JP2008501649A - ヒスタミン３受容体のリガンドとして有用なナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２が本明細書及び請求項（クレーム）に記載のものであることを特徴とする式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関するものであり、それらを含む化合物及び医薬組成物の調製に関するものである。本化合物はＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。

Description

本発明は、新規ナフタレン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物及びその薬物としての使用に関わるものである。本発明の活性化合物は肥満症及び他の障害の治療に有用である。

特に、本発明は下記一般式で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。

上記式中、
Ｒ^１は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていることを特徴とする低級フェニルアルキル基と、
低級アルコキシアルキル基。

Ｒ^２は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
シクロアルキル基と、
低級シクロアルキルアルキル基と、
低級ヒドロキシアルキル基と、
低級アルコキシアルキル基と、
低級アルキルスルファニルアルキル基と、
低級ジアルキルアミノアルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていることを特徴とする低級フェニルアルキル基と、
未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基と、
低級ヘテロアリールアルキル基であって、そのヘテロアリール環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されていることを特徴とする低級ヘテロアリールアルキル基と、
低級ヘテロシクリルアルキル基であって、そのヘテロシクリル環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されていることを特徴とする低級ヘテロシクリルアルキル基。
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子とともに窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成しており、ここで、当該飽和複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、あるいはフェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

Ａは下記より選択される。

上記式中、
ｍは０、１または２を示し、
ｎは０、１または２を示し、
Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素または低級アルキル基から相互独立に選択される基を示し、
ｔは１または２を示し、
Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基を示す）を示し、
Ｐは０、１または２を示し、
Ｒ^５は低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、
ｑは０、１または２を示し、
Ｒ^６は低級アルキル基を示し、
ｓは０、１または２を示し、
Ｒ^７は低級アルキル基を示す。

式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）の拮抗薬および／または逆作動薬である。

ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）はたとえば消化管中に広範に分布するアミン作動性神経伝達物質の１つであり（Burks 1994、Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）、胃酸分泌、腸運動などの種々の消化イベント（病態生理学的事象）（Leurs ら、Br J. Pharmacol. 1991,102, pp 179-185）、血管運動反応、腸の炎症性反応及びアレルギー反応（Raithel ら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995,108, 127-133）を制御する。哺乳動物の脳内ではヒスタミンは、基底視床下部後部の結節乳頭核に中心的に見い出されるヒスタミン作動性細胞体で合成され、それから種々の脳領域に放出される（Panula ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576, Inagaki ら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
最新の知識によれば、ヒスタミンは、４つの異なるヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を介して、ＣＮＳ（中枢神経系）及びその周辺部の両方におけるすべての作用を媒介する。

Ｈ３受容体は主に中枢神経系に局在する。自己受容体としてのＨ３受容体は、ヒスタミン作動性神経におけるヒスタミンの合成及び分泌を恒常的に抑制する（Arrang ら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrang ら、Neuroscience 1987, 23,149-157）。その上ヘテロ受容体としてのＨ３受容体は、中枢神経系と肺、心血管系及び消化管などの周辺臓器との両方におけるアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンなどをはじめとするその他の神経伝達物質の放出も制御する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982,107, 919-923; Blandina ら、The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は恒常的に活性であり、このことは、外因性ヒスタミンなしでも持続性に活性化される。Ｈ３受容体のような抑制受容体の場合、この固有の活性は神経伝達物質放出の接続抑制を誘発する。よって、Ｈ３Ｒ拮抗薬が逆作動薬の活性も有し、外因性ヒスタミン効果を阻止するとともに前記受容体をその恒常的に活性（抑制）な形態から中性状態に転換させることは重要であり得る。

哺乳動物のＣＮＳ（中枢神経系）におけるＨ３受容体の広範な分布は、この受容体の生理学的役割を示すものである。よって種々の適応症において、その新薬開発標的としての治療応用の可能性が提案されている。

Ｈ３Ｒリガンドを拮抗薬、逆作動薬、作動薬または部分作動薬として投与することは、ヒスタミン値または脳及びその周辺部における神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があるので、いくつかの障害の治療において有用である可能性がある。かかる障害には、肥満症（Masaki ら、Endocrinol. 2003,144, 2741-2748, Hancock ら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）と、急性心筋梗塞症などの心血管障害と、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの痴呆症及び認識力障害と、精神分裂病、うつ病、てんかん、パーキンソン病などの神経疾患と、発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、消化器疾患と、メニエール病、薬物乱用及び動揺病などの前庭機能障害（Timmermann, J. Med. Chem. 1990,33,4-11）とが含まれる。

よって、本発明の目的は選択的かつ直接的に作用するＨ３受容体拮抗薬すなわち逆作動薬を提供することである。かかる拮抗薬／逆作動薬は、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防において治療活性のある物質として有用である。

本明細書では、単独または他の基と併用される用語「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分枝状または直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を言及する。

単独または併用される用語「低級アルキル基」または「Ｃ_１−８−アルキル基」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、及び特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。直鎖状及び分枝状のＣ_１−８アルキル基の例として挙げられるのは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であるが、好ましくはメチル基及びエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

用語「シクロアルキル基」または「Ｃ_３−７−シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの炭素原子を３〜７個含有する飽和炭素環基を示すが、特に好ましいのはシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。

用語「低級シクロアルキルアルキル基」または「Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−８Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。その好ましい例はシクロプロピルメチル基である。

用語「アルコキシ基」は、Ｒ’がアルキル基であることを特徴とするＲ’−Ｏ−基を言及する。用語「低級アルコキシ基」は、Ｒ’が低級アルキル基であることを特徴とするＲ’−Ｏ−基を言及し、用語「低級アルキル基」は先に規定の意味を持つ。低級アルコキシ基の例として挙げられるのは、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基であるが、好ましくはメトキシ基及びエトキシ基及び最も好ましくはメトキシ基である。

用語「低級アルコキシアルキル基」または「Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。低級アルコキシアルキル基の中で好ましいのは、２−メトキシエチル基または３−メトキシプロピル基である。

用語「アルキルスルファニル基」または「Ｃ_１−８−アルキルスルファニル基」は、Ｒ’が低級アルキル基であることを特徴とするＲ’−Ｓ−基を言及し、用語「低級アルキル基」は先に規定の意味を持つ。アルキルスルファニル基の例として挙げられるのは、たとえばメチルスルファニル基またはエチルスルファニル基である。

用語「低級アルキルスルファニルアルキル基」または「Ｃ_１−８−アルキルスルファニル−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニル基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。好適な低級アルキルスルファニルアルキル基の例は２−メチルスルファニルエチル基である。

用語「ハロゲン基」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及するが、好ましいのはフッ素、塩素及び臭素である。

用語「低級ハロゲンアルキル基」または「ハロゲン−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ基またはクロロ基、最も好ましくはフルオロによって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。ハロゲン化低級アルキル基の中で好ましいのはトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基及びクロロメチル基であるが、特に好ましいのはトリフルオロメチル基である。

用語「低級ハロゲンアルコキシ基」または「ハロゲン−Ｃ_１−８−アルコキシ基」は、上記に定義した低級アルコキシ基において、その低級アルコキシ基の水素原子の少なくともの１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ基またはクロロ基、最も好ましくはフルオロ基によって置換されていることを特徴とする低級アルコキシ基を言及する。ハロゲン化低級アルコキシ基の中で好ましいのは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオメトキシ基及びクロロメトキシ基であるが、特に好ましいのはトリフルオロメトキシ基である。

用語「低級ヒドロキシアルキル基」または「ヒドロキシ−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。低級ヒドロキシアルキル基の例として挙げられるのは、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基である。

用語「ジアルキルアミノ基」は、Ｒ’及びＲ”が低級アルキル基であることを特徴とする−ＮＲ’Ｒ”基を言及し、用語「低級アルキル基」は先に規定の意味を持つ。好ましいジアルキルアミノ基はジメチルアミノ基である。

用語「低級ジアルキルアミノアルキル基」または「Ｃ_１−８−ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノ基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。好適な低級ジアルキルアミノアルキル基は３−ジメチルアミノプロピル基である。

用語「カルバモイル基」は−ＣＯ−ＮＨ₂基を言及する。

用語「低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基」は、「低級ハロゲンアルキル基」が先に規定の意味を持つことを特徴とする−ＮＨ−ＣＯ−低級ハロゲンアルキル基を言及する。

用語「低級フェニルアルキル基」または「フェニル−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがフェニル基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。好適な低級フェニルアルキル基はベンジル基またはフェネチル基である。

用語「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる５−または６−員の芳香環を言及する。ヘテロアリール基の例として挙げられるのは、たとえばフリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、またはピロリル基である。特に好ましいのはチエニル基及びピリジル基である。

用語「低級ヘテロアリールアルキル基」または「ヘテロアリール−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記に定義したヘテロアリール基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。

用語「ヘテロシクリル基」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる５−または６−員の飽和または部分不飽和環を言及する。ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、及びチアモルホリニル基が含まれる。好ましいヘテロシクリル基はピペリジニル基、モルホリニル基及びピロリジニル基である。

用語「低級ヘテロシクリルアルキル基」または「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８−アルキル基」は、上記に定義した低級アルキル基において、その低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記に定義したヘテロシクリル基によって置換されていることを特徴とする低級アルキル基を言及する。

用語「窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４−、５−、６−または７−員の飽和複素環を形成する」は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、またはアゼパニル基などの追加の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を場合により含有する飽和Ｎ複素環を言及する。「４−、５−、６−または７−員の部分不飽和複素環」とは上記に定義した二重結合を含有する複素環、たとえば２、５−ジヒドロピロリル基または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル基を意味する。その複素環は非置換型であってもよいし、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換可能である。その複素環は、またフェニル環と縮合可能であり、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。かかる縮合複素環の例は３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン基である。

用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的に望ましいかまたは他の望ましい、遊離塩基または遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩類を言及する。該塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。加えて、これらの塩類は、無機塩基または有機塩基の該遊離酸への付加により調製可能である。無機塩基に由来する塩類には、限定するものではないが、そのナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩類には、限定するものではないが、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、サイクリックアミン及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような塩基イオン交換樹脂の塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物は双性イオン形態でも存在可能である。式（Ｉ）の化合物の特に好適な薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

また、式（Ｉ）の化合物は溶媒和、たとえば水和可能でもある。かかる溶媒和は、その製造工程中に誘起可能であるが、たとえば式（Ｉ）の当初は無水の化合物の吸湿性の結果としても起こり得る（水和作用）。また、用語「薬学的に許容される塩」には生理学的に許容される溶媒和化合物も含まれる。

「異性体」とは、同一の分子式を持つが、その原子の性質または結合配列において異なるかまたは空間でのその原子配列において異なる化合物である。空間でのその原子配列において異なる異性体は「立体異性体」と名付けられている。相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と名付けられ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時として光学異性体とも名付けられている。４つの同一でない置換基に結合される炭素原子は「キラル中心」と名付けられている。

詳細には、本発明は下記一般式で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。

上記式中、
Ｒ^１は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
低級アルコキシアルキル基。

Ｒ^２は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
シクロアルキル基と、
低級シクロアルキルアルキル基と、
低級ヒドロキシアルキル基と、
低級アルコキシアルキル基と、
低級アルキルスルファニルアルキル基と、
低級ジアルキルアミノアルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されている低級フェニルアルキル基と、
未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基と、
低級ヘテロアリールアルキル基であって、そのヘテロアリール環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル基と、
低級ヘテロシクリルアルキル基であって、そのヘテロシクリル環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキル基。
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子とともに
窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成しており、
当該飽和複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、またはフェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

Ａは下記より選択される。

上記式中、
ｍは０、１または２を示し、
ｎは０、１または２を示し、
Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素または低級アルキル基から相互独立に選択される基を示し、
ｔは１または２を示し、
Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基である）を示し、
ｐは０、１または２を示し、
Ｒ^５は低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、
ｑは０、１または２を示し、
Ｒ^６は低級アルキル基を示し、
ｓは０、１または２を示し、
Ｒ^７は低級アルキル基を示す。

一実施形態では本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものであり、ここで、
Ｒ^１は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい低級フェニルアルキル基。

Ｒ^２は下記からなる群から選択される。
水素と、
低級アルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されていてもよい低級フェニルアルキル基。

あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらと結合する窒素原子とともに
窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、
当該飽和複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、または、
フェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

Ａは下記より選択される。

上記式中、
ｍは０、１または２を示し、
ｎは０、１または２を示し、
Ｒは水素または低級アルキル基を示し、
ｔは１または２を示し、
Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基である）を示し、
ｐは０、１または２を示し、
Ｒ^５は低級アルキル基を示し、
ｑは０、１または２を示し、
Ｒ^６は低級アルキル基を示し、
ｓは０、１または２を示し、
Ｒ^７は低級アルキル基を示す。

本発明の式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ^１が水素と、低級アルキル基と、未置換フェニル基であるかまたは低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、及び低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されていてもよい低級フェニルアルキル基とからなる群から選択され、さらにＲ^２が水素または低級アルキル基であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

特に好ましいのは、Ｒが低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されていてもよい低級フェニルアルキル基であり、さらにＲ^２が水素または低級アルキル基であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

その上、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒが下記からなる群から選択されることを特徴とすることが好ましい。

水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基と、
低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファニルアルキル基、低級ジアルキルアミノアルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されている低級フェニルアルキル基と、

未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基と、
低級ヘテロアリールアルキル基であって、そのヘテロアリール環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル基と、
低級ヘテロシクリルアルキル基であって、そのヘテロシクリル環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキル基。

特に好ましいのは、Ｒ^２が下記からなる群から選択されることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。
水素と、
低級アルキル基と、
未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基。

本発明に係る式（Ｉ）の好適な化合物の別群は、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともに窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成していることを特徴とする化合物であり、ここで、当該飽和複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているかまたは、フェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

特に好ましいのは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジン基、チオモルホリン基、モルホリン基及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成していることを特徴とする式（Ｉ）の化合物であり、ここで、当該複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているかまたは、フェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

式（Ｉ）のさらに好適な化合物は、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともに窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する５−または６−員の飽和複素環を形成していることを特徴とする化合物であり、ここで、当該飽和複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているかまたは、フェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

この化合物群内で好ましいのは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジン基、チオモルホリン基及びモルホリン基からなる群から選択される複素環形成していることを特徴とする式（Ｉ）の化合物であり、ここで、当該複素環は、未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているかまたは、フェニル環と縮合されており、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されている。

さらにより好ましいのは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともにピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジン基及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン基からなる群から選択される飽和複素環を形成しており、該環が未置換であるかまたは低級アルキルによって置換されていることを特徴とする化合物である。

本発明に係る式（Ｉ）のさらに好適な化合物は、Ａが下記の式を示していることを特徴とする化合物である。

上記式中、ｍは０、１または２を示し、ｎは０、１または２を示し、Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０は、水素または低級アルキル基から相互独立に選択される基を示す。

特に好ましいのは、Ｒ^９及びＲ^１０が水素、すなわち、Ａが下記の式を示していることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

上記式中、ｍは０、１または２を示し、ｎは０、１または２を示し、Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示す。

この化合物群内では、ｍが１であり、ｎが１であり、したがってピペリジン基を意味することを特徴とする式（Ｉ）の化合物が好ましい。

別の好適な化合物群はＡが下記の式を示していることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

上記式中、ｍは０、１または２を示し、ｔは１または２を示し、Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基である）を示し、それらの化合物では、ｔが１及びＸがＯであること、すなわちモルホリン誘導体であることがより好ましく、さらにｍが１であることがより好ましい。

その上、Ａが下記の式を示していることを特徴とする本発明に係る式（Ｉ）の化合物も好ましい。

上記式中、ｐは０、１または２を示し、Ｒ^５は低級アルキル基またはシクロアルキル基を示す。

特に好ましいのは、Ｒが低級アルキル基であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

この化合物群内では、ｐが０またはｐが１であること、したがってピロリジン基またはピペリジン基を意味する式（Ｉ）の化合物が特に好ましいといえる。

また、Ａが下記の式を示していることを特徴とする本発明に係る式（Ｉ）の化合物も好ましい。

上記式中、ｑは０、１または２を示し、Ｒは低級アルキル基を示す。

この化合物群内では、ｑが０であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物が好ましい。したがってピロリジン基が好ましいといえる。

また、ｑが１であること、したがってピペリジン基を意味する式（Ｉ）の化合物も好ましいといえる。

別の好適な化合物群は、Ａが下記の式をを示していることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。

上記式中、ｓは０、１または２を示し、Ｒは低級アルキル基を示す。

特に好ましいのは、ｓが１であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物である。したがってピペリジン基が好ましいといえる。

式（Ｉ）の好適な化合物の例として挙げられるのは以下の化合物である。
ピペリジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノンと、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
モルホリン−４−イル−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン１：１塩酸塩、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン１：１塩酸塩、
（１、１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
［６−（２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチルアミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド１：１塩酸塩、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸プロピルアミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−プロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−プロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド１：１塩酸塩、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ブチルアミド１：１塩酸塩、
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
アゼパン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸イソブチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド１：１塩酸塩、
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロブチルアミド１：１塩酸塩、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド１：２塩酸塩、
（１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド１：２塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド１：１塩酸塩、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド１：２塩酸塩、
（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘプチルアミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド１：１塩酸塩、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
ｌ−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１：１塩酸塩、
（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド１：１塩酸塩、
（４−ブロモ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド１：１塩酸塩、
（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド１：１塩酸塩、
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド１：２塩酸塩、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１：２塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド１：１塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド１：１塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸フェネチル−アミド１：１塩酸塩、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド１：２塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド１：２塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド１：２塩酸塩、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド１：１塩酸塩、
アゼパン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸イソブチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−プロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸プロピルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸イソプロピルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ジエチルアミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド１：１塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド１：２塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸シクロヘプチルアミド１：１塩酸塩、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド１：１塩酸塩、
１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１：１塩酸塩、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：２塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
及びその薬学的に許容される塩。

本発明の式（Ｉ）の特に好適な化合物は以下の通りである。
ピペリジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン）、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド１：１塩酸塩、
アゼパン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド１：１塩酸塩、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド１：２塩酸塩、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド１：２塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
［６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、及びその薬学的に許容される塩。

特に好ましいのは以下の本発明の式（Ｉ）の化合物である。
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
及びその薬学的に許容される塩。

その上、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、個々に本発明の好適な実施形態を構成する。

式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容される酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸（アセテート）、フマル酸（フマラート）、マレイン酸（マレアート）、サリチラート、硫酸、ピルビン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの酸を導入することで、酸付加塩を形成することも可能であるが、ここで好ましいのは塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物と水和物及びその塩類も本発明の一部を成す。

式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を有しかつ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（たとえばラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することが可能である。その光学活性型はたとえばラセミ体の分割によっても、不斉合成または不斉型クロマトグラフィー（不斉吸着剤または溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によっても生成可能である。本発明はこれらすべての型を包含する。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物が、生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）で親化合物に転換する能力のある官能基にて誘導体化が可能でもあることは理解されるであろう。また、生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）で一般式（Ｉ）の親化合物を産生する能力のある生理学的に許容されかつ代謝的に不安定な誘導体も本発明の範囲内のものである。

本発明のさらなる態様は上記に定義した式（Ｉ）の化合物の製造工程であり、該工程には下記が含まれる。

（ａ）下記式（ＩＩ）：

（上記式中、Ｒ^１及びＲ^２は前に本明細書中で定義した通りである）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：

（上記式中、Ａは前に本明細書中で定義した通りである）のアルコールと、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下で反応して、下記式（Ｉ）：

の化合物を得、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換するか、あるいは、
（ｂ）下記式（ＶＩＩ）：

（ここで、Ａは前に本明細書中で定義した通りである）の化合物を、下記式（Ｖ）：

（上記式中、Ｒ^１及びＲ^２は前に本明細書中で定義した通りである）の化合物を、塩基性条件下でカップリングして下記式（Ｉ）：

の化合物を得、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換する。

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に規定した方法によって、実施例で規定した方法によって、又は類似方法によって製造可能である。個々の反応ステップにおける適切な反応条件は当業者には公知である。出発物質は市販されているかまたは、以下に規定した方法に類似する方法によって、本書または実施例に引用した参考文献に記載の方法によって、または当技術分野で公知の方法によって調製可能である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は系列合成経路または収束合成経路において実行可能である。本発明の合成を以下のスキームに示す。結果として得られる生成物の反応と精製を行うために必要な技術については当技術分野で公知である。以下の工程説明に用いた置換基及び指標は特に指定がないかぎり上記に規定の意義を持つ。

一般式（Ｉ）の化合物は以下の通りにスキーム１に従って調整可能である。

（ａ）カルボン酸のアミンとのカップリング（結合）は文献に広範にわたって記載されており、その手順については当技術分野で公知である（かかる反応に影響を与える文献に記載の反応条件に関してはたとえば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ＩＶは、結合試薬を用いることで、アミンＶ（必要に応じて市販品または参考文献に記載の方法または当技術分野で公知の方法によって利用できる）との結合を介して好都合にそれぞれのアミドに転換可能である。たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−酸化物六フッ化リン酸（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）などのような結合試薬を用いて、かかる転換を与えることができる。発明者らは、塩基存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で反応を行うことが好都合であることを見出した。用いられる溶媒の性質に特定の制限はないが、該反応または該試薬に有害作用がないこと、及び少なくともある程度は該試薬を溶解できることは必要条件である。好適な溶媒の例に含まれるのは、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどである。この段階で用いられる塩基の性質に特定の制限はなく、この種の反応に一般的に用いられる任意の塩基が利用可能である。かかる塩基の例として挙げられるのは、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどである。該反応は広範囲の温度において実行可能であり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。発明者らは、周囲温度から還流温度に加熱した状態で該反応を行うことが好都合であることを見出した。また、該反応に必要とされる時間も多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に応じて様々に変動し得る。しかし通常０．５時間〜数日間の期間がアミド誘導体ＩＩを得るために十分であろう。

（ｂ）エーテルの合成は文献に広範にわたって記載されており、その手順については当技術分野で公知である（かかる反応に影響を与える文献に記載の反応条件に関してはたとえば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。該転換は、当技術分野で公知であり幅広く記載されている「ミツノブ反応」で一般的に利用される反応条件によって実施され得る（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656）。発明者らは、例えば、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）_３，Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）などのようなトリアルキルホスフィン等のホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピル−アゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（場合により、重合体結合）、テトラメチル・アゾジカルボキサミドなどのジアゾ化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなどのかかる転換に一般的に用いられる溶媒中で利用する条件下で、アミドＩＩをアルコールＩＩＩ（必要に応じて市販品または参考文献に記載の方法または当技術分野で公知の方法によって利用できる）と結合させることが好都合であることを見出した。用いられる溶媒の性質に特定の制限はないが、該反応または該試薬に有害作用がないこと、及び少なくともある程度は該試薬を溶解できることは必要条件である。該反応は広範囲の温度において実行可能であり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。発明者らは、周囲温度から還流温度に加熱した状態で該反応を行うことが好都合であることを見出した。また、該反応に必要とされる時間も多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に応じて様々に変動し得る。しかし通常０．５時間〜数日間の期間が表題化合物Ｉを得るために十分であろう。

あるいは、反応ステップの順序はスキーム２に従って逆転可能である。最初にミツノブ反応条件下でアルコールＩＩＩをエステルＶＩと反応させ、続いて前記エステルを切断する。その中間的に形成された酸は次いでアミンＩＶと結合されて化合物Ｉに達する。好適な結合剤及び条件は上記のステップ（ａ）に記載されている。

上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物はＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防ための薬剤として使用可能である。かかる疾患の例として挙げられるのは、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病、痴呆症、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、精神分裂病、うつ病、耽溺、動揺病を含む神経疾患及びナルコレプシーを含む睡眠障害、及び喘息、アレルギー、アレルギー誘導気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。ここで、肥満症の治療および／または予防のための薬剤としての使用が好ましい。

よって本発明は、上記に定義した化合物及び薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関するものでもある。

さらに、本発明は、治療効果のある物質、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療効果のある物質として使用されるような、上記に定義した化合物に関するものでもある。かかる疾患の例として挙げられるのは、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病、痴呆症、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、精神分裂病、うつ病、耽溺、動揺病を含む神経疾患及びナルコレプシーを含む睡眠障害、及び喘息、アレルギー、アレルギー誘導気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。

別の実施形態における本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法に関するものでもある。かかる疾患の例として挙げられるのは、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病、痴呆症、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、精神分裂病、うつ病、耽溺、動揺病を含む神経疾患及びナルコレプシーを含む睡眠障害、及び喘息、アレルギー、アレルギー誘導気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。ここで好ましいのは肥満症の治療および／または予防のための方法である。

本発明はさらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関するものでもある。かかる疾患の例として挙げられるのは、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病、痴呆症、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、精神分裂病、うつ病、耽溺、動揺病を含む神経疾患及びナルコレプシーを含む睡眠障害、及び喘息、アレルギー、アレルギー誘導気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。ここで好ましいのは、肥満症の治療および／または予防のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用である。

加えて本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用薬物調製のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関するものでもある。かかる疾患の例として挙げられるのは、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病、痴呆症、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、精神分裂病、うつ病、耽溺、動揺病を含む神経疾患及びナルコレプシーを含む睡眠障害、及び喘息、アレルギー、アレルギー誘導気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。ここで好ましいのは、肥満症の治療および／または予防用薬物調製のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用である。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は役立つ薬理学的特性を有する。特異的に、本発明の化合物が良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）の拮抗薬および／または逆作動薬であることが見出されている。

式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために以下の試験を行った。

^３ Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載の通りに調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて飽和結合実験を行った。

適切量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を各種濃度の ^３ Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）とともにインキュベートした。２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nMの最終濃度）を用いて非特異的結合を測定した。前記インキュベーションは室温でを行った（ディープウェルプレート内で３時間振盪した）。各ウェル内の最終容量は２５０μlであった。このインキュベーション後、ＧＦ／Ｂフィルター上で急速ろ過を行った（５０mMのトリス緩衝液中の０．５％ＰＥＩ（１００μl）を用いて予浸し、２００rpmにて２時間振盪した）。このろ過はセルハーベスターを用いてなされ、次いで前記フィルタープレートを０．５ＭのＮａＣｌを含有する氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、前記プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いでシンチレーション液（Microscint40、各ウェル中４０マイクロリットル）を加え、前記プレートを２００rpmにて室温で２時間振盪後にフィルター上の放射能量をPackard top-counterで測定した。
結合性緩衝液：５０mMのトリス塩酸、ｐＨ７．４及び５mMのＭｇＣｌ_２ｘ６Ｈ_２Ｏ、ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mMのトリス塩酸、ｐＨ７．４及び５mMのＭｇＣｌ_２ｘ６Ｈ_２Ｏ及び０．５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４。

Ｈ３Ｒ逆作動薬親和性の間接測定：ヒトのＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を用いて競合結合実験において、選択化合物の１２種の濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）を常に試験した。適切量のタンパク質、たとえばＫｄにて約５００cpm（放射強度）結合のＲＡＭＨを室温にて２５０μlの最終容量で９６−ウェルプレート内で ^３ Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nMの最終濃度＝Ｋｄ）の存在下で１時間インキュベートした。非特異的結合を２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。

すべての化合物を単一濃度で二通りに試験した。５０％を超える［^３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物を再度試験して、連続希釈実験においてＩＣ_５０を測定した。Cheng-Prusoff法に基づいてＩＣ_５０からＫ_ｉ値を算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。

本発明の化合物のＫ_ｉ値範囲は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMを示す。以下の表は、本発明による一部の選択化合物の測定値を示す。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルは薬剤、たとえば腸内投与、非経口的投与または局所的投与のための医薬品製剤として使用可能であり、例としては経口的投与、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ソフト／ハードゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁剤形態での投与、直腸内投与、たとえば坐薬形態での投与、非経口投与、たとえば注射液または輸液形態での投与、または局所的投与、たとえば軟膏剤、クリーム剤または油剤形態での投与が可能である。

該医薬品製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される化合物を、好適な非毒性、不活性、治療適合である固形物または液体の担体材料とともに、また所望であれば通常の医薬品アジュバントとともに生薬投与形態とすることにより、当業者に周知の方法で実行可能である。

好適な担体材料は無機担体材料のみでなく有機担体材料でもある。したがって、たとえばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩も錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル用の担体材料として使用可能である。ソフトゼラチンカプセル用の好適な担体材料はたとえば植物油、ワックス、脂肪及び半流動ポリオール及び液体ポリオールである（活性成分の性質にもよるがソフトゼラチンカプセルの場合は担体は不要である）。溶液及びシロップ製造用の好適な担体材料はたとえば水、ポリオール、シュクロース、転化糖などである。注射液用の好適な担体材料はたとえば水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐薬用の好適な担体材料はたとえば天然油または硬化油、ワックス、脂肪及び半流動ポリオールまたは液体ポリオールである。局所用製剤用の好適な担体材料は、グリセリド、半合成グリセリド及び合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール誘導体及びセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及びエマルジョン剤、均一性改善剤、風味改善剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、溶解剤、着色料及びマスキング剤及び抗酸化剤医薬品アジュバントとして考慮の対象となる。

式（Ｉ）の化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢と個別状態及び投与方式に応じて広い範囲内で変化するが、もとより個々の特定の症例における個体の要件に適合される。成人患者の場合、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量が考慮の対象となる。用量によって異なるが、１日投与量をいくつかの単位用量で投与することは好都合である。

該医薬品製剤は好都合には約０．１−５００mg、好ましくは０．５−１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。

以下の実施例は本発明をより詳細に説明するのに役立つものであるが、どのような形ででもその範囲を限定することを意図するものではない。

中間体Ａ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン

１０mlのＤＭＦ中、０．５ｇ（０．００３mol）の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１．２ｇ（０．００３mol）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、２．３ml（０．０１３mol）のＮ−エチルジイソプロピルアミン及び０．２９ml（０．０３０mol）のピペリジンの混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を乾燥するまで濃縮し、５０mlの酢酸エチル、３０mlの水及び２０mlのＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）を加えた。その水相を５０mlの酢酸エチルで抽出し、その結合有機層をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。その生成物画分を乾燥するまで濃縮し、２０mlのジエチルエーテル／ヘプタン１／１によって２回洗浄した。その残渣を真空下で５０℃にて乾燥して、０．５８ｇ（０．０２２７mmol、８５％）の表題化合物を薄茶色の固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．３（ＭＨ⁻、１００％）

中間体Ｂ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及び４−メチル−ピペリジン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．５（ＭＨ⁻１００％）

中間体Ｃ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及びｎ−イソプロピル−ピペラジン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．３（ＭＨ^＋、１００％）

中間体Ｄ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及び２−メチル−ピロリジン基（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１（ＭＨ⁻、１００％）

中間体Ｅ
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及び１、２、３，４−テトラヒドロイソキノリン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．１（ＭＨ⁻、１００％）

中間体Ｆ
６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及びｎ−メチル−基ベンジルアミン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．１（ＭＨ⁻、１００％）

中間体Ｇ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及びチオモルホリン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．０（ＭＨ⁻１００％）

中間体Ｈ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及び４−メトキシ−ピペリジン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ⁻、１００％）

中間体Ｉ
６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及び３−メトキシ−ベンジルアミン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．２（ＭＨ⁻１００％）

中間体Ｊ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及びモルホリン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．０（ＭＨ⁻１００％）

中間体Ｋ
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

本表題化合物は実施例Ａに記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（市販されている）及びピロリジン（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．４（ＭＨ⁻、１００％）

実施例１
ピペリジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩
２mlのＴＨＦ中、５１mg（０．２mmol）の（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３５０mg（およそ３mmol）の重合体に結合したトリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）、３４mg（０．２４mmol）のピペリジンプロパノール及び９２mg（０．４mmol）のアゾジカルボン酸ジｔ−ブチルの混合物を室温で長時間撹拌した。該混合物をシリカパッドを通してろ過し、３mlのＴＨＦで洗浄した。メタノール中のＨＣｌを加え（０．８ml、１．２５Ｍ）、該混合物を乾燥するまで蒸発させた。その残渣をメタノール中に取り込み、アセトニトリル／水／ＨＣｌで溶離を行う、逆相の分取ＨＰＬＣで精製した。その結合生成物画分を減圧下で蒸発させて、４０mg（４６％）の表題化合物を薄茶色泡沫として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（ＭＨ^＋、１００％）

実施例１の合成を行う目的で記述された手順に従って、さらなる誘導体をそれぞれの（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−アミン−４−イル−メタノン及びそれぞれのアルコールから合成した。その結果を例１〜例７３として表１に示す。

実施例７４
（１、１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩
５mlのメタノール中、０．１２ｇ（０．３mmol）の［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン１：１塩酸塩（実施例５０）及び０．４６３ｇ（０．７５mmol）のモノ過硫酸カリウム三重塩（オキソン（登録商標））の混合物を室温で４時間撹拌したのちろ過した。その濾液を乾燥するまで蒸発させたのち、その残渣をＭｅＯＨ中、ＤＣＭ／２Ｎ ＮＨ_３（９２／２〜９／１）で溶離を行う、シリカゲルカラムで精製した。その生成物画分を蒸発させ、その残渣をメタノール中に取り込み、引き続いてメタノール中、０．５mlの１．２５Ｎ ＨＣｌで処理し、乾燥するまで蒸発させて１６mg（１１％）の表題化合物をわずかに黄色の泡沫として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．４（ＭＨ^＋、１００％）。

実施例７５
［６−（２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
本表題化合物は実施例１の合成を行う目的で記述された手順に従って、（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体Ｂ）、及び２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販されている）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ^＋、１００％）

中間体Ｌ
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル

４００mlのＴＨＦ中、２０．２ｇ（０．１mol）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）、１８．６ｇ（０．１３mol）の１−ピペリジンプロパノール（市販されている）、５０．４ｇ（０．２mol）の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及び５８ml（０．２mol）のトリ−ｎ−ブチル−ホスフィンの混合物を室温で１６時間撹拌した。その懸濁液をろ過しきってから、その濾液を乾燥するまで蒸発させた。その残渣を２００mlのＤＣＭに取り込み、４００ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ（Argonaut Technologies社、加速溶媒抽出用の支持材料）を加えてから乾燥するまで蒸発させた。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ_３）９９／１−９／１で勾配溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフ分離した。蒸発後、その残渣をヘプタン／ジエチルエーテルで処理し、その沈殿物をろ過してからヘプタン／ジエチルエーテルで再度洗浄した。乾燥後、減圧下で５０℃にて２５ｇ（７６％）の表題化合物を白色固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．３（ＭＨ^＋１００％）

中間体Ｍ
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸１：１塩酸塩

２５０mlのＴＨＦ中、２４．１ｇ（０．０７４mol）の６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体Ｌ）及び３．４ｇ（０．０８１mol）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの混合物、１００mlの水及び５０mlのメタノールを加熱して、１時間還流させた。該有機溶媒の蒸発後、２００mlの氷／水を加えかつ５０mlの４Ｎ ＨＣｌを加えた。その沈殿物をろ過しきってから、水、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で８０℃にて乾燥して、２２．６ｇ（８８％）の表題化合物を白色固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（ＭＨ^＋、１００％）

中間体Ｎ
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル

６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体Ｌ）の合成を行う目的で記述された手順に従って、本表題化合物は６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）及び１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（Acta Physica et Chemica 1980, 26(3-4), 177-184の方法に従って調製した）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．３（ＭＨ^＋、１００％）

中間体Ｏ
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸１：１塩酸塩

６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸１：１塩酸塩（中間体Ｍ）の合成を行う目的で記述された手順に従って、本表題化合物は６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体Ｎ）及びＬｉＯＨから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（ＭＨ^＋、１００％）

中間体Ａの合成を行う目的で記述された手順に従って、さらなるアミド誘導体を６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸１：１塩酸塩または６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸１：１塩酸塩及び表２に記載のそれぞれの市販されているアミンから合成した。該精製は、アセトニトリル／水（０．０２％のＨＣＬ（２５％））で勾配溶離を行う逆相カラムを用いた分取用ＨＰＬＣによって行った。その生成物画分の蒸発は表２中の例７６〜例１８６を構成するそれぞれのアミドを生成した。

例１８７
（６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ラセミ体（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩（例６）を、ヘプタン／エタノール８５／１５で溶離を行うキラルパックＡＤ（登録商標）カラム（Daicel Chemical Industries社）で分離した。その生成物画分を蒸発させ、１７５mg（３８％）の所望生成物を白色固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．２（ＭＨ^＋、１００％）

例１８８
［６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ステップ１：３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
無水エタノール（４５mL）中、エチルアクリラート（３０．０ｇ、３００mmol、２．０当量）及びシクロプロピルアミン（８．５mL、１４９mmol、１．０当量）の混合物を室温で２４時間撹拌した。その粗混合物を分画蒸留によって真空（２０mbar）で精製した。１つの画分を回収し（沸点：２０mbarにて１３５℃）、２０．５８ｇ（５４％）の所望生成物を無色オイルとして生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．３（ＭＨ^＋、１００％）。

ステップ２：１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン
無水テトラヒドロフラン（６５mL）中、３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３９mmol、１．０当量）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（６５mL）中の水素化ナトリウム（６０％オイル分散系、２．３３ｇ、５８mmol、１．５当量）の溶液に１滴ずつ加えた。次いで無水エタノール（１．７９ｇ、３９mmol、１．０当量）を加えた。得られた混合物を還流下で２４時間を加熱した。得られた溶液を希酢酸で中和し（ｐＨ：７）、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。その結合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その溶媒を真空で除去して、１０．２ｇの赤褐色のオイルを生成した。

次いで１８％w/w塩酸（１３０mL）中のこの粗製油を還流下で５時間加熱した。水酸化ナトリウム（およそ３１ｇ、ｐＨ：およそ１２）で塩基性化後、その粗混合物を酢酸エチルで抽出した。その結合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その溶媒を真空で除去した。その粗混合物を分画蒸留によって真空（２０mbar）で精製した。１つの画分を回収し（沸点：２０mbarにて７５℃）、３．６ｇ（６７％）の所望生成物を無色オイルとして生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４０．０（ＭＨ^＋、１００％）。

ステップ３：１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オール
無水エタノール中の１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン（１．５ｇ、１１mmol、１．０当量）の冷（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３０６mg、８mmol、０．７５当量）を加えた。その反応混合物を室温で６５時間撹拌した。該混合物を真空で濃縮した。氷水（１０mL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（２８％w/w、およそ１０mL）の水溶液及びジクロロメタン（２０mL）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。相分離後、その水層をジクロロメタンで抽出した。その結合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してからろ過し、真空で蒸発させた。その粗混合物をメタノール中のＤＣＭ／２Ｎ ＮＨ_３（９３／７）で溶離を行うシリカゲルカラムで精製し、１．４４ｇ（９５％）の所望生成物を無色オイルとして生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ^＋、１００％）

ステップ４：６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
テトラヒドロフラン（７mL）中、１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オール（２７２mg、１．９mmol、１．３当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）（３００mg、１．４８mmol、１．０当量）の溶液及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（６００mg、２．９６mmol、２当量）を加えた。テトラヒドロフラン（５mL）中、アゾジカルボニルジピペリジン（７４９mg、２．９７mmol、２．０当量）の溶液を３分間以内に加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、１５mLのジクロロメタン／ヘプタン１／１ｖ／ｖ中で撹拌してからろ過した。固形物を１５mLのジクロロメタン／ヘプタンで洗浄し、次いで廃棄した。その液体を真空で濃縮した。その粗混合物を酢酸エチル（１０mL）中に溶解した。酢酸エチル（２．２３Ｍ、４mL）中、塩酸溶液を加え、続いてメチル−ｔ−ブチルエーテル（１０mL）を加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いでろ過した。前記固形物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥し、２４０mg（４５％）の所望生成物を白色固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．７（ＭＨ^＋、１００％）。

ステップ５：［６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（３mL）、メタノール（１．５mL）及び水（１mL）の混合物中の６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２０５mg、０．５７mmol、１．０当量）の溶液に水酸化リチウム（５２mg、１．２５mmol、２．２当量）を加えた。該混合物を４５℃にて一晩撹拌した。その粗混合物を真空で濃縮した。水（２mL）を加え、その懸濁液を塩酸で酸性化した（ｐＨおよそ２）。前記溶液を真空で濃縮した。

この粗混合物をジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸、モルホリン及びジエチルイソプロピルアミンを加えた。その粗混合物を室温で２４時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その混合有機層を真空で蒸発させた。その粗混合物をメタノール中のＤＣＭ／２Ｎ ＮＨ_３（９７／３）で溶離を行うシリカゲルカラムで精製し、１４５mg（６７％）の所望生成物を白色固形物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．５（ＭＨ^＋、１００％）

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠剤は従来の方式で製造可能である。

成分 錠剤あたり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水ラクトース ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg

前記活性成分はふるいにかけ、微結晶性セルロースと混合し、該混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化する。その顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して１２０mgまたは３５０mgの核をそれぞれ生成する。その核には、上述フィルムコートの水溶液／懸濁液で仕上げ塗りを施す。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは従来の方式で製造可能である。

成分 カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシでんぷん ２０．０mg
タルク ５．０mg

前記成分はふるいにかけ、混合してからサイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は以下の組成物を含み得る。

式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得るため
注射液用の水 およそ１．０ml

実施例Ｄ
以下の成分を含有するソフトゼラチンカプセルは従来の方式で製造可能である。

カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色ワックス ８．０mg
水素添加大豆油 ８．０mg
部分的水素添加植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３ ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄（黄色） １．１mg

前記活性成分は前記他成分の温和な融解物に溶解し、該混合物は適切なサイズのソフトゼラチンカプセルに充填する。その補充されたソフトゼラチンカプセルは通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
以下の成分を含有するサッシェは従来の方式で製造可能である。

式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末状 １０１５．０mg
微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２） １４００．０mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香料添加剤 １．０mg

前記活性成分はラクトース、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。その顆粒はステアリン酸マグネシウム及び前記香料添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (36)

1. 下記一般式：
   

   

   
   （上記式中、
   Ｒ^１は、
   水素と、
   低級アルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
   低級アルコキシアルキル基と
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２は、
   水素と、
   低級アルキル基と、
   シクロアルキル基と、
   低級シクロアルキルアルキル基と、
   低級ヒドロキシアルキル基と、
   低級アルコキシアルキル基と、
   低級アルキルスルファニルアルキル基と、
   低級ジアルキルアミノアルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
   未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基と、
   低級ヘテロアリールアルキル基であって、そのヘテロアリール環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル基と、
   低級ヘテロシクリルアルキル基であって、そのヘテロシクリル環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキル基と
   からなる群から選択され、
   あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合する窒素原子とともに、
   窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成しており、ここで、当該飽和複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、または、フェニル環と縮合されており、ここで、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されており、
   Ａは、
   

   

   
   （上記式中、
   ｍは０、１または２を示し、
   ｎは０、１または２を示し、
   Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、
   Ｒ^９及びＲ^１０は、水素または低級アルキル基から相互独立に選択され、
   ｔは１または２を示し、
   Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、
   ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基を示す）を示し、
   ｐは０、１または２を示し、
   Ｒ^５は低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、
   ｑは０、１または２を示し、
   Ｒ^６は低級アルキル基を示し、
   ｓは０、１または２を示し、
   Ｒ^７は低級アルキル基を示す）
   より選択される）
   で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、下記を特徴とする化合物。
   Ｒ^１が、
   水素と、
   低級アルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい低級フェニルアルキル基と、
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２が、
   水素と、
   低級アルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基と置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい低級フェニルアルキル基と、
   から選択され、
   あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する窒素原子とともに、
   窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、ここで、当該飽和複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、あるいはフェニル環と縮合されており、ここで、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されており、
   Ａが、
   

   

   
   （上記式中、
   ｍは０、１または２を示し、
   ｎは０、１または２を示し、
   Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、
   ｔは１または２を示し、
   Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、
   ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基を示す）を示し、
   ｐは０、１または２を示し、
   Ｒ^５は低級アルキル基を示し、
   ｑは０、１または２を示し、
   Ｒ^６は低級アルキル基を示し、
   ｓは０、１または２を示し、
   Ｒ^７は低級アルキル基を示す）
   から選択される、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１が水素と、低級アルキル基と、未置換フェニル基、または低級アルキル基、低級ハロゲンアルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基、及び低級フェニルアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基とからなる群から選択され、ここで、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、さらにＲ^２が水素または低級アルキル基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ^１が、そのフェニル環が未置換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基または低級ヒドロキシアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい低級フェニルアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ^２が、
   水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基と、
   低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルファニルアルキル基、低級ジアルキルアミノアルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
   未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基、低級ヘテロアリールアルキル基（ここで、ヘテロアリール環は未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基で置換されている）から選択される基で置換されているピロリジニル基と、
   低級ヘテロシクリルアルキル基であって、そのヘテロシクリル環が未置換であるかまたは１つまたは２つの低級アルキル基と置換されている低級ヘテロシクリルアルキル基と
   からなる群から選択される、請求項１または請求項３または４に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ^２が、
   水素と、
   低級アルキル基と、
   未置換フェニル基であるか、または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されているフェニル基と、
   低級フェニルアルキル基であって、そのフェニル環が未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されている低級フェニルアルキル基と、
   未置換ピロリジニル基であるか、または低級アルキル基またはハロゲン基から選択される基で置換されているピロリジニル基と
   からなる群から選択される、請求項１または請求項３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ^１及びＲ^２が、それらと結合する窒素原子とともに、窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成しており、ここで、当該飽和複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、あるいはフェニル環と縮合されており、ここで、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ^１及びＲ^２が、それらと結合する窒素原子とともに、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジン基、チオモルホリン基、モルホリン基及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、ここで、当該複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、ハロゲン基、ハロゲンアルキル基、ヒドロキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノ基からなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、あるいはフェニル環と縮合されており、ここで、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されていることを特徴とする、請求項１または７に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒ^１及びＲ^２が、それらと結合する窒素原子とともに、窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、ここで、当該飽和複素環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びオキソ基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されているか、あるいはフェニル環と縮合されており、ここで、当該フェニル環は未置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン基から独立に選択される１つ、２つまたは３つの基によって置換されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. Ａが下記の式：
    

    

    
    （上記式中、ｍは０、１または２を示し、ｎは０、１または２を示し、Ｒ^３は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０は、水素または低級アルキル基から相互独立に選択される基を示す）を示すことを特徴とする、請求項１または請求項３〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. Ｒ^９及びＲ^１０が水素であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. ｍが１及びｎが１であることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
13. Ａが下記の式：
    

    

    
    （上記式中、ｍは０、１または２を示し、ｔは１または２を示し、Ｒ^４は水素または低級アルキル基を示し、ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素または低級アルキル基を示す）を示す）を示すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
14. ｔが１及びＸがＯであることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
15. ｍが１であることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
16. Ａが下記の式：
    

    

    
    （上記式中、ｐは０、１または２を示し、Ｒ^５は低級アルキル基またはシクロアルキル基を示す）を示す、請求項１または請求項３〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
17. Ｒ^５が低級アルキルであることを特徴とする、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
18. ｐが０であることを特徴とする、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
19. ｐが１であることを特徴とする、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
20. Ａが下記の式：
    

    

    
    （上記式中、ｑは０、１または２を示し、Ｒは低級アルキルを示す）を示す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
21. ｑが０であることを特徴とする、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
22. ｑが１であることを特徴とする、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
23. Ａが下記の式：
    

    

    
    （上記式中、ｓは０、１または２を示し、Ｒ^７は低級アルキルを示す）を示す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
24. ｓが１であることを特徴とする、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
25. ピペリジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
    （２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
    ［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    （４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド１：１塩酸塩、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド１：１塩酸塩、
    アゼパン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド１：１塩酸塩、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド１：２塩酸塩、
    （４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
    （２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド１：２塩酸塩、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン１：１塩酸塩、
    ［６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
    からなる群から選択されるに請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
26. （４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    ｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
27. （ａ）下記式（ＩＩ）：
    

    

    
    （上記式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義した通りである）の化合物と下記式（ＩＩＩ）：
    

    

    
    （上記式中、Ａは請求項１で定義した通りである）のアルコールを、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下で反応させて下記式（Ｉ）：
    

    

    
    の化合物を得、
    所望であれば、
    得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換する工程、あるいは、
    （ｂ）式（ＶＩＩ）：
    

    

    
    （ここで、Ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を下記式（Ｖ）：
    

    

    
    （上記式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義した通りである）のアミンと、塩基性条件下で下記式（Ｉ）：
    

    

    
    の化合物を得、
    所望であれば、
    得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転換する工程
    を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
28. 請求項２７に記載の方法によって製造される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
29. 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
30. Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 治療効果のある物質として使用される請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
32. Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療効果のある物質として使用される請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
33. Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、該方法が請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
34. Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の薬剤調製のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
35. 肥満症の治療および／または予防のための請求項３４記載の使用。
36. 本明細書において詳述した通りの新規化合物、その製法及び方法、ならびにかかる化合物の使用。