JP2008508309A - ピリドンカルボン酸抗菌薬の調製 - Google Patents

Abstract

１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸およびその治療的に許容可能な塩を製造する方法およびその方法において使用される中間体が開示される。

Description

本発明は、抗菌特性を有するピリドンカルボン酸誘導体を調製する方法およびその方法において有用である中間体を調製する方法に関する。

ピリドンカルボン酸部分を有する多くの化合物は、抗菌薬として有用であることが知られている。例えば、一連の新規なキノロン抗菌薬は、１９９７年３月２７日に国際公開第ＷＯ９７／１１０６８号パンフレットとして公開され、米国で１９９９年１２月７日に米国特許第５，９９８，４３６号明細書として、２０００年１０月１７日に米国特許第６，１３３，２８４号明細書として、２０００年１２月５日に米国特許第６，１５６，９０３号明細書として発行されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＪＰ９６／０２７１０に見られる。

従って、これらの化合物を大量に製造する方法が必要である。

従って、本発明の１つの実施形態は、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、式（Ｉ）：
Ｈ_２ＮＣＨ（Ｒ^１）（Ｒ^２） （Ｉ）
（式中、Ｒ^１は、フェニルまたはナフチルであり、それらの各々は非置換であるかまたは１つまたは２つの独立して選択される−Ｏ（ＣＨ_３）または−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_３）置換基で置換されており、
Ｒ^２は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３またはＲ^１である。）
を有する化合物またはその塩、およびリン酸塩基を約５０℃〜約７０℃で第１の反応時間、および約１５０℃〜約１７０℃で第２の反応時間（総反応時間は約１６時間〜約２４時間）反応させて、式（ＩＩ）：

を有する化合物を提供すること、および式（ＩＩ）を有する化合物を単離することまたは単離しないこと、
（ｂ）式（ＩＩ）を有する化合物の１モル当量あたり約０．１〜約６モル当量存在する水および共溶媒中で約４５分〜約２時間、式（ＩＩ）を有する化合物、水素および水素化分解触媒を反応させること、
を含む方法に関する。

もう１つの実施形態は、上記の実施形態で説明したように調製された２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよびリン酸塩基を約５０℃〜約７０℃で第１の反応時間、および約１５０℃〜約１７０℃で第２の反応時間（総反応時間は約１６時間〜約２４時間）反応させて、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを提供すること、
（ｂ）Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの１モル当量あたり約０．１〜約６モル当量存在する水および共溶媒中で、約４５分〜約２時間、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン、水素および水素化分解触媒を反応させること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態に記載したように調製された、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよび約４２０マイクロメーター（４０メッシュ）〜約２０００マイクロメーター（１０メッシュ）の平均直径を有する複数のリン酸カリウム粒子を約５０℃〜約７０℃で第１の反応時間、および約１５０℃〜約１７０℃で第２の反応時間（総反応時間は、約１６時間〜約２４時間）反応させて、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを提供すること、
（ｂ）Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの１モル当量あたり約０．１〜約６モル当量存在する水および共溶媒中で約４５分〜約２時間、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン、ギ酸および炭素に担持された２０％パラジウムを反応させること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよび約４２０マイクロメーター（４０メッシュ）〜約２０００マイクロメーター（１０メッシュ）の平均直径を有する複数のリン酸カリウム粒子を約５０℃〜約７０℃で約１５分〜約５時間、および約１５０℃〜約１７０℃で約１０時間〜約２０時間反応させて、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを提供すること、
（ｂ）Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの１モル当量あたり約１〜約５モル当量存在する水および酢酸イソプロピル中で約４５分〜約２時間、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン、ギ酸および炭素に担持された２０％パラジウムを反応させること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^４はアルキルである。）
を有する化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ｃ）約１００℃〜約１４０℃で、式（ＩＶ）：

を有する化合物およびトリアルキルオルトホルメートを約３０分〜約２時間反応させて、その生成物と無水カルボン酸とを約３０分〜約１２時間反応させること、
および
（ｄ）段階（ｃ）の反応生成物と２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンとを反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を含む生成混合物を提供すること、その生成混合物および水を混合するかまたは混合しないこと、および式（Ｖ）を有する化合物を単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された式（Ｖ）を有する化合物に関する。

さらにもう１つの実施形態は、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｃ）約１００℃〜約１４０℃で３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびトリアルキルオルトホルメートを約３０分〜約２時間反応させること、およびその反応生成物と無水カルボン酸とを約３０分〜約１２時間反応させること、
および
（ｄ）段階（ｃ）の反応生成物と２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンとを反応させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エステルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｃ）約１００℃〜約１４０℃で３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびトリエチルオルトホルメートを約３０分〜約２時間反応させること、およびその反応生成物と無水酢酸とを約３０分〜約１２時間反応させること、
および
（ｄ）段階（ｃ）の反応生成物と２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンとを反応させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう1つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エステルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｃ）約１１０℃〜約１１５℃で３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびトリエチルオルトホルメートを約３０分〜約２時間、およびその反応生成物と無水酢酸とを約３０分〜約１２時間反応させること、および
（ｄ）段階（ｃ）の反応生成物と２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンとを反応させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エステルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｃ）約１１０℃〜約１１５℃で３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルとトリエチルオルトホルメートとを約３０分〜約２時間反応させること、およびその反応生成物と無水酢酸とを約３０分〜約１２時間反応させること、
および
（ｄ）段階（ｃ）の反応生成物と２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンとを反応させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合すること、および（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを単離すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エステルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノールを製造する方法であって、
（ｅ）（±）−２−（クロロメチル）オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよび式（Ｉ）
を有する化合物を反応させて、式（ＶＩ）：

を有する化合物を提供すること、式（ＶＩ）を有する化合物を、約−１０℃〜約０℃で塩化水素と反応させるかまたは約３５℃〜約４５℃で（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン二酸（マレイン酸）と反応させること、および各々、式（ＶＩ）を有する化合物の塩酸塩またはマレイン酸塩のいずれかを単離すること、
（ｆ）段階（ｅ）の反応生成物と塩基とを反応させることまたは反応させないこと、
および
（ｇ）主として水、アルコールおよび有機酸から成る反応媒体中で段階（ｆ）の反応生成物、水素および水素化分解触媒を約４０psi〜約６０psiかつ約５０℃〜約７０℃で約２時間〜約４時間反応させて、その反応生成物を単離すること
（ただし、段階（ｅ）の生成物がマレイン酸塩である場合、工程（ｆ）を行う）、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された塩酸３−アゼチジノールに関する。

さらにもう１つの実施形態は、実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノールを製造する方法であって、
（ｅ）（±）−２−（クロロメチル）オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンを反応させて、１−ベンジル−３−アゼチジノールを提供すること、１−ベンジル−３−アゼチジノールと（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン二酸とを約３５℃〜約４５℃で反応させること、および１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートを単離すること、
（ｆ）段階（ｅ）の反応生成物と炭酸カリウムとを反応させること、
および
（ｇ）段階（ｆ）の反応生成物、水素および炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）_２を、水、アルコールおよび有機酸を含む反応媒体中で約４０psi〜約６０psiかつ約５０℃〜約７０℃で約２時間〜約４時間反応させること、反応媒体中の水を約４mg／mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約０℃〜約２０℃で塩化水素ガスで処理し、次いで約４０℃でトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された塩酸３−アゼチジノールに関する。

さらにもう１つの実施形態は、実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノールを製造する方法であって、
（ｅ）（±）−２−（クロロメチル）オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンをアセトニトリルおよび水の中で反応させて、１−ベンジル−３−アゼチジノールを提供すること、１−ベンジル−３−アゼチジノールおよび（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン二酸を約３５℃〜約４５℃で反応させること、および１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートを単離すること、
（ｆ）段階（ｅ）の反応生成物と炭酸カリウムとを反応させること、
および
（ｇ）段階（ｆ）の反応生成物、水素および炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）_２を、水、イソプロパノールおよび酢酸を含む反応媒体中で約４０psi〜約６０psiかつ約５０℃〜約７０℃で約２〜約４時間反応させること、反応媒体中の水を約４mg／mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約０℃〜約２０℃にて塩化水素ガスで処理し、次いで約４０℃にてトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された塩酸３−アゼチジノールに関する。

さらにもう１つの実施形態は、実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノールを製造する方法であって、
（ｅ）（±）−２−（クロロメチル）オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンを約０℃〜約８０℃でアセトニトリルおよび水の中で反応させて、１−ベンジル−３−アゼチジノールを提供すること、１−ベンジル−３−アゼチジノールおよび（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン二酸を約４０℃で反応させること、および１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートを単離すること、
（ｆ）１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートと炭酸カリウムとを反応させること、
および
（ｇ）段階（ｆ）の反応生成物、水素および炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）_２を、水、イソプロパノールおよび酢酸を含む反応媒体中で約４０psiかつ約６５℃で約２時間反応させること、反応媒体中の水を約４mg／mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約０℃〜約２０℃にて塩化水素ガスで処理し、次いで約４０℃にてトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された塩酸３−アゼチジノールまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６はアルキル、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは独立して選択される１つまたは２つまたは３つのＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている。）
を有する化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ｈ）式（Ｖ）を有する化合物またはその塩、非プロトン性酸および二環式アミン塩基を反応させること、
（ｉ）段階（ｈ）の反応生成物、塩酸３−アゼチジノールおよび二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、および
（ｊ）段階（ｉ）の反応生成物およびＯＨ保護基前駆体を反応させるかまたは反応させないこと、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された式（ＶＩＩ）を有する化合物またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはこれらの塩、エステルまたはこれらのエステルの塩の調製に用いるための式（ＶＩＩ）を有する化合物またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）を有する化合物またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された式（ＶＩＩａ）：

を有する化合物に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｈ）（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩、非プロトン性酸および二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離しないことまたは単離すること、
（ｉ）段階（ｈ）の反応生成物、塩酸３−アゼチジノールおよび二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、および
（ｊ）段階（ｉ）の反応生成物と無水イソ酪酸とを反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはこれらの塩、エステルまたはこれらのエステルの塩の調製に用いるための１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
（ｈ）（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩、塩化リチウムおよびＤＢＵを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、
（ｉ）段階（ｈ）の反応生成物、塩酸３−アゼチジノールおよびＤＢＵを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、および
（ｊ）段階（ｉ）の反応生成物と無水イソ酪酸とを反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはこれらの塩、エステルまたはこれらのエステルの塩の調製に用いるための１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはその塩を製造する方法であって、
（ｋ）式（ＶＩＩ）を有する化合物またはその塩および塩素化剤を反応させて、式（ＶＩＩＩ）：

を有する化合物を分離することまたは分離しないこと、
（ｌ）段階（ｋ）の反応生成物と水酸化物塩基とを反応させること、および
（ｍ）段階（ｌ）の反応生成物を単離すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された式（ＶＩＩＩ）を有する化合物またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の調製に用いるための式（ＶＩＩＩ）を有する化合物またはその塩に関する。

さらにもう１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物に関する。

さらにもう１つの実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩を製造する方法であって、
（ｋ）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩およびＮ−クロロスクシンイミドを反応させること、その生成物を単離することまたは単離しないこと、
（ｌ）段階（ｋ）の反応生成物と水酸化ナトリウムとを反応させること、および
（ｍ）段階（ｌ）の反応生成物を単離すること、
を含む方法に関する。

さらにもう１つの実施形態は、上記の実施形態において記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、抗菌特性を有するピリドンカルボン酸誘導体および本方法において有用なピリドンカルボン酸中間体に関する。

可変部分は、識別子（数値を伴う大文字および／またはアルファベットの上付き文字）によって表され、明確に具体化され得る。

用語「アルキル」は、本明細書においてＣ_１−アルキル、Ｃ_２−アルキル、Ｃ_３−アルキル、Ｃ_４−アルキル、Ｃ_５−アルキルおよびＣ_６−アルキルを意味する。

用語「Ｃ_１−アルキル」は、本明細書においてメチルを意味する。

用語「Ｃ_２−アルキル」は、本明細書においてエチルを意味する。

用語「Ｃ_３−アルキル」は、本明細書においてプロプ−１−イルおよびプロプ−２−イル（イソプロピル）を意味する。

用語「Ｃ_４−アルキル」は、本明細書においてブタ−１−イル、ブタ−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。

用語「Ｃ_５−アルキル」は、本明細書において２，２−ジメチルプロプ−１−イル（ネオ−ペンチル）、２−メチルブタ−１−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イルおよびペンタ−３−イルを意味する。

用語「Ｃ_６−アルキル」は、本明細書において２，２−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、２−エチルブタ−１−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチルペンタ−１−イル、２−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−３−イル、３−メチルペンタ−１−イル、３−メチルペンタ−２−イル、３−メチルペンタ−３−イル、４−メチルペンタ−１−イルおよび４−メチルペンタ−２−イルを意味する。

用語「アルコール」は、本明細書においてメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等またはこれらの混合物を意味する。

用語「ハロゲン化アルカノイル」は、本明細書において式Ｒ^６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^６は非置換であるか、または独立して選択される１つまたは２つまたは３つのＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されているアルキルである）を有する化合物を意味する。

用語「ハロゲン化アリーロイル」は、本明細書において式Ｒ^６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^６はフェニルまたはナフチルであり、その各々は非置換であるかまたは独立して選択される１つまたは２つまたは３つのＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている）を有する化合物を意味する。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^４はエチルであり、Ｒ^６は可変である）を有する化合物の酢酸エチルへの溶解度の効果を表１に示す。

用語「アミン塩基」は、本明細書においてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンを意味する。

用語「塩基」は、本明細書においてＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等またはこれらの混合物を意味する。

用語「二環式アミン塩基」は、本明細書において１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＮ）を意味する。

用語「カルボン酸無水物」は、本明細書において無水酢酸、無水酪酸、無水イソ酪酸等を意味する。

用語「塩素化剤」は、本明細書において水を含むかまたは含まない、および例えば硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸等の酸を含むかまたは含まないＮ−クロロスクシンイミド、塩化チオニル、Ｃｌ_２、Ｃｌ_２Ｏ等を意味する。

式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^５はＣ（Ｏ）Ｒ^６（Ｒ^６はＣＨ（ＣＨ_３）_２である）である）を有する化合物の酢酸エチル中でのＮ−クロロスクシンイミドを用いた塩素化の収率を表２に示す。

用語「水素化分解触媒」は、本明細書において加湿された（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）または加湿されない（ｎｏｔ ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）５％水酸化パラジウム、加湿されたまたは加湿されない１０％水酸化パラジウム、加湿されたまたは加湿されない炭素に担持された５％水酸化パラジウム、加湿されたまたは加湿されない炭素に担持された１０％水酸化パラジウム等またはこれらの混合物を意味する。

用語「水酸化物塩基」は、本明細書においてナトリウム、カリウム、リチウム、バリウム等の水酸化物塩基またはこれらの混合物を意味する。

用語「非プロトン性酸」は、本明細書において塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛等またはこれらの混合物を意味する。

用語「ＯＨ保護基前駆体」は、本明細書において無水カルボン酸、ハロゲン化アルカノイル、塩化アリーロイル等を意味する。

用語「有機酸」は、本明細書においてギ酸、酢酸、プロピオン酸等またはこれらの混合物を意味する。

用語「リン酸塩基」は、本明細書においてＫ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４等またはこれらの混合物を意味する。

用語「実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノール」は、本明細書において溶媒含有率が十分低く粉末形状である塩酸３−アゼチジノールを意味する。

用語「トリアルキルオルトホルメート」は、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリイソプロピルオルトホルメート等またはこれらの混合物を意味する。

本発明の化合物は、Ｒ配置またはＳ配置において１つ以上の不斉置換された炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）を有することができる。他方の立体配置に対して一方の立体配置に富んだ、不斉置換された炭素原子を有する化合物は、より多い量で、好ましくは８５％〜９５％濃度で、より好ましくは９５％〜９９％濃度で、およびさらにより好ましくは９９％超の濃度で存在する立体配置を割り当てられている。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、相対立体化学を有するジアステレオ異性体、絶対立体化学を有するジアステレオ異性体、１つの立体配置に富んだ少なくとも１つの不斉置換炭素原子および立体配置に富んでいない少なくとも１つの不斉置換炭素原子を有するジアステレオ異性体および上記の混合物として存在することができる。

本発明の化合物はまた、１つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有することもできる。従って、本発明の化合物は、Ｚ配置またはＥ配置のいずれかの幾何学異性体、または幾何学異性体の混合物として存在することができる。

用語「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０により定義されたとおりである。

本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩として存在することができ、それらの単離の間かまたは精製の後に調製することができる。化合物の酸付加塩は、酸を用いた反応によって調製される。例えば、本発明の化合物の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンホルスホナート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩がそれによって包含されることを意味する。本発明の化合物の塩基付加塩は、例えば、カルシウム、鉄、リチウム、カリウム、ナトリウムまたはマグネシウムなどのカチオンの例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩などの塩基を用いた反応によって調製することができる。

以下の実施例は、本発明の化合物および方法をさらに具体化させることを意味する。

（実施例１）
０℃のベンジルアミン（７３Kg）の水（６５０．４Kg）溶液をエピクロロヒドリン（６１Kg）で処理し、約２時間、固体が形成するまで撹拌し、１０℃で１６時間保存して、濾過した。濾過物をアセトニトリル（１１１０Kg）中で炭酸水素ナトリウム（１０４Kg）と混合して、９００Ｌの体積を維持するようにアセトニトリル添加により混合物を共沸的に蒸留し、アセトニトリル（４００Ｌ）で希釈し、７５℃で１０〜１６時間撹拌し、外界温度に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過し、３００Ｌに濃縮し、マレイン酸（５２．８Kg）のアセトニトリル（３１０Kg）溶液に１時間かけて４０℃で添加し、０℃に冷却して、濾過した。濾過物を酢酸イソプロピルで洗浄して、乾燥させたところ、１１３．６Kgの生成物を得た。融点１２７〜１２９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５４−７．５１（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，４Ｈ，交換可能），４．７２（クインテット，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ＣＨＤ_２ＯＤ）
（実施例２）
実施例１（１１１．６Kg）の酢酸エチル（６０５Kg）懸濁液を懸濁液が均質になるまで２５％炭酸カリウム（５６０Kg）水溶液で処理した。その有機層を単離して、イソプロパノール共沸混合物と共に濃縮した。濃縮物を酢酸（２５．８Kg）と混合し、半加湿された（ｈａｌｆ−ｗｅｔ）炭素に担持された５％水酸化パラジウム（１３．１Ｋｇ）に添加し、４０psiの水素下で５５〜６５℃で２〜８時間撹拌し、外界温度に冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、イソプロパノール共沸混合物と共に１１０Ｌに濃縮し、５〜１０℃に冷却し、ＨＣｌガス（１４Kg）で処理し、外界温度で１時間および４０℃で３０分撹拌し、トルエン（２１０Kg）で１時間にわたって処理し、３０分間撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をトルエンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させたところ、３６．７Ｋｇの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ＣＨＤ_２ＯＤ）
（実施例３）
５０℃のベンジルアミン（１０６Kg）および粉砕された（２０メッシュ）リン酸カリウム（４５Kg）のＮ−メチルピロリジノン（１００Kg）懸濁液を２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（３０Kg）で処理し、５０〜７０℃で３０分間撹拌して、１６５℃で１２〜１８時間撹拌し、１０℃に冷却し、水（２４０Ｌ）および５０容量／容量％酢酸イソプロピル／ヘプタン（２４０Ｌ）、酢酸イソプロピル（３７．９Kg）および水（８８．５Kg）で各々１０℃で順次処理した。その下層および中間層を分離して、各々を１０℃に予冷した２ＭＨＣｌ（１２０Ｌ）溶液および水（１２０Ｌ）で洗浄し、濃縮した。濃縮物を酢酸イソプロピル（２７５Kg）で処理して、窒素下にて不透明な容器内で保存した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．２９−７．２４（ｍ，１０Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ）
（実施例４）
半加湿された、炭素に担持された２０％水酸化パラジウム（６８．１Kg）の混合物を実施例３の３９．１重量／重量％酢酸イソプロピル溶液（総計４１０Ｋｇ、実施例３が１６０Kg）、酢酸イソプロピル（５５０Kg）および８８％ギ酸（５７Kg）で順次処理した。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、窒素下で酢酸イソプロピル（２００Kg）でリンスしながら珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾過物を、水酸化カリウム（水（２００Kg）／クエン酸（１２Kg）／水酸化カリウム（２Kg））、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１５０Kg）および水（１５０Kg）を用いてpH４に調整された６％クエン酸溶液で２回洗浄して、濃縮した。濃縮物をヘプタン（１００５Kg）で９０分間にわたって処理し、この溶液を０℃に冷却して、濾過した。濾過物をヘプタン（２２０Kg）で洗浄して、真空下４０℃で乾燥したところ、６１．５Kgの生成物を得た。この生成物を窒素下で不透明な容器内で保存した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．０３（ｔ，１Ｈ），４．５−４．０（ｂｒｓ，４Ｈ）
（実施例５）
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１３９．５Ｋｇ）のＤＭＦ（８．４Kg）／トルエン（６１３Kg）溶液を塩化チオニル（１３９．４Kg）で処理し、６０℃で３．５時間撹拌し、２５℃に冷却し、もとの体積の２０％に濃縮し、トルエン（６００Kg）で処理し、蒸留して、外界温度で保存した。

（実施例６）
０℃以下のエチルマロン酸カリウム（５０．８Kg）および塩化マグネシウム（３４．５Kg）のトルエン（１３０Kg）懸濁液をＴＨＦ（２６５Ｌ）で処理し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（７５Kg）で処理し、５０℃に加温し、１〜５時間撹拌し、０℃に冷却し、実施例５の２２重量／重量％トルエン（１６３Kg）溶液で処理し、外界温度に加温し、２時間撹拌し、２ＭＨＣｌ（４０７Kg）溶液に添加し、３０分間撹拌し、水層から分離して、水で洗浄した。この手順を繰り返して、その有機層を合わせ、エタノール（１５０Ｌ）共沸混合物と共に濃縮し、水（有機層の３０重量％）で処理し、０℃で３時間撹拌して、濾過した。濾過物（ａｎｄｆｉｌｔｒａｎｔ）を３：１エタノール／水で洗浄して、真空下３５〜４５℃で乾燥したところ、８６Kgの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ケト）δ７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；（エノール）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
（実施例７Ａ）
実施例６（８３．２Kg）のトリエチルオルトホルメート（８０．１Kg）溶液を０．５〜１時間還流しながら撹拌し、無水酢酸（１０３．５Kg）で処理し、１２時間撹拌して、外界温度に冷却し、溶液を得て直ちに使用した。

（実施例７Ｂ）
実施例７Ａの溶液をＮ−メチルピロリジノン（２１０Kg）、アセトニトリル（１６１Kg）および水（３Kg）で処理し、実施例４（５７．４Kg）の１：１Ｎ−メチルピロリジノン（２１０Kg）／アセトニトリル（１６１Kg）懸濁液に添加し、２時間撹拌し、水（６６２Kg）に添加して、濾過した。濾過物を（２：１）アセトニトリル／水および水で洗浄して、真空下６０℃で乾燥したところ、１１９．５Kgの生成物を得た。融点１５７〜１６０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）（Ｅ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１２．４４（ｂｄ，１Ｈ）；（Ｚ）δ１．０３（ｔ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｂｄ，１Ｈ）
（実施例８Ａ）
３５℃以下のＮ−メチルピロリジノン（７６９Kg）中の実施例７（１１５Kg）と塩化リチウム（２４．３Kg）との混合物をＤＢＵ（９４６．１Kg）で処理して、２時間撹拌し、実施例８Ａの溶液を得て、直ちに使用した。

（実施例８Ｂ）
４０℃以下の実施例８Ａの溶液を実施例２（３３．９Kg）およびＤＢＵ（１０９Kg）で処理して、２〜５時間撹拌し、実施例８Ｂの溶液を得て、直ちに使用した。

（実施例８Ｃ）
実施例８Ｂの溶液を無水イソ酪酸（９９．７Kg）で処理し、３５℃で１〜２時間撹拌し、２０〜３０℃に冷却し、酢酸エチル（１０４Kg）および１０％クエン酸（５７０Kg）水溶液で処理して、濾過した。濾過物を水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥したところ、１３６Kgの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
（実施例９Ａ）
０〜５℃の実施例８（９９．８Kg）のジクロロメタン（８１３Kg）懸濁液をジクロロメタン（５４０Kg）中の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（３９．５Kg）で２時間にわたって処理し、次いで１０％亜硫酸水素ナトリウム（５５０Kg）水溶液で処理し、水層から分離し、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄して、濃縮した。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、５℃で結晶化して、６５℃で乾燥したところ、１０９Kgの生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）
（実施例９Ｂ）
０〜５℃の実施例８（１１０Kg）およびＮ−クロロスクシンイミド（３１Kg）の酢酸エチル（７８５Ｋｇ）懸濁液を、温度を５℃未満に維持しながらリン酸（２．５Kg）および水（１Kg）で処理し、２２℃に加温し、３時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液および１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、濃縮した。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０３Kg）で処理して、そのスラリーを３５℃で３０分間撹拌し、５℃に冷却して、濾過した。

（実施例９Ｃ）
実施例８（４．９１ｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｇ）の酢酸エチル（５００mL）懸濁液をトリフルオロ酢酸（０．１５mL）で３時間にわたって処理し、次いで５％炭酸水素ナトリウム（２５mL）水溶液で処理し、水層から分離し、１０％硫酸水素ナトリウム（１０mL）水溶液で洗浄して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０mL）共沸混合物と共に５０mLに濃縮した。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、この溶液を固体が形成するまで４５℃で撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、真空下５０℃で乾燥したところ、５．３３ｇの生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）
（実施例１０）
１７℃のＮ−クロロスクシンイミド（２５．３Kg）の酢酸メチル（４１９Kg）溶液を硫酸（５６０ｇ）で処理し、反応温度を１７℃に維持しながら１７℃で酢酸エチル（２４４Kg）中の実施例８（９２．７Kg）のスラリーに移し、急冷し、１．５％炭酸水素ナトリウム（３７０Kg）水溶液で洗浄し、１０％亜硫酸ナトリウム（２００Kg）水溶液で洗浄して、濃縮した。濃縮物をイソプロパノール中に溶解し、４重量／重量％水酸化カリウム（７５０Kg）水溶液で処理し、加水分解が完了するまで５０℃で撹拌し、磨きフィルター（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通過させ、１２％酢酸（４１０Kg）水溶液で処理して、濾過した。濾過物を水で洗浄して、５０℃で乾燥したところ、７３Kgの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ）
（実施１１Ａ）
実施例６（３．６５Kg）およびトリエチルオルトホルメート（４．９３Ｌ）のトルエン（１８．５Ｌ）溶液を１時間還流しながら撹拌し、無水酢酸（３．５０Ｌ）で処理し、１２〜２４時間撹拌し、外界温度に冷却して、トリエチルオルトホルメートが^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）により検出されなくなるまでトルエン（８Ｌ）共沸混合物と共に濃縮した。

（実施例１１Ｂ）
１４℃の実施例４（２．５８Kg）のＤＭＳＯ（６．７５Kg）溶液をＤＭＳＯ（９．５０Kg）中の実施例１３Ａで１時間にわたって処理し、１５分間撹拌し、炭酸カリウム（２．２５Kg）で処理し、６０〜７０℃で１〜２時間撹拌し、３０℃に冷却し、アセトニトリル（１３．３Ｋｇ）および９％クエン酸（２０．２Kg）水溶液で順次各１５分にわたって処理し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物を９％クエン酸（１０Kg）水溶液／アセトニトリル（９．１Ｌ）およびアセトニトリル（９．１Ｌ×２回）で洗浄して、４０〜４５℃で乾燥したところ、４．４９Kgの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
（実施例１２）
Ｎ−メチルピロリジノン（３６．８Kg）中の実施例２（１．４６Kg）および重炭酸カリウム（４．６６Kg）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、実施例１３Ｂ（４Kg）で処理し、３時間撹拌し、外界温度に冷却し、温度を４５℃以下に維持しながらＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６５ｇ）および無水酢酸（５．３４Kg）で処理し、中間体のアルコールが消費されるまで撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をＮ−メチルピロリジノン（４．３Kg）で洗浄して、濾過物を７０℃に加温し、水（４０．４Kg）で処理し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物を水（１２Kg×２回）で洗浄して、真空下５０℃で乾燥したところ、４．３６Kgの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
（実施例１３）
０℃のジクロロメタン（１５．４Kg）中の実施例１２（１．９７Kg）の混合物をジクロロメタン（７．７Kg）中の１，３−ジメチル−５，５−ジクロロヒダントイン（８９０ｇ）で２．５時間にわたって処理し、２時間撹拌し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（１０．２Kg）水溶液で処理し、水層から分離し、水で洗浄し、濾過して、酢酸エチル（４．２Kg）共沸混合物と共に濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（９Kg）およびヘプタン（３．５Kg）で処理し、５℃で２時間撹拌して、濾過した。濾過物を１：１酢酸エチル／ヘプタン（１．４Kg）で洗浄して、真空下で乾燥したところ、１．８４Kgの生成物を得た。融点１９３〜１９５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）
上記は本発明の例示であることを意味し、限定するものではない。明らかな改変および変更は、特許請求の範囲において定義した本発明の範囲内であることを意味する。

Claims (13)

1. ２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩を製造する方法であって、
   （ａ）２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよび約４２０マイクロメーター（４０メッシュ）〜約２０００マイクロメーター（１０メッシュ）の平均直径を有する複数のリン酸カリウム粒子を約５０℃〜約７０℃で約１５分〜約５時間、および約１５０℃〜約１７０℃で約１０時間〜約２０時間反応させて、Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを提供すること、
   （ｂ）該Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの１モル当量あたり約１〜約５モル当量存在する水および酢酸イソプロピル中で約４５分〜約２時間、該Ｎ^２，Ｎ^６−ジベンジル−２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン、ギ酸および炭素に担持された２０％パラジウムを反応させること、
   を含む方法。
2. 請求項１に記載したように調製された２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンまたはその塩。
3. （２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
   （ｃ）約１１０℃〜約１１５℃で３−オキソ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびトリエチルオルトホルメートを約３０分〜約２時間反応させること、および該反応生成物および無水酢酸を約３０分〜約１２時間反応させること、
   および
   （ｄ）段階（ｃ）の反応生成物および２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを反応させて、該（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、該生成混合物および水を混合すること、および該（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルを単離すること、
   を含む方法。
4. 請求項３に記載したように調製された（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エステルまたはその塩。
5. 実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノールを製造する方法であって、
   （ｅ）（±）−２−（クロロメチル）オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンを約０℃〜約８０℃でアセトニトリルおよび水の中で反応させて、１−ベンジル−３−アゼチジノールを提供すること、該１−ベンジル−３−アゼチジノールおよび（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン二酸を約４０℃で反応させること、および１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートを単離すること、
   （ｆ）該１−ベンジル−３−アゼチジノール（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテンジオエートおよび炭酸カリウムを反応させること、
   および
   （ｇ）段階（ｆ）の反応生成物、水素および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２を、水、イソプロパノールおよび酢酸を含む反応媒体中で約４０psiかつ約６５℃で約２時間反応させること、該反応媒体中の該水を約４mg／mL未満に減少させること、および該反応媒体を初めに約０℃〜約２０℃にて塩化水素ガスで処理し、次いで約４０℃にてトルエンで処理すること、
   を含む方法。
6. 請求項５に記載したように調製された実質的に純粋な塩酸３−アゼチジノール。
7. １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩を製造する方法であって、
   （ｈ）（２Ｅ／Ｚ）−３−（（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチルまたはその塩、塩化リチウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、
   （ｉ）段階（ｈ）の反応生成物、３−アゼチジノールハイドロクロライドおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、および
   （ｊ）段階（ｉ）の反応生成物および無水イソ酪酸を反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
   を含む方法。
8. 請求項７に記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはその塩。
9. 請求項７に記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩。
10. １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩。
11. １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩を製造する方法であって、
    （ｋ）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−（イソブチリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルまたはその塩およびＮ−クロロスクシンイミドを反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、および
    （ｌ）段階（ｋ）の反応生成物および水酸化ナトリウムを反応させること、
    を含む方法。
12. 段階（ｌ）の反応生成物を単離することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
13. 請求項１２に記載したように調製された１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸。