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JP2008509180A - グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用 - Google Patents

グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2008509180

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；および
Ｈｅｔは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、キノリル、チアゾリルまたはフリルであり、その各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい］
で示されるグルタミン酸受容体を強化する化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および医学におけるその使用、該化合物の製法、医学、例えば、統合失調症の治療におけるその使用が開示される。

Description

本発明は、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物に関する。本発明は、また、グルタミン酸受容体の強化によって媒介される疾患および状態の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含む組成物、およびその製法に関する。
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を仲介するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタメートによって活性化される（概説として、Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33を参照のこと）。
グルタミン酸受容体は、２つの別個のファミリーに分けることができる。Ｇ−タンパク質または第２メッセンジャー結合型「代謝型（metabotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列ホモロジーおよび細胞内変換メカニズムに基づいて３の群（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）にさらに分けることができる（概説として、Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237を参照のこと）。リガンド依存性カチオンチャンネルに直接結合する「イオンチャンネル型（ionotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて少なくとも３つのサブタイプにさらに分けることができる（概説として、Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61を参照のこと）。
天然ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなる異種４量体として存在する（概説として、Bettler B and Muller C (1995) 34: 123-139を参照のこと）。受容体サブユニット多様性は、各サブユニットが第４膜貫通ドメインＭ４の直前の細胞外領域における３８アミノ酸配列の選択的（alternative）スプライシングを受けるので、さらに増加する。かかるエディティングは、運動論的特性および薬理学的特性の異なるいわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体イソ型をもたらす（Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585）。
さらに、ＧｌｕＲ２ ｍＲＮＡの転写後エディティングは、Ｍ２内で中性グルタミンを正荷電アルギニンに変化する。正常なヒトでは、＞９９％のＧｌｕＲ２がこのようにエデティングされる。このようにエディティングされたＧｌｕＲ２サブユニットを含有するＡＭＰＡＲは、低カルシウム透過性を示す（Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198）。しかしながら、ある種の疾患に付随する状態において、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が上昇するという示唆がある（Weiss JHおよびSensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371）。
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ２＋遮断を除去し、次いで、長期増強（Long Term Potentiation）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化を導く（Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9）。長期増強は、例えば、学習の間に起こるような、反復刺激または活性後に増加したシナプス強度の生理学的尺度である。
アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、グルタミン酸受容体機能が減少した状態において、興奮毒性および付加的なニューロン損傷の危険性を増加する。ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターは単独で、該受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタメートまたはＡＭＰＡ）が存在するとき、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増加する。かくして、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、単に、グルタメートが放出され、シナプス受容体部位に結合できるときにシナプス機能を強化するだけである。
ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、該受容体に対するリガンドアフィニティーを増加すること（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5）、受容体脱感作を減少し、受容体不活性化を減少すること（Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813）、ならびにイン・ビトロ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5）およびイン・ビボ（Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162）の両方でＬＴＰの誘導を容易にすることが示された。かかる化合物は、また、げっ歯動物（Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212）、ヒトに近い霊長類（Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671）およびヒト（Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559）において、種々の認識課題の学習および遂行を増加する。
グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、下記の状態および疾患の治療において有用であると考えられる：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症状態ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害。さらに、グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、感覚運動および認識課題における遂行および記憶コード化を増加するための非欠陥対象における治療において有用であると考えられる。
発明者らは、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物のクラスを見出した。
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008509180
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；および
Ｈｅｔは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、キノリル、チアゾリルまたはフリルであり、その各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルをいう。別記しない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４または１〜３個の炭素原子からなる。
「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換わっているＣ１−６アルキル基をいう。かかる基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等を包含する。
「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。別記しない限り、Ｃ２−６アルケニル基は、共役されうる３個までの二重結合を含有していてもよい。かかる基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ビニル、アリルおよびブタジエニルを包含する。
「モノＣ１−４アルキルアミノ」なる語は、Ｃ１−４アルキル基によって置換されたアミノ基をいい、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノをいう。「ジＣ１−４アルキルアミノ」なる語は、２個のＣ１−４アルキル基によって置換されたアミノ基をいい、例えば、ジメチルアミノまたはメチルエチルアミノをいう。
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、−ＯＣ１−４アルキル基をいい、ここに、Ｃ１−４アルキルは本明細書に記載のとおりである。「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＯＣ１−６アルキル基をいい、ここに、Ｃ１−６アルキルは本明細書に記載のとおりである。Ｃ１−４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシを包含する。Ｃ１−６アルコキシ基の例は、さらに、ペントキシおよびヘキトキシなどを包含する。
「ハロＣ１−６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている本明細書に記載のとおりのＣ１−６アルコキシ基をいう。かかる基の例は、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどを包含する。
１の具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、例えば、イソプロピルである。
１の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル、例えば、水素、フッ素またはメチルである。
１の具体例において、ｐは０である。
１の具体例において、各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、例えば、メチルまたはフッ素である。
１の具体例において、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。例えば、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、フッ素またはメチルである。
１の具体例において、ｎは１である。
１の具体例において、Ｈｅｔは、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、５−ピリミジニル、２−ピリミジニル）、チエニル（例えば、３−チエニル、２−チエニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、イミダゾリル（例えば、１Ｈ−４−イミダゾリル）またはピラゾリル（例えば、１Ｈ−４−ピラゾリル）であり、その各々は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、アセチル、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、ＣＦ３）およびＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
１の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2008509180
 ［式中、ＨｅｔおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義のとおりである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の所定の基での置換を意味する。基がいくつかの別の基から選択されうる場合、選択された基は、同一または異なっていてもよい。誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択され、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど、および適当な酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などとのモノ−またはジ−塩基性塩を包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論量の溶媒和物、ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の変化量の水を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物のある種の保護誘導体が最終的な脱保護段階の前に製造されてもよく、それ自体は薬理学的活性を有さなくてよいが、例えば、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することは、当業者に明らかであろう。かかる誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載される。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。さらに、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるような「プロ−基」として当業者に明らかなある種の基は、適当な官能基が本発明の化合物に存在する場合、かかる官能基上に置かれていてもよいことは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物の適当なプロドラッグは、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを（化学的プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称する。
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心が存在するために、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物：
Figure 2008509180
 の形態で存在しうる。
本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体を包含する。異なる異性体は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。また、ほとんどの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは、明らかであろう。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手順に関し、適当な生物学的活性を示す。
本発明の化合物の場合、キラル中間体（２Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン：
Figure 2008509180
 は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を分割剤として、Prashad et al, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, pp 461-472に開示されるように調製された。かくして得られた（２Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩の絶対配置は、単結晶Ｘ−線分析によって確認された。該化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体６）の調製に使用された。
本発明のさらなる具体例において、Ｓ配置が豊富な式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｂ）：
Figure 2008509180
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐおよびＨｅｔは、式（Ｉ）の定義のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
別の具体例において、本発明は、Ｓ配置が豊富な式（Ｉａ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（Ｉｃ）：
Figure 2008509180
 ［式中、ＨｅｔおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物に関連し、Ｓ配置が豊富な立体化学異性体は、１の具体例において、少なくとも９０％エナンチオマー過剰に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％エナンチオマー過剰である。また別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されるので、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量対重量に基づく）な形態において提供されることは、容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
本発明が上記の特徴のどの組み合わせを有する化合物も包含することが意図されることは、明らかであろう。
式（Ｉ）の化合物の例は：
Ｎ−［５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−シアノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−アセチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メチル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−メチル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
本発明の化合物は、既知の方法において、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以後において、別記しない限り、Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、ｐおよびＨｅｔは、式（Ｉ）の定義のとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
本明細書をとおして、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などで示される。
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、Ｘが脱離基、例えば、ヨウ素である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒが水素、アルキルであるか、または２つのＲ基が環を形成する式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体と反応させることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、塩基（例えば、水性炭酸セシウム）、パラジウム（ＩＩ）触媒およびトリフェニルホスフィンの存在下、高温（例えば、８０℃）における（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応を含む。式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体は、対応するハロゲン化物（典型的には、ヨウ化物または臭化物）から容易に調製されうる。典型的な反応条件は、塩基（例えば、酢酸カリウム）およびパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、高温（例えば、８０℃）におけるハロゲン化物と適当なボロン酸エステルとの反応を含む。
スキーム１
Figure 2008509180
別法では、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、Ｒが水素、アルキルであるか、または２つのＲ基が環を形成する式（ＩＶ）のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体を式（Ｖ）の化合物（ここに、Ｘは脱離基、典型的には、ヨウ素または臭素である）と反応させることによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、反応スキーム１の記載と同様である。
スキーム２
Figure 2008509180
式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｘがヨウ素である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（ＶＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、（ＶＩ）を強酸、例えば、硫酸および氷酢酸で処理し、次いで、過ヨウ素酸およびヨウ素で処理することを必要とする。
スキーム３
Figure 2008509180
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、スルホニルクロリド（ＶＩＩＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中における（ＶＩＩ）および塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の氷冷混合物に加え、次いで、該混合物を徐々に室温に加温することである。
スキーム４
Figure 2008509180
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から標準的な手法によって調製されうる（反応スキーム５参照）（Sukanta Bhattacharyyaら、Synlett 1999, 1781参照）。
スキーム５
Figure 2008509180
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素であり、ｐが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されており、例えば、２−アミノインダン塩酸塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から得ることができる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つが水素以外である式（ＩＸ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、式（Ｘ）の化合物から、当該分野で既知の合成手法によって調製してもよく、次いで、適当な精製、典型的にはクロマトグラフィーによって精製されうる。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５またはＲ６がアルキルである場合、典型的な反応条件は、（Ｘ）の適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中氷冷溶液を攪拌し、次いで、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤で連続処理することを含む。別法では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５またはＲ６がフルオロである場合、典型的な反応条件は、アセトニトリルなどの溶媒中、（Ｘ）を標準的なフッ素化剤、例えば、ＡｃｃｕｆｌｏｕｒＴＭ（登録商標）と反応させることを含む（Tetrahedron Letters 1996, 3591参照）。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５またはＲ６がブロモである場合、典型的な反応条件は、（Ｘ）の適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中氷冷溶液を攪拌し、次いで、水素化ナトリウムなどの塩基およびＮ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で連続処理することを含む。各々、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中における水酸化ナトリウム／ナトリウムアルコキシドでの処理によって、これらのブロモ中間体をさらに対応するヒドロキシアルコキシ化合物に変換できることは、当業者に明らかであろう。
スキーム６
Figure 2008509180
式（Ｘ）の化合物の別の製法は、Organic Letters 2002, Vol. 4, 2465に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の製法についてのさらなる詳細は、本明細書中に下記する実施例のセクションに見られる。
かくして、別の態様において、本発明は、請求項１記載の化合物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2008509180
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、ｎおよびｐは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）２
（ＩＩＩ）
［式中、Ｈｅｔは、式（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 2008509180
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
で示されるボロン酸またはボロン酸エステル化合物を式（Ｖ）：
Ｈｅｔ−Ｘ
（Ｖ）
［式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させ；次いで、工程（ａ）または工程（ｂ）の後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする製法を提供する。
工程（ａ）において、式（ＩＩ）中のＸは、例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素であってもよい。Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であってもよく、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成してもよい。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２であってもよい。
工程（ｂ）において、例えば、式（ＩＶ）中の基−Ｂ（ＯＲ）２は、４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであってもよい。式（Ｖ）中のＸは、ハロゲン、例えば、ＢｒまたはＩであってもよい。
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、溶液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の投薬形態において投与すればよい。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを包含する。
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
座剤は、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含まれる。
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療のために用いる場合、該投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される特徴および具体例は、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
ｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
ｉｖ）医薬として使用するための本発明の化合物。
ｖ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ。
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連する疾患または状態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害である。
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、下記の障害の治療において有用でありうる：
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
本明細書中に挙げられる障害の種々の型およびサブ型の全ては、本発明の一部を構成する。
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
本発明の化合物は、精神障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、プロシクリジンおよびトリヘキシフェリジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ））；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩解剤；およびｖ）認識強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））。
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療または予防するために抗鬱剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）不安緩解剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータシクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善およびアルコール渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロサート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）。
本発明の化合物は、アヘン離脱を改善およびアヘン渇望を減少させるために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）。
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）およびトリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）およびインジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）；ｉｉｉ）バルビツール酸塩、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の睡眠鎮静薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
本発明の化合物は、食欲不振を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）食欲刺激剤、例えば、シプロヘプチジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔｉｄｉｎｅ）；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬。
本発明の化合物は、自閉症を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩解剤；およびｉｖ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン。
本発明の化合物は、注意欠陥多動障害を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤およびペモリン；およびｉｉ）非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ））、アルファ２アドレノレセプターアゴニスト（例えば、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ））、抗鬱剤、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）およびドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ））。
本発明の化合物は、人格障害を治療するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）不安緩解剤。
本発明の化合物は、男性性機能不全を治療または予防するために下記の剤と組み合わせて使用してもよい。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）およびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノレセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）。
本発明の化合物は、女性性機能不全を治療または予防するために男性性機能不全のために特定されたのと同じ薬剤と組み合わせて、さらに、エストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）およびロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ））；および非典型的な抗精神病薬（例えば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピラゾール（ａｒｉｐｉｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））を包含する。
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ））；セロトニン／ノルアドレナリン再取込二重阻害剤（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ドゥロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）およびミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ））；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリンン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ））を包含する。
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバムアゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）を包含する。
不安緩解剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）およびロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）を包含する。
本発明は、下記の実施例によって説明される。
出発材料は、別記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ ｘ １００ｍｍまたは３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分光計によってモニターした。実施例化合物の場合、報告される全収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０， δＣ ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光測定）データは、４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、３μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴＭカラムを静止相として有するＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ＨＰＬＣシステムを用いて得られた。９７％水＋０．０５％ギ酸／３％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸〜９７％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の３分間の勾配およびさらに１分、流速１．５ｍＬ／分で該混合物を連続溶出する勾配溶出を溶出液として用いた。保持時間は、分（関連ピークについてＤＡ／ＥＬＳＤの強度パーセンテージで）として報告される。分光計モニタリングは、ＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ダイオードアレイ（ＤＡ）検出器またはＳｅｄｅｘＴＭ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を用いて実施した。全イオン電流追跡は、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
中間体１： Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 ２−アミノインダン塩酸塩（５．１６ｇ，３０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｎｙ Ｌｔｄ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下、攪拌しながら０℃に冷却した。該懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３当量，約１４ｍｌ，約９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソプロピルスルホニルクロリド（６．８ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下（すなわち、減圧下）で蒸発させて、黄色油を得た（１１．８ｇ）。粗生成物を５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭフラッシュシリカゲルカラム上、石油エーテル中における２０−５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（６．８８ｇ，９６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, d, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.31 (2H, m), 4.31 (2H, m), 7.21 (4H, m).
中間体２： Ｎ−（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 中間体１（１．７５ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、濃硫酸（０．８ｍｌ）、次いで、水（２．８ｍｌ）で攪拌しながら処理した。次いで、該混合物を過ヨウ素酸（０．２３当量，０．３８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、次いでヨウ素（０．４３当量，８００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物全体を６０℃で３〜４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルと１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（２．９５ｇ）。
質量スペクトル（ＥＳ−）：実測値３６４（ＭＨ−）。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ２Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, m), 7.56 (1H, m).
中間体３： Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 ジクロロメタンを伴う（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（３ｍｏｌ％，２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１当量，２．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中混合物をアルゴンを用いて５分間、脱気した。中間体２（３．０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物をアルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水（３ｘ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油を得（３．２５ｇ）、それを、石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する５０ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を茶色油として得た（２．６０ｇ，８７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ−）：実測値３６４（ＭＨ−），Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４Ｓの計算値３６５； 1H-NMR (250MHz, CDCl3)δ1.34 (12H, s), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.32 (2H, m), 4.27 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.65 (2H, m).
中間体４： トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−３−ピリジニル
Figure 2008509180
 二口丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５００ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥塩化メチルレン中に懸濁した。トリエチルアミンを加え（２．５ｍｌ，１８．３２ｍｍｏｌ，４当量）、得られた溶液を０℃に冷却した。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（triflic anhydride）（１．１５ｍｌ，６．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の１０ｍｌの乾燥塩化メチレン中における溶液を滴下した。該溶液は紫色に変化した。添加終了後、混合物を０℃に維持して１時間攪拌し、次いで、室温に温めた。溶媒を真空下で除去した。得られた粗油を少量のＤＣＭ中に溶解し、２５ｇシリカカートリッジ（ＩＳＴ）上に負荷した。該カラムを純粋なシクロヘキサンで洗浄し、生成物をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１混合物で回収した。該生成物を２つのフラクションにおいて得た：１つは純粋なフラクション（オレンジ色液体，２６０ｍｇ）であり、１つはあまり純粋でないフラクション（オレンジ色液体，３７２ｍｇ，ＴＬＣにおいて付加的な小さなスポット、および１Ｈ−ＮＭＲにおいてわずかな脂肪族性不純物）であった。全部で〜２．６ｍｍｏｌ，５７％収率。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値２４２（ＭＨ＋）．Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値２４１． 1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ2.44 (3H, s), 7.46 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.50 (1H, s)
中間体５： （Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（カンファースルホン酸塩）
Figure 2008509180
 標題化合物は、Prashadら、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, pp 461-472に記載の方法と同様に調製された。すなわち、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を用いるラセミ化合物５−ブロモ−２−アミノインダンの遊離塩基形態の分割によって、（Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩が得られた。
（Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩の絶対配置は、Ｘ−線結晶学によって確認された。さらに、（Ｓ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩のエナンチオマー純度は、下記の条件を用いるＨＰＬＣによってチェックされた。
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ５ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成８％Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
ＵＶ ＷＬ範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：１７分
エナンチオマー１は、ラセミ化合物から０．８４％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１１．９分。エナンチオマー２は、ラセミ化合物から９９．１６％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１２．８分
中間体６： Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 中間体５の遊離塩基形態を得るために、中間体５を、溶媒として酢酸イソプロピル中におけるＮａＯＨ（１Ｍ水溶液，少なくとも１当量でｐＨ＝１０に達する）で処理した。中間体１の調製と類似の方法によって、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびイソプロピルスルホニルクロリドを用いて、中間体５の遊離塩基形態をＮ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドに変換した。
中間体７： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 中間体６を、ジクロロメタンを用いないことを除き中間体２からの中間体３の調製と類似の方法を用いて、中間体７に変換した。
中間体８： （Ｒ）−５−ブロモ−２−アミノインダン
Figure 2008509180
 標題化合物は、Prashadら, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, pp 461-472に記載の方法と類似の方法を用いて調製された。すなわち、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を用いるラセミ化合物５−ブロモ−２−アミノインダンの遊離塩基形態の分割によって、（Ｒ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩が得られた。（Ｒ）−５−ブロモ−２−アミノインダン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩のエナンチオマー純度は、下記の条件を用いるＨＰＬＣによってチェックされた。
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ５ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相： Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ｉｐａ
勾配：定組成８％Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２０分
エナンチオマー１は、ラセミ化合物から９８．６％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１１．９分。エナンチオマー２は、ラセミ化合物から１．４％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１２．９分
中間体９： Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 標題化合物は、５−ブロモ−２−アミノインダン臭化水素酸塩（Prashadら, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 5, pp 461-472）から、中間体１の調製と類似の方法によって調製された。
質量スペクトル（ＥＳ−）：実測値３１６（ＭＨ−）．Ｃ１２Ｈ１６７９ＢｒＮＯ２Ｓの計算値３１７； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.39 (6H, m), 2.88 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.28 (2H, m), 4.30 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, m), 7.35 (1H, m)．
実施例１： Ｎ−［５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 １，４−ジオキサン：水の３：１混合物（４ｍｌ）中における中間体２（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５当量，８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。次いで、該混合物を（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（１．１当量，２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）に加えた。次いで、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ−別法では、固相支持されたパラジウムを用いてもよい）およびトリフェニルホスフィン（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を１６時間還流下で攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。得られた生成物をマスディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ，３７％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３５（ＭＨ＋）， Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値３３４； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.66 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.19 (1H, m).
実施例２： Ｎ−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 標題化合物は、混合物を通常の還流下で１６時間攪拌する代わりに、反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で２０分間攪拌することを除き、実施例１の調製と類似の方法によって、中間体２から出発し、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸を用いて調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値 ３３５（ＭＨ＋），Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値３３４； 1H-NMR (250MHz, CDCl3)：δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.32 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H, m).
標題化合物はまた、中間体９から出発し、実施例１の調製と類似の方法によって、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸を用いて調製された。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：実測値３３５（ＭＨ＋）， Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値３３４； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.45 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8 & 2 Hz), 7.34 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H, m)．
ラセミ化合物を分離して、下記の条件を用いるＨＰＬＣによって２つのエナンチオマーを得た。
カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ５ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール
勾配：定組成３０％Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
ＵＶ ＷＬ範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２０分
エナンチオマー１は、ラセミ化合物から５１．４％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１６．２分。エナンチオマー２は、ラセミ化合物から４８．６％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１７．７分
実施例２のエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な中間体を用いて調製することができる。
実施例２ａ： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
混合物を通常の還流下で１６時間攪拌する代わりに、反応混合物をマイクロ波反応器中１６０℃で２０分間攪拌したこと、および酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンの代わりに、ポリマー結合型テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを用いたことを除き、実施例１の調製と類似の方法において、中間体６を（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸と反応させて、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドを得た。得られたＮ−［（２Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドのエナンチオマー純度は、上記のラセミ化合物の分離に関するのと同じ条件を用いるＨＰＬＣによってチェックされた。エナンチオマー１は、ラセミ化合物から２．０８％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１６．３分。エナンチオマー２は、ラセミ化合物から９７．９２％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１７．７分、エナンチオマー２は、Ｘ線結晶学によって、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであることが確認された。
実施例２ｂ： Ｎ−［（２Ｒ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
標題化合物は、実施例２ａと類似の製法を用いて、まず、中間体８を用いて対応するプロパンスルホンアミドを調製することによって調製された。得られたＮ−［（２Ｒ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドのエナンチオマー純度は、分析時間が２２分であったことを除き、上記実施例２のラセミ化合物の分離と同じ条件を用いるＨＰＬＣによってチェックされた。エナンチオマー１は、ラセミ化合物から９９．０４％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１６．６２分。エナンチオマー２は、ラセミ化合物から０．９６％ａ／ａで回収された。Ｒｔ．＝１８．２９分。
下記の式（Ａ）の化合物（表１参照）、すなわち、Ｒ１がイソプロピルであり、ｎが１であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｐが０である式（Ｉ）の化合物は、実施例１の調製と類似の方法によって、中間体２から出発して、適当なボロン酸を用いて調製された。ボロン酸は全て、１以上の下記の供給元から入手可能である。Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩｎｃおよびＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．
Figure 2008509180
Figure 2008509180
実施例７： Ｎ−［５−（４−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 １，４−ジオキサン：水の３：１混合物（４ｍｌ）中における中間体３（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチルピリジン（１当量，３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５当量，１０８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンを用いて５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を１６０℃で２０分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を石油エーテル中における０−４０％酢酸エチルで溶出する５ｇ ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を黄色油として得た（３８ｍｇ，５２％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）： 実測値３３１（ＭＨ＋）， Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３３０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ1.41 (6H, d, J=7Hz), 2.73 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.74 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=8Hz and 1Hz), 7.17 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=5Hz)
下記の式（Ａ）の化合物（表２参照）、すなわち、Ｒ１がイソプロピルであり、ｎが１であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ｐが０である式（Ｉ）の化合物は、実施例７の調製と類似の方法によって、中間体３から出発して、適当なピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはピリダジニルハロゲン化物を用いて調製された。かかるハロゲン化物は全て、１以上の下記の供給元から入手可能である。Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．およびＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．
Figure 2008509180
Figure 2008509180
Figure 2008509180
Figure 2008509180
Figure 2008509180
Figure 2008509180
実施例３０： Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ポリマー支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および５００μｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで溶解し、水で洗浄し、２５Ｍ＋シリカカートリッジ上に負荷し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５混合物で溶出した。白っぽい固体として１５０ｍｇの標題化合物を回収した（７５％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３８５（ＭＨ＋）， Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３８４； 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：1.26 (6H, d, J=7Hz), 2.92 (2H, m), 3.23 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=9Hz), 7.65 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 8.31 (1H, m), 9.05 (1H, m)
実施例３１： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ ｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−クロロピリジン（１．０５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）および３．５ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加え、得られた混合物を次いで、９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび水に溶解した。水相を分離し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、ｐＨをＮａＨＣＯ３の添加によって塩基性に逆転させ、ＡｃＯＥｔでの別の抽出を行った。有機抽出物の全てを収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を最終的に、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０混合物で溶出する４０Ｍ＋シリカカートリッジ上で精製した。６８２ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として回収した（７１％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３５１（ＭＨ＋）， Ｃ１７Ｈ１９ ３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値３５０； 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)：1.25 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.24 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.96 (2H, m), 8.66 (1H, m)
実施例３２： Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（１９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（１７４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および５００μｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加え、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、２５Ｍ＋シリカカートリッジ上に負荷し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５混合物で溶出した。９５ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として回収した（４７％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３８５（ＭＨ＋）， Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３８４； 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J=7Hz), 2.92 (2H, m), 3.23 (3H, m), 4.14 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, m), 8.14 (1H, t, J=7Hz), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
実施例３３： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ／ｇ，０．００６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−３−ピリジニル（２４１ｍｇ，１．０２６ｍｍｏｌ）および６８０μｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加え、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、２５Ｍ＋シリカカートリッジ上に負荷し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５混合物で溶出した。９５ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として回収した（４２％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３３１（ＭＨ＋）， Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３３０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.43 (6H, d, J=7Hz), 2.43 (3H, m), 3.01 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.40 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.65 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.56 (1H, m)
実施例３４： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（７００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−フルオロピリジン（６７５ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）および２．７ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加え、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび水に溶解した。水相を分離し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、ｐＨをＮａＨＣＯ３の添加によって塩基性に逆転させ、ＡｃＯＥｔでの別の抽出を行った。有機抽出物の全てを収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を最終的に、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０混合物で溶出する４０Ｍ＋シリカカートリッジ上で精製した。２７０ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として、２４０ｍｇのわずかに純粋でないフラクションと共に回収した（全体として収率７９％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３３５（ＭＨ＋）， Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値３３４； 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 1.43 (6H, d, J=7Hz), 3.01 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.30 (1H, d, J=8Hz), 4.39 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 8.48 (1H, m), 8.66 (1H, m)
実施例３５： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（１９４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および６８０μｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、２５Ｍ＋シリカカートリッジ上に負荷し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５混合物で溶出した。１７５ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として回収した（７４％）。キラル中間体７の使用のため、最終化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３４９（ＭＨ＋）， Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値３４８； 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 1.42 (6H, d, J=7Hz), 2.55 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.39 (2H, m), 4.33 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, d, J=7Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, s), 7.73 (1H, m)
実施例３６： Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Figure 2008509180
 （２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（２ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中溶液に、ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド（２ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）および７．３ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に加え、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、冷却後、樹脂をろ過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよび水に溶解した。水相を分離し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、ｐＨをＮａＨＣＯ３の添加によって塩基性に逆転させ、ＡｃＯＥｔでの別の抽出を行った。有機抽出物の全てを収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を最終的に、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０混合物で溶出する４０Ｍ＋シリカカートリッジ上で精製した。７９８ｍｇの標題化合物を白っぽい固体として回収した（３６％）。キラル中間体６の使用のため、標題化合物は、Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミドであると考えられる。
質量スペクトル（ＥＳ）： 実測値３５３（ＭＨ＋）． Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３５２． 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)：δ1.25 (6H, d, J=7Hz), 2.90 (2H, m), 3.22 (3H, m), 4.13 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=7Hz), 7.34 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, m)
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルタミン酸受容体媒介性応答を強化する能力は、ａ）蛍光カルシウム−インジケーター色素、例えば、ＦＬＵＯ４を用いることによって、さらにいくつかの実施例化合物の場合、ｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタメート誘発性電流を測定することによって、決定された。
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定に発現しているか、またはヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットで一時的にトランスフェクトされているＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントな単層を含有する３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的なホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。該ウェル中における組織培養培地を捨て、ウェルを各々、安定な細胞系統のための標準バッファー（８０μＬ）（１４５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），５．５ｍＭグルコース，ｐＨ７．３）または、一時的トランスフェクト細胞のためのＮａ−不含バッファー（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを暗所中、２μＭ ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートしてＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、それは次いで、細胞を離れることができない細胞内のエステラーゼによってＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、各ウェルをバッファー（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、３０μＬのバッファーが各ウェルに残った）。
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの参照化合物）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭのストック濃度で溶解した。これらの溶液をさらに、３８４化合物プレート中、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、ＤＭＳＯで希釈した。各希釈液（１μＬ）を別の化合物プレートに移し、バッファー（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタメート）プレートは、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して１００ｍＭの濃度にすることによって調製した。該溶液をバッファーで希釈して、最終濃度５００μＭにし、マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４−ウェルプレートに分注した（５０μＬ／ウェル）。
次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移した。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準バッファー溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加えた（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになった）。蛍光を５分間読み取った。５００μＭグルタメート溶液（１０μＬ）を加えた（最終濃度１００μＭになった）。次いで、蛍光を４分間読み取った。本発明の化合物および参照化合物の活性を、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定した。該活性は、また、最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
全実施例化合物は、アッセイａ）を用いてスクリーンされ、４．０以上のｐＥＣ５０を与え、シクロチアジド（最大応答での）の少なくとも４０％の活性を示した。いくつかの化合物は、４．７以上のｐＥＣ５０を示した。実施例４は、５．０のｐＥＣ５０を示した。
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
該アッセイは、機能的ホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成するヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）サブユニットを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いる、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１２ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ７．３５を含有した。細胞内溶液は、１５０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、ｐＨ７．３を含有した。アンフォテリシンＢ（２４０μｇ／ｍｌ）を含有する細胞内溶液を用いてピペットをバックフィル（backfill）し、同時に、細胞内溶液だけを用いて先端だけを満たした（パッチクランプピペットは、２−５ＭΩの抵抗を有する）。アンフォテリシンＢは、電極下の細胞膜に小孔を作成し、それにより、第２メッセンジャー分子を細胞外に透析することなく、小さなイオンの細胞膜通過が可能になり（したがって、細胞の電気的調節が可能）、それは、矛盾した受容体活性化を導く細胞の代謝減少をもたらすことができる（Ｖｉｒｇｉｎｉｏ Ｃ， Ｇｉａｃｏｍｅｔｔｉ Ａ， Ａｌｄｅｇｈｅｒｉ Ｌ， Ｒｉｍｌａｎｄ ＪＭ， Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ ＧＣ （２００２） Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４４５： １５３−１６１）。細胞の膜ポテンシャルは、−６０ｍＶで維持され、有孔（perforated）−パッチクランプ電気生理学をＨＥＫＡハードおよびソフトウェア（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。細胞は、１６個の直線状に並べたチャンネルの最初のチャンネルの前に配置された。該系は、１つのチャンネルを単一のパッチ−クランプ細胞の前に動かし、次いで、その次のチャンネルを該細胞の前に動かして、溶液の迅速な交換および正確なアプライを可能にする（より詳細には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ．ｓｅ／参照のこと）。最初のチャンネルは、ベースライン電流測定のための通常のバッファーを含有した。第２のチャンネルは、３ｍＭグルタメートを含有し、対照（アゴニストのみ）応答を記録するために５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第３のチャンネルは、１〜３分間グルタメートを洗浄する通常のバッファーを含有した。第４のチャンネルは、本発明の化合物または参照化合物を含有し、１分間、細胞の前に移動された。第５のチャンネルは、試験（または参照）化合物の存在下のグルタメートを含有し、５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第６のチャンネルは、１〜３分間グルタメートおよび試験（または参照）化合物を洗浄する通常のバッファーを含有した。該手順は、本発明の化合物または参照化合物の濃度を増加させて繰り返した。本発明の化合物の活性は、本発明（または参照）化合物の存在下でのグルタメート応答に関するピーク電流増幅または曲線（５００ｍｓ）下の面積を測定することによって決定され、グルタメートのみの応答（本発明の化合物（または参照化合物）の不在下でのグルタメートの応答）と比べた強化％として表された。別法では、該活性は、最大応答濃度のシクロチアジドの存在下でグルタメートによって誘導される応答に相対的な、本発明の化合物（または参照化合物）の存在下でのグルタメートの活性として表すことができる。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008509180
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
    各Ｒ４は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
    ｐは、０、１または２であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；および
    Ｈｅｔは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、キノリル、チアゾリルまたはフリルであり、その各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アセチル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい］
    で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  2. Ｒ１がＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ３が同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１または２記載の化合物。
  4. ｐが０である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 各Ｒ４が同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ５およびＲ６が同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. ｎが１である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｈｅｔがピリジル（例えば、３−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、５−ピリミジニル、２−ピリミジニル）、チエニル（例えば、３−チエニル、２−チエニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、イミダゾリル（例えば、１Ｈ−４−イミダゾリル）またはピラゾリル（例えば、１Ｈ−４−ピラゾリル）であり、その各々が、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、アセチル、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、ＣＦ３）およびＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 式（ＩＡ）：
    Figure 2008509180
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐおよびＨｅｔは、請求項１〜８のいずれか１項に記載のとおりである］
    で示される請求項１記載の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  10. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2008509180
     ［式中、ＨｅｔおよびＲ１は、請求項１〜８のいずれか１項に記載のとおりである］
    で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  11. Ｎ−［５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（４−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−シアノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−アセチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（３−メチル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−メチル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−｛（２Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−プロパンスルホンアミド
    またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
  12. （ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2008509180
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、ｎおよびｐは、請求項１記載のとおりであり、Ｘは脱離基である］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）２
    （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｈｅｔは請求項１記載のとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
    で示されるボロン酸またはボロン酸エステル誘導体化合物と反応させるか、または
    （ｂ）式（ＩＶ）：
    Figure 2008509180
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、ｎおよびｐは、請求項１記載のとおりであり、Ｒは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）であるか、または２つのＲ基が環（例えば、５または６員環）を形成する］
    で示されるボロン酸またはボロン酸エステル化合物を式（Ｖ）：
    Ｈｅｔ−Ｘ
    （Ｖ）
    ［式中、Ｈｅｔは請求項１記載のとおりであり、Ｘは脱離基である］
    で示される化合物と反応させ；
    次いで、工程（ａ）または工程（ｂ）の後：
    ・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
    ・塩を形成してもよく；および／または
    ・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
    ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  14. 哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  15. 疾患が統合失調症である請求項１４記載の使用。
  16. 哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防のための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  17. 疾患が統合失調症である請求項１６記載の化合物。
  18. 医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  19. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
  20. 疾患が統合失調症である請求項１７記載の方法。
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