JP2008505171A

JP2008505171A - 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体

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Publication number: JP2008505171A
Application number: JP2007520267A
Authority: JP
Inventors: バリント・ガボス; レナ・リパ; クリスティナ・ステンヴァル
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-07-05
Filing date: 2005-07-04
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2025-07-04
Also published as: HRP20100020T1; CY1109728T1; RU2007101236A; SE0401762D0; CA2569716C; DK1778673T3; KR101222736B1; CN1980914A; NO20070576L; JP4390833B2; PL1778673T3; PT1778673E; MY145613A; EP1778673B1; EP1778673A1; HK1102814A1; ATE448219T1; BRPI0512974A; AU2005260142B2; RU2386629C2

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は明細書に定義した通りである]の化合物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；該医薬組成物の製造方法；および治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、新規ヒダントイン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。

メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。

メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。

メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解と関連した疾患；骨の再吸収性疾患(例えば骨粗鬆症およびページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(例えば結腸の吻合)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)；アルツハイマー病；再狭窄およびアテローム動脈硬化症のような心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。

ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム動脈硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラークにおいて、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。

ＭＭＰ９(ゼラチナーゼＢ；９２ｋＤａタイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａゼラチナーゼ)は、初めて精製されクローン化され１９８９年に配列決定された分泌性タンパク質である[S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221; published erratum in J. Biol. Chem. (1990) 265(36): 22570]。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の優れた情報源である：T.H. Vu & Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C. Parks & R.P. Mecham, pp.115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。

ＭＭＰ９の発現は、通常、トロホブラスト、破骨細胞、好中球およびマクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。

様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。

ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えば、ＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状(例えば心筋梗塞)を引き起こすアテローム動脈硬化症におけるプラーク破裂といった疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。

幾つかのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である(例えば the reviews of MMP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, および Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776 を参照のこと)。

WO 02/074767 は、ＭＭＰ阻害剤として、特に強力なＭＭＰ１２阻害剤として有用な、式：

のヒダントイン誘導体を開示している。下記の３つの化合物は、特に WO 02/074767 で開示されている。

我々は、ここで、メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、かつ特にＭＭＰ、例えばＭＭＰ１２およびＭＭＰ９を阻害する点で興味深い、一群の化合物を開示している。本発明の化合物は、有益な効力、選択性および／または薬物動態学的性質を有する。本発明の化合物は、WO 02/074767 の一般的な範囲内であるが、特にその中で例示されたものではない。

本発明に従って、式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、シクロプロピル、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３もしくはＯＣＦ_３を表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されており；そして
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーの形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。

式(Ｉ)の化合物はまた、種々の互変異性体の形態で存在し得る。全ての可能な互変異性体の形態およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。

１つの態様において、Ｒ^１はＣ_１−２アルキルもしくはシクロプロピルを表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されている。
別の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキルを表し、該基は、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されている。

１つの態様において、Ｒ^１は、シクロプロピルを表し、該基は、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されている。
１つの態様において、Ｒ^１はシクロプロピルを表す。

１つの態様において、Ｒ^１はトリフルオロメチルを表す。
１つの態様において、Ｒ^１はＯＣＨ_３もしくはＳＣＨ_３を表す。
１つの態様において、Ｒ^２はメチルもしくはエチルを表す。１つの態様において、Ｒ^２はメチルを表す。

１つの態様において、Ｒ^１はＣ_１−２アルキルもしくはシクロプロピルを表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されており、そしてＲ^２はメチルもしくはエチルを表す。

１つの態様において、Ｒ^１はＣ_１−２アルキルもしくはシクロプロピルを表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されており、そしてＲ^２はメチルを表す。

１つの態様において、Ｒ^１はＣ_１−２アルキルを表し、該基は所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されており、そしてＲ^２はメチルもしくはエチルを表す。
１つの態様において、Ｒ^１はＣＦ_３を表し、そしてＲ^２はメチルもしくはエチルを表す。
１つの態様において、Ｒ^１はシクロプロピルを表し、そしてＲ^２はメチルもしくはエチルを表す。

異なる指定をしない限り、“Ｃ_１−３アルキル”という用語は、１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルを含む。“Ｃ_１−２アルキル”という用語は、メチルもしくはエチルを表す。

所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されているＣ_１−２アルキルの例は、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、およびＣＦ_２ＣＦ_３を含む。

所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されているシクロプロピル環の例は、１−フルオロ−１−シクロプロピル、２,２−ジフルオロ−１−シクロプロピル、および２,３−ジフルオロ−１−シクロプロピルを含む。

本発明の化合物の例は、
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−メトキシピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
およびそれらの薬学的に許容される塩
を含む。
例示された化合物は、それぞれ、本発明の特定の、かつ独立の態様を表す。

式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーの形態で存在してもよい。従って、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の方法(例えば分別結晶もしくはＨＰＬＣ)を用いた本化合物のラセミ混合物の分割によって単離され得る。あるいは、光学異性体は、不斉合成によって、または光学活性な出発物質からの合成によって得られる。

本発明の化合物において、光学異性体が存在するとき、我々は、本発明の個々の特定の態様として、全ての個々の光学活性な形態およびこれらの組み合わせ、ならびにその対応するラセミ体を開示する。

好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、以下に示す通り(５Ｓ)−立体化学を有する。

本発明の化合物において、互変異性体が存在するとき、我々は、本発明の個々の特定の態様として、全ての個々の互変異性体の形態およびこれらの組み合わせを開示している。

本発明は、塩の形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適当な塩は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と形成される塩を含む。このような塩は、通常、薬学的に許容される塩であるが、薬学的に許容されない塩は、特定の化合物の製造および精製に有用であり得る。このような塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、およびマレイン酸塩、ならびにリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適当な塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、または有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩)である。

式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基もしくはその別の塩を、１当量以上の適切な酸もしくは塩基と反応させることによって形成され得る。

動物への薬理学的活性を有し、従って医薬として有用であり得るから、式(Ｉ)の化合物は有用である。特に、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、従って、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態、例えば喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎および骨関節炎)、アテローム動脈硬化症、および網膜症、癌、浸潤および転移、組織破壊を含む疾患、人工股関節の緩み、歯周病、線維性疾患、梗塞および心疾患、肝線維症および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの弱体化に関連する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症(ＭＳ)、および血液病の処置に用いられ得る。

一般的に、本発明の化合物は、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１２の強力な阻害剤である。本発明の化合物はまた、種々の他のＭＭＰ、例えばＭＭＰ８、ＭＭＰ１４およびＭＭＰ１９に対する阻害を相対的に欠失していることで良好な選択性を示す。さらに、本発明の化合物はまた、一般的に、ｌｏｇＤ値を改善し、特に０.５＜ｌｏｇＤ＜２.０の範囲のｌｏｇＤ値を有する。ＬｏｇＤは、生理学的ｐＨでの化合物の親油性を反映したパラメーターである。これらの望ましいｌｏｇＤ値の結果として、本発明の化合物は、改善された溶解性と低減された血漿タンパク質結合性を有し、薬物動態学的および薬力学的性質の改善をもたらしている。

あるいは、本発明は、治療に使用する、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９の阻害が有益である疾患もしくは状態の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、炎症性疾患の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、閉塞性気道疾患、例えば喘息もしくはＣＯＰＤの処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。

予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、もしくはそれ以外にそれに罹患するリスクが増大していると考えられるヒトに特に関連すると予測される。特定の疾患もしくは状態にかかるリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴があるヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと特定された人を含む。

本発明は、さらに、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、閉塞性気道疾患、例えば喘息もしくはＣＯＰＤを処置する方法であって、患者に、治療有効量の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および処置されるべき疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)の１日用量は、０.００１mg/kgから７５mg/kg、特に０.５mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。この１日用量は、必要な場合は分割用量で投与され得る。
典型的には、単位投与形は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分、および１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。

従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、処置が望ましい疾患もしくは状態に標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、頬側、鼻腔内、膣内、もしくは直腸投与、または吸入によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔スプレー、坐剤、吸入のための微細化粉末もしくはエアゾール、および非経腸の使用(静脈内、筋肉内もしくは注入)のための滅菌処理された水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、または滅菌処理されたエマルジョンの形態に、製剤化され得る。

本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、１個以上の上記の疾患もしくは状態を処置するのに有益な、１個以上の薬理学的薬剤、例えば“Symbicort”(商標)製剤を含んでもよく、またそれと共に投与されてもよい。

本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(II)：

[式中、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ^１は脱離基を表す]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｒ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物(もしくはその塩)と反応させること；または

ｂ) 式(Ｘ)：

[式中、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｒ^３はＨもしくは適当な保護基であり、そしてＸは脱離基(例えばハライドもしくはトリフレート)である]の化合物を、式(IX)：

[式中、Ｒ^１は式(Ｉ)で定義した通りである]のアセチレン化合物と反応させること；または

ｃ) 式(XI)：

[式中、ＲはＨもしくはトリメチルシリルを表し、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲ^３はＨもしくは適当な保護基を表す]の化合物を、式(VI)：

[式中、Ｒ^１は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＸは、ハライドもしくはトリフレートを表す]のアリールハライドもしくはトリフレートと反応させること；および
所望により、その後、その薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法を提供する。

上記の方法(ａ)において、適当な脱離基Ｌ^１は、ハロ、特にクロロを含む。反応は、好ましくは、適当な溶媒中、所望によりさらに塩基の存在下で、適当な時間、典型的に０.５から２４時間、環境温度から還流温度で行われる。典型的に、溶媒は、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジクロロメタンが用いられる。使用する場合は、さらなる塩基は、有機塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジン)であっても、無機塩基(例えば炭酸アルカリ金属塩)であってもよい。反応は、典型的には、環境温度で、０.５から１６時間、またはクロマトグラフィー法もしくは分光学的方法による測定で、反応が完了に達するまで行われる。ハロゲン化スルホニルと種々の第１級および第２級アミンの反応は、文献で周知であり、条件のバリエーションは、当業者に明らかである。

式(II)の塩化スルホニル(ここで、Ｌ^１は塩素を表す)は、簡便には、当業者に容易に明らかである方法を用いて、式(IV)：

の化合物の酸化的塩素化によって製造される(Mosher, J., J. Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591; WO 02/074767)。

式(III)の化合物は、合成有機化学業界の当業者に認識される、文献に記載された種々の方法もしくはそのバリエーションによって製造され得る。適当な方法は、以下に記載された方法およびスキーム１で示した方法を含み、これらに制限されない。

スキーム１において、ＰＧは適当な保護基、例えばｔ−Ｂｏｃを表し；Ｘは脱離基、例えばハライドもしくはトリフレートを表し；Ｒは水素もしくはトリメチルシリルを表し；ｔｍｓはトリメチルシリルを表し；Ａｒは２位でＲ^１によって置換されている５−ピリミジニル環を表し；そしてＲ^１は式(Ｉ)で定義した通りである。

所望により適当な溶媒中、触媒、例えば適当なパラジウム塩(例えばＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２)を、さらに銅塩と共に／もしくは伴わずに、そしてアミン塩基(例えばピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)と共に用いて、アリールもしくはビニル誘導体[(V)もしくは(VI)]と、アセチレン[(VII)、(VIII)もしくは(IX)]との反応を行った。用いられる場合、さらなる溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであってもよい。反応は、環境温度から還流温度で、クロマトグラフィーもしくは分光学的方法により反応の完了が示されるまで、２０分間から数時間行われる。アセチレン化合物に関するパラジウム触媒反応は文献で周知であり、条件のバリエーションは、当業者に明らかである。このタイプの一般法は、例えば Brandsma, L., Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes: Methods and Techniques, 2004, Elsiever Academic Press, chapter 16, pages 293-317; Transition Metals-Catalysed Couplings of acetylenes with sp²-halides, Sonogashira, K., J. Organomet. Chem., 2002, 653, 46-49; Tykwinski, R. R., Angew. Chem. Int.Ed., 2003, 42, 1566-1568 に記載されている。

ＸがＯ−トリフレートであり、そしてＰＧがｔ−Ｂｏｃである、式(Ｖ)のビニルトリフレートは、文献で記載された通りに製造され得る(Wustrow, D. J., Synthesis, 1991, 993-995)。

式(VI)の適当な置換ピリミジニルハライドもしくはトリフレートは、文献、例えば Budesinsky, Z. et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235; Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull., 1958, 6, 334-337; US 4,558,039 に記載された種々の方法によって製造され得る。

式(VIII)のアセチレン化合物は、適当な溶媒中、式(Ｖ)のトリフレートから、トリメチルシリルアセチレンとパラジウム触媒カップリング反応させ、次に、必要であれば、例えばフッ化カリウムを用いてトリメチルシリル基の脱保護を行うことによって製造され得る。あるいは、ＲがＨであり、そしてＰＧがｔ−Ｂｏｃである、式(VIII)の化合物の製造は、式(VII)の化合物を脱水素化し、例えばメシル化し、次に適当な塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)で処置することによって達成され得る。

式(IX)のアセチレンヘテロアリール化合物は、文献に記載された種々の方法によって製造され得る。

方法(ｂ)において、反応は、式(VIII)の化合物の製造について上で記載した方法と同様の方法を用いて行われる。必要であれば、式(Ｘ)の化合物のヒダントイン環中の１個の窒素は、ＳＥＭＣｌ(Ｒ^３＝ＳＥＭ)を用いて保護された後、パラジウム触媒反応が行われる。式(Ｘ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物(ＰＧ＝ｔ−Ｂｏｃ)を酸触媒脱保護し、次に式(II)の化合物と、式(Ｉ)の化合物の製造について上で記載した方法と同様の方法で製造され得る。

方法(ｃ)において、反応は、式(VIII)の化合物の製造について上で記載した方法と同様の方法で行われる。必要であれば、式(XI)の化合物のヒダントイン環中の１個の窒素は、ＳＥＭＣｌ(Ｒ^３＝ＳＥＭ)を用いて保護した後、パラジウム触媒反応を行う。式(XI)の化合物は、簡便には、Ｒがトリメチルシリルであり、そしてＰＧはｔ−Ｂｏｃである式(VIII)の化合物から、ｔ−Ｂｏｃ基を酸触媒除去し(例えばメタノール中の塩化アセチルを用いて)、次に、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応について上で記載した通りに式(II)の化合物と反応させることによって、製造される。

本発明の方法において、出発物質もしくは中間体化合物中の特定の潜在的に反応性の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、適当な保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認識されるであろう。従って、本発明の化合物の製造は、種々の段階で、１個以上の保護基の付加および除去を含んでもよい。

適当な保護基および該基の付加および除去方法の詳細は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。

本発明の化合物およびその中間体は、その反応混合物から単離され、必要であれば、さらに精製され、標準的な方法を用いることによって精製される。
本発明は、下記の実施例に記載することによって、さらに説明される。

一般的方法
^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHz もしくは Varian Mercury-VX 300 MHz instrument で測定した。クロロホルム−ｄ(δ_H 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ_６(δ_H 2.50ppm)、アセトニトリル−ｄ_３(δ_H 1.95ppm)、またはメタノール−ｄ_４(δ_H 3.31ppm)の中心ピークを内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040〜0.063mm, Merck)を用いて行った。Kromasil KR-100-5-C₁₈ column (250×20 mm, Akzo Nobel)、およびアセトニトリル／０.１％ＴＦＡを含む水の混合物、流速１０ml/分を、分取ＨＰＬＣに用いた。別記しない限り、出発物質は、市販されている。全ての溶媒および市販の試薬は、研究用等級であり、購入品をそのまま用いた。

下記の方法をＬＣ／ＭＳ分析に用いた：
装置＝Agilent 1100；カラム＝Waters Symmetry 2.1×30mm；マス＝APCI；流速＝０.７ml/分；波長＝254もしくは220nm；溶媒Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；濃度勾配＝15〜95%／Ｂ 2.7分, 95% Ｂ 0.3分.

下記の方法をＬＣ分析に用いた：
方法Ａ
装置＝Agilent 1100；カラム＝Kromasil C18 100×3mm, 5μ粒子サイズ；溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／水, 溶媒Ｂ＝０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；流速＝１ml/分；濃度勾配＝10〜100%／Ｂ 20分, 100% Ｂ 1分；吸収を220、254および280nmで測定した。
方法Ｂ
装置＝Agilent 1100；カラム＝XTerra C 8, 100×3 mm, 5μ粒子サイズ；溶媒Ａ＝１５mM ＮＨ_３／水, 溶媒Ｂ＝アセトニトリル；流速＝１ml/分；濃度勾配＝10〜100%／Ｂ 20分, 100% Ｂ 1分；吸収を220、254および280nmで測定した。

実施例１
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物は、Yamanaka et al, Synth. Commun., 1983, 312-314の一般的方法に従って製造された。ＴＨＦ(３ml)中の５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン(１１０mg, ０.５５mmol)および(５Ｓ)−５−{[(４−エチニル−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]メチル}−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(１８０mg, ０.６１mmol)に、３５℃で、Ｅｔ_３Ｎ(１ml)およびＤＭＦ(１ml)を加えた。溶液が形成した後、ＣｕＩ(４mol％)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(２mol％)を加え、混合物を７２℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ml)と水(１０ml)の層間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を黄色の油状物として得た。表題化合物(６５mg)は、分取ＨＰＬＣを用いて精製することによって得られた。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.75 (1H, s); 8.72 (2H, s); 8.03 (1H, s); 6.28 (1H, m); 3.84 (2H, m); 3.47 (2H, q); 3.30 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.21 (1H, m); 1.33 (3H, s); 1.10 (2H, m); 1.02 (2H, m).
APCI-MS m/z: 416 [MH⁺].

ａ) ５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン
５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジンを、Budesinsky, Z., Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235 の方法によって製造した。シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩(２.５ｇ, ２０.７mmol)を、ＥｔＯＨ(４ml)に溶解し、新しく調製したＥｔＯＨ中の４.１ＭＮａＯＥｔ(４.８ml)を加え、次にムコブロム酸(２.７ｇ, １０.３mmol)を加えた。混合物を５６℃で３０分間加熱し、さらにＥｔＯＨ(４.１Ｍ, ３.２ml)中のＮａＯＥｔを加え、反応物を、５６℃でさらに１５分間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、水性ＨＣｌ(２Ｍ, １０ml)を加え、褐色の固体を濾過して取った。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、褐色の油状物を得た。後者は先の褐色固体とともに、粗製の中間体５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボン酸(１.６ｇ)を与えた。粗製の中間体を１４０℃で８分間加熱し、褐色の粘着性油状物を得た。次にこれを部分的にジクロロメタンに溶解させた。溶液を混合物から傾斜し、濃縮し、副題化合物を油状物として得た(６７３mg)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.61 (2H, s); 2.25 (1H, m); 1.13 (4H, m).
APCI-MS m/z: 199/201 1:1 [MH⁺].

ｂ) (５Ｓ)−５−{[(４−エチニル−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]メチル}−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(２.２７ｇ, ６.０mmol)、およびフッ化カリウム(１.０７ｇ, １８.４mmol)を、室温で、メタノール(５０ml)中で終夜撹拌させた。溶媒を蒸発させて除き、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で、次に塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出し、固体生成物を得た(１.８１ｇ)。
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.66 (3H, s), 2.37 (2H, dt), 2.95 (1H, s), 3.24 - 3.50 (4H, m), 3.89 (2H, t), 6.11 (1H, s), 6.68 (1H, s), 8.75 (1H, s).
APCI-MS m/z: 298 [MH⁺].

ｃ) (５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
４−[(トリメチルシリル)エチニル]−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩酸塩(３.４３ｇ, １５.９mmol)を、ＴＨＦ(１００ml)中で、塩化 [(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(３.３９ｇ, １５mmol)と共に撹拌し、氷塩浴(温度約−１０℃)中で冷却した。ＴＨＦ(１００ml)中のＮ−エチルジイソプロピルアミン(５.１３ml, ３０mmol)を、２時間に亘って滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(×２)に抽出し、有機相を集め、２ＭＨＣｌ(×２)、飽和重炭酸塩溶液(×２)、次に塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、粗生成物を得た(５.０６ｇ)。これをさらに精製することなく用いた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.74 (1H, s), 8.01 (1H, s), 6.13 (1H, quintet), 3.75 (2H, d), 3.44 (2H, dd), 3.23 (2H, t), 2.18 - 2.28 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.32 (9H, s).
APCI-MS m/z: 370 [MH⁺].

ｄ) ４−[(トリメチルシリル)エチニル]−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(２.７５ｇ, ９.８mmol)を、メタノール(１０ml)中で撹拌し、塩化アセチル(２.１ml, ２９.２mmol)を滴下した。添加の間に温度を１８℃から３０℃まで上昇させ、ｔｌｃで出発物質が見られなくなるまで混合物を４０℃に保った。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５ml)を加え、固体を濾過して除き、灰白色の固体を得た(１.６ｇ)。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.46 (2H, s), 6.09 (1H, quintet), 3.60 (2H, dd), 3.13 (2H, t), 2.35 (2H, td), 0.17 (8H, s).
APCI-MS m/z: 180 [MH⁺].

ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル４−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンから、WO 96/05200 の通りに製造した。
¹H NMR (CDCl₃) δ 6.05 (1H, s), 3.94 (2H, dd), 3.47 (2H, t), 2.23 (2H, dq), 1.45 (10H, s), 0.15 (8H, s).
GCMS-MS m/z: 223 [M-55].

ｆ) 塩化 [(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル
下記の文献：Mosher, J., J. Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591;および WO 02/074767 で記載された方法に従って製造した。

実施例２
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、Nishihara et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1780-1787 によって記載された一般的方法によって製造した。ＤＭＦ(５ml)中の、２−(メチルチオ)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(０.５５ｇ, ２.４７mmol)、および１−{[(４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メチル]スルホニル}−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.９４ｇ, ２.２２mmol)の溶液に、ＣｕＩ(１０mol％)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(５mol％)を加え、混合物を８５℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)と水(１０ml)の層間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で、そして水で洗浄し、濃縮して褐色の油状物とした(１.６ｇ)。表題化合物を固体として得て(１０mg)、次に分取ＨＰＬＣによって精製した(Xterra-Prep-MS-C18 (50×19) カラムを使用, １２分, 濃度勾配：０.０６％ＮＨ_３を含む水中５〜３５％アセトニトリル)。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.75 (1H, s); 8.73 (2H, s); 8.02 (1H, s); 6.29 (1H, m); 3.84 (2H, m); 3.48 (2H, q); 3.30 (2H, m); 2.53 (3H, s); 2.38 (2H, m); 1.33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 422 [MH⁺].

ａ) ５−ブロモ−２−(メチルチオ)ピリミジン
副題化合物を、Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull., 1958, 6, 334-337による方法に従って製造した。ＥｔＯＨ中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン(１.０ｇ, ５.２mmol)の溶液に、室温で、ナトリウムメタンチオラート(０.３６ｇ, ５.２mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ml)と水(１０ml)の層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、副題化合物を白色の固体として得た(１.１ｇ)。
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8.66 (2H, s); 2.54 (3H, s).
APCI-MS m/z: 204/206 1:1 [MH⁺].

ｂ) ２−(メチルチオ)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン
副題化合物を、Yamanaka et al, Synth. Commun., 1983, 312-314 による方法に従って製造した。Ｅｔ_３Ｎ(３ml)中の５−ブロモ−２−(メチルチオ)ピリミジン(０.６０ｇ, ２.９mmol)に、ＤＭＦ(０.５ml)、ＣｕＩ(５mol％)、およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(３mol％)を加えた。混合物を、密封したチューブ中、９５℃で、１２時間加熱し、次にＥｔ_２Ｏ(３０ml)と水(１０ml)の層間に分配した。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を褐色の油状物として得た。化合物を、ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.５５ｇ)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.56 (2H, s); 2.58 (3H, s); 0.27 (9H, s).
APCI-MS m/z: 223 [MH⁺].

ｃ) １−({[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル}スルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
塩化４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１,２,３,６−テトラヒドロピリジニウムを、塩化[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(実施例１ｆ)と、実施例１ｃと同様の方法で反応させた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.77 (1H, s), 8.04 (1H, d), 6.10 (1H, t), 3.88 (2H, q), 3.36 - 3.58 (4H, m), 2.50 - 2.56 (2H, m), 1.32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 422 [MH⁺].

ｄ) 塩化４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−１,２,３,６−テトラヒドロピリジニウム
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(３.７７ｇ, １１.４mmol)を、ＴＨＦ(１５ml)および濃塩酸(１５ml)と混合した。１時間後、混合物を蒸発させ、トルエンおよびメタノールと共に共沸蒸発させることによって乾燥し、ベージュ色の固体を得た(８８％)。これをさらに精製することなく用いた。
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.72 (2H, s), 6.22 (1H, s), 3.75 (2H, q), 3.30 (2H, t), 2.65 (2H, td).
APCI-MS m/z: 232 [MH⁺].

ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート
ＴＨＦ(８０ml)中のＮ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン(１０.１４ｇ, ５０mmol)の溶液を、ＴＨＦ中２ＭのＬＤＡの冷却した(−７８℃)溶液(３０ml, ６０mmol, １.２当量)およびＴＨＦ(８０ml)に、約３０分に亘って加えた。さらに１０分間撹拌した後、ＴＨＦ(８０ml)中の１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(２０ｇ, ５６mmol, １.１当量)の溶液を加え、混合物を室温まで昇温させた。溶液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(×２)で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で、塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣を、中性アルミナ(２００ｇ)で濾過し、ｎ−ヘプタンで、次にｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１で溶出した。蒸発後、^１Ｈ−ＮＭＲにより、幾らかのトリフレート化試薬が未だ存在していることが示されたが、粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量(１３.１７ｇ, ７９.５％)(Wustrow, D. J., Synthesis, 1991, 993-995)。
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.77 (1H, s), 4.05 (2H, q), 3.64 (2H, t), 2.45 (2H, quintet), 1.48 (9H, s).
GCMS-MS m/z: 274 [M-57].

実施例３
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、収率４８％で、２−(トリフルオロメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジンから、実施例２で記載された方法と同様の方法によって製造した。白色の固体を９５％ＥｔＯＨから得た。
分解 240〜245℃.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.8 (1H, br s), 9.16 (2H, s), 8.05 (1H, s), 6.42 (1H, m), 3.88 (2H, m), 3.56 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.32 (2H, m), 2.41 (2H, m) and 1.33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 444 [MH⁺].

ａ) ２−(トリフルオロメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン
２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.４５ｇ, １.５mmol)、および乾燥トリエチルアミン(１.０ml)を、スクリューキャップ・バイアル中で混合した。溶液を乾燥アルゴンで１０分間パージした。トリメチルシリルアセチレン(０.４３ml, ３.０mmol)、細かくすりつぶしたＣｕＩ(０.０１０ｇ, ０.０５mmol)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.０２０ｇ, ０.０３０mmol)を加えた。バイアルを密封し、アルミニウム・ブロック中、８０℃で加熱した。５時間撹拌した後、揮発成分を室温で蒸発させた(生成物は３５〜４０℃／１０mbarで昇華)。黒色の残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶かし、シリカ(約５から１０ｇ)で濃縮し、乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：３０)を用いて、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２−(トリフルオロメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジンを白色の固体として得た(０.３５ｇ, ９５％)。
m.p. 75.5〜76.0℃.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (2H, s) and 0.30 (9H, s).
APCI-MS m/z: 245 [MH⁺].

ｂ) ２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.０１ml, ６.０mmol)を、氷浴温度で、２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−オール(米国特許第4,558,039号に従って製造)(０.８２ｇ, ５.０mmol)、トルエン(１０ml)、および水性リン酸三カリウム(３０重量％, １０ml)の混合物に、撹拌しながら滴下した(Frantz et al., Organic Letters, 2002, 4(26), 4717-4718)。添加完了時、氷浴を外し、溶液を環境温度で３０分間撹拌した。澄明な相を分離し、有機層を、水で、次に塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、室温で、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、２−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートを、無色の油状物として得た(１.３８ｇ, ９３％)。
B.p. 75〜77℃ (10mbar).
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (2H, s).

実施例４
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレートを、ＥｔＯＨ中のＴＦＡで処理し、反応完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を凍結乾燥した。残渣をＤＭＦ(１.５ml)に溶かし、混合物を４℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(２.２当量)を加え、混合物を２０分間撹拌した後、ＤＭＦ(１ml)中の塩化 [(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニル(実施例１ｆ)(１.１当量)を加えた。混合物を４℃で１０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(０.０２２ｇ, ３０％)。
¹H NMR (DMSO-d₆); 10.75 (1H, s); 8.80 (2H, s); 8.02 (1H, s); 7.80 (1H, m); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.24 (1H, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.29 (3H, s); 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
APCI-MS m/z: 390 [MH⁺].

ａ) ２−メチル−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン
Ｅｔ_３Ｎ(２ml)およびＴＨＦ(２ml)中の、５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン(英国特許出願番号 GB 2 157 288 に従って製造)(０.２ｇ, １.１６mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(１６４μＬ, １.３mmol)、ＣｕＩ(０.０２２ｇ, ０.１１６mmol)、およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.０８２ｇ, ０.１１６mmol)を、８０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、副題化合物を得た(０.１６ｇ, ５０％)。
APCI-MS m/z: 191 [MH⁺].

ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート
ＤＭＦ(２ml)中のＣｕＣｌ(１mg, ０.０１mmol)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(０.００３ｇ, ０.００４mmol)の溶液に、室温で、２−メチル−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(０.０８８ｇ, ０.４６２mmol)、およびｔｅｒｔ−ブチル４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート(実施例２ｅ)(０.１８３ｇ, ０.５５５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。冷却後、混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、エーテル(３×)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥させた。濾過し、蒸発させ、褐色の油状物を得た。これをＨＰＬＣで精製し、副題化合物を得た(０.０６２ｇ, ４５％)。
APCI-MS m/z: 300 [MH⁺].

実施例５
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例４に記載された方法と同様の方法で作成した。該５−ブロモ−２−エチル−ピリミジン出発物質を、GB 2 157 288 の方法を用いて製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆); 10.75 (1H, s); 8.82 (2H, s); 8.05 (1H, s); 6.24 (1H, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.92 (2H, q, J = 17.8 Hz); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.26 (3H, t, J = 12.8 Hz); 1.19 (1H, s).
APCI-MS m/z: 404 [MH⁺].

実施例６
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−メトキシピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、５−ブロモ−２−メトキシピリミジンおよび(５Ｓ)−５−{[(４−エチニル−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)スルホニル]メチル}−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンから、実施例１で記載された方法と同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.75 (1H, s); 8.73 (2H, s); 8.04 (1H, s); 6.26 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
APCI-MS m/z: 406 [MH⁺].

薬理学的実施例
精製酵素アッセイ
ＭＭＰ１２
リコンビナントのヒトＭＭＰ１２触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 で記載された通りに発現させ、精製され得る。精製された酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る：
ＭＭＰ１２(最終濃度５０ng/ml)を、阻害剤の存在下(１０種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(０.１ＭＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ_２、０.０２０ｍＭＺｎＣｌおよび０.０５％(w/v) “Brij 35”(商標)洗浄剤を含む、０.１Ｍ “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質：Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH₂ (１０μＭ)と共に室温で６０分間インキュベーションする。λex＝３２０nmおよびλem＝４０５nmで蛍光を測定することによって、活性を決定する。％阻害を以下の通りに計算する：
％阻害＝[蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}]／[蛍光_{阻害剤非添加}−蛍光_{バックグラウンド}]

ＭＭＰ８
精製ｐｒｏ−ＭＭＰ８を Calbiochem から購入する。酵素(１０μｇ/ml)を、３５℃で、１ｍＭのｐ−アミノ−フェニル−水銀(II)酢酸塩(ＡＰＭＡ)によって、２.５時間活性化する。活性化した酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る：
ＭＭＰ８(最終濃度２００ng/ml)を、阻害剤の存在下(１０種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(０.１ＭＮａＣｌ、３０ｍＭＣａＣｌ_２、０.０４０ｍＭＺｎＣｌおよび０.０５％(w/v)“Brij 35”(商標)洗浄剤を含む、０.１Ｍ “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質：Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH₂ (１２.５μＭ)と共に、３５℃(８０％Ｈ_２Ｏ)で９０分間インキュベートする。λex＝３２０nmおよびλem＝４０５nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。％阻害を以下の通りに計算する：
％阻害＝[蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}]／[蛍光_{阻害剤非添加}−蛍光_{バックグラウンド}]

ＭＭＰ９
リコンビナントのヒトＭＭＰ９触媒ドメインを発現させ、次にＺｎキレート・カラムクロマトグラフィー、次にヒドロキサメート・アフィニティー・カラムクロマトグラフィーによって精製した。この酵素を用いて活性の阻害を以下の通りにモニターし得る：
ＭＭＰ９(最終濃度５ng/ml)を、阻害剤の存在下(１０種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(０.１ＭＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ_２、０.０２０ｍＭＺｎＣｌ、および０.０５％(w/v)“Brij 35”(商標)洗浄剤を含む、０.１Ｍ “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質：Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH₂ (５μＭ)と共に、室温で３０分間インキュベートする。λex＝３２０nmおよびλem＝４０５nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。％阻害を以下の通りに計算する：
％阻害＝[蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}]／[蛍光_{阻害剤非添加}−蛍光_{バックグラウンド}]

ＭＭＰ１４
リコンビナントのヒトＭＭＰ１４触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて活性の阻害を以下の通りにモニターし得る：
ＭＭＰ１４(最終濃度１０ng/ml)を、阻害剤の存在下(５種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(０.１ＭＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ_２、０.０２０ｍＭＺｎＣｌ、および０.０５％(w/v)“Brij 35”(商標)洗浄剤を含む、０.１Ｍ “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質：Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH₂(１０μＭ)と共に、室温で６０分間インキュベートする。λex＝３２０nmおよびλem＝４０５nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。％阻害を以下の通りに計算する：
％阻害＝[蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}]／[蛍光_{阻害剤非添加}−蛍光_{バックグラウンド}]

発現させ精製されたｐｒｏＭＭＰを用いた、ＭＭＰ９を含む他のマトリックス・メタロプロテイナーゼに対する試験のプロトコルは、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett., 296(3), 263-266 に記載されている。

ＭＭＰ１９
リコンビナントのヒトＭＭＰ１９触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて、活性の阻害を以下の通りにモニターし得る：
ＭＭＰ１９(最終濃度４０ng/ml)を、阻害剤の存在下(５種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(０.１ＭＮａＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ_２、０.０２０ｍＭＺｎＣｌおよび０.０５％(w/v)“Brij 35”(商標)洗浄剤を含む、０.１Ｍ “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質：Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH₂ (５μＭ)と共に、３５℃で、１２０分間インキュベートする。λex＝３２０nmおよびλem＝４０５nmで蛍光を測定することによって活性を測定する。％阻害を以下の通りに計算する：
％阻害＝[蛍光_{阻害剤添加}−蛍光_{バックグラウンド}]／[蛍光_{阻害剤非添加}−蛍光_{バックグラウンド}]

タンパク質結合
血漿タンパク質結合は、自動化９６ウェル・フォーマット・アッセイ中の限外濾過によって測定した。それぞれの試験の際に、対照化合物(ブデソニド)の血漿タンパク質結合を、平行してモニターした。試験化合物(１０ｍＭ, ＤＭＳＯに溶解)を、血漿に、最終濃度１０μＭとなるまで加え、室温で１０分間平衡化した。３５０μＬの血漿を、限外濾過プレート Microcon-96 (１０kDa カット・オフ, Millipore)に移した。限外濾過プレートを、３０００Ｇで室温で７０分間遠心分離した。遠心分離後、得られた血漿水中の化合物の濃度(非結合フラクション)を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、３点較正曲線を用いて決定し、当初のスパイクされた血漿中の濃度と比較した。

移動相に酢酸／アセトニトリルを用いた、濃度勾配クロマトグラフィー・システムを用いて、分析を行った。エレクトロスプレー・インターフェースを有する三連四重極質量分析計 API 3000 もしくは API 4000 (Applied Biosystems)を用いて測定を行った。

溶解度決定のためのプロトコル
０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ７.４)における試験化合物の溶解度を、下記の通り決定した。
試験化合物(１mg)をスクリュー・キャップを有する２mlのガラスバイアルに秤量し、０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ７.４)(１.００ml)を加えた。次に試料バイアルを約１０分間超音波処理し、次に２０℃で終夜振盪ボードに置いた。次に試料バイアルの内容物を、Millipore Millex-LH 0.45μｍフィルターで新しい２mlのガラス・バイアルに濾過し、澄明な溶液を得た。澄明な溶液(４０μｌ)を新しい２mlのガラス・バイアルに移し、０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ７.４)(９６０μｌ)で希釈した。

それぞれの特定の化合物についての標準較正曲線を、既知の濃度の溶液を用いて確立した。既知濃度のこれらの溶液は、通常、〜１０μｇ/mlおよび〜５０μｇ/mlの濃度を有するよう選択された。これらは、該化合物の既知重量を９９.５％エタノール(５００μｌ)に溶解させ、次に必要であれば１分間超音波処理することによって調製した。該化合物がまだ完全に溶解しなかったならば、ＤＭＳＯ(５００μｌ)を加え、混合物をさらに１分間超音波処理した。次に得られた溶液を、アセトニトリル／１００ｍＭ酢酸アンモニウム(ｐＨ５.５) ２０−５０／８０−５０の混合物で、適切な体積まで希釈した。必要ならば、さらに、より希釈した標準溶液を希釈によって調製した。

次に、試験化合物溶液および標準溶液を、ＵＶ検出を有するＨＰＬＣによって、下記のパラメーターを用いて分析し、それによって０.１Ｍリン酸緩衝液における試験化合物の溶解度を決定した。

ＬｏｇＤ決定のためのプロトコル
ｐＨ７.４でのＬｏｇＤ値は、フラスコ振盪法を用いて決定した。室温で、適切な少量の試験化合物を、スクリューキャップを有する２mlのガラスバイアル中に入れ、６００μｌの１−オクタノール(１０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ７.４)で飽和)を加えた。次に、化合物を完全に溶解させるために、バイアルを１分間超音波処理した。次に、６００μｌの１０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ７.４)(１−オクタノールで飽和)を加え、２相を混ぜるために、バイアルを４分間振盪した。次に、サンプルを、１０００ｇで、室温で１０分間遠心分離することによって分離させた。最後に、分離させた水相と有機相を、下記の条件を用いて、ＨＰＬＣによって２回反復分析した。

ATLAS クロマトグラフィー・データ・ハンドリング・システムから記録された化合物のピークエリア応答を手動でタイプした後、エクセル・シートによって、ｌｏｇＤ_{ｐＨ７.４}値を自動的に計算した(以下の式を参照)。

以下の式によってｌｏｇＤ_{ｐＨ７.４}を計算する。

下記の表に、本発明の化合物の代表例、および WO 02/074767 の選択された化合物について、データを示す。

表

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、シクロプロピル、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、またはＯＣＦ_３を表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されており；そして
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキルを表す]の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−２アルキルもしくはシクロプロピルを表し；該アルキルもしくはシクロプロピルは、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１−２アルキルを表し、該基は、所望により１個以上のフルオロ原子によってさらに置換されている、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１がＣＦ_３を表す、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１がシクロプロピルを表す、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２がメチルもしくはエチルを表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がメチルを表す、請求項６に記載の化合物。
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]エチニル}−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[４−[(２−メトキシピリミジン−５−イル)エチニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(II)：

[式中、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬ^１は脱離基を表す]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｒ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物(もしくはその塩)と反応させること；または
ｂ) 式(Ｘ)：

[式中、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｒ^３はＨもしくは適当な保護基であり、そしてＸは脱離基(例えばハライドもしくはトリフレート)である]の化合物を、式(IX)：

[式中、Ｒ^１は式(Ｉ)で定義した通りである]のアセチレン化合物と反応させること；または
ｃ) 式(XI)：

[式中、ＲはＨもしくはトリメチルシリルを表し、Ｒ^２は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲ^３はＨもしくは適当な保護基を表す]の化合物を、式(VI)：

[式中、Ｒ^１は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＸは、ハライドもしくはトリフレートを表す]のアリールハライドもしくはトリフレートと反応させること；および
所望により、その後、その薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１から８で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法。
治療に使用するための、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
閉塞性気道疾患が、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項１３に記載の使用。
ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。