JP2008543894A - （ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを含有する固体医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性化合物として（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびフィラーとして少なくとも１種の糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）を含有する固体医薬組成物、および固体医薬組成物の調製に関する。該組成物は、貯蔵安定性を、高温においても増大させ、パーキンソン病の運動障害の処置に用いることができる。

Description

本発明は、活性化合物として（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを含有する固体医薬組成物および固体医薬組成物の調製に関する。

（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、非定型神経弛緩薬の新しい種類の最初の典型であり、それは組み合わせて、ドーパミンＤ_２受容体（Ｄ_２アンタゴニスト）の選択的遮断、およびセロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体（５−ＨＴ_１Ａアゴニスト）の選択的刺激の両方をもたらす。新しい作用原理により、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、統合失調症の処置およびパーキンソン病における運動障害／精神病の処置に用いることができる。目的は、パーキンソン病における運動障害を処置するために、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを臨床開発することである。

この活性化合物の臨床開発およびそれに続くマーケティングは、投与が容易な、好ましくは経口投与が可能な固体医薬組成物である、医薬組成物を必要とする。該医薬組成物は、いかなる毒性学的に許容されないアジュバントも含有すべきでなく、活性化合物の良好な放出を確保すべきであり、高い温度および大気湿度においても、長時間にわたって安定な方法で保存することを可能にすべきである。

これらの要求に適合する固体医薬組成物を提供するための広範な実験が行われてきた。しかし、実験はこれらの要求に適合する固体医薬組成物をもたらさず、特に、活性化合物の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンの安定性が不良となることが繰り返された。

本発明の目的は、上記要求に適合する経口投与に適した（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンの固体製剤を提供することであった。特に、該組成物は要求に合致する活性化合物の放出を確保すべきであり、いかなる毒性学的に許容されないアジュバントも含有すべきでなく、気候帯Ｉ−ＩＶ、すなわち、高い温度および大気湿度においても、長時間にわたって安定な方法で保存することを可能にすべきである。

驚くべきことに、活性化合物に加えてフィラーとして１種または２種以上の糖アルコールを含有する場合に、これらの要求に適合する組成物を提供することが可能であった。したがって、本発明は、活性化合物として（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびフィラーとして少なくとも１種の糖アルコールを含有する固体医薬組成物に関する。

（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、遊離塩基としてまたはその酸付加塩の１つの形態、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態において医薬組成物中に存在してもよい。（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンは、好ましくは酸付加塩として、特に好ましくは塩酸塩として存在する。

本発明の固体医薬組成物は、１種または２種以上の糖アルコールを含有する。糖アルコールは、その反応性カルボニル基がアルコール基に還元された単糖、例えばヘキシトールまたはペンチトールを意味する。本発明の固体組成物は、糖アルコールとして好ましくはヘキシトール、例えばマンニトール、ソルビトール、ズルシトール、キシリトールまたはリビトールを含有する。特に好ましくはマンニトールおよび／またはソルビトール、非常に好ましくはマンニトールが存在する。

糖アルコールは、糖アルコールにおいて生じるすべての糖アルコールの修飾物を用いることができる。例えば、使用する糖アルコールがマンニトールの場合、１種または２種以上のその多形形態、例えば、α−、β−、γ−またはδ−修飾物の形態であってもよい。マンニトールは、好ましくはそのβ−および／またはδ−修飾物の形態、特に好ましくはそのδ−修飾物の形態、即ちδ−マンニトールとして用いる。δ−マンニトールの使用は、調製する際に、例えば、湿式顆粒化において組成物に水が加えられる場合に特に好ましい。この場合、δ−マンニトールのいくらかはβ−マンニトールに転換され、錠剤特性はこの転換により向上する。

単糖の還元による調製のため、糖アルコールが依然として少量の糖を含有している場合があり、カルボニル基の不完全な反応の結果として、それらは還元作用を発揮し得る。したがって、本発明の組成物は、好ましくは糖アルコールを、未反応のまたは不完全に反応した糖を可能な限り最低の量で含有する品質において含む。したがって、本発明の組成物に対して、好ましくは０．２重量％未満、特に好ましくは０．０５重量％未満の還元糖を含有する糖アルコールを含む。

固体の医薬組成物は、粉末、顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤の形態とすることができる。カプセルおよび錠剤は、明確に規定された個々の投与量として、それぞれの場合に投与すべき活性化合物の量を提供するが、他方でそれぞれの場合において必要な活性化合物の量は、粉末、ペレットおよび顆粒による簡単な方法で適合させることができる。顆粒は流動性を有する粉末の粒状集合体であり、顆粒化により調製することができる。ペレットは固体で、小さな、球状の薬剤形態であり、例えば、顆粒粒子（granule grains）またはマイクロ錠剤であり、非常に狭い範囲の粒子サイズを有する。顆粒およびペレットは、独立した薬剤形態を示すだけでなく、錠剤製造のための中間体を供給することもできる。予め定められた活性化合物の量を、粉末、顆粒、またはペレットの手段により投与できることが目的である場合、これらは、好適な投与量の精度を確保するために分割した粉末／顆粒またはカプセルへの充填としても提供される。本発明の医薬組成物は、好ましくは顆粒、カプセルまたは錠剤の形態であり、特に好ましくはカプセルまたは錠剤の形態であり、非常に好ましくは錠剤の形態ある。

薬剤形態に応じて、本発明の固体組成物は種々の補助剤、例えば、結合剤、追加のフィラー、崩壊剤、流量調整剤または滑剤を含有してもよい。

結合剤は、特に、顆粒ならびに顆粒から製造されるカプセルおよび錠剤の製造に用いる補助剤として使用され、とりわけ、顆粒粒子における粉末粒子の凝集力の原因となる。使用することのできる結合剤は、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート等のポリマー、例えばトウモロコシデンプン糊等のデンプン糊、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル等のセルロース誘導体である。本発明の固体組成物は、好ましくは結合剤としてセルロース誘導体を含有し、ここでヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。結合剤の性質に応じて、結合剤は０．１から８０重量％の割合において本発明の固体組成物中に存在してもよい。本発明の固体組成物は、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは１．５〜３重量％の結合剤を含有する。

崩壊剤は、錠剤の崩壊時間を短縮するために存在してもよく、活性化合物を錠剤から速やかに放出することを可能にする。本発明により採用することのできる崩壊剤の例は、微小結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、例えば、クロスポビドン類（crosspovidones）または架橋カルボキシメチルセルロースである。本発明の固体組成物は、崩壊剤として特に好ましくはカルボキシメチルセルロース、非常に好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースを含有する。崩壊剤の性質に応じて、崩壊剤は０．０１から２０重量％の割合において本発明の固体組成物中に存在してもよい。本発明の固体組成物は、好ましくは０.１〜５重量％、特に好ましくは０．２〜２重量％の崩壊剤を含有する。

流量調整剤は、粉末または顆粒中に存在してもよく、流動性を増大させるために粉末または顆粒と混合してもよい。同様に、錠剤が粉末または顆粒を圧縮することにより製造される場合、流量調整剤は錠剤中に存在してもよい。この場合も、流量調整剤は、流動性を増大させるために、特に錠剤を圧縮する前に型に均一に確実に充填するために、粉末／顆粒と混合し、それにより高い精度の投与量を確実にする。使用することのできる流量調整剤は、例えば、高度に分散した二酸化シリコン（Aerosil）または乾燥デンプンである。本発明の固体組成物は流量調整剤として好ましくは高度に分散した二酸化シリコンを含有する。流量調整剤は、本発明の固体組成物中に好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．２〜２重量％、特に好ましくは０．３〜１重量％の割合で存在する。

本発明の固体組成物が錠剤である場合、このものは錠剤化材料の滑り摩擦を低減し、錠剤化操作の間に型に打ち固め、かつラムに貼りつくのを防止するために滑剤を含有してもよい。好適な滑剤は、脂肪酸のアルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、高級脂肪アルコール類またはタルクである。本発明の固体組成物は、好ましくは滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する。滑剤は、好ましくは本発明の固体組成物中に０．１から５重量％、好ましくは０．５から５重量％、特に好ましくは１から３重量％の割合で存在する。

本発明の固体組成物が錠剤である場合、このものは被覆して提供してもよい。好適な被覆は、フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプン、アラビアゴム等の天然ゴム、キサンタン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレートおよびそれらの誘導体、例えばｅｕｄｒａｇｉｔｅｓであり、種々の従来の製剤方法、例えばフィルムコーティング等により、溶液または懸濁液として錠剤に適用してもよい。本明細書における使用は、通常溶液／懸濁液によりなされ、フィルム形成ポリマーに加えて、さらに親水化剤（hydrophiliser）、可塑剤、界面活性剤、染料および二酸化チタン等の白色染料等の補助剤を含有する。

本発明の固体組成物は、当業者に知られている方法により調製することが可能である。
粉末は、例えば、糖アルコールおよび任意に流量調整剤等の他の補助剤を活性化合物に添加し、次いで成分を混合することにより調製することができる。

顆粒は、基本的に湿式または乾式の手段により実施することができる、顆粒化により調製することができる。湿式顆粒化の場合、例えば、好ましくは結合剤を含有する顆粒化液を活性化合物と糖アルコールおよび任意の他の好適な補助剤とを含有する粉末混合物に添加し、該混合物は、適度な大きさの凝集体（顆粒）に転化し、次いで乾燥する。該活性化合物は、顆粒化液に懸濁させることにより顆粒中に導入することができる。粉末混合物を好適な大きさの凝集体に転化することは、例えば、いわゆるビルドアップ顆粒化（build-up granulation）により、例えば被覆皿（coating pans）において、プレート顆粒化（plate granulation）または流動床法（fluidised-bed method）の手段により、例えばＧｌａｔｔ 若しくは Ｗｕｒｓｔｅｒ法により、または、いわゆる圧縮顆粒化（reduction granulation）、まず粉末混合物を湿らせ、塑性的に型成形可能な塊に転化し、次いで、例えば好適な大きさのメッシュを有するスクリーンを通して押出成形することにより所望の大きさの凝集体に転化することにより行うことができる。乾式顆粒化の場合、粉末混合物を、例えば２つ二重反転（counter-rotating）圧縮ロールの間で締め固める手段により圧縮してフレークとし、それを粉末状にして顆粒を生成する。

顆粒化とそれに続く丸め（球形化）により、例えばプレート顆粒化によりペレットを製造するか、または代わりに粉末または顆粒を圧縮してマイクロタブレットを製造することができる。

錠剤の形態の本発明の組成物は、粉末混合物を圧縮することにより（直接圧縮）、または顆粒を圧縮することにより製造することができる。直接圧縮の最も簡単な場合においては、まず活性化合物と糖アルコール（直接圧縮可能な品質）および任意にさらに補助剤とを混合し、得られた粉末混合物を直接圧縮し、本発明の固体組成物を得る。

本発明の組成物を、顆粒を圧縮することにより錠剤形態に調製する場合、この目的のために、湿式または乾式により製造された顆粒を使用することができる。顆粒は、圧縮前に、補助剤または複数の補助剤の混合物、特に滑剤、流量調整剤および／または崩壊剤を含有するいわゆる外相（outer phase）と混合するのが有利である。

本発明の組成物が、湿式の手段により製造された顆粒を圧縮することにより錠剤形態に調製され、および顆粒が糖アルコールとしてマンニトールを含有する場合、後者は好ましくはそのδ−修飾形態、即ち、δ−マンニトールは湿式顆粒化の間に少なくとも部分的にβ−マンニトールに転化するため、δ−マンニトールとして用いる。このことは、表面積を増大させる原因となり、β−マンニトールを直接採用した場合に比べ、顕著に硬い錠剤をもたらす。

本発明の好ましい実施態様によれば、固体組成物は錠剤であり、かつ０．１から１０重量％の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、５０から９９．９重量％のマンニトールおよび１から５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。

特に有利な実施態様によれば、固体組成物は錠剤であり、かつ０．２から２重量％の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、９０から９８重量％のマンニトールおよび１.５から３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。

本特許出願は、さらに錠剤形態の固体医薬組成物の製造方法に関し、該方法は、錠剤形態が直接圧縮により、または湿式若しくは乾式顆粒化の手段により製造された顆粒を圧縮することにより製造し、次いで任意に被覆することを特徴とする。
実施例により本発明を説明するが、それらは本発明を限定するものではない。

実施例１
粉末混合物は、
１．０ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、
１９９ｍｇのＤ−マンニトールを含有する。粉末混合物は、活性化合物とマンニトールを混合することにより調製する。

実施例２
顆粒は、
１．０ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、
２１４．７４ｍｇのＤ−マンニトール、
５．０６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。顆粒は、活性化合物およびマンニトールと流動床中のＨＰＭＣ溶液との顆粒化により製造する。この目的のために、活性化合物をＨＰＭＣ溶液中に懸濁させ、マンニトールに対しスプレーする。

実施例３
錠剤（バッチ ０１０７０８）は、
１．０ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン
２１４．７４ｍｇのＤ−マンニトール
５．０６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
２．３０ｍｇのクロスカルメロース（croscarmellose）−Ｎａ
１． １５ｍｇの高度に分散した二酸化シリコン
５．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含有する。

錠剤は、活性化合物およびマンニトールと流動床中のＨＰＭＣ溶液との顆粒化により製造する。この目的のために、活性化合物をＨＰＭＣ溶液中に懸濁させ、マンニトールに対しスプレーする。クロスカルメロース、二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し、得られた混合物を圧縮して錠剤とする。錠剤をＨＤＰＥボトルに移し、規定した気候条件下で予め定めた時間貯蔵し、次いで活性化合物の含有量および分解生成物に関し検査する。貯蔵時間、気候条件および活性化合物の量、ならびに分解生成物のそれぞれの場合について測定した結果を表１に示す。

実施例４
錠剤（バッチ ９３４４、直接的に圧縮可能）は、
１．０ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン
１１６．２ｍｇのマンニトール
１ｍｇのクロスカルメロース
１．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含有する。

錠剤成分を互いに混合し、圧縮して錠剤とし、ガラスボトル中に移す。密封したボトルを規定した気候条件下で予め定めた時間貯蔵し、次いで活性化合物の含有量および分解生成物に関し検査する。貯蔵時間、気候条件および活性化合物の量、ならびに分解生成物のそれぞれの場合について測定した結果を表２に示す。

実施例５
カプセル（バッチ ９０４７）は、
０．５ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン
１２６．５ｍｇのマンニトール
２．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
硬質ゼラチンカプセル サイズ４
を含有する。

活性化合物は、マンニトールおよびＨＰＭＣ溶液とともに顆粒化する。得られた顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填し、ガラスボトルに移す。密封したボトルを規定した気候条件下で予め定めた時間貯蔵し、次いで活性化合物の含有量および分解生成物に関し検査する。貯蔵時間、気候条件および活性化合物の量、ならびに分解生成物のそれぞれの場合について測定した結果を表３に示す。

比較例１ （ラクトースカプセル、バッチ ９３１４）
カプセルは、
０．５００ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン
１２６．５ｍｇの微細粉末ラクトース
２．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
硬質ゼラチンカプセル サイズ４
を含有する。

活性化合物は、実施例２に記載の方法と同様にして、ラクトースおよびＨＰＭＣ溶液により顆粒化する。顆粒は滑剤としてステアリン酸マグネシウムと混合し、空の硬質ゼラチンカプセルに充填し、規定した気候条件下で貯蔵し、次いで、活性化合物の含有量および分解生成物に関し検査する。結果を表４に示す。

比較例２ （ＣａＨＰＯ_４フィルム錠剤、バッチ ８７８２）
フィルム錠剤は、
１．０ｍｇの（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン
１００．０ｍｇのリン酸水素カルシウム
１０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（低度の置換）
６．０ｍｇの予めペーストにした（pre-pasted）デンプン
１．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
４９．７５ｍｇの微小結晶セルロース
１．０ｍｇの高度に分散した二酸化シリコン
３．１２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
１．８６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
０．４５５ｍｇのマクロゴール４００
１．１６４ｍｇの酸化チタン（ＩＶ）
０．２３３ｍｇの高微細粉末タルク
を含有する。

フィルム錠剤は、活性化合物と、リン酸水素カルシウム、ドロキシプロピルセルロース、予めペーストにしたデンプンおよびＨＰＭＣ溶液との顆粒化により製造する。微小結晶セルロース、高度に分散した二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し、得られる混合物を圧縮して錠剤とし、ＨＰＭＣ／ＰＥＧ溶液中に二酸化チタンおよびタルクを含有する懸濁液によりドラムコーター内で被覆し、ガラスボトルに移す。規定した気候条件下で予め定めた時間貯蔵した後、フィルム錠剤を活性化合物の含有量および分解生成物に関し検査する。貯蔵時間、気候条件および活性化合物の量、ならびに分解生成物のそれぞれの場合について測定した結果を表５に示す。

組成物の安定性試験
本発明の組成物の安定性を耐久性研究において試験する。この目的のために、調製した固体組成物を種々の温度で貯蔵し、ある時間で貯蔵場所から取り出し、適切な分析方法を用いて検査する。選択した気候条件は、２５℃および６０％の相対大気湿度（Ｒ．Ｈ．）、３０℃および６０または６５％のＲ．Ｈ．ならびに４０℃および７５％のＲ．Ｈ．である。最初に述べた条件は、気候帯ＩおよびＩＩにおける室温での貯蔵を表し、二番目に述べた条件は、気候帯ＩＩＩおよびＩＶにおける室温での貯蔵を表し、最後に述べた条件は、ストレス条件として選択し、種々の製剤の安定性に関し、早期に違いを得ることを目的とする。可能性のある不安定特性は、主に分解生成物の形態により、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンにはっきりと表れている。

分析試験方法：
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを含有する固体組成物の同一性、純度および分析は、調製後および安定性試験中に、高圧グラジエントシステムにおいて、ＲＰ−１８カラムを用い、ＵＶ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーにより試験する。使用する抽出媒体および移動相は、アセトニトリルおよびリン酸緩衝液の混合液である。

Claims (13)

1. 活性化合物として（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびフィラーとして少なくとも１種の糖アルコールを含有する固体医薬組成物。
2. （Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが塩酸塩として存在することを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬組成物。
3. 存在する糖アルコールがソルビトールおよび／またはマンニトールであることを特徴とする、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
4. マンニトールが存在することを特徴とする、請求項３に記載の固体医薬組成物。
5. マンニトールがδ−マンニトールの形態で存在することを特徴とする、請求項４に記載の固体医薬組成物。
6. 糖アルコールが０．２重量％未満の還元糖を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の固体医薬組成物。
7. 糖アルコールが０．０５重量％未満の還元糖を含有することを特徴とする、請求項６に記載の固体医薬組成物。
8. 顆粒、カプセルまたは錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の固体医薬組成物。
9. 錠剤であることを特徴とする、請求項８に記載の固体医薬組成物。
10. 存在する結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の固体医薬組成物。
11. ０．１から１０重量％の（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマン、５０から９９．９重量％のマンニトールおよび１から５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体医薬組成物。
12. 直接圧縮または湿式顆粒化若しくは乾式顆粒化の手段により製造した顆粒を加圧することにより調製し、および続いて任意に被覆することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体医薬組成物の調製方法。
13. 湿式顆粒化の手段により製造した顆粒を加圧することにより調製することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。