いて製造した。所望のアニリン物質は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.07 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 4.92 (br s, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.89 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１５１。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 2.14 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸は、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（０．６７３ｍｌ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０３／０６４４１３号、その実施例４；０．６ｇ）、エタノール（０．１８２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ）および塩化メチレン（１２ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１７：３〜４：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物の溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリンを固体（０．３９１ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.58 (t, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（０．３５６ｇ）、炭酸カリウム（０．３３８ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ１００℃に１．５時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を用いて精製した。このようにして、２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（０．５７３ｇ）を得た。
1H NMR: 1.43 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０１。
そのようにして得られた物質の溶液、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル下で摩砕した。得られた固体を、濾過によって回収し、塩化メチレン中に懸濁させ、そして過剰のジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた溶液を蒸発させ、残留する油状物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、真空下で乾燥させた。このようにして、２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．４１２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４５。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 3.4 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74-3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシアニリンは、次のように製造した。
上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 8.17 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１１。
それを、順次、３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシアニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.55 (br s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.66 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８１。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 2.16 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシアニリンは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを、ジメチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）アミンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１１。
それを、順次、実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて水素化して、３−ジメチルアミノメチル−６−メトキシアニリンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.62 (br s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.68 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８１。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８１。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロアニリンは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドを、ジメチルアミンと反応させた。二つの生成物の混合物を得た。シリカ上のクロマトグラフィー分離後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）アミン；
1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.29 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９９；および
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 2.88 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２４。
そのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）アミンを、実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて水素化して、３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロアニリンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 4.87 (br s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.78 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６９。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 2.21 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s. 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９７および４９９。
出発物質として用いられた４−クロロ−３−ジメチルアミノメチルアニリンは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドを、ジメチルアミンと反応させて、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.24 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.3 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１５および２１７。
それを、順次、実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて水素化して、４−クロロ−３−ジメチルアミノメチルアニリンを生じた。
1H NMR: (DMSOd6) 2.16 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 5.17 (br s, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８５および１８７。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (br s, 6H), 2.6 (s, 6H), 3.44 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６。
出発物質として用いられた４−ジメチルアミノ−３−ジメチルアミノメチルアニリンは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−５−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを水素化して、４−ジメチルアミノ−３−ジメチルアミノメチルアニリンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 2.49 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.69 (br s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.84 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９４。
［１０］1H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 2.54 (s, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６。
出発物質として用いられた６−ジメチルアミノ−３−ジメチルアミノメチルアニリンは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドを、ジメチルアミンと反応させて、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 6H), 2.79 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.41 (m, 1H),7.64 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２４。
それを、順次、実施例１０の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて水素化して、６−ジメチルアミノ−３−ジメチルアミノメチルアニリンを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.54 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 4.67 (br s, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.81 (d, 1H)。
［１１］1H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 6H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンは、次のように製造した。
上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、２−（３−ニトロフェニル）エチルブロミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.5 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.11 (m, 1H)；
それを、順次、３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.35 (m, 3H), 6.89 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６５。
［１２］1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.42 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた４−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンは、次のように製造した。
上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.5 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.13 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９５；
それを、順次、４−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 4.8 (br s, 2H), 6.46 (m, 2H), 6.85 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６５。
［１３］1H NMR: (DMSOd6) 1.64-1.76 (m, 4H), 2.27-2.49 (m, 4H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
出発物質として用いられた４−ピロリジン−１−イルメチルアニリンは、次のように製造した。
上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−ニトロベンジルブロミドを１−（４−ニトロベンジル）ピロリジンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.71 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)；
それを、順次、４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.64 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.9 (d, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１７７。
［１４］1H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.3-3.36 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
出発物質として用いられた２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸は、次のように製造した。
上の注記［４］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを、２−メトキシエタノールと反応させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを１００％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 3.49 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２６９；
それを、順次、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸tert−ブチルと反応させて、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを７０％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 3.49 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３１；
それを、順次、必要な出発物質へと８２％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.34 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７５。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６６。
出発物質として用いられた３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリンは、次のように製造した。
２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３ｇ）、酸化白金（０．３ｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ）の混合物を、２気圧の水素下で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリンを固体（２．０８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.56 (br s, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (m, 1H)。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 2.33 (br s, 6H), 3.59 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97(br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７９。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−６−ヒドロキシアニリンは、次のように製造した。
アルゴン雰囲気下において、チタン（IV）イソプロポキシド（２．８４ｇ）を、撹拌されたメタノール中の２Ｍジメチルアミン溶液（１０ｍｌ）に少量ずつ加えた。４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．８６５ｇ）を少量ずつ加え、そして得られた混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）を少量ずつ加え、そして得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、４−ジメチルアミノメチル−２−ニトロフェノールを固体（０．７２ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.75 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.13 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９７。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．０７１ｇ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。そのようにして得られた油状物を、ジエチルエーテル下で摩砕して固体を生じ、それを、真空下において５０℃で３時間乾燥させた。このようにして３−ジメチルアミノメチル−６−ヒドロキシアニリン（０．５２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 8.21 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６７。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 2.08 (br s, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７９。
出発物質として用いられた４−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシアニリンは、次のように製造した。
上の注記［１６］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒドを、ジメチルアミンと反応させて、５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロフェノールを４３％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.53 (s, 6H), 4.34 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.0 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９７；
それを、順次、水素化して、４−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシアニリンを１００％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.07 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 8.87 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６７。
［１８］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 2.26 (br s, 6H), 3.5 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８５および５８７。
出発物質として用いられた２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸は、次のように製造した。
上の注記［４］の出発物質の製造に関する部分の第二および第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（米国特許第５，７４７，４９８号）を、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチルと反応させて、２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを７９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.46 (s, 9H), 3.79 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 5.0 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７５；
それを、順次、トリフルオロ酢酸と反応させて、必要な出発物質を８９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 3.8 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１９。
［１９］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.37 (s, 3H), 2.8 (s, 6H), 4.05 (s, 3), 4.07 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.1 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−４−メチルアニリンは、次のように製造した。
ジボラン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２４．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−５−ニトロベンズアミド（３ｇ）の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を、撹拌し且つ５８℃に６時間加熱した。６Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、炭酸カリウムの添加によって塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油状物を残し、それを、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを固体（１．８ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.27 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.16 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９５。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（２．４ｇ）、酸化白金（０．１２ｇ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。そのようにして得られた物質を、真空下において周囲温度で２時間乾燥させた。このようにして、３−ジメチルアミノメチル−４−メチルアニリンを固体（１．８５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.42 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６５。
［２０］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンは、次のように製造した。
１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１５．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．４８４ｇ）および四塩化炭素（２５０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ加熱して還流させた。追加部分のＮ−ブロモスクシンイミド（合計２１ｇとする）を、加熱された反応混合物に、少量ずつ４時間で加えた。その混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）を加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状物（２５ｇ）を得たが、それは、ＮＭＲ分析により、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミド（７６％）、未反応の出発物質（約１９％）および３−ブロモメチル−５−ニトロベンジルブロミド（約１５％）の混合物であることが分かった。この混合物を、次の工程に用いた。
そのようにして得られた油状物の一部分（２．３ｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、そして有意の発熱を防止するために、ジメチルアミン（６当量）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（０．９８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９５。
上の注記［１９］の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを水素化して、３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンを９４％収率で生じた。
1H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H)。
［２１］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１。
出発物質として用いられた３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルアニリンは、次のように製造した。
上の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.03 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)；
それを、順次、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルアニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.26 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.33 (s, 1H)。
［２２］1H NMR: (DMSOd6) 0.31-0.37 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 1.7-1.77 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０３。
出発物質として用いられた３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルアニリンは、次のように製造した。
上の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．７８ｇ）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（１．４４ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．８１ｍｌ）、酢酸（０．４８ｍｌ）、塩化メチレン（２０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（１．３２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２１。
上の注記［１９］の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを水素化して、３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルアニリンを９１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.32 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.26 (s, 1H)。
［２３］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (br s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.36-2.52 (br s, 4H), 3.52 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０３。
出発物質として用いられた５−メチル−３−ピロリジン−１−イルメチルアニリンは、次のように製造した。
上の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）ピロリジンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)；
それを、順次、５−メチル−３−ピロリジン−１−イルメチルアニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.66 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.36 (m, 4H) 3.33 (br s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H)。
［２４］1H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 6H), 2.5-2.55 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１１および５１３。
出発物質として用いられた４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンは、次のように製造した。
濃硫酸（４０ｍｌ）中の２−（２−クロロフェニル）酢酸（１０ｇ）の溶液を、撹拌し且つ−１０℃に冷却した。発煙硝酸（２．８ｍｌ）および濃硫酸（７．２ｍｌ）の混合物を、反応混合物の温度が０℃を超えないような速度で加えた。得られた混合物を、０℃で３時間撹拌した。その混合物を、氷および水の撹拌混合物中に徐々に注いだ。得られた固体を単離し、ジエチルエーテル中に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。そのようにして得られた固体を、真空下において５０℃で２時間乾燥させた。このようにして、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１１．５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.37 (d, 1H)。
ジボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；８０ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（８．６４ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ加え、得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。水を注意深く加えて、過剰の還元剤を総て破壊した。２Ｎ塩酸水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）エタノール（６．４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.97 (t, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.82 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.24 (d, 1H)。
塩化メチレン（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）エタノール（０．８１ｇ）の溶液を、撹拌し且つ５℃に冷却した。１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（塩化メチレン中の０．５Ｍ溶液；８ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を、順次加え、そして混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。その混合物を、塩化メチレンで抽出し、有機溶液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および塩化メチレンの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（０．３８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.16 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.74 (s, 1H)。
上の注記［２２］の出発物質の製造に関する部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセトアルデヒドを、ジメチルアミンと、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で反応させた。このようにして、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを９１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 6H), 2.5 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質、１０％炭素上白金触媒（０．１５ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノエチル）アニリンを１００％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.97 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９９および２０１。
［２５］1H NMR: (DMSOd6) 2.22 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.63-2.7 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
出発物質として用いられた３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシアニリンは、次のように製造した。
メタノール中の２Ｍジメチルアミン溶液（３ｍｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．１６２ｇ）を、順次、エタノール（４ｍｌ）中の２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 2022-5；０．１６２ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、酸化白金触媒（０．０４ｇ）上の５気圧の水素下において周囲温度で１２時間水素化した。混合物を濾過し、残留物を濃縮して、油状物（０．１８ｇ）を生じ、それを更に精製することなく用いた。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.85 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９５。
［２６］1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.35 (br s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５４。
４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルアニリンは、J. Med. Chem., 1990, 33, 327 に記載されている。
［２７］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (2s, 6H), 4.48 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.38 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７０および４７２。
５−クロロ−３−ヒドロキシメチルアニリンは、J. Med. Chem., 1984, 27, 1111 に記載されている。
［２８］生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製し、そして次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (2s, 6H), 4.53 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７０および４７２。
４−クロロ−３−ヒドロキシメチルアニリンは、Liebig’s Annalen der Chemie, 1986, 438 に記載されている。
実施例１０
Ｎ−（３−メチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１９ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、塩化メチレンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。そのようにして得られた固体を単離し、真空下において５０℃で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１３５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４９。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
アルゴン雰囲気下において、トリエチルアミン（５．０５ｇ）を、３−ニトロベンズアルデヒド（３．７８ｇ）、メチルアミン塩酸塩（３．３３ｇ）、チタン（IV）イソプロポキシド（１４．２ｇ）およびエタノール（３８ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３７．５ｇ）を少量ずつ加え、得られた混合物を周囲温度で８時間撹拌した。反応混合物を、撹拌された２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液に中に注ぎ、得られた固体を濾過によって回収した。その固体を、２Ｎ塩酸水溶液中に溶解させ、その溶液を塩化メチレンで洗浄した。水性相を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１１へと塩基性にし、そして酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミンを油状物（３．６ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６７。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６６ｇ）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２．６２ｇ）および塩化メチレン（１７ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、水と、１：１のジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミンを油状物（２．６６ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．２ｇ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、６気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）アニリンを油状物（２．３６ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.96 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３７。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）アニリンと反応させて、必要な出発物質を７８％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.38 および 1.43 (2 br s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４９。
実施例１１
Ｎ−（４−メチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを、トリフルオロ酢酸と反応させて、標題化合物を８１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４９。
出発物質として用いられたＮ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドを、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６７；
それを、順次、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.35-1.44 (2 s, 9H), 2.82 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.23 (d, 2H)；
そしてそれを、順次、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）アニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.99 (br s, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.88 (d, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３７。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）アニリンと反応させて、必要な出発物質を７５％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 および 1.42 (2 br s, 9H), 2.74 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４９。
実施例１２
Ｎ−（４−エチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを、トリフルオロ酢酸と反応させて、標題化合物を９６％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 2.9 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.06 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.96-8.48 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６３。
出発物質として用いられたＮ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例１０の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドを、エチルアミンと反応させ、そしてＮ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.03 (t, 3H), 2.5 (q, 2H), 3.8 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.17 (d, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８１；
それを、順次、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.03 (t, 3H), 1.32 および 1.44 (2 s, 9H), 3.22 (br m, 2H), 4.5 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.22 (d, 2H)；
そしてそれを、順次、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）アニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.95 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.07 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５１。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）アニリンと反応させて、必要な出発物質を８７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.98 (t, 3H), 1.39 (br s, 9H), 3.12 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６３。
実施例１３
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１０に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．２０５ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして水性相中に固体を徐々に沈殿させた。その固体を、濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 4.02 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.2-8.36 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.57 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３５。
出発物質として用いられたＮ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（J. Med. Chem., 2003, 46, 1661-1669）を、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（２．５ｇ）、１０％炭素上パラジウム触媒（０．２５ｇ）およびエタノール（９０ｍｌ）の混合物の、１．２気圧の水素下で１時間の水素化によって製造した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、必要な化合物（２．１６ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.46 (s, 9H), 4.22 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.11 (t, 1H)。
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリンと反応させて、必要な出発物質を８５％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.98 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
実施例１４
Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
１−メチルピペラジン（０．０２９ｍｌ）を、Ｎ−（３−ブロモメチル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１１５ｇ）、炭酸カリウム（０．０３ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、アルゴン下において周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘Xterra’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０４６ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.18-2.52 (br s, 8H), 3.42 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４８。
出発物質として用いられたＮ−（３−ブロモメチル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
四臭化炭素（０．０４３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０３４ｇ）を、順次、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物中のＮ−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．０５ｇ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を５０℃に２時間加熱した。追加部分の四臭化炭素（０．０４３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０３４ｇ）各々を、順次加え、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン下で摩砕した。このようにして、Ｎ−（３−ブロモメチル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．０４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２８および５３０。
実施例１５
実施例１４に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なＮ−（３−ブロモメチルフェニル）−２−ピラゾール−１−イルアセトアミドを、適当なアミンまたは複素環と反応させて、表IIIに記載の化合物を得た。特に断らない限り、各々の必要なアミンまたは複素環出発物質は、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.28 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 3.34-3.51 (br s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 1.95-2.03 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 1.49-1.58 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.42-2.5 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
実施例１６
Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ）を、Ｎ−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１１ｇ）、２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミン（０．０２６ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (s, 3H), 1.76-2.06 (br s, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.78 (br s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１９。
出発物質として用いられたＮ−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムルテニウムテトロキシド（０．０３ｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２２７ｇ）を、順次、Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．６ｇ）、４Åモレキュラーシーブ（０．７ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、アルゴン下において周囲温度で１６時間撹拌した。追加部分のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムルテニウムテトロキシド（０．０２ｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０７６ｇ）各々を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９８：５の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発物質を固体（０．４５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
実施例１７
実施例１６に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なＮ−（３−ホルミルフェニル）−２−ピラゾール−１−イルアセトアミドを、適当なアミンまたは複素環と反応させて、表IVに記載の化合物を得た。特に断らない限り、各々の必要なアミンまたは複素環出発物質は、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７９。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 1.07 (t, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 0.86 (t, 3H), 1.39-1.51 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 1.0 (d, 6H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 2.59-2.68 (m, 1H), 3.15-3.29 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 0.07-0.12 (m, 2H), 0.37-0.44 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 1H), 2.39(d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１９。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 2.7 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０９。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 2.7 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２３。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 2.06-2.36 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (s, H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１８。
［１０］1H NMR: (DMSOd6) 2.34-2.43 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
［１１］1H NMR: (DMSOd6) 2.28-2.41 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３４。
［１２］1H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５５６。
［１３］1H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８１。
出発物質として用いられたＮ−（６−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムルテニウムテトロキシド（０．１５６ｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０４２ｇ）を、順次、Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１３６ｇ）、４Åモレキュラーシーブ（０．１３６ｇ）、塩化メチレン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、撹拌し且つアルゴン下で４０℃に４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−（６−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．０７６ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 6H), 5.19 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５２。
［１４］1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (t, 3H), 1.98 (br s, 1H), 2.53 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８１。
出発物質として用いられたＮ−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
上の注記［１３］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを酸化して、必要な生成物を５１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５２。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 1.01 (d, 6H), 2.67-2.76 (m, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９５。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.4 (q, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９５。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.29 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 2.03-2.1 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.39 (s 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
［１８］1H NMR: (DMSOd6) 1.66-1.74 (m, 4H), 2.43-2.49 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
［１９］1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (t, 3H), 2.14 (br s, 1H), 2.5 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９７および４９９。
出発物質として用いられたＮ−（５−クロロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
上の注記［１３］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（５−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを酸化して、必要な生成物を６８％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.84 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６８および４７０。
［２０］1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (s, 3H), 2.4 (br s, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.8 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５２１および５２３。
［２１］1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.32-0.39 (m, 2H), 2.0-2.03 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.5 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０９および５１１。
実施例１８
Ｎ−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１９７ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル、メタノールおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。水性相中に沈殿した固体を回収し、水で、そして酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０９７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.57-2.67 (m, 2H), 2.72 2.79 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33-7.52 (3H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.39-10.53 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４９。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例１３の出発物質の製造に関する部分の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチル（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 4189-4206）を水素化して、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アニリンを６７％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 2.7 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.53 (br s, 1H), 6.59 (m, 3H), 7.1 (t, 1H)。
実施例１に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アニリンと反応させて、必要な出発物質を７９％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.42 (s, 9H), 2.77 (t, 2H), 2.99 (br s, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.54 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４９。
実施例１９
Ｎ−（３−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．２ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。そのようにして得られた固体を、真空下において５０℃で１２時間乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１０３ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.37 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.24-2.46 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７５。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
シクロプロピルアミン（０．２７４ｇ）を、チタン（IV）イソプロポキシド（１．４２ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物に徐々に加え、その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。３−ニトロベンズアルデヒド（０．６０４ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１５１ｇ）を、順次加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。２Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。得られた水性相を、ジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミンを油状物（０．２２ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.24 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.92 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９３。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１ｇ）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．２５ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミンを油状物（１．３５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (m, 1H)。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．２ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。このようにして、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）アニリンを油状物（１．２５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.95 (t, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）アニリンと反応させた。そのようにして得られた物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として、メタノールと、１：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物との増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発物質を８７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.6 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 9.17 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７５。
実施例２０
実施例１９に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なＮ−tert−ブトキシカルボニル保護されたアミンを、トリフルオロ酢酸と反応させて、表Ｖに記載の化合物を得た。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (t, 3H), 2.07 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例９の表IIの下の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、エチルアミンと反応させて、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを４９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.03 (t, 3H), 2,29 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.51 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.02 (t, 3H), 1.4 (m, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)；
そしてそれを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）−５−メチルアニリンへと６６％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.98 (t, 3H), 1.42 (br s, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.25 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２６５。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を９６％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 1.4 (br s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７７。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 0.99 (d, 6H), 1.8 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例９の表IIの下の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、イソプロピルアミンと反応させて、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを５３％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.0 (d, 6H), 2.15 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.04 (d, 6H), 1.39 (m, 9H), 2.42 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)；
そしてそれを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンへと５７％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.04 (d, 6H), 1.38 (br s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (br s, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.23 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２７９。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を９６％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.05 (d, 6H), 1.28-1.45 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.24 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５９１。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.54 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例９の表IIの下の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メチル−５−ニトロベンジルブロミドを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを５２％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.24 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (br s, 1H), 3.8 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)；
そしてそれを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンへと変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.24 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２７７。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を７９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８９。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.26 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.0-2.06 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３３。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を８０％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３３。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７７。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を８０％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.77 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.33 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６７７。
［６］反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、４：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物中に溶解させた。塩基性ポリスチレン樹脂（メチルポリスチレンカーボネート樹脂）を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を単離した。その生成物は、次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.0-2.08 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは次のように製造した。
実施例９の表IIの下の注記［２４］の部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（J. Med. Chem., 2004, 2897-2905）を、ジボランで還元した。その反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールを用いて精製した。このようにして、３−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコールを８４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.87 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)。
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の三臭化リン（０．９４ｍｌ）の溶液を、５℃に冷却された塩化メチレン（３０ｍｌ）中の３−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコール（１．８３ｇ）の溶液に徐々に加え、得られた混合物を周囲温度で５時間撹拌した。その混合物を、冷水中に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムの添加によって中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、３−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミドを固体（１．４８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.89 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.94 (s, 1H)。
シクロプロピルアミン（１．６７ｍｌ）を、塩化メチレン（４ｍｌ）中の３−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミド（１．４８ｇ）の溶液に徐々に加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。その混合物を、２Ｎ炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミン（１．３５ｇ；約１０％のジアルキル化アミンを含有）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.26 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋：２２３。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミンへと８２％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.63 (m, 2H)；
それを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシアニリンへと９４％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.01 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２９３。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシアニリンと反応させて、必要な出発物質を９４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０５。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (m, 8H), 5.03 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１９。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−エトキシフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは次のように製造した。
硫酸ジエチル（７．１４ｍｌ）を、３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１．１５ｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）の混合物に徐々に加え、得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。その混合物を、蒸発によって濃縮し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、３−エトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．６２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.37 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.2 (s, 1H)。
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５４４ｇ）を、３−エトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．２ｇ）、シクロプロピルアミン（０．１３１ｍｌ）、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．３１６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９５ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水を加え、沈殿を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−３−エトキシ−５−ニトロベンズアミド（０．１３５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.75 (m, 1H)。
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（トルエン中の２Ｍ；３．４３ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−シクロプロピル−３−エトキシ−５−ニトロベンズアミド（０．２８６ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を６５℃で１時間撹拌した。その混合物を周囲温度に冷却した。塩酸、１，４−ジオキサンおよびメタノールの混合物を過剰に加えた。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機溶液を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１００：０〜５０：５０の塩化メチレンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製した。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−エトキシ−５−ニトロベンジル）アミン（０．１８２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.92 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋：２３７。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−エトキシ−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−エトキシ−５−ニトロベンジル）アミンへと８１％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)；
それを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−エトキシアニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 3.87 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.9 (s, 1H), 6.0 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３０７。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−エトキシアニリンと反応させて、必要な出発物質を５２％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６１９。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 0.2-0.25 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.38 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
出発物質として用いられたＮ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−メトキシフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
ジボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ；４０ｍｌ）を、２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．９７ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物に滴下し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を反応混合物に徐々に加えて、過剰の還元剤を破壊した。その反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１００：０〜９５：５の塩化メチレンおよびメタノールの勾配を用いて精製した。このようにして、２−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（１．２４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 5.41 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.88 (m, 1H)。
直ぐ下の注記［９］の出発物質の製造に関する部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコールを、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて、２−メトキシ−４−ニトロベンジルブロミドを９０％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.83 (m, 2H)。
上の注記［６］の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−メトキシ−４−ニトロベンジルブロミドを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）アミンを９２％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.7 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋：２２３。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）アミンへと９０％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.38 (br s, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)；
それを、順次、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−メトキシアニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.52 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.3 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.08 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.69 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２９３。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−メトキシアニリンと反応させて、必要な出発物質を８６％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 2.42 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０５。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.27 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９３。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−フルオロフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは次のように製造した。
水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ；７．３ｍｌ）を、メチル−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（JCS Chem. Comm., 1993, 921-922；２．９ｇ）およびジエチルエーテル（６０ｍｌ）の混合物に徐々に加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水および２Ｎ塩酸水溶液を、順次加え、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、油状物を得、それを放置して結晶化させて、３−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（２．０５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.64 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.06 (s, 1H)。
四臭化炭素（５ｇ）を、３−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール（１．７２ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．４３ｇ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物に滴下し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および塩化メチレンの混合物を用いて精製した。このようにして、３−フルオロ−５−ニトロベンジルブロミドを油状物（２．２ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.84 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.24 (s, 1H)。
上の注記［６］の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて、３−フルオロ−５−ニトロベンジルブロミドを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）アミンを８９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.02 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋：２１１。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）アミンへと９５％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.54 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (m, 1H)；
それを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−フルオロアニリンへと９９％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.22 (s, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−フルオロアニリンと反応させて、必要な出発物質を４９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.49 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５９３。
［１０］1H NMR: (DMSOd6) 0.25-0.32 (m, 2H), 0.33-0.42 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０９および５１１。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−４−クロロフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
シクロプロピルアミン（０．９ｍｌ）および酢酸（０．７４４ｍｌ）を、順次、塩化メチレン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．８６ｇ）の撹拌溶液に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．７４４ｇ）を、少量ずつ１時間で加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を、部分蒸発によって濃縮し、そしてジエチルエーテルと飽和炭酸水素カリウム水溶液とに分配した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）アミンを油状物（２．０５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.31 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.01 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.37 (m, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）アミンへと９７％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.63 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.56 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.16 (m, 1H)；
それを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−４−クロロアニリンへと５９％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.52 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.99 (m, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−４−クロロアニリンと反応させて、必要な出発物質を８１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.64 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.37 (br s, 9H), 2.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０９および６１１。
［１１］1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.28 (m, 2H), 0.33-0.4 (m, 2H), 2.01-2.1 (m, 1H), 2.6 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０９および５１１。
出発物質として用いられたＮ−［４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−クロロフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
２−クロロ−４−ニトロトルエン（０．５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５５ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．０１ｇ）および四塩化炭素（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ加熱して３時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９５：５〜９３：７の石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および酢酸エチルの勾配を用いて精製した。このようにして、２−クロロ−４−ニトロベンジルブロミド（０．３６７ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 4.6 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
実施例９の表IIの下の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−クロロ−４−ニトロベンジルブロミドを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）アミンを８４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.27 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.94 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）アミンへと９８％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.63 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.61 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.29 (s, 1H)；
それを、順次、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−クロロアニリンへと８３％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.34 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.86 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２９７および２９９。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−３−クロロアニリンと反応させて、必要な出発物質を８１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H), 2.47 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０９および６１１。
［１２］反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、５：１の塩化メチレンおよびエタノールの混合物中に溶解させた。塩基性ポリスチレン樹脂（メチルポリスチレンカーボネート樹脂）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。そのようにして得られた物質を、塩化メチレン中に溶解させ、マレイン酸（１当量）を加えた。得られた沈殿を単離した。そのようにして得られたマレイン酸塩は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.76 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.36 (t, 1H), 6.04 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
上の注記［７］の出発物質の製造に関する部分の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、５−ニトロイソフタル酸モノメチルを、シクロプロピルアミンと反応させて、Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシカルボニル−５−ニトロベンズアミドを４７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.63 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.03 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−２６３。
水（２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．５２ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のＮ−シクロプロピル−３−メトキシカルボニル−５−ニトロベンズアミド（２ｇ）の溶液に加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２へと酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−３−カルボキシ−５−ニトロベンズアミド（１．７４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.63 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５１。
上の注記［７］の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−カルボキシ−５−ニトロベンズアミドを、ボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロベンジル）アミンを５２％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.26 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.89 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 5.11 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２３。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロベンジル）アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロベンジル）アミンへと８９％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)；
それを、順次、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチルアニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.0 (br s, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.41 (s, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を９４％収率で得た。
［１３］反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、５：１の塩化メチレンおよびエタノールの混合物中に溶解させた。塩基性ポリスチレン樹脂（メチルポリスチレンカーボネート樹脂）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。そのようにして得られた物質を、塩化メチレン中に溶解させ、マレイン酸（１当量）を加えた。得られた沈殿を単離した。そのようにして得られたマレイン酸塩は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.73 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１９。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシメチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
過剰のヨウ化メチルを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−５−ニトロベンジル）アミン（０．６３ｇ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．２３４ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシメチル−５−ニトロベンジル）アミン（０．６５７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシメチル−５−ニトロベンジル）アミンを、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシメチルアニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (s, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メトキシメチルアニリンと反応させて、必要な出発物質を８４％収率で得た。
［１４］1H NMR: (DMSOd6) 0.16-0.22 (m, 2H), 3.31-0.38 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.1 (br s, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル］フェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
２−（３−ニトロフェニル）エチルブロミド（J. Med. Chem., 1977, 20, 1020；０．６９ｇ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（０．６８４ｇ）の溶液に、周囲温度で徐々に加えた。得られた混合物を、撹拌し且つ加熱して１２時間還流させた。混合物を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテルと希炭酸水素ナトリウム水溶液との分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミンを油状物（０．５５０ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.17 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.85 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.06 (m, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２０７。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミンへと８１％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.49 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.08 (m, 2H)；
それを、順次、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル］アニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.49 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.44 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.37 (m, 2H), 6.9 (m, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル］アニリンと反応させて、必要な出発物質を８４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.51 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.06 (t, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８９。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 0.18-0.25 (m, 2H), 0.33-0.4 (m, 2H), 2.1-2.16 (m, 1H), 2.4-2.46 (br s, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０５。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；０．１２ｇ）を、５℃に冷却されたＤＭＦ（７ｍｌ）中の２−シクロプロピルアミノエタノール（J. Med. Chem., 1973, 16, 736；０．３０３ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−フルオロニトロベンゼン（０．２８２ｇ）の溶液を滴下し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２へと酸性にした。その水性混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水性相を、４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９７：３の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］アミン（０．２７ｇ）を得た。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］アミンを、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］アミンへと９０％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)；
それを、順次、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ］アニリンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.12 (m, 2H), 6.88 (t, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ］アニリンと反応させて、必要な出発物質を９１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.6 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.5 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 4.05 (m, 8H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０５。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 3.28-3.33 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.8-4.87 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；０．０４８ｇ）を、５℃に冷却されたＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（Organic Letters 2002, 4, 1859；０．２１ｇ）の撹拌溶液に加え、混合物を５℃で５分間撹拌した。２−フルオロ−４−ニトロアニソール（０．１７１ｇ）を加え、反応混合物を６０℃に３時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ６へと酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびジエチルエーテルの混合物を用いて精製した。このようにして、３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを油状物（０．１９８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.84 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H)。
３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．１９ｇ）、１０％炭素上白金（０．０３ｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、３−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．１６８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.62 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.68 (d, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、３−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させて、必要な出発物質を８４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.99(s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−６０５。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 1.39-1.48 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−メトキシフェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．５５２ｇ）、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．３３８ｇ）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．５５２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６２９ｇ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ６０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびジエチルエーテルの混合物を用いて精製した。このようにして、（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．６０５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 1.79 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (d, 1H)。
（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．９１ｇ）、１０％炭素上パラジウム触媒（０．１５ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、（２Ｓ）−２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．８３ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 1.78 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.64 (d, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、（２Ｓ）−２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させて、必要な出発物質を９３％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.38-1.41 (m, 9H), 1.81 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３５。
［１８］1H NMR: (DMSOd6) 1.44-1.54 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.8-1.89 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３９および５４１。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−クロロフェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
直ぐ上の注記［１７］の出発物質の製造に関する部分の最初の二つの段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを、２−クロロ−５−ニトロフェノールと反応させて、（２Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを９０％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.96 (m, 1H)；
それを、順次、（２Ｓ）−２−（５−アミノ−２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルへと８２％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.78 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、（２Ｓ）−２−（５−アミノ−２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させて、必要な出発物質を９４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.35-1.38 (m, 9H), 1.8 (m, 1H), 1.95-2.0 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３９および６４１。
［１９］1H NMR: (DMSOd6) 1.48-1.59 (m, 1H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.37(s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３９および５４１。
出発物質として用いられたＮ−｛４−［（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ］−３−クロロフェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
直ぐ上の注記［１７］の出発物質の製造に関する部分の最初の二つの段落に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを、２−クロロ−４−ニトロフェノールと反応させて、（２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを８１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H)；
それを、順次、（２Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルへと９２％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 4.91 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.85 (m, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、（２Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させて、必要な出発物質を９４％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.41 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３９および６４１。
［２０］1H NMR: (DMSOd6) 0.25-0.31 (m, 2H), 0.34-0.4 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１８。
出発物質として用いられたＮ−｛３−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）アセトアミド］フェニル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
α−クロロ−３−ニトロアセトアニリド（０．８６ｇ）、シクロプロピルアミン（０．９１２ｇ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ加熱して１６時間還流させた。その混合物を、蒸発によって濃縮し、そして残留物を、ジエチルエーテルと２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、α−シクロプロピルアミノ−３−ニトロアセトアニリドを油状物（０．９ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.3 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.69 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３６。
実施例１９の出発物質の製造に関する関係のある部分に記載されたのに類似した手順を用いて、α−シクロプロピルアミノ−３−ニトロアセトアニリドを、α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３−ニトロアセトアニリドへと７０％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.1-1.47 (br s, 9H), 2.68 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.91 (m, 6H), 8.63 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３６；
そして、順次、α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３−アミノアセトアニリドへと９５％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.33-1.47 (br s, 9H), 2.63 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.9 (m, 2H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、α−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３−アミノアセトアニリドと反応させて、必要な出発物質を８１％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.32-1.41 (br s, 9H), 2.65 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６１８。
実施例２１
Ｎ−（４−クロロ−３−エチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
エチルアミン（０．０２４ｇ）を、Ｎ−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．０８ｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０７２ｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．２ｍｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）および塩化メチレン（０．６ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.05 (t, 3H), 2.04(br s 1H), 2.57 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９７。
出発物質として用いられたＮ−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例１７の表IVの下の注記［１３］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを酸化して、必要な生成物を３９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６８。
実施例２２
実施例２１に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なＮ−（３−ホルミルフェニル）−２−ピラゾール−１−イルアセトアミドを、適当なアミンまたは複素環と反応させて、表VIに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々の必要なアミンまたは複素環出発物質は、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１１および５１３。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 1.72 (s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２３および５２５。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 1.03 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２７および５２９。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 0.08-0.14 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 1H), 2.1 (br s, 1H), 2.41 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２３および５２５。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 1.52-1.61 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３９および５４１。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 1.51-1.72 (m, 3H), 1.83-1.93 (s, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５５３および５５５。
実施例２３
Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ）および酢酸（０．０１３ｇ）を、順次、Ｎ−（３−アゼチジン−３−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；０．０２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の撹拌混合物に加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２１。
実施例２４
Ｎ−（５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、２−アミノ−５−ヒドロキシメチルチアゾール（Farmaco, 1989, 44, 1011-30）と反応させて、標題化合物を５５％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.41 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４３。
実施例２５
Ｎ−（５−ジメチルアミノメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
塩化チオニル（０．０６６ｍｌ）を、０℃に冷却された塩化メチレン（３ｍｌ）中のＮ−（５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１ｇ）の撹拌懸濁液に加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−（５−クロロメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを生じ、それを、更に精製することなく用いた。ＤＭＡ（１．２ｍｌ）およびジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ，０．９１ｍｌ）を、順次加え、その混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘Symmetry’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）および溶離剤として水（２％酢酸含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０５５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７０。
実施例２６
Ｎ−［５−（Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）チアゾール−２−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例２５に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（５−クロロメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを、シクロプロピルアミンと反応させて、標題化合物を６２％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.19-0.26 (m, 2H), 0.3-0.37 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 0.84 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.32 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８２。
実施例２７
Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］チアゾール−２−イル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例２５に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（５−クロロメチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを、２−メチルプロパ−２−エン−１イルアミンと反応させて、標題化合物を５７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.68 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.79 (br s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.33 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６。
実施例２８
Ｎ−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を２−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンと反応させて、Ｎ−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを７５％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.1 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 3.9 (2s, 6H), 4.66 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質（１．３２ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．６４ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。水を、反応混合物に加えた。得られた沈殿を集め、順次、水でおよび酢酸エチルで洗浄し、真空下において五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．８８３ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.43 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)。
出発物質として用いられた２−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンは、次のように製造した。
tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４４ｇ）およびイミダゾール（０．６５ｇ）を、順次、ＤＭＦ（９ｍｌ）中の２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン（J. Med. Chem., 2001, 44, 78-93；１．０８ｇ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。水を加え、沈殿を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、２−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（１．６１ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.1 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.58 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 7.82 (m, 1H)。
実施例２９
Ｎ−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例２８の第一段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、２−アミノ−６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンと反応させて、Ｎ−［６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを７０％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.1 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５５１。
そのようにして得られた物質を、実施例２８の第二段落に記載されたのに類似した手順を用いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させた。このようにして、標題化合物を７７％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.43 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.8 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３７。
出発物質として用いられた２−アミノ−６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンは、次のように製造した。
実施例２８の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（国際特許出願ＷＯ０１／１７９９５号）を、tert−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、２−アミノ−６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンを７９％収率で得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.1 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.51 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.38 (t, 1H)。
実施例３０
Ｎ−（４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
メタンスルホニルクロリド（０．２７５ｍｌ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．８５ｇ）、トリエチルアミン（０．５６２ｍｌ）およびＤＭＡ（２０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌した。水をその混合物に加え、沈殿を回収し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１０：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−（４−メシルオキシメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．９８４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１５。
そのようにして得られた物質の一部分（０．１３ｇ）を、ＤＭＡ（１ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（１ｍｌ）中のジメチルアミン（０．１６５ｍｌ）の溶液、ヨウ化カリウム（０．０１３ｇ）および炭酸カリウム（０．０５２ｇ）を、順次加えた。得られた混合物を、マイクロ波オーブン中で９０℃に１．５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９５：５〜８８：１２の塩化メチレンおよびメタノールの勾配を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０４７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 6H), 3.4 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋：４６４。
実施例３１
実施例３０に記載されたのに類似した手順を用いて、適当なＮ−（メシルオキシメチルピリジン−２−イル）−２−（４−キナゾリン−４−イルオキシピラゾール−１−イル）アセトアミドを、適当なアミンまたは複素環と反応させて、表VIIに記載の化合物を得た。特に断らない限り、各々の必要なアミンまたは複素環出発物質は、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.37 (br s, 1H), 2.51 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 1.68 (s, 3H), 2.44 (br s, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (br s, 1H), 3.85 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 0.2-0.26 (m, 2H), 0.3-0.36 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.91 (br s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 0.05-0.11 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 1.63-1.76 (m, 4H), 2.39-2.47 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
Ｎ−（６−メシルオキシメチルピリジン−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、中間体として８６％収率で得、次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 3.3 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.98 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５１３。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 1.72 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.83 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.29 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.8 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 1.66-1.75 (m, 4H), 2.47-2.53 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.85 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
実施例３２
Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０５ｇ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１５ｇ）、２−アミノ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン（０．０９２ｇ）、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．０６１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、沈殿を単離し、順次、水でおよび酢酸エチルで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１１２ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８０。
出発物質として用いられた２−アミノ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリジンは、次のように製造した。
２−メチルアミノエタノール（０．４８１ｍｌ）を、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．３ｇ）およびエタノール（４ｍｌ）の撹拌懸濁液に加え、その混合物を加熱して３日間還流させた。混合物を、周囲温度に冷却し、蒸発によって濃縮した。残留物を、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ニトロピリジン（０．２５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.84 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.14 (m, 1H)。
そのようにして得られた物質、過剰の酸化白金触媒、エタノール（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物を、５気圧の水素下で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。このようにして、２−アミノ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン（０．２０５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.83 (s, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.12 (br s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.74 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６８。
実施例３３
実施例３２に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なピリジルアミンと反応させて、表VIIIに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々のピリジルアミン出発物質は、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 1.85-1.93 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.4 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９２。
出発物質として用いられた２−アミノ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジンは、次のように製造した。
実施例３２の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、５−ブロモ−２−ニトロピリジンを、３−ヒドロキシピロリジンと反応させて、５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−ニトロピリジンを６４％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.78 (s, 1H), 2.21 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.74 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (m, 1H)；
それを、順次、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジンへと９８％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3): 2.05 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.99 (br s, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)。
［２］２−アミノ−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ピリジンを、ヘテロアリールアミンとして用いた。このようにして、Ｎ−［５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを７０％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.49 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.95 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.71 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６２。
そのようにして得られた物質を、塩化メチレン中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸水溶液で、周囲温度において１時間処理した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、１：１９の７Ｍメタノール性アンモニア溶液および塩化メチレンの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、必要な生成物を６１％収率で得たが、それは、次の特性決定データを示した：質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
出発物質として用いられた２−アミノ−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ピリジンは、次のように製造した。
シクロプロピルアミン（０．２１ｍｌ）を、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．４１ｇ）、炭酸セシウム（１．４４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３３８ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．０４５ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を９０℃に３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−シクロプロピルアミノ−２−ニトロピリジン（０．３２２ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.62 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (m, 1H)。
５−シクロプロピルアミノ−２−ニトロピリジン（０．２９ｇ）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０．３９ｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ７５℃に２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９０：１０〜６０：４０の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの勾配を用いて精製した。このようにして、５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−２−ニトロピリジン（０．４８ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 3.02 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (m, 1H)。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．０２７ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、２−アミノ−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ピリジン（０．３４９ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.5 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.95 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５０。
［３］２−アミノ−５−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジンを、ヘテロアリールアミンとして用いた。このようにして、Ｎ−［５−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを５４％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.41 (br s, 9H), 3.3 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.7 (m, 2H)。
そのようにして得られた物質を、直ぐ上の注記［２］に記載されたのに類似した手順を用いて、塩酸で処理した。このようにして、必要な生成物を５６％収率で得たが、それは、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.2 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.69 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
出発物質として用いられた２−アミノ−５−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジンは、次のように製造した。
上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、５−ブロモ−２−ニトロピリジンを、２−メトキシエチルアミンと反応させ、そして５−（２−メトキシエチルアミノ）−２−ニトロピリジンへと７９％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3) 3.41 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)；
それを、順次、５−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−２−ニトロピリジンへと１００％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3) 1.49 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (m, 1H)；
そしてそれを、順次、２−アミノ−５−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジンへと７７％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3) 1.26 (br s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.93 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２６８。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 0.35-0.43 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.37 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 0.36-0.42 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 4H) 4.29-4.4 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５５０。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 0.36-0.43 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
出発物質として用いられた２−アミノ−４−シクロプロピルアミノピリジンは、次のように製造した。
４−クロロピリジン−２−カルボン酸（１ｇ）、シクロプロピルアミン（０．６６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１７０℃に５分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして分取ＨＰＬＣ Ｃ１８逆相カラム（Waters‘Oasis ＭＣＸ６’カラム；５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）へと送達した。そのカラムを、１００：０〜１７：３の水およびメタノールの勾配で溶離した。このようにして、４−シクロプロピルアミノピリジン−２−カルボン酸（０．５１ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.51 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.3 (m, 1H)。
ジフェニルホスホリルアジド（１．４５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）を、順次、４−シクロプロピルアミノピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ）、tert−ブタノール（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を加熱して５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０：５０：０〜９：９：２の塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの勾配を用いて精製した。このようにして、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノピリジン（０．５６ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.54 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.51 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.84 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５０。
そのようにして得られた物質を、塩化メチレン中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸水溶液で、周囲温度において１時間処理した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、１：１９の７Ｍメタノール性アンモニア溶液および塩化メチレンの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノール〜１９：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の勾配を用いて精製した。このようにして、２−アミノ−４−シクロプロピルアミノピリジンを３２％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.54 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１５０。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 0.37-0.42 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.3-4.38 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.33 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５５０。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 1.91-1.98 (m, 4H), 3.2-3.27 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.26 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
出発物質として用いられた２−アミノ−４−ピロリジン−１−イルピリジンは、次のように製造した。
２−アミノ−４−クロロピリジン（Org. Prep. and Proced., 1997, 29, 117；１ｇ）およびピロリジン（２．５９ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２０５℃に３０分間加熱した。反応混合物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１０：１の塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発物質（１．０５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.0 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.49 (br s, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.69 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６４。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 1.98-2.01 (m, 4H), 3.19-3.29 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.29-4.37 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.27 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２０。
［１０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６４。
［１１］1H NMR: (DMSOd6) 3.19-3.27 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９２。
出発物質として用いられた２−アミノ−４−モルホリノピリジンは、直ぐ上の注記［８］に記載されたのに類似した手順を用いて、２−アミノ−４−クロロピリジンとモルホリンの反応によって製造した。必要な出発物質は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (CDCl3) 3.26 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.71 (br s, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.76 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８０。
［１２］1H NMR: (DMSOd6) 3.21-3.25 (m 4H), 3.35 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３６。
［１３］1H NMR: (DMSOd6) 3.2-3.27 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 4H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.29-4.37 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８０。
［１４］1H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.41-3.5 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (br s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−４７８。
出発物質として用いられた２−アミノ−６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジンは、次のように製造した。
２−アミノ−６−クロロピリジン（１．５ｇ）、２−メトキシエチルアミン（３．０４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２１０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発物質（０．３８ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 3.76 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.14 (br s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.21 (t, 1H)。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５２２。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.4-3.49 (m, 4H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 5.09 (br s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５６６。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 1.89-1.99 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.10 (br s, 2H), 6.18 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
出発物質として用いられた２−アミノ−６−ピロリジン−１−イルピリジンは、次のように製造した。
２−アミノ−６−クロロピリジン（０．５ｇ）、ピロリジン（１．３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２０５℃に３０分間加熱した。反応混合物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発物質（０．３６ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.94 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (br s, 2H), 5.75 (m, 2H), 7.23 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１６４。
［１８］1H NMR: (DMSOd6) 1.88-2.01 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.73-3.8 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H), 5.1 (br s, 2H), 6.18 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２０。
［１９］1H NMR: (DMSOd6) 1.89-1.99 (m, 4H), 3.6 (s, 6H), 3.37-3.41 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.3-4.36 (m, 4H), 5.1 (br s, 2H), 6.18 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６４。
［２０］1H NMR: (DMSOd6) 3.43-3.49 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.33 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−４９０。
出発物質として用いられた２−アミノ−６−モルホリノピリジンは、次のように製造した。
上の注記［１７］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、２−アミノ−６−クロロピリジンを、モルホリンと反応させて、必要な出発物質を６９％収率で得た。
1H NMR: (CDCl3) 3.43 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.2 (br s, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.31 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８０。
［２１］1H NMR: (DMSOd6) 3.34 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５３４。
［２２］1H NMR: (DMSOd6) 3.36 (s, 6H), 3.43-3.48 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 5.1 (br s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５７８。
実施例３４
Ｎ−［５−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）および２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．０７６ｇ）を、順次、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．１５ｇ）、３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（０．０８４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水を加え、沈殿を単離し、そして分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０９ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.61-0.67 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 1.82-1.9 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
実施例３５
実施例３４に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を、適当なアニリンまたはヘテロアリールアミンと反応させて、表IXに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、出発物質として必要な各々のアニリンまたはヘテロアリールアミンは、商業的に入手可能であった。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.22 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.8 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.22 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８０。
［３］1H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６。
［４］1H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 2.82 (t, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.77 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８４および４８６。
出発物質として用いられた４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）アニリンは、次のように製造した。
ジボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ，８０ｍｌ）を、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（国際特許出願ＷＯ０２／２８８２５号；８．６４ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の撹拌混合物に滴下し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水を、反応混合物に徐々に加えた後、２Ｎ塩酸水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として２０：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）エタノールを固体（６．４ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.97 (t, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.82 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.24 (m, 1H)。
そのようにして得られた物質の一部分（１ｇ）、炭素上白金触媒（０．１５ｇ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）アニリン（０．８６ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.68 (t, 2H), 3.53 (q, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.97 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １７２。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 1.11 (d, 3H), 2.88-3.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.68 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.39-5.44 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０９。
出発物質として用いられた４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メトキシアニリンは、次のように製造した。
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミン（０．１６４ｇ）を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（J. Med. Chem., 1997, 2674；０．２５ｇ）、炭酸カリウム（０．３ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の撹拌混合物に加え、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１００：０〜９５：５の塩化メチレンおよびメタノールの勾配を用いて精製した。このようにして、４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メトキシニトロベンゼン（０．２８３ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.32 (d, 3H), 1.59 (br s, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 7.97 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．０２７ｇ）および酢酸エチルの混合物を、１．５気圧の水素下において周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メトキシアニリン（０．２６ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.09 (d, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.6 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.43 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９７。
［７］1H NMR: (DMSOd6) 1.07 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.66 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２３。
出発物質として用いられた４−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシアニリンは、次のように製造した。
上の注記［６］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンを、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルアミンと反応させ、そして４−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシニトロベンゼンへと９２％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3) 1.27 (d, 3H), 1.75 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (q, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 7.98 (d, 1H)；
それを、順次、還元によって、必要な出発物質へと１００％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.05 (d, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.5 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１１。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 3.04-3.12 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.42-5.48 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９５。
出発物質として用いられた４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシアニリンは、次のように製造した。
上の注記［６］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンを、２−ヒドロキシエチルアミンと反応させ、そして４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシニトロベンゼンへと７９％収率で変換した。
1H NMR: (CDCl3) 3.39 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.12 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.99 (d, 1H)；
それを、順次、還元によって、必要な出発物質へと７８％収率で変換した。
1H NMR: (DMSOd6) 2.98 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.42 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１８３。
［９］1H NMR: (DMSOd6) 0.33-0.4 (m, 2H), 0.62-0.7 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられた３−シクロプロピルアミノアニリンは次のように製造した。
（１−エトキシシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（０．７３６ｍｌ）を、３’−アミノアセトアニリド（０．５ｇ）、酢酸（１．９ｍｌ）、モレキュラーシーブ３’（０．５ｇ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物に加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．９４３ｇ）を加え、得られた混合物を加熱して１６時間還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として３：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物を用いて精製した。このようにして、３’−シクロプロピルアミノアセトアニリド（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.51 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.16 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）およびエタノール（６ｍｌ）の混合物を、８０℃に７時間加熱した。その混合物を、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ７へと中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１〜９：１の塩化メチレンおよび酢酸エチルの溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、３−シクロプロピルアミノアニリン（０．０９４ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.5 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.2 (m, 2H), 6.96 (t, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１４９。
［１０］1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.7-7.74 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７３。
［１１］２，３−エチレンジオキシアニリン（J. Med. Chem., 1995, 38, 4044）を、出発物質として用いた。生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.21-4.31 (m, 4H), 4.31-4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
［１２］1H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.17-4.29 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.18(s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
［１３］1H NMR: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 3.75-3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.32-4.37 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.1 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９４。
［１４］1H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９４。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 3.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられた６−アミノ−２−オキソインドリンは、ドイツ特許出願ＤＥ１０２２８０９０号に記載されている。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 3.3 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 4.15 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１４。
出発物質として用いられた３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンは、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンから、国際特許出願ＷＯ９５／１５９５２号（その実施例３）に記載されたのに類似した手順を用いて製造した。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンを、２−メトキシエタノールと反応させて、３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ニトロベンゼンを生じ、それを順次、還元して、３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２０１。
［１８］反応混合物を、４５℃に２．５時間加熱した。水（５ｍｌ）を加え、固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において４０℃で一晩乾燥させた。そのようにして得られた生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 5.0 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６８。
出発物質として用いられた５−アミノ−３−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールは、次のように製造した。
アセトニトリル（１１．４８ｍｌ）を、無水１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；８．７９ｇ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−メトキシ酪酸メチル（２５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、塩化メチレンと水とに分配した。水性層を、濃塩酸でｐＨ２へと酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を蒸発させた。そのようにして得られた残留する油状物（２５．８ｇ）、ヒドラジン一水和物（１０．６ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、７０℃に１２時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−３−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールを油状物（４．８８ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.85 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 5.4 (s, 1H)。
［１９］1H NMR: (DMSOd6) 0.85 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 3.2 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 4.35 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２３。
出発物質として用いられた５−アミノ−２−（２−イソブトキシエトキシ）ピリジンは、次のように製造した。
２−イソブトキシエタノール（６．９８ｇ）を、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム［鉱油中６０％分散、２．３６ｇ（引き続き、ペンタンで洗浄）］の撹拌懸濁液に滴下し、その混合物を周囲温度で、水素ガスの発生が止むまで撹拌した。そのようにして得られた溶液を、０℃に冷却されたＤＭＡ（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１０ｇ）の撹拌溶液に、１５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、そして更に１５分間で周囲温度に暖めた。その混合物を、氷水混合物中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−（２−イソブトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン（微量のＤＭＡおよび２−イソブトキシエタノールを含有）を油状物（１２．９ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.91 (d, 6H), 1.89 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.06 (d, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２４１。
そのようにして得られた物質、１０％炭素上パラジウム触媒（１ｇ）およびエタノール（３２０ｍｌ）の混合物を、１．３気圧の水素下で１時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１：１混合物〜２：３混合物）を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−２−（２−イソブトキシエトキシ）ピリジンを油状物（８．７４ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.91 (d, 6H), 1.89 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.63 (m, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１１。
［２０］1H NMR: (DMSOd6) 0.85 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 3.2 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 4.4 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２４。
出発物質として用いられた５−アミノ−２−（２−イソブトキシエトキシ）ピリミジンは、次のように製造した。
２−イソブトキシエタノール（１．５３ｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散、０．６２ｇ）の撹拌懸濁液に加え、その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．９ｇ）を加え、得られた混合物を加熱して１時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留する油状物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として３：２のイソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物を用いて精製した。このようにして、５−ブロモ−２−（２−イソブトキシエトキシ）ピリミジンを油状物（２．３５ｇ）として得た。
そのようにして得られた物質、ベンゾフェノンイミン（１．６３ｇ）、酢酸パラジウム（０．０５８ｇ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２２ｇ）、炭酸セシウム（４．２ｇ）および１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ加熱して５時間還流させた。その混合物を、周囲温度に冷却し、そして塩化メチレンと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。そのようにして得られた残留する油状物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして２Ｎ塩酸水溶液（６０ｍｌ）を加え、得られた混合物を激しく１時間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留する油状物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジエチルエーテルおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。そのようにして得られた油状物を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。得られた固体を集め、真空下で乾燥させた。このようにして、５−アミノ−２−（２−イソブトキシエトキシ）ピリミジン（１．２２ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 0.89 (d, 6H), 1.87 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 8.03 (s, 2H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１２。
［２１］反応混合物を、４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。そのようにして得られた物質を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。そのようにして得られた生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 4.0 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 6.2 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５１。
出発物質として用いられた４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンは、国際特許出願ＷＯ２００４／０４１８２９号（その実施例１４）に記載されている。
［２２］1H NMR: (DMSOd6) 3.2 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−４４７。
出発物質として用いられた５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジンは、Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4914 に記載されている。
［２３］反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として４７：３の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。そのようにして得られた生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.2 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４。
出発物質として用いられた５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（油中６０％分散；０．１２６ｇ）を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ホルムアミジン（J. Med. Chem., 2003, 46, 3060；０．５６４ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（０．２８２ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ホルムアミジン（０．５３７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.1 (s, 6H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質、水酸化カリウム（０．３０２ｇ）、水（１ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ７５℃に１６時間加熱した。得られた混合物を、水で希釈し、そして塩化メチレンおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２９ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.2 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)。
［２４］反応混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃に４分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、そして分取ＨＰＬＣにより、実施例３４に記載のように精製した。そのようにして得られた生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.65 (br s, 4H), 2.45 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.2 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４２。
出発物質として用いられた６−アミノ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドールは、次のように製造した。
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の６−ニトロインドール（３．２５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；１．６９ｇ）の撹拌懸濁液に滴下し、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、２−ピロリジン−１−イルエチルクロリド塩酸塩（７．０５ｇ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、撹拌し且つ８０℃に３時間加熱した。その混合物を、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、エタノールで希釈し、０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル中の飽和塩化水素溶液を加えた。沈殿を単離し、濾液を蒸発させて、第二バッチの生成物を与えた。このようにして、６−ニトロ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドール塩酸塩（２．８９ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.85 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.7 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質の一部分（０．９５ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．２ｇ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、６−アミノ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドールを油状物（０．８６３ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.65 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.7 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.75 (br s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H)。
［２５］ＤＭＡを、反応溶媒としてＤＭＦの代わりに用い、そして反応混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃に４分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、そして分取ＨＰＬＣにより、実施例３４に記載のように精製した。そのようにして得られた生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.65 (br s, 4H), 2.45 (br s, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.0 (s, 6H), 4.25 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４２。
出発物質として用いられた５−アミノ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドールは、次のように製造した。
上の注記［２４］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、５−ニトロインドールを、２−ピロリジン−１−イルエチルクロリドと反応させた。反応終了時に、反応混合物を、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−ニトロ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドールを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.6 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.55 (s, 1H)；
それを、順次、水素化して、５−アミノ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）インドールを得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.65 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.7 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.45 (br s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H)。
実施例３６
Ｎ−［３−ジメチルアミノメチル−２−メチルインドール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０７ｇ）を、Ｎ−（３−ホルミル−２−メチルインドール−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．１２５ｇ）およびジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ，０．３ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０７５ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５１４。
出発物質として用いられたＮ−（３−ホルミル−２−メチルインドール−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
３−ホルミル−２−メチル−５−ニトロインドール（０．３ｇ）、酸化白金（０．０３ｇ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−２−メチルインドール−３−カルバルデヒド（０．１３３ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.68 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質を、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４ｇ）、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．０８１ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水を加え、沈殿を単離し、順次、水でおよび酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、Ｎ−（３−ホルミル−２−メチルインドール−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．２５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.67 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.95 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８７。
実施例３７
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、適当な２−（ピラゾール−１−イル）酢酸を適当なアニリンと反応させて、表Ｘに記載の化合物を生じた。特に断らない限り、各々のアニリンまたはヘテロシクリルアミン出発物質は、商業的に入手可能であった。
下の化合物［１］〜［１４］各々については、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）の代わりに用い、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水を加え、沈殿を濾過によって回収し、そして分取ＨＰＬＣにより、Waters‘Symmetry’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）および溶離剤として水（２％酢酸含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。
特に断らない限り、下の化合物［１５］〜［２７］各々については、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、得られた混合物を、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）中に注入し、それを、水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物で溶離した。
Figure 2008515961
Figure 2008515961
Figure 2008515961
注記 生成物は、下に示される特性決定データを与えた。
［１］1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３３。
出発物質として用いられた２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸は、次のように製造した。
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２号、その実施例１；２．５ｇ）を、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸tert−ブチル（１．８１ｇ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ）およびＤＭＡの撹拌混合物に加え、得られた混合物を、アルゴン下において１００℃で１時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、水を加え、沈殿を濾過によって集め、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、２−［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（３．５ｇ）を得、それを、更に精製することなく用いた。
そのようにして得られた物質、１０％炭素上パラジウム（０．５ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．８１ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固体を生じ、それを、逐次的に、ジエチルエーテル、水、そして更に、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（２．６６ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
アゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍｌ）を、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（０．３ｇ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．１０４ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３２ｇ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として９：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルをガム（０．３１ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７０。
そのようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンを加え、溶媒を真空下で蒸発除去した。この工程を２回繰り返した。残留する油状物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物下で摩砕した。得られた固体を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．２２ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１４。
［２］1H NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０８。
出発物質として用いられた２−（４−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸は、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（０．７０９ｍｌ）を、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（１．１２ｇ）、２−ブロモエタノール（０．２３４ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチル（１．２８５ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７９。
そのようにして得られた物質の一部分（０．３８３ｇ）、１−アセチルピペラジン（０．１７４ｇ）、炭酸カリウム（０．２２１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１３３ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−（４−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチルを得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.55 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２７。
そのようにして得られた生成物から、その tert−ブチル基を、直ぐ上の注記［１］の部分の最後の段落に記載されたのに類似した手順を用いて開裂した。このようにして、２−（４−｛７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸（０．３６３ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−４６９。
［３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８０。
出発物質として用いられた２−（４−｛７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸は、次のように製造した。
直ぐ上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分の最後の二つの段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを、１−メチルピペラジンと反応させて、２−（４−｛７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチルを得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.55 (s, 9H), 2.4 (s, 3H), 2.6- 2.9 (m, 8H), 3.0 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９８；
それを、順次、トリフルオロ酢酸で処理して、必要な出発物質を与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４３。
［４］1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５８１。
出発物質として用いられた２−（４−｛７−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸は、次のように製造した。
直ぐ上の注記［２］の出発物質の製造に関する部分の最後の二つの段落に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、２−（４−｛７−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチルを得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５００；
それを、順次、トリフルオロ酢酸で処理して、必要な出発物質を与えた。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４４。
［５］1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３３。
［６］1H NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５９０。
［７］1H NMR: (DMSOd6 および CF3CO2D) 2.15 (s, 3H), 2.3 (br s, 4H), 2.5 (br s, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６２。
［８］1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６３。
［９］1H NMR: (DMSOd6 および CF3CO2D) 1.6 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６１。
出発物質として用いられた２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミンは、Australian Journal of Chemistry, 1980, 33, 675-680 に記載の手順によって製造した。
［１０］1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 4H), 4.3 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
［１１］1H NMR: (DMSOd6) 2.1 (s, 3H), 2.3 (br m, 4H), 2.8 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (m, 4H), 4.3 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７６。
［１２］1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 4H), 4.3 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７７。
［１３］酢酸出発物質は、２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および該当する７−（２−トリフルオロアセトキシエトキシ）化合物の混合物であった。生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.8 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９４。
その出発物質混合物を、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（０．９３ｇ）を、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（１ｇ）、２−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロピラン（０．４３７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０６ｇ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを泡状物（０．９ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７６。
トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を、そのようにして得られた物質および塩化メチレン（１０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンを加え、そして溶媒を真空下で蒸発除去した。この工程を繰り返した。残留する油状物を、酢酸エチル下で摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および対応する７−（２−トリフルオロアセトキシエトキシ）化合物の混合物（０．８６ｇ）を得た。質量スペクトル：それぞれ、Ｍ＋Ｈ＋３６１および４５７。
［１４］酢酸出発物質は、２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および対応する７−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロアセトキシプロポキシ）化合物の混合物であった。生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２４。
その出発物質混合物を、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（２．７８ｇ）を、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（３ｇ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメタノール（１．２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ）および塩化メチレン（７５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを泡状物（３．５５ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８７。
トリフルオロ酢酸（４５ｍｌ）を、そのようにして得られた物質および塩化メチレン（４０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンを加え、そして溶媒を真空下で蒸発除去した。この工程を繰り返した。残留する油状物を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および対応する７−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロアセトキシプロポキシ）化合物の１：１混合物（３．５ｇ）を得た。質量スペクトル：それぞれ、Ｍ＋Ｈ＋３９１および４８７。
［１５］1H NMR: (DMSOd6) 1.6 (s, 6H), 4.0 (s, 6H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
［１６］1H NMR: (DMSOd6) 1.8 (br m, 4H), 2.2 (br m, 2H), 3.2 (br m, 6H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
出発物質として用いられた２−｛４−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸は、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（０．４５ｍｌ）を、２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸 tert−ブチル（０．７１ｇ）、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（０．３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを泡状物（０．６１ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８４。
そのようにして得られた物質の一部分（０．４３５ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンを加え、そして溶媒を真空下で蒸発除去した。この工程を２回繰り返した。残留するガムを、塩化メチレン中に懸濁させ、そしてジイソプロピルエチルアミンを、完全な溶解が生じるまで滴下した。得られた溶液を蒸発させ、そのようにして得られた残留物を、酢酸エチル下で摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、そして順次、酢酸エチルでおよびジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２８。
［１７］1H NMR: (DMSOd6) 3.95 (s, 6H), 4.25 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
［１８］1H NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 4H), 4.35 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０４。
［１９］1H NMR: (CDCl3) 2.6 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられた５−アミノ−２−メチルイソインドリンは、次のように製造した。
水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ）を、４−アミノ−１−メチルフタルイミド（０．８８ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。酢酸エチルおよび水（１ｍｌ）を、順次加え、得られた混合物を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル下で摩砕し、濾過した。そのジエチルエーテル溶液を蒸発させて、５−アミノ−２−メチルイソインドリンを油状物（０．３１ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１４９。
［２０］1H NMR: (CDCl3) 2.7 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられた５−アミノ−Ｎ−メチルインドリンは次のように製造した。
ヨウ化メチル（１．５９ｍｌ）を、５−ニトロインドリン（２．４６ｇ）、炭酸カリウム（６．２２ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ−メチル−５−ニトロインドリン（１．５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.9 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質の一部分（１．０７ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．８９ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．３ｇ）およびメタノール（１１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−Ｎ−メチルインドリン（０．１２２ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3 および CF3CO2D) 2.8 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (s, 1H)。
［２１］1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 9.0 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４４。
［２２］反応生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。生成物は、次の特性決定データを与えた。
1H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
［２３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられた６−アミノ−Ｎ−メチルインドリンは次のように製造した。
上の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、６−ニトロインドリンを、Ｎ−メチル−６−ニトロインドリンへと変換した。
1H NMR: (CDCl3) 2.8 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)；
それを、順次、６−アミノ−Ｎ−メチルインドリンへと変換した。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１４９。
［２４］反応終了時に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび３Ｍメタノール性アンモニア溶液の増加極性混合物を用いて精製した。生成物は、次の特性決定データを示した。
1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (br s, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.9 (br s, 2H), 3.25 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (br s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４４。
［２５］1H NMR: (CDCl3) 1.95 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.7 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７５。
出発物質として用いられた７−アミノ−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、次のように製造した。
濃硫酸（１２．０３ｍｌ）および濃硝酸（４．９ｍｌ）の混合物を、１，２，３，４ テトラヒドロキノリン（６．６６ｇ）および濃硫酸（１１８ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に１５分間で滴下した。添加速度は、反応混合物の温度が５℃未満で維持されるようであった。得られた混合物を５℃で１５分間撹拌した。混合物を、氷（３００ｍｌ）上に注ぎ、そして固形炭酸ナトリウムの添加によって中和した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、７−ニトロ−１，２，３，４ テトラヒドロキノリン（６．１４ｇ）を油状物として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.95 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H)。
上の注記［２０］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、Ｎ−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンへと変換した。
1H NMR: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H)；
それを、順次、７−アミノ−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンへと変換した。
［２６］1H NMR: (DMSOd6) 2.8 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられた７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンは、次のように製造した。
３−クロロプロパノイルクロリド（１１．７３ｍｌ）を、２−アミノ−５−ニトロフェノール（２３．１５ｇ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（２７．８６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６３．１ｇ）およびクロロホルム（７５０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌混合物に少量ずつ加えた。得られた混合物を、０℃で１時間および周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈した。沈殿を集め、水で洗浄し、エタノールから再結晶させた。このようにして、７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１．４７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.75 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H)。
ヨウ化メチル（２．８ｍｌ）を、７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．８２ｇ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．５６ｇ）、水酸化セシウム（２５．１９ｇ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．６７５ｇ）を得た。水性相を、濃硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、第二バッチ（３．０５３ｇ）の物質を得た。
1H NMR: (DMSOd6 および CD3CO2D) 3.35 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H)。
水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ）を、４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．７ｇ）、塩化ニッケル（II）六水和物（２．１１ｇ）およびメタノール（７０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間および周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 3.3 (s, 3H), 3.6 (br s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.75 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質の一部分（１．０８ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ；１２ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌溶液に少量ずつ加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．５４ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.8 (br s, 3H), 3.15 (br s, 2H), 4.3 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (d, 1H)。
［２７］1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.0 (t, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
出発物質として用いられた２−｛４−［７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸は、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．６４ｇ）を、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ）、３−ピロリジン−１−イルプロパノール（０．７４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを固体（１．３８ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３２２および３２４。
そのようにして得られた物質、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（０．８９ｇ）、炭酸カリウム（０．８９ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ９０℃に２時間加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチル（１．４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 1.7 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８４。
そのようにして得られた物質の一部分（１．０２ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、塩化メチレン中に懸濁させ、そして溶液を得るのに十分なジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた溶液を蒸発させ、そのようにして得られた固体を、ジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸を７７％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２８。
実施例３８
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−６−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例３４に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．３１ｇ）を、６−アミノ−１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］インドール（０．２８ｇ）と反応させた。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−｛１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］インドール−６−イル｝−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを泡状物（０．４９ｇ）として得、それを、更に精製することなく用いた。
1H NMR: (DMSOd6) 0.05 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.95 (t, 2H), 4.0 (s, 6H), 4.2 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)。
そのようにして得られた物質、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．３２ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０４ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 3.7 (m, 2H), 4.0 (s, 6H), 4.15 (m, 2H), 4.9 (t, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８９。
出発物質として用いられた６−アミノ−１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］インドールは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；０．４０４ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−ニトロインドール（１．６３ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミド（２．１７ｍｌ）を加え、得られた混合物を、撹拌し且つ８０℃に２０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−６−ニトロインドールを油状物（３ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.05 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.1 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.55 (s, 1H)。
実施例３５の下の注記［２４］の出発物質の製造に関する部分に記載されたのに類似した手順を用いて、１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−６−ニトロインドールを水素化して、６−アミノ−１−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］インドールを生じた。
1H NMR: (CDCl3) 0.05 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.0 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.5 (d, 1H)。
実施例３９
Ｎ−（６−インドリニル）−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．２８２ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。そのようにして得られた固体を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３０。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（７．２ｇ）を、６−ニトロインドリン（４．９２ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．３７ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、６−ニトロインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルを固体（５．４５ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.6 (s, 9H), 3.2 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (br s, 0.5H), 8.7 (br s, 0.5H)。
そのようにして得られた物質の一部分（２．６４ｇ）、１０％炭素上パラジウム触媒（０．５ｇ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を、２．７気圧の水素下で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．５ｇ）を得た。
1H NMR: (CDCl3) 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (s, 1H)。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．３２２ｇ）を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．２２ｇ）と反応させた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、得られた反応混合物を、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）中に注入し、それを、水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物で溶離した。このようにして、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドを固体（０．２５６ｇ）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３０。
実施例４０
Ｎ−（６−インドリニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例３９に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．７ｇ）を、トリフルオロ酢酸と反応させて、標題化合物を固体（０．３４８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４７。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
実施例８に記載されたのに類似した手順、および実施例３９の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した精製手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。このようにして、必要な出発物質を５５％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
実施例４１
Ｎ−（６−インドリニル）−２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例３９に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０５９ｇ）を、トリフルオロ酢酸と反応させた。反応終了時に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を固体（０．２１６ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６１。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１７．１ｇ）、ブロモ酢酸ベンジル（１５．７３ｍｌ）、炭酸カリウム（２４ｇ）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ５０℃に１．５時間加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、そしてジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を、水およびブライで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの混合物を用いて精製した。このようにして、２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ベンジルを油状物（２９．４ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 0.0 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 4.65 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (m, 5H)。
そのようにして得られた物質、１０％炭素上パラジウム触媒（１．５ｇ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を、大気圧の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて固体を残し、それを、石油エーテル下で摩砕した。得られた固体を、濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（１５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.0 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 4.65 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５７。
ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．９８ｇ）を、順次、２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（１．１５ｇ）、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．０３ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを固体（１．４２ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７３。
そのようにして得られた物質の一部分（１．１９ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を、０℃に冷却した。酢酸（０．３５８ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ；２．７６ｍｌ）を、順次加え、そして反応混合物を、周囲温度に暖めながら１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）アセトアミド（０．９ｇ）を得た。
そのようにして得られた物質の一部分（０．４１５ｇ）、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン（０．２６８ｇ）、炭酸セシウム（０．４１３ｇ）およびＤＭＡ（３ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ９０℃に２時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を真空下で乾燥させた。このようにして、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［４−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．５９３ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６１。
実施例４２
Ｎ−（５−インドリニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例３９に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミド（０．４５ｇ）を、トリフルオロ酢酸と反応させて、標題化合物を固体（０．３３ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４７。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドは、次のように製造した。
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（４．８ｇ）を、５−ニトロインドリン（３．２８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させて、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして５−ニトロインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルを固体（４．７ｇ）として得た。
1H NMR: (CDCl3) 1.55 (s, 9H), 3.2 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 7.9 (br s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.1 (d, 1H)。
そのようにして得られた物質の一部分（１．３ｇ）、１０％炭素上パラジウム触媒（０．２ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、５−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルを油状物（１．０５ｇ）として得た。
実施例８に記載されたのに類似した手順、および実施例３９の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した精製手順を用いて、２−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸を、５−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。このようにして、必要な出発物質を６７％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４７。
実施例４３
Ｎ−（６−インドリニル）−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．０７ｇ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（０．５ｍｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄した。その固体を水中に懸濁させ、そして混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって中和した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０５８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
実施例８に記載されたのに類似した手順、および実施例３９の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した精製手順を用いて、２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および対応する７−（２−トリフルオロアセトキシエトキシ）化合物の混合物を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。このようにして、必要な出発物質を２５％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５７７。
実施例４４
Ｎ−（６−インドリニル）−２−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
実施例４２に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドを、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と反応させた。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。得られた固体を、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.85 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
実施例３２に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。このようにして、必要な出発物質を６９％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−５８９。
実施例４５
Ｎ−（６−インドリニル）−２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
実施例４２に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．４ｇ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と反応させた。沈殿した固体を、塩化メチレン中に懸濁させ、そして飽和メタノール性アンモニア溶液を加えて、溶液を得た。得られた溶媒を蒸発させ、残留する固体を、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下において４０℃で１６時間乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．２１２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 および CF3CO2D) 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 6H), 3.8 (m, 6H), 4.4 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
反応混合物を４５℃で３時間撹拌したことを除いて、実施例３２に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。反応終了時に、水を加え、沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、必要な出発物質を６２％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６３５。
実施例４６
Ｎ−（６−インドリニル）−２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
実施例４２に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．０７ｇ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と反応させた。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄した。固体を水中に懸濁させ、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって中和した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０４２ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6 および CF3CO2D) 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
出発物質として用いられたＮ−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは次のように製造した。
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）の代わりに用いたことを除いて、実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸および対応する７−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロアセトキシプロポキシ）化合物の１：１混合物を、６−アミノインドリン−１−カルボン酸 tert−ブチルと反応させた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、必要な出発物質を２８％収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋６０７。
実施例４７
Ｎ−［３−シクロプロピルアミノメチル−５−メチルフェニル］−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．２８５ｇ）、氷酢酸（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ５０℃に１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、トルエンを加え、混合物を蒸発させた。そのようにして得られた物質を、酢酸エチル下で摩砕した。このようにして、標題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.3 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１９。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１６．４２ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ）、２−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロピラン（７．７２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．７１ｇ）および塩化メチレン（５００ｍｌ）の約５℃に冷却された撹拌混合物に少量ずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを、濾過によって分離し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン（１０ｇ）を得た。
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ；２１．４ｍｌ）および酢酸（２．７９ｍｌ）を、順次、０℃に冷却されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸ベンジル（６．７５ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸ベンジルを油状物（５．４ｇ）として得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３３。
実施例４１の出発物質の製造に関する部分の最後の段落に記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン（２．５ｇ）を、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸ベンジル（１．８９ｇ）と反応させた。反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、ベンジル２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（２．６５ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３５。
そのようにして得られた物質、１０％炭素上パラジウム触媒（０．５ｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．４気圧の水素下で１時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。このようにして、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１．９ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４５。
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）の代わりに用いたことを除いて、実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．２ｇ）を、３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリン（０．１５ｇ）と反応させて、必要な出発物質（０．２８５ｇ）を得た。
実施例４８
Ｎ−［３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．２８２ｇ）、氷酢酸（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ５０℃に１．５時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を蒸発させた。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、標題化合物を固体（０．１０８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 0.3 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３３。
出発物質として用いられたＮ−［３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）の代わりに用いたことを除いて、実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．２ｇ）を、３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−メチルアニリン（０．１０３ｇ）と反応させて、必要な出発物質（０．２８２ｇ）を得た。
実施例４９
Ｎ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
実施例４８に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．３７ｇ）を、氷酢酸と反応させて、標題化合物（０．２１５ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 2.8 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０７。
出発物質として用いられたＮ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
実施例８に記載されたのに類似した手順を用いて、２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］酢酸（１．１５ｇ）を、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．４ｇ）と反応させて、Ｎ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピラゾール−１−イル］アセトアミドを油状物（０．７７ｇ）として得た。
そのようにして得られた物質およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を、０℃に冷却した。酢酸（０．４３ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ；３．３１ｍｌ）を、順次加え、反応混合物を、周囲温度に暖めながら１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）アセトアミド（０．４５ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２８９。
そのようにして得られた物質、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）キナゾリン（０．５３ｇ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ９０℃に１．５時間加熱した。得られた混合物を、蒸発によって濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を真空下で乾燥させた。このようにして、Ｎ−（４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−｛４−［６−メトキシ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．３７ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4-1.8 (br m, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
実施例５０
Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド（０．１８ｇ）、ピロリジン（０．０４３ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０５ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０８５ｇ）およびＤＭＡ（１．３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で撹拌し且つ１２０℃に５分間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）および溶離剤として水（０．２％炭酸アンモニウム含有）とアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を白色固体（０．１０８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３３。
出発物質として用いられたＮ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドは、次のように製造した。
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０４／０４１８２９号、その実施例７、６．０ｇ）、１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）、炭酸カリウム（７．８７ｇ）およびＤＭＦ（８５ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ８５℃に２時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて固体を生じ、それを、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを白色固体（６．３ｇ）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２７３および２７５。
そのようにして得られた物質、２−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）酢酸 tert−ブチル（４．５５ｇ）、炭酸カリウム（４．８３ｇ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を、撹拌し且つ９０℃に２時間加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸 tert−ブチルを油状物（７．５８ｇ）として得た。
1H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３５および４３７。
そのようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸（６５ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、塩化メチレン中に懸濁させ、そして溶液を得るのに十分なジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた溶液を蒸発させ、そのようにして得られた固体をジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの増加極性混合物を用いて精製した。このようにして、２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（３．５ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７９および３８１。
反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１００℃で３分間撹拌したことを除いて、実施例３２に記載されたのに類似した手順を用いて、２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１ｇ）を、２，３−メチレンジオキシアニリン（０．４３５ｇ）と反応させた。反応終了時に、水を加え、得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体を、塩化メチレンおよびトルエンの混合物中に溶解させ、その溶液を蒸発させた。そのようにして得られた固体を真空下で乾燥させた。このようにして、必要な出発物質（０．８ｇ）を得た。
1H NMR: (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９８および５００。
実施例５１
Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−｛６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ｝ピラゾール−１−イル）アセトアミド
実施例５０に記載されたのに類似した手順を用いて、Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−｛４−［６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ］ピラゾール−１−イル｝アセトアミドを、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、標題化合物を６８％収率で生じた。
1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５６３。

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008515961
     ｛式中、ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
    Ｑ１−Ｘ２−
    ［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２より選択され、ここにおいて、Ｒ８は各々、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ３−Ｒ９
    ［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１０）より選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｒ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ４−Ｑ２
    ［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく；
    ｑは、０、１または２であり；
    Ｒ２基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
    Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり；
    Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニル、または式：
    −Ｘ５−Ｒ１３
    ［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１４）より選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基であり；
    環Ａは、６員単環式または１０員二環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式または９員または１０員二環式ヘテロアリール環であり；
    Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）およびＣ（Ｒ１５）２Ｃ（Ｒ１５）２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は各々、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
    Ｒ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
    Ｘ１が直接結合である場合、Ｒ６は、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルであってよく、または
    基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基は一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２１）Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ、Ｎ（Ｒ２１）ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ２１）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ２０）２およびＣＯ．ＯＣ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてＲ２１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルであり、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ６−Ｒ１６
    ［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ３
    ［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、１個または２個の置換基を有していてよいものであるが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
    ｒは、０、１または２であり；そして
    Ｒ７基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される｝
    を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  2. 環Ａが、６員単環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄より選択される３個までの環ヘテロ原子を有する５員または６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  3. Ｘ１が、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１５）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｘ１基中のヘテロ原子が、Ｒ６基に結合している場合、Ｘ１基中のヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  4. Ｘ１が直接結合である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  5. Ｒ６が、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲ６が、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基を有していてよいが、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
    −Ｘ６−Ｒ１６
    ［式中、Ｘ６は、直接結合であり、そして
    Ｒ１６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個、２個または３個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  6. 基−Ｘ１−Ｒ６および１個のＲ７基が一緒に、環Ａ上の隣接した環位置にわたる二価の基であって、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、ＯＣ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｒ２０）２およびＣ（Ｒ２０）２Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）２より選択される基を形成し、ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２１は各々、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
  7. ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシより選択され；
    ｑが０であり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
    環Ａが、フェニルまたはピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し；
    Ｘ１が、直接結合またはＯであり、但し、Ｘ１がＯである場合、Ｏヘテロ原子と、Ｒ６基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在するという条件付きであり；
    Ｒ６が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルまたは２−ジメチルアミノエチルであり、またはＲ６が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
    Ｒ６基中のいずれのアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく；そして
    ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  8. ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
    ｑが０であり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
    環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し且つヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択され、または環Ａが、３−ピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に各々相対して）４位に位置し且つ２−ジメチルアミノエトキシ基であり；そして
    ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ７基が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位または４位に位置し且つフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  9. ｐが２であり、そして基Ｒ１が、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；
    ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ２基が、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
    環Ａが、フェニルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）３位または４位に位置し且つヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ホモピペラジニルメチルおよび２−メトキシエトキシより選択され；そして
    ｒが０であり、またはｒが１であり、そして存在するいずれのＲ７基も、（ＣＯＮ（Ｒ５）基に相対して）利用可能な３位、４位または５位に位置し且つフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  10. ｐが２であり、そして第一Ｒ１基が、６−メトキシ基であり、そして第二Ｒ１基が、７位に位置し且つメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシより選択され；
    ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ２基がフルオロであり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々、水素であり；
    環Ａが、２−ピリジルであり、そして基−Ｘ１−Ｒ６が、（ピリジル窒素ヘテロ原子に相対して）４位、５位または６位に位置し且つシクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチルおよびＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチルより選択され；そして
    ｒが０である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  11. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの製造方法であって、
    （ａ）式II
    Figure 2008515961
     （式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するキナゾリンと、式III
    Figure 2008515961
     （式中、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するピラゾールとの反応の後、存在するいずれの保護基も除去すること；
    （ｂ）式VII
    Figure 2008515961
     （式中、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するキナゾリンまたはその反応性誘導体と、式VI
    Figure 2008515961
     （式中、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するアミンとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も除去すること；
    （ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、式
    Ｑ１−Ｘ２−
    ［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、または置換されていてよいアルキル基であり、そしてＸ２は酸素原子である］
    を有する基である式Ｉの化合物の製造について、式VIII
    Figure 2008515961
     （式中、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｘ１、Ｒ６、ｒおよびＲ７は各々、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するキナゾリンと、いずれの官能基も、必要ならば保護されている適当なアルコールとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も除去すること；
    （ｄ）基−Ｘ１−Ｒ６が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造について、基−Ｘ１−Ｒ６が、ハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとのまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応；
    （ｅ）基−Ｘ１−Ｒ６が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造について、基−Ｘ１−Ｒ６が、ホルミル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉの化合物の還元的アミノ化；または
    （ｆ）Ｒ１基が、アミノ置換またはヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ１基がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとのまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応
    を含み；そして
    式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要な場合、それを、該キナゾリン誘導体と適する酸との反応によって得ることができ；そして
    式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要な場合、それを、慣用的な手順を用いて得ることができる方法。
  12. 医薬組成物であって、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  13. 細胞増殖性障害の処置に、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用。
  14. 細胞増殖性障害の処置を必要としている温血動物の細胞増殖性障害の処置方法、または血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置を必要としている温血動物の血管新生および／または血管透過性に関連した疾患状態の処置方法であって、該動物に、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
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