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JP2008543864A - がん治療のための化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明はがんの治療または予防のための方法および化合物に関する。がんの治療または予防、腫瘍増殖の抑制、腫瘍体積の縮小、腫瘍進行の抑制、転移の阻害、および生存率の改善のための方法が本発明によって提供される。

Description

本出願は、米国仮出願第60/691,006号(2005年6月15日出願)に基づく利益を主張する。この出願内容の全部を参照として本明細書中に組み入れる。
本発明はがんの治療または予防のための方法および化合物に関する。がんの治療または予防、腫瘍増殖の抑制、腫瘍体積の縮小、腫瘍進行の抑制、転移の阻害、および生存率の改善のための方法が本発明によって提供される。
がんは異常かつ無制御性の細胞増殖に特徴がある。がんは体内のどんな組織にも関与することができ、原初の組織の外部に拡散することができる。無制御増殖およびその他の細胞の異常性からがん性腫瘍の形成がもたらされる。腫瘍はそれが発生する組織の機能を混乱させ、またそれを破壊し、そしてがん細胞が転移すると、原発増殖部位の近くで、または離れて、二次腫瘍が発生し得る。
利用可能な抗がん療法として、多様な化学療法剤の投与、放射線曝露、外科的手術、および免疫治療法が挙げられるが、そのいずれもが衰弱性、さらには致死性の副作用をもたらすことがある。したがって当分野では、がんの治療、ならびにその増殖および進行の予防のためのそのほかの治療手法に対する要請がある。本発明は、がんの治療または予防、腫瘍増殖の抑制、腫瘍体積の縮小、腫瘍進行の抑制、転移の阻害、および生存率の改善のための方法を提供することによって、こうした要請に応えるものである。
本発明の組成物および方法について記述する前に、本発明は記載された特定の方法論、プロトコル、細胞系、アッセイおよび試薬に限定されるものではないものと理解されたい。なぜならばこれらは変更し得るものだからである。また本明細書中で使用する専門用語は、本発明の特定の実施形態を記述することを意図するものであって、どんな意味でも添付する特許請求の範囲に示した本発明の範囲を限定することを想定してはいないものと理解されたい。
本明細書および特許請求の範囲で使用する、単数形「1つの」(a、an)および「その」(the)は、文脈が明確にそれ以外を記載しない限り、複数の意味をも含むことに留意されたい。こうして、例えば「1断片」としての言及は複数のこうした断片を含み、「1抗体」としての言及は1種以上の抗体群および当業者に知られているそれらの等価物の意味であるなどである。
それ以外に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は本発明が属する分野で通常の技術を持つ者に共通して理解されているものと同一の意味を持つ。本発明の実践または試験では、本明細書に記載するものと同様または等価な方法および物質のいずれでも使用することができるが、好ましい方法、器具、および物質をここに記載する。ここに引用する刊行物の全部について、本発明との関連で使用することができると見られる、その刊行物中に報告されている方法論、試薬、および手段を説明し、開示することを目的として、参照として本明細書中に引用する。この中のいずれも、これらの開示が先行発明であるものとして、本発明が先行する権利がないことの承認であると解釈すべきではない。
本発明の実践では、その他を指定しない限り、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬学の常套的な方法を、その技術分野の範囲で使用する。こうした技法は文献中に完全に説明されている。例えば以下を参照されたい: Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Hardman, J.G., Limbird, L.E., and Gilman, A.G., eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill Co.; Colowick, S.ら、eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; Weir, D.M., and Blackwell, C.C., eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T.ら、eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M.ら、eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Reamら、, eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton, C.R.,and Graham, A., eds. (1997) PCR (Introduction〜Biotechniques Series), 2nd ed., Springr Verlag。
発明
本発明は、HIFαの安定化が効果的な抗がん治療法であって、腫瘍増殖の抑制、腫瘍体積の縮小、腫瘍進行の抑制、転移の発生および頻度の減少、および生存率の改善をもたらすという本発明者らによる発見に関する。これは、HIFの安定化は血管新生促進因子の促進を導くため有効な抗がん治療法にはならない、という確立された技術と反対のものである(例えば、Powis and Kirkpatrick (2004) Mol Cancer Ther 3:647-654; Semenza (2002) Internal Medicine 41:79-83;およびBelo1v and Van Meir (2005) Anticancer agents 16:901-909、参照)。
本発明は、抗腫瘍効果を持ち、腫瘍体積の縮小、腫瘍増殖および進行の抑制、腫瘍の代謝活性の変更、腫瘍の静止の誘発、転移の抑制または低下、腫瘍侵襲性の抑制または低下、腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低下、生存率の上昇、ならびにがんの治療または予防のために、これを必要とする被験体に投与することができる、一群の化合物の同定に関する。本発明はさらに、低酸素誘導因子のアルファサブユニット(HIFα)の安定化が抗がん効果をもたらし、また被験体中のHIFαを安定化させることによって、腫瘍体積の縮小、腫瘍増殖および進行の抑制、腫瘍の代謝活性の変更、腫瘍の静止の誘発、転移の抑制または低下、腫瘍侵襲性の抑制または低下、ならびにがんの治療または予防ができるという発見に関する。
抗腫瘍効果を持つ本発明の化合物として、2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体からなる群から選択される薬剤が挙げられる。代表的な本発明の化合物として以下が挙げられる: 化合物A (1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; 化合物B (S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; 化合物C {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; 化合物D [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および化合物E [7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
特に、確立されたヒトがんの異種移植モデル中で、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が効果的に腫瘍進行を遅延させ、腫瘍増殖を低下させ、また平均腫瘍体積を減少させることが、本明細書中で証明される。ヒトがんの異種移植モデルはがん薬剤の臨床上の有効性を予測するのに有用であると考えられる。免疫抑制マウスに皮下(s.c.)移植したヒト腫瘍異種移植片は臨床前抗がん薬剤の開発に著しい役割を果たし、また臨床治療活性の予測指標の性質を持つ。異種移植モデルの確立における重要な考慮事項として以下が挙げられる: 移植の部位、異種移植片の増殖特性および治療開始時のサイズ、薬剤の製剤化、スケジュール、投与経路および用量、ならびに活性を評価するために選定した終了点。これらのモデル中、異種移植腫瘍増殖の遅延(細胞静止作用)または腫瘍の縮小が観察される主要な効果である。
近年、これらのモデルの臨床的関連性を改善する特性を提示するために、異種移植する腫瘍の移植のための同所移植経路が開発された。起源組織と一致する解剖学的部位に移植された異種移植腫瘍(同所移植)はヒトがんの同一の腫瘍タイプと同様の様相で同様の位置に転移することが多い。これらの理由から、同所移植は特に転移に影響を与える治療について、改善された予測指標の性質を持つものである。
本発明は、被験体のがんの治療および予防に有用な方法および化合物を提供する。多様な実施形態では、被験体として細胞、組織、器官、器官系、または生物体全体がある。好ましい実施形態では、被験体はヒト被験体である。特定の実施形態では、被験体は悪性物、がん、腫瘍、または何らかの新生物疾病もしくは障害を持つか、あるいは発症するリスクがある被験体を特に想定している。
一態様中、本発明は被験体中の腫瘍体積の縮小のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。HIFαの安定化は、当業者が利用可能で、かつ知られている方法のいずれによっても達成することができ、HIFαまたは例えばHIFαが基質となる酵素などの、HIFαと相互作用する因子と相互作用するか、結合するか、あるいはそれらを改変するいずれかの薬剤の使用を含みうる。特定の態様中、本発明は構成的に安定なHIFα変異体、例えば、安定なHIF突然変異体等、またはこうした変異体をコードするポリヌクレオチドの提供を想定している。別の態様中、HIFαはHIF1α、HIF2α、またはHIF3αである。好ましい一態様中、HIFαの安定化は、被験体に有効な量のHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物の投与を含む。
いくつかの態様中、本発明では、HIFαの安定化はHIFαを安定化する薬剤の投与を含むことを想定している。その薬剤は以下によって構成される: ポリヌクレオチド、例えばアンチセンス配列; ポリペプチド; 抗体; その他のタンパク質; 炭水化物; 脂肪; 脂質; ならびに有機および無機物質、例えば、小分子等。好ましい一態様中、本発明は例えば被験体にHIFαを安定化する薬剤を投与することによる、被験体内でのHIFαの安定化であって、この際薬剤がHIFαを安定化する化合物、例えば、小分子化合物等であるもの、を想定している。特定の態様中、薬剤は2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体からなる群から選択される。特定の実施形態では、薬剤は以下からなる群から選択される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
別の実施形態で本発明は、被験体中の腫瘍体積の縮小のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。一定の実施形態において、HIFヒドロキシラーゼはEGLN1、EGLN2、およびEGLN3からなる群から選択される。好ましい一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍体積の縮小のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害は当業者が利用可能で、かつ知られている方法のいずれによっても達成することができる。阻害は直接でも間接でもよく、競合的でも非競合的でもよい。各種の実施形態において、本発明は被験体内の腫瘍体積の縮小のための方法を提供するが、その方法はHIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤を被験体に投与することを含む。一実施形態において、薬剤は2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体からなる群から選択される。別の実施形態において、薬剤は以下からなる群から選択される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍増殖の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の腫瘍増殖の抑制のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍増殖の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍増殖の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態において、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍増殖の抑制のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態において、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍増殖の抑制のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍進行の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の腫瘍進行の抑制のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍進行の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍進行の抑制のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍進行の抑制のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍進行の抑制のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍代謝活性の変更のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。一態様中、被験体中の腫瘍代謝活性の変更のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍代謝活性の変更のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍代謝活性の変更のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍代謝活性の変更のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍代謝活性の変更のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍の静止の誘発のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の腫瘍の静止の誘発のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍の静止の誘発のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍の静止の誘発のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍の静止の誘発のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍の静止の誘発のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の転移の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の転移の抑制または低減のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の転移の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の転移の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の転移の抑制または低減のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の転移の抑制または低減のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍侵襲の抑制または低減のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
転移は大部分が血管新生依存性である。腫瘍増殖および転移の実験動物モデルから、腫瘍に血管新生がない間は転移は基本的に存在しないことが示されている。多様な環境的および生理学的条件ならびに因子が腫瘍新血管形成、転移、および侵襲に関係している。こうした条件および因子として、例えば、炎症および各種の炎症性サイトカインが挙げられる。
本発明の方法および化合物は炎症および炎症性サイトカインに関係する腫瘍血管新生および新血管形成を克服する。一態様中、本発明はHIFαの安定化が炎症および炎症性サイトカインに関係する腫瘍血管新生および新血管形成を克服することを証明している。別の態様中、本発明はHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が炎症および炎症性サイトカインに関係する腫瘍血管新生および新血管形成を克服することを証明している。
一実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体中の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低減のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
がん
以下は本発明の方法および化合物を使用して治療可能ながんおよび腫瘍タイプの限定するわけではない例である。
本発明の方法中、がんとして特に肺、結腸、または乳房のがんがある。しかし、本発明の方法ではその他のがんも想定している。例えば、進行した卵巣がんを含む卵巣がんがある。I、II、III、またはIV期がんを本発明にしたがって治療することができる。あらゆる哺乳動物、好ましくはヒトを本発明にしたがって治療することができる。
特に固形腫瘍の形成を伴うがんを想定している。これらとして、腺がんおよび上皮がん腫などのがん腫が挙げられる。これらのがんとして、限定するわけではないが、以下が挙げられる:非小細胞肺がん、および大細胞がん腫タイプ、また小細胞肺がんなどの肺がん; 肝臓に転移した結腸がんおよび結腸直腸がんを含む結腸がん; 乳房がん; ならびに上記のような卵巣がん。固形腫瘍と関係するがんとして、限定するわけではないが、さらに以下が挙げられる: 腎または腎臓がん、例えば、腎細胞がん腫など; 膀胱がん; 肝がん、例えば、肝細胞がん腫など;直腸、食道、すい臓、および胃がんなどの消化管のがん;子宮頚部、子宮、および子宮内膜がんなどの婦人科がん; 前立腺がんまたは精巣がん; 鼻咽頭がん; 甲状腺がん、例えば甲状腺乳頭がん腫; 頭部、頚部、または脳のがん; 神経芽細胞腫などの神経系のがん; メラノーマなどの皮膚がん; ならびに肉腫(例えば、骨肉腫およびユーイング肉腫など)。がん腫として限定するわけではないが、腺がん腫および上皮がん腫が挙げられる。
血液悪性疾患は血液、骨髄、およびリンパ節を冒すがんであって、白血病、リンパ腫、および骨髄腫などがある。こうした悪性疾患は典型的には非固形腫瘍または非固形腫瘤の形成を伴う。基礎となる遺伝子の変化、特に染色体転座が血液学的悪性疾患に共通する原因であるので、これらの疾患の診断および治療のための手法に影響するものとなる。
白血病は白色血液細胞(白血球)または骨髄前駆細胞の異常増殖に特徴がある。正常骨髄に悪性細胞の数が増加した結果、血液凝固に重要な血小板の欠損(血小板減少症)、および体組織に酸素を供給する赤血球の欠損をもたらす。こうして、白血病患者はあざができやすく、出血が過度で、かつ貧血に苦しむ。その上、機能する白血球の数が減少することも多いので、白血病患者は感染しやすくなる。白血病のタイプには以下が含まれる: 悪性および未成熟白血球の過剰産生に特徴がある急性リンパ芽球性白血病(ALL); 慢性リンパ性白血病(CLL); 血液および骨髄中の骨髄前駆細胞の増加に特徴がある急性および慢性骨髄性白血病(それぞれAMLおよびCML); 白血病性細網内皮症としても知られている稀な白血病である有毛細胞白血病; および骨髄性白血病。白血病は骨髄またはリンパ節で初発するようである。白血病には発生の原始期での成熟捕捉を呈する急性と、成熟リンパ球および骨髄細胞の過剰発生を呈する慢性がある。
リンパ腫はリンパ節および脾臓、甲状腺、扁桃腺などのリンパ器官を含む細網内皮系の細胞、主としてリンパ球に初発する。リンパ腫として以下が挙げられる: リードスタンバーグ細胞として知られている大きな二核性であることが多い悪性細胞の存在に特徴がある、ホジキンリンパ腫; およびリードスタンバーグ細胞が不在の各種のリンパ腫を含む、非ホジキンリンパ腫。
多発性骨髄腫(MM)は胚中心Bリンパ球後のがんであって、がん細胞の増殖、抗体の堆積、およびサイトカインの過剰産生によって、いくつかの器官を冒す。MMに随伴する共通の不調として、腎不全、多発ニューロパシー、骨病変、および貧血が挙げられる。貧血は通常正球性および正色素性であって、正常骨髄の侵入腫瘍細胞による置換およびサイトカインによる正常赤血球細胞産生の阻害の結果によるものである。
侵攻性または急性型の血液悪性疾患の治療には化学療法、放射線療法、免疫療法、および骨髄移植の1つ以上が含まれることが多い。放射線療法は疾病の負荷を軽減するため、または骨髄移植の準備の一部として使用することができる。新たに診断された成体ではいくつかの血液悪性疾患の完全な寛解が得られることがあるが、寛解ではない長期の生存は20%-30%のみである。こうした治療法は一定の患者に何らかの緩和をもたらすが、血液悪性疾患の進行またはこれに伴う合併症を減少させるための有効な治療法に対する実質的な要請は残っている。
したがって、本発明の方法は、がんが血液悪性疾患であるものも想定している。血液悪性疾患として限定するわけではないが、以下が挙げられる: 白血病、例えば限定するわけではないが、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性もしくは前駆細胞リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、および有毛細胞白血病; リンパ腫、例えば、成熟B細胞新生物、成熟T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞新生物、ホジキンリンパ腫、免疫不全随伴リンパ増殖障害、ならびに組織球性および樹状細胞新生物等; ならびに骨髄腫、多発性骨髄腫など。
一実施形態において、本発明は被験体中のがんの治療または予防のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。一態様中、被験体中のがんの治療または予防のための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体中のがんの治療または予防のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体中のがんの治療または予防のための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内のがんの治療または予防のための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体内のがんの治療または予防のための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
本発明はさらに、被験体の生存率を増加させるための方法を提供する。一態様中、その方法は被験体内のHIFαの安定化を含む。別の実施形態において、被験体の生存率を増加させるための方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。別の実施形態において、本発明は被験体の生存率を増加させるための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。好ましい実施形態において、本発明は被験体の生存率を増加させるための方法を提供するが、その方法は被験体内のHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体の生存率を増加させるための方法を提供する: 2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体。別の実施形態においては、以下からなる群から選択される薬剤を被験体に投与することによる被験体の生存率を増加させるための方法が提供される: 化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物E。本発明の別の代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物N。
HIFαとは低酸素誘導因子タンパク質のアルファサブユニットである。HIFαは以下を含むヒトもしくはその他の哺乳動物タンパク質、またはその断片のいずれでもよい: ヒトHIF-1α(Genbank受理番号No.Q16665)、HIF-2α(Genbank受理番号No.AAB41495)、およびHIF-3α(Genbank受理番号No.AAD22668); マウスHIF-1α(Genbank受理番号No.Q61221)、HIF-2α(Genbank受理番号No.BAA20130およびAAB41496)、およびHIF-3α(Genbank受理番号No.AAC72734); ラットHIF-1α(Genbank受理番号No.CAA70701)、HIF-2α(Genbank受理番号No.CAB96612)、およびHIF-3α(Genbank受理番号No.CAB96611); ならびにウシHIF-1α(Genbank受理番号No.BAA78675)。HIFαはまた以下を含む非哺乳動物タンパク質またはその断片のいずれでもよい: Xenopus laevis HIF-1α(Genbank受理番号No.CAB96628)、Drosophila melanogaster HIF-1α(Genbank受理番号No.JC4851)、およびニワトリHIF-1α(Genbank受理番号No.BAA34234)。HIFα遺伝子配列は常套的なクローニング技法によっても取得することができ、例えば上記のHIFα遺伝子配列の全部または一部をプローブとして使用することによって、別の種のHIFα遺伝子の配列を回収および判定することなどである。
HIFプロリルヒドロキシラーゼとはHIFタンパク質内のプロリン残基をヒドロキシル化することができるあらゆる酵素である。好ましくは、HIFプロリルヒドロキシラーゼでヒドロキシル化されるプロリン残基として、例えば、ヒトHIF-1α天然配列中、L397TLLAPおよびL559EMLAPでみられるような、モチーフLXXLAP中のプロリンが挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼの例として、Taylor(2001, Gene 275:125-132)によって記載され、そしてAravindおよびKoonin(2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007)、Epsteinら(2001, Cell 107:43-54)、ならびにBruickおよびMcKnight(2001, Science 294:1337-1340)によって特性決定された、Egl-Nine(EGLN)遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素の例として以下が挙げられる: ヒトSM-20(EGLN1)(GenBank受理番号No.AAG33965; Dupuyら、(2000) Genomics 69:348-54)、EGLN2イソ型1(GenBank受理番号No.CAC42510; Taylor、上記)、EGLN2イソ型2(GenBank受理番号No.NP_060025)、およびEGLN3(GenBank受理番号No.CAC42511; Taylor、上記); マウスEGLN1(GenBank受理番号No.CAC42515)、EGLN2(GenBank受理番号No.CAC42511)、およびEGLN3(SM-20)(GenBank受理番号No.CAC42517); ならびにラットSM-20(GenBank受理番号No.AAA19321)。その上、HIFプロリルヒドロキシラーゼとして、Caenorhabditis elegans EGL-9(GenBank受理番号No.AAD56365)およびDrosophila melanogaster CG1114遺伝子産物(GenBank受理番号No.AAF52050)が挙げられる。HIFプロリルヒドロキシラーゼとして、少なくとも1つの構造的または機能的特性を保持している前記の完全長タンパク質の何らかの断片も挙げられる。
HIFヒドロキシラーゼ阻害剤またはHIFヒドロキシラーゼを阻害する薬剤とは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素の活性を低下させるか、または変質させるあらゆる薬剤である。本発明の方法で使用することができる化合物として例えば、鉄キレート剤、2-オキソグルタレート模倣体、および修飾されたアミノ酸、例えば、プロリン類似体が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は2-オキソグルタレートの構造的模倣体の使用を提供する。こうした化合物は標的である2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーのメンバーを2-オキソグルタレートについて競合的に、また鉄について非競合的に阻害するものである(Majamaaら、(1984) Eur J Biochem 138:239-245; およびMajamaaら、(1985) Biochem J 229:127-133)。本発明の方法での使用に特に想定しているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は例えば以下に記載されている: Majamaaら、上記; Kivirikko and Myllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickelら、(1998) Hepatology 28:404-411; Friedmanら、(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812 815; Franklinら、(2001) Biochem J 353:333-338;ならびに国際特許公開公報Nos. WO 03/053977およびWO 03/049686。これらの全部を参照として本明細書に組み入れる。本明細書に記載する本発明の方法を実証するための本発明の実施例では、以下を含む代表的なHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を使用する: (1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物A); (S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物B); {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物C); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D); および[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸(化合物E)。本明細書に記載する本発明の方法を実証するための本発明の実施例で使用する、別の代表的なHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として以下が挙げられる: 化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
方法
各種の方法をここに提供する。一態様中、方法はHIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む。HIFαの安定化は当業者が利用可能でかつ知っている方法のいずれによっても達成することができ、HIFαまたは例えばHIFαが基質となる酵素などの、HIFαと相互作用する因子と相互作用するか、これらに結合するか、あるいはこれらを改変する何らかの薬剤の使用を含む。特定の態様中、本発明は構成的に安定なHIFα変異体、例えば、安定なHIF突然変異体等、またはこうした変異体をコードするポリヌクレオチドの提供を想定している(例えば、米国特許Nos.6,562,799および6,124,131; ならびに米国特許No. 6,432,927、参照)。別の態様中、本発明では、HIFαの安定化がHIFαを安定化する薬剤の投与を含むことを想定している。この薬剤は以下で構成することができる: ポリヌクレオチド、例えばアンチセンス配列(例えば、国際公開WO 03/045440、参照); ポリペプチド; 抗体; その他のタンパク質; 炭水化物; 脂肪; 脂質; ならびに有機および無機物質、例えば、小分子類等。好ましい一実施形態において、本発明は、例えば被験体中での、HIFαを安定化する薬剤の被験体への投与によるHIFαの安定化であって、この際薬剤がHIFαを安定化する化合物、例えば、小分子化合物等であるものを想定している。
別の実施形態において、本発明の方法はHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害によるHIFαの安定化を含む。HIFヒドロキシラーゼ活性として、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、およびHIFリシルヒドロキシラーゼからなる群から選択されるいずれかの酵素の活性が挙げられる。好ましい実施形態において、酵素はHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素、例えば、EGLN-1、EGLN-2、EGLN-3等である(例えば、Taylor(2001)Gene:125-132; Epsteinら、(2001) Cell 107:43-54;およびBruick and McKnight(2001) Science 294:1337-1340、参照)。
化合物
好ましい方法中、本発明の方法は、有効な量のHIFαを安定化する化合物の被験体への投与を含む。代表的な化合物は、例えば以下で開示されている: 国際公開WO 03/049686、国際公開WO 03/053997、国際公開WO 04/108121、および国際公開WO 04/108681。これらのそれぞれの全部を参照として、本明細書に組み入れる。
例えば、国際公開WO 03/049686、国際公開WO 03/053997、国際公開WO 04/108121、および国際公開WO 04/108681には下記の式Iの代表的な化合物が開示されている。これらの化合物として限定するわけではないが、式Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物が挙げられる。別の代表的な化合物は式Ieの化合物であり、限定するわけではないが、下記の式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の化合物が挙げられる。国際公開WO 03/049686および国際公開WO 03/053997には下記の式IIの代表的な化合物が開示されている。以下に示す式IIIの代表的な化合物は国際公開WO 03/049686、国際公開WO 03/053997、および国際公開WO 04/108121に開示されている。これらの化合物として限定するわけではないが、式IIIaの化合物が挙げられる。別の代表的な化合物は下記の式IVである。
特定の実施形態において、本発明の化合物はHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。多様な実施形態において、その活性はHIFプロリルヒドロキシラーゼ、例えば、EGLN1、EGLN2、またはEGLN3などによるものである。別の実施形態において、その活性はHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、例えば、限定するわけではないが、FIHなど、によるものである。本発明の好ましい化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。阻害は直接的でも間接的でもよく、また競合的でも非競合的でもよい。
一態様中、本発明の化合物は2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害するか、あるいは変質させるあらゆる化合物である。2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素として限定するわけではないが、ヒドロキシラーゼ酵素が挙げられる。ヒドロキシラーゼ酵素は標的基質である残基をヒドロキシル化するが、これには例えば、プロリル、リシル、アスパラギニル(アスパラギル、アスパルチル)ヒドロキシラーゼ等が含まれる。ヒドロキシラーゼは標的基質によって記載される場合、例えば、HIFヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンヒドロキシラーゼ等、および/またはその基質内の標的となる残基によって記載される場合、例えば、プロリルヒドロキシラーゼ、リシルヒドロキシラーゼ等、あるいは両方によって記載される場合、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ等、がある。代表的な2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素として限定するわけではないが、以下が挙げられる: HIFヒドロキシラーゼ、例えばHIFプロリルヒドロキシラーゼ、例えば、EGLN1、EGLN2、およびEGLN3、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、例えば、HIF阻害因子(FIH)等; プロコラーゲンヒドロキシラーゼ、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ、例えば、プロコラーゲンプロリル3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼα(I)およびα(II)等; チミン7-ヒドロキシラーゼ; アスパルチル(アスパラギニル)β-ヒドロキシラーゼ; ε-N-トリメチルリシンヒドロキシラーゼ; γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼ等。酵素活性には任意の2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼに関係する任意の活性が含まれるが、基質内のアミノ酸残基のヒドロキシル化を特に想定している。基質内のプロリンおよび/またはアスパラギン残基のヒドロキシル化が特に含まれるが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も想定している。
一態様中、1種以上の2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対して阻害活性を示す本発明の化合物が1種以上のその他の2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対しても阻害活性を示すことがある。例えば、HIFヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物が更にコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、HIFプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物が更にHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ活性を阻害する等がある。
いくつかの態様中、本発明の化合物として例えば2-オキソグルタレートの構造的模倣体が挙げられる。こうした化合物は標的である2-オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーのメンバーを2-オキソグルタレートについて競合的に、また鉄について非競合的に阻害するものである(Majamaaら、(1984) Eur J Biochem 138:239-245; およびMajamaaら、(1985) Biochem J 229:127-133)。
特定の実施形態において、本発明の化合物は式Iの化合物である。特別の実施形態において、2-オキソグルタレート模倣体はピリジン-2-カルボキシアミドであり、限定するわけではないが、式Iの化合物が含まれる。特別の実施形態において、2-オキソグルタレート模倣体はキノリン-2-カルボキシアミドであり、限定するわけではないが、式Iaの化合物が含まれる。別の実施形態において、2-オキソグルタレート模倣体はイソキノリン-3-カルボキシアミドであり、限定するわけではないが、式Ibの化合物が含まれる。別の実施形態において、2-オキソグルタレート模倣体はシンノリン-3-カルボキシアミドであり、限定するわけではないが、式Icの化合物が含まれ、あるいはベータ-カルボリン-3-カルボキシアミドであり、限定するわけではないが、式Idの化合物が含まれる。
上記のように、特定の実施形態において、本発明の化合物は式Iの化合物である。
Figure 2008543864
式中、
Aは、1,2-アリーリデン、1,3-アリーリデン、1,4-アリーリデンまたは(C1-C4)-アルキレンであり、場合によって、1または2個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-フルオロアルコキシ、(C1-C8)-フルオロアルケニルオキシ、(C1-C8)-フルオロアルキニルオキシ、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、N-メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-(C1-C4)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルスルファモイル; または置換された(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C11)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル基で置換されており、これはアリール部分に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキル、スルファモイル、N-(C1-C4)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C4)-アルキルスルファモイルから選択される1〜5個の同一または異なる置換基を担持し;
あるいはAは-CR5R6であって、R5およびR6がそれぞれ独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基から選択され、ここでアミノ酸は天然L-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2H、-NH2、-NHSO2CF3、テトラゾリル、イミダゾリル、3-ヒドロキシイソキサゾリル、-CONHCOR'''、-CONHSOR'''、CONHSO2R'''であり、ここでR'''はアリール、ヘテロアリール、(C3-C7)-シクロアルキル、または(C1-C4)-アルキルであって、場合によって、(C6-C12)-アリール、ヘテロアリール、OH、SH、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-チオアルキル、(C1-C4)-スルフィニル、(C1-C4)-スルホニル、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-アルコキシカルボニル、NH2、モノ(C1-C4-アルキル)-アミノ、ジ(C1-C4-アルキル)-アミノ、または(C1-C4)-パーフルオロアルキルでモノ置換されており;
あるいはBはCO2-Gカルボキシル基であって、ここでGはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基（これらのアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、およびアルケニニル基は1種以上の多重結合を含む）、（C6-C16)-炭素環式アリール基、(C7-C16)-炭素環式アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基（これらのヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分はもしくは6個の環原子を含む）から選択され、Ｇについて定義された基は１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C5-C8)-シクロアルケニル、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C12)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C12)-アルケニルカルボニル、(C2-C12)-アルキニルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N.N-ジ(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキル-カルバモイル、N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N.N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C2-C12)-アルケニルアミノ、(C2-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ、(C6-C12)アリールカルボニルアミノ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニル-N-(C1-C10)アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)アルキル、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルカルボニルアミノ(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N.N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C16)-アリールメルカプト、(C6-C16)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N.N-ジ(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アルキルスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、N-((C1-C10)-アルキル)-(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、またはN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドで置換されており、
アリールであるかまたはアリール部分を含む基は、アリール上で、1〜5個の同一もしくは異なる、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1 C12)アルコキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキル-カルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)アラルキルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N.N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N.N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキルアラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ、(C7-C16)-アルキルカルボニルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アリールカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルキルカルボニル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルカルボニルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)アルキル、N.N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、または(C7-C16)-アラルキルスルホニルで置換されていてもよく;
XはOまたはSであり;
QはO、S、NR'、または結合であり;
ここで、Qが結合の場合、R4はハロゲン、ニトリル、またはトリフルオロメチルであり;
あるいはQがO、S、またはNR'の場合、R4は水素、(C1-C10)-アルキル基、(C2-C10)-アルケニル基、(C2-C10)-アルキニル基（ここでアルケニルまたはアルキニル基は1または2個のC-C多重結合を含む）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの置換されていないフルオロアルキル基、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル基、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、(C7-C11)-アラルキル基、または次式Zの基であり:
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E (Z)
ここで、
Eはヘテロアリール基、(C3-C8)-シクロアルキル基、または次式Fのフェニル基であり：
Figure 2008543864
ここで、
vは0〜6であり、
wは0または1であり、
tは0〜3であり、そして
R7、R8、R9、R10、およびR11は同一または異なり、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2-Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-アルキルメルカプト、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルスルフィニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C8)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、または(C7-C11)-アラルキルカルバモイルであって、場合によって、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルコキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C6)-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRYRZ（これらのRyおよびRzは独立して、水素、(C1-C12)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C10)-シクロアルキル、(C3-C12)-アルケニル、(C3-C12)-アルキニル、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C12)-アルコキシ、(C7-C12)アラルコキシ、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニルから選択されるか、あるいはRyおよびRzはともに-[CH2]hであり、ここでCH2基はO、S、N-(C1-C4)-アルキルカルボニルイミノ、またはN-(C1-C4)-アルコキシカルボニルイミノで置き換えられていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-(C1-C8)-アルキルスルファモイル、またはN、N-ジ-(C1-C8)-アルキルスルファモイルで置換されていもよく;
あるいはR7およびR8、R8およびR9、R9およびR10、またはR10およびR11、が共同して-[CH2]n-または-CH=CH-CH=CH-から選択される鎖であって、その鎖のCH2基は場合によってO、S、SO、SO2、またはまたはNRYで置き換えられており、nは3、4、または5であり;
そしてEがヘテロアリール基の場合、その基はR7-R11について定義したものから選択される1〜3個の置換基を担持してもよく、またはEがシクロアルキル基の場合、その基はR7-R11について定義したものから選択される1個の置換基を担持してもよく;
あるいは、QがNR'の場合、R4は別にR"であり、ここでR'とR"は同一もしくは異なり、水素、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルキルカルボニル、場合によって置換された(C7-C16)-アラルキルカルボニル、または場合によって置換された(C6-C12)-アリールカルボニルであるか、またはR'およびR"は共同して-[CH2]hであり、ここでCH2基はO、S、N-アシルイミノ、またはN-(C1-C10)-アルコキシカルボニルイミノで置き換えられていてもよく、hは3〜7であり；
YはNまたはCR3であり;
R1、R2およびR3は同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルキル-(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C1-C20)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、(C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C2-C20)-アルケニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、(C2-C20)-アルキニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、レチニルオキシ-(C1-C6)-アルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C18)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、CON(CH2)h（ここでCH2基はO、S、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノで置き換えられていてもよく、かつhは3〜7である）、次式Rのカルバモイル基：
Figure 2008543864
（ここで、
RxおよびRvはそれぞれ独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはL-およびD-アミノ酸が所属しているα-アミノ酸のα-炭素の置換基から選択され、
sは1〜5であり、
TはOH、またはNR*R**であり、ここでR*、R**およびR***は同一もしくは異なり、水素、(C6-C12)-アリール、(C7-C11)-アラルキル、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(+)-デヒドロアビエチル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル、場合によって置換された(C7-C16)-アラルカノイル、場合によって置換された(C6-C12)-アロイルから選択されるか、あるいはR*およびR**は共同して-[CH2]hであり、ここでCH2基はO、S、SO、SO2、N-アシルアミノ、N-(C1-C10)-アルコキシカルボニルイミノ、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノで置き換えられていてもよく、かつhは3〜7である）、
カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アロイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N,N-ジ(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、(C1-C12)-アルキルメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C1-C12)-アルキルスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C1-C12)-アルキルスルホニル-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C6-C12)-アリールスルホニル-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル-(C1-C6)-アルキル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル-(C1-C6)-アルキル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、N-((C1-C10)-アルキル)-(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、またはN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドであり、ここでアリール基はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C8)-アルキル-(C1-C6)-アルコキシ、(C3-C8)-シクロアルキル(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルキル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシ、(C1-C12)-アルコキシ(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、(C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C7-C12)-アラルキルオキシ-(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニル、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシ-(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、
N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C16)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、CON(CH2)h（ここでCH2基は、O、S、N-(C1-C8)-アルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキルイミノ、N-(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)-アルキルイミノ、N-(C6-C12)-アリールイミノ、N-(C7-C16)-アラルキルイミノ、N-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキルイミノで置き換えられていてもよく、かつhは3〜7である）、
カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C16)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイルオキシ、アミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アロイルアミノ- (C1-C8)-アルキル、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ-(C1-C8)-アルキル、アミノ-(C1-C10)-アルキル、N-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C12)-アルキルメルカプト、(C1-C12)-アルキルスルフィニル、(C1-C12)-アルキルスルホニル、(C6-C16)-アリールメルカプト、(C6-C16)-アリールスルフィニル、(C6-C16)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、および(C7-C16)-アラルキルスルホニルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR1とR2、またはR2とR3が鎖[CH2]oを形成し、これは飽和であるかまたはC=C二重結合によって不飽和であり、この中の1または2個のCH2基は場合によってO、S、SO、SO2、またはNR'で置き換えられており、かつR'は水素、(C6-C12)-アリール、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C7-C12)-アラルコキシ-(C1-C8)-アルキル、(C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C8)-アルキル、(C1-C10)-アルカノイル、場合によって置換された(C7-C16)-アラルカノイル、または場合によって置換された(C6-C12)-アロイルであり、かつoは3、4または5であり;
あるいは基R1およびR2、またはR2およびR3がそれらを担持しているピリジンまたはピリダジンと共同して5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン環、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン環、または5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン環を形成し;
あるいはR1およびR2、またはR2およびR3が炭素環式またはヘテロ環式の5-または6-員芳香環を形成し;
あるいは基R1およびR2、またはR2およびR3がそれらを担持しているピリジンまたはピリダジンと共同してチエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン、およびシンノリンから選択される場合によって置換されたヘテロ環系を形成し、ここでキノリン、イソキノリンまたはシンノリンは好ましくは式Ia、IbおよびIc:
Figure 2008543864
（各場合の置換基R12〜R23は互いに独立してR1、R2およびR3の意味を持つ）
を満たし
あるいは基R1およびR2はそれらを担持するピリジンと共同して式Id:
Figure 2008543864
（式中、
VはS、O、またはNRkであり、ここでRkは水素、(C1-C6)-アルキル、アリール、またはベンジルから選択され、ここでアリール基は場合によって上記定義の1〜5個の置換基で置換されていてもよく;そして
各場合のR24、R25、R26、およびR27は互いに独立してR1、R2およびR3の意味を持つ）
の化合物を形成し；
fは1〜8であり;
gは0または1〜(2f+1)であり;
xは0〜3であり; そして
hは3〜7である。
本発明の化合物にはこれらに由来する生理学的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
式Iの代表的な化合物は欧州特許 Nos.EP0650960およびEP0650961に記載されている。EP0650960およびEP0650961に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物に列挙されたものを、参照として本出願中に組み入れる。その上、式Iの代表的な化合物は米国特許No.5,658,933に記載されている。米国特許No.5,658,933に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物に列挙されたものを、参照として本出願中に組み入れる。
その他の式Iの化合物は以下である: 米国特許No.5,620,995に記載された置換されたヘテロ環カルボキシアミド; 米国特許No.6,020,350に記載された3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシアミドエステル; 米国特許No.5,607,954に記載されたスルホンアミドカルボニルピリジン-2-カルボキシアミド;および米国特許No.5,610,172および5,620,996に記載されたスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキシアミドおよびスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキシアミドエステル。これらの特許に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物に列挙されたものを、参照として本出願中に組み入れる。
代表的な式Iaの化合物は米国特許No.5,719,164および5,726,305に記載されている。前記の特許に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物に列挙されたものを、参照として本出願中に組み入れる。代表的な式Ibの化合物は米国特許No.6,093,730に記載されている。米国特許No.6,093,730に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項および実施例の最終生成物に列挙されたものを、参照として本出願中に組み入れる。
一定の実施形態において、本発明の化合物はピリジン-2-カルボキシアミドである。一実施形態において、化合物は式Iの化合物から選択されるが、ここで、
Aは-CR5R6-であり、ここでR5およびR6はそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群から選択され、ここでアミノ酸は天然L-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であって、ここでGはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（ここで、アルケニルまたはアルキニルは1または2個のC-C多重結合を含む）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの置換されていないフルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され;
YはCR3であり;
R1、R2およびR3は同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-((C1-C16)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C6-C16)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C6-C12)-アリールオキシ-(C1-C10)-アルキル)カルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され、ここでアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり;そして
gは0または1〜(2f+l)であり;
本発明の化合物にはこれらに由来する生理学的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
式Iのピリジン-2-カルボキシアミドとして限定するわけではないが以下が挙げられる: [(3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ヘキサデシルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド塩酸塩、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((1-オクチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ヘキシルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((2-ノニルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミドラセメート、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ヘプチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((オクチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-(1-ブチルオキシ)-プロピル)-アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-((ベンジルオキシカルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-(1-ブチルオキシ)-プロピル)-アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((1-ブチルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、5-(((3-ラウリルオキシ)-プロピル)アミノ)-カルボニル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸 N-(((ベンジルオキシ)-カルボニル)-メチル)-アミド、[(3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および[(3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
一定の実施形態において、本発明の化合物はキノリン-2-カルボキシアミドである。一実施形態において、化合物は式Iaの化合物から選択され、式中、
Aは-CR5R6-であり、ここでR5およびR6はそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群から選択され、ここでアミノ酸は天然L-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であって、ここでGはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)-シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（ここで、アルケニルまたはアルキニルは1または2個のC-C多重結合を含む）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの置換されていないフルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され;
R1、R12、R13、R14およびR15は同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され;ここでアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり;そして
gは0または1〜(2f+l)であり;
本発明の化合物にはこれらに由来する生理学的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
式Iaのキノリン-2-カルボキシアミドとして限定するわけではないが、以下が挙げられる: N-((3-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ)-酢酸、N-((6-(1-ブチルオキシ)-3-ヒドロキシキノリン-2-イル)-カルボニル)-グリシン、[(3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物 H)、および[(6-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
一定の実施形態において、本発明の化合物はイソキノリン-3-カルボキシアミドである。一実施形態において、化合物は式Ibの化合物から選択され、式中、
Aは-CR5R6-であり、R5およびR6はそれぞれ独立して、 水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群から選択され、ここでアミノ酸は天然L-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であって、ここでGはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8) シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され;
XはOであり;
QはOであり;
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（ここでアルケニルまたはアルキニルは1または2個のC-C多重結合を含む）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの置換されていないフルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され;
R3、R16、R17、R18およびR19は同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル;(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され;ここでアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり; そして
gは0または1〜(2f+l)であり;
本発明の化合物にはこれらに由来する生理学的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
別の実施形態において、本発明の化合物はWO 2004/108681に開示されているような、式Ieで示されるイソキノリン-3-カルボキシアミド：
Figure 2008543864
[式中、
pは0または1であり;
Raは-COOHまたは-WR50であり、ただし、Raが-COOHの場合はpは0であり、Raが-WR50の場合はpは1であり;
Wは酸素、-S(O)n-および-NR51-からなる群から選択され、ここでnは0、1または2であり、R51は水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR50は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択されるか、あるいはWが-NR9-の場合は、R50およびR51はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく、ただしWが-S(O)n-、かつnが1または2の場合はR50は水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、ハロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、および-XR60からなる群から選択され、ここでXは酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnは0、1または2であり; R60は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され; そしてR70は水素、アルキルまたはアリールであり; あるいは、Xが-NR70-の場合、R60およびR70はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく;
R17およびR18は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)n-N(R80)-R80（ここでnは0、1、または2である）、-NR80C(O)NR80R80、-XR80（ここでXは酸素、-S(O)n-または-NR90-であり、nは0、1または2である）からなる群から選択され、各R80は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、ただしXが-SO-または-SO2-の場合、R80は水素ではなく、またR90は、水素、アルキル、アリールからなる群から選択され、あるいはR17、R18はこれらが結合している炭素原子とともにアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールを形成しており;
R16およびR19は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび-XR60からなる群から選択され、ここでXは酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、nは0、1または2であり、R60は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70は水素、アルキルまたはアリールであり、あるいはXが-NR70-の場合、R70およびR60はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく;
Rbは水素、重水素およびメチルからなる群から選択され;
Rcは水素、重水素、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され、あるいは、RbおよびRcとこれらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく;
Rdは水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはRdがRcおよびこれが結合している窒素と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく; そして
Reは、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されたヘテロアリールオキシ、アリール、-S(O)n-R95からなる群から選択され、ここでR95は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、かつnは0、1または2である]
ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグである。
一実施形態において、式Ieの化合物は式Ie(i)の化合物：
Figure 2008543864
[式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rb、Rc、Rd、およびReは式Ieについての説明で定義したものである]
、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明は、式中、
R3が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ハロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、および-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、nが0、1または2であり、R60が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70が水素、アルキルまたはアリールであり;
R17およびR18が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR90-であり、nが0、1または2であり、R80がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、R90が水素、アルキルまたはアリールであり;
R16およびR19が独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび-XR60からなる群から選択され、Xが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、nが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、R70が水素、アルキルまたはアリールであり;
Rbが水素およびメチルからなる群から選択され;
Rcがアルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され、あるいはRaおよびRbが一緒になってシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成していてもよく; そして
Rdが水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはRd がRcおよびこれが結合している窒素とともにヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく; そして
Reがヒドロキシである;
式Ie(i)の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグを対象としている。
別の実施形態において、式Ieの化合物は式Ie(ii)の化合物：
Figure 2008543864
[式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rd、Re、およびWR50は式Ieについての説明で定義したものである]
、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明は、式中、
Wが、酸素、-S(O)n-および-NR51-からなる群から選択され、ここでnが0、1または2であり、R51が水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され;
R50が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され;
Rdが水素およびアルキルから選択され;
Reがヒドロキシであり;
R17およびR18が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR90-であり、ここでnが0、1または2であり、R80がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR90が水素、アルキルまたはアリールであり; そして
R16およびR19が独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70が水素、アルキルまたはアリールである;
式Ie(ii)の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグを対象としている。
別の実施形態において、式Ieの化合物は式Ie(iii)の化合物：
Figure 2008543864
[式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rb、Rc、Rd、Re、およびWR50は式Ieについての説明で定義したものである]
、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明は、式中、
Wが酸素、-S(O)n-および-NR51-からなる群から選択され、ここでnが0、1または2であり、R51が水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され;
R50が水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され;
R3が水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ハロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、および-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70が水素、アルキル、またはアリールであり;
R17およびR18が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR90-であり、ここでnが0、1または2であり、R80がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR90が水素、アルキル、またはアリールであり;
R16およびR19が独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70が水素、アルキル、またはアリールであり;
Rbが水素およびメチルからなる群から選択され;
Rcがアルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され; またはRbおよびRcが一緒になってシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成していてもよく;
Rdが水素およびアルキルからなる群から選択され、またはRdがRcおよびこれが結合している窒素とともにヘテロ環または置換されたヘテロ環基を形成していてもよく; そして
Reはヒドロキシである;
式Ie(iii)の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグを対象としている。
別の実施形態において、式Ieの化合物は式Ie(iv)の化合物：
Figure 2008543864
[式中、R3、R16、R17、R18、R19、Rd、およびReは式Ieについての説明で定義したものである]
、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明は、式中、
Rdが水素およびアルキルから選択され;
Reがヒドロキシであり;
R3が水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ハロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、および-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR70が水素、アルキルまたはアリールであり;
R17およびR18が独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR80からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR90-であり、ここでnが0、1または2であり、R80がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、そしてR90が水素、アルキルまたはアリールであり; そして
R16およびR19が独立して水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび-XR60からなる群から選択され、ここでXが酸素、-S(O)n-または-NR70-であり、ここでnが0、1または2であり、R60がアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、およびR70が水素、アルキルまたはアリールである;
式Ie(iv)の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグを対象としている。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、R3は水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、置換されたアリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換されたアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換されたアリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、ここでnは0、1または2である。特定の実施形態において、R3は(3-メトキシフェニル)スルファニル; (4-クロロフェニル)スルファニル; (4-メチルフェニル)スルファニル; 2-フルオロフェノキシ; 2-メトキシフェノキシ; (2-メトキシフェニル)スルファニル 3-フルオロフェノキシ; 3-メトキシフェノキシ; 4-(メチルカルボニルアミノ)フェノキシ; 4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; 4-メトキシフェニルスルファニル; 4-メチルフェニル; ブロモ; クロロ; ジメチルアミノメチル; エトキシ; エチルスルファニル; 水素; イソプロピル; メトキシ; メトキシメチル; メチル; N,N-ジメチルアミノカルボニル; ナフト-2-イルオキシ; ナフチルスルファニル; フェノキシ; フェニル; フェニルアミノ; フェニルスルフィニル; フェニルスルファニル; ピリジン-2-イルオキシ; ピリジン-2-イル;およびピリジン-2-イルスルファニルからなる群から選択される。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、R16は水素またはフェニルである。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、R17は置換されたアリールオキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシ、置換されたアルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換されたアリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換されたヘテロアリール（ここでnは0、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される。特定の実施形態において、R17はアミノ; (4-メチル)フェニル-スルホニルアミノフェノキシ; 3,4-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロフェノキシ; 3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ; 3-クロロ-4-フルオロフェノキシ 4-CF3-O-フェノキシ; 4-CF3-フェノキシ; 4-クロロフェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; ベンジルオキシ; ブロモ; ブトキシ; CF3; クロロ; シクロヘキシルオキシ; 水素; ヨード; イソプロポキシ; フェノキシ; フェニル; フェニルスルファニル; フェニルスルホニル; フェニルスルフィニル; フェニル尿素; ピリジン-1-イルスルファニル; ピリジン-3-イルオキシ; およびピリジン-4-イルスルファニルからなる群から選択される。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、R18は置換されたアミノ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換されたアリール、-S(O)n-シクロアルキル（ここでnは0、1または2である）、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。特定の実施形態において、R18は(4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ; 2,6-ジメチルフェノキシ; 3,4-ジフルオロフェノキシ; 3,5-ジフルオロフェノキシ; 3-クロロ-4-フルオロフェノキシ; 3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ; 3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ; 4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ; 4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ; 4-CF3-O-フェノキシ; 4-CF3-フェノキシ; 4-クロロフェノキシ; 4-フルオロフェノキシ; 4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ; 4-メトキシフェノキシ; 4-ニトロフェノキシ; ベンジルオキシ; ブロモ; ブトキシ; CF3; クロロ; シクロヘキシルオキシ; シクロヘキシルスルファニル; シクロヘキシルスルホニル; フルオロ; 水素; ヨード; イソプロポキシ; メチル; フェノキシ; フェニル; フェニルスルファニル; フェニルスルフィニル; フェニルスルホニル; フェニル尿素; ピリジン-1-イルスルファニル; ピリジン-3-イルオキシ; およびピリジン-4-イルスルファニルからなる群から選択される。
あるいは、R17およびR18はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール基を形成している。特定の一実施形態において、このアリール基はフェニルである。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、R19は置換されたアリールチオ、ハロ、水素、置換されたアルキルおよびアリールからなる群から選択される。特定の実施形態において、R19は4-クロロフェニル スルファニル; クロロ; 水素; メトキシメチル; およびフェニルからなる群から選択される。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、およびIe(iii)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、Rbは水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Rbはフェニル、水素、重水素およびメチルからなる群から選択される。
限定するわけではないが、式Ie(i)およびIe(iii)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、Rcは、好ましくは水素、重水素、アルキル、置換されたアルキル、および置換されたアミノからなる群から選択される。特定の実施形態において、Rcは4-アミノブチル; 4-ヒドロキシベンジル; ベンジル; カルボキシルメチル; 重水素; ヒドロキシメチル; イミダゾール-4-イルメチル; イソプロピル; メチル; およびプロピルからなる群から選択される。
あるいは、Rb、Rc、およびこれらが結合している炭素原子は一緒になってシクロアルキルおよびより好ましくはシクロプロピルを形成している。
限定するわけではないが、式Ie(i)およびIe(iii)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、Rdは水素、アルキルまたは置換されたアルキルである。特定の実施形態において、Rdは水素、メチルまたはカルボキシルメチル(-CH2C(O)OH)である。あるいは、Rc、Rd、およびこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と一緒になってヘテロ環基およびより好ましくはピロリジニルを形成している。
限定するわけではないが、式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)、およびIe(iv)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、Reは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群から選択される。特定の実施形態において、Reはヒドロキシ; ベンジルオキシ; エトキシ; チオール; メトキシ; メチルカルボニルオキシ; およびフェニルからなる群から選択される。
限定するわけではないが、式Ie(ii)およびIe(iii)の一定の化合物を含む、式Ieの化合物の一定の実施形態において、WR50はアミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される。特定の実施形態において、WR50はアミノ; ジメチルアミノ; ヒドロキシ; メトキシ; およびメチルカルボニルアミノからなる群から選択される。
式Ibおよび式Ieのイソキノリン-3-カルボキシアミドとして限定するわけではないが、以下が挙げられる: N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(2-プロピルオキシ)イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸(化合物A)、[[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物I)、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブチルオキシ)-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸 メチルエステル、N-((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、N-((8-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸(M)、[(1,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物J)、{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D)、[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物C)、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物E)、{[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸](化合物M)、[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物L)、2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物B)、2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、(R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物N)、[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K)、[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ -7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; l-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩); l-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩); 1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; 1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド(トリフルオロ-酢酸塩); 1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド; l-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド; l-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド; (R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸、2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸、2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1h-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1h-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸、(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸、トリフルオロ酢酸塩、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸、トリフルオロ酢酸塩、(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸(トリフルオロ-酢酸塩)、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸、(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、
(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(R)-2-[6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、(S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ-プロピオン酸、(R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]プロピオン酸、{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸、({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸、{[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸、2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸。
一定の態様中、本発明の化合物として4-オキソ-[1,10]-フェナントロリンが挙げられる。代表的な4-オキソ-[1,10]-フェナントロリンは例えば、国際公開WO 03/049686および国際公開WO 03/053997に開示されており、また式IIの化合物が含まれる。
Figure 2008543864
式中、
R28は水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、カルボキシまたはその代謝上不安定なエステル誘導体; (C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキルスルフィニル、(C1-C4)-アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルであり、このフェニルまたはフェニル類は場合によって1〜4個の同一もしくは異なるハロゲン、(C1-C4)-アルキオキシ、(C1-C4)-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロ-(C1-C4)-アルキルチオ、フルオロ-(C1-C4)-アルキルスルフィニル、フルオロ-(C1-C4)-アルキルスルホニル、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、N,N-ジ-[(C1-C4)-アルキル]カルバモイル-(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルアミノ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイルオキシ-C1-C4)-アルキル、またはN-[アミノ-(C2-C8)-アルキル]-カルバモイルで置換されており;
R29は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、カルボキシまたはその代謝上不安定なエステル誘導体、(C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C2-C4)-アルカノイル、(C1-C4)-アルコキシ、カルボキシ-(C1-C4)-アルコキシ、(C1-C4)-アルコキシカルボニル-(C1-C4)-アルコキシ、カルバモイル、N-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C8)-アルキルカルバモイル、N-[アミノ-(C2-C8)-アルキル]-カルバモイル、N-[(C1-C4)-アルキルアミノ-(C1-C8)-アルキル]-カルバモイル、N-[ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ-(C1-C8)-アルキル]]-カルバモイル、N-シクロヘキシルカルバモイル、N-[シクロペンチル]-カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルシクロヘキシルカルバモイル、N-(C1-C4)-アルキルシクロペンチルカルバモイル、N-フェニルカルバモイル、N-(C1-C4)-アルキル-N-フェニルカルバモイル、N,N-ジフェニルカルバモイル、N-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイル、N-(C1-C4)-アルキル-N-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイル、またはN,N-ジ-[フェニル-(C1-C4)-アルキル]-カルバモイルであり、このフェニルまたはフェニル基は場合によって1〜4個の同一もしくは異なるハロゲン、(C1-C4)-アルキオキシ、(C1-C4)-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、N-[(C2-C4)-アルカノイル]-カルバモイル、N-[(C1-C4)-アルコキシカルボニル]-カルバモイル、N-[フルオロ-(C2-C6)-アルキル]-カルバモイル、N,N-[フルオロ-(C2-C6)-アルキル]-N-(C1-C4)-アルキルカルバモイル、N,N-[ジ-フルオロ-(C2-C6)-アルキル]カルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニルで置換されており、ここでヘテロ環基は場合によって1〜4個の(C1-C4)-アルキル、ベンジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イルカルボニル、N,N-[ジ-(C1-C4)-アルキル]-チオカルバモイル、N-(C2-C4)-アルカノイルアミノ、またはN-[(C1-C4)-アルコキシカルボニル]-アミノで置換されており;
R30は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ-(C1-C4)アルキル、またはピリジニルであり;
R31は水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ-(C1-C4)-アルキル、ピリジニル、またはメトキシであり;
R32は水素、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)-アルキルアミノ、ハロ、(C1-C4)-アルコキシ-(C2-C4)-アルコキシ、フルオロ-(C1-C6)-アルコキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、またはモルホリノであり、ここでヘテロ環基は場合によって1〜4個の同一もしくは異なる(C1-C4)-アルキルまたはベンジルで置換されており; そして
R33およびR34はそれぞれ水素、(C1-C4)-アルキル、および(C1-C4)-アルコキシから選択される。
これらに由来する製薬上許容される塩、エステル、およびプロドラッグも含まれる。
代表的な式IIの化合物は米国特許No.5,916,898および6,200,974、ならびに国際公開WO 99/21860に記載されている。前記の特許および刊行物に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物を参照として本出願中に組み入れる。代表的な式IIの化合物として以下が挙げられる: 4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸(化合物F; 例えば、Sekiら、(1974) Chem Abstracts 81:424、No. 21、参照)、3-カルボキシ-5-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリン、3-カルボキシ-5-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリン、5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸 エチルエステル、5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸、および3-カルボキシ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,10-フェナントロリン。
一定の態様中、本発明の化合物としてアリール-スルホノ-アミノ-ヒドロキサメートが挙げられる。代表的なアリール-スルホノ-アミノ-ヒドロキサメートは例えば、国際公開WO 03/049686、国際公開WO 03/053997、および国際公開WO 04/108121に開示されている。こうした化合物として式IIIの化合物またはこれらの製薬上許容される塩が含まれる：
Figure 2008543864
ここで、
aは1〜4の整数であり;
bは0〜4の整数であり;
cは0〜4の整数であり;
Zは(C3-C10)シクロアルキル、独立して1種以上のY1で置換された(C3-C10)シクロアルキル、3-10員ヘテロシクロアルキルおよび独立して1種以上のY1で置換された3-10員ヘテロシクロアルキル、(C5-C20)アリール、独立して1種以上のY1で置換された(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリールおよび独立して1種以上のY1で置換された5-20員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar1は(C5-C20)アリール、独立して1種以上のY2で置換された(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリールおよび独立して1種以上のY2で置換された5-20員ヘテロアリールからなる群から選択され;
各Y1は独立して親油性官能基、(C5-C20)アリール、(C6-C26)アルカリール、5-20員ヘテロアリールおよび6-26員アルク-ヘテロアリールからなる群から選択され;
各Y2は独立して-R'、-OR'、-OR"、-SR'、-SR"、-NR'R'、-NO2、-CN、-ハロゲン、-トリハロメチル、トリハロメトキシ、-C(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NR'R'、-C(O)NR'OR'、-C(NR'R')=NOR'、-NR'-C(O)R'、-SO2R'、-SO2R"、-NR'-SO2-R'、-NR'-C(O)-NR'R'、テトラゾール-5-イル、-NR'-C(O)-OR'、-C(NR'R')=NR'、-S(O)-R'、-S(O)-R"、および-NR'-C(S)-NR'R'からなる群から選択され; そして
各R'は独立して-H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、および(C2-C8)アルキニルからなる群から選択され; そして
各R"は独立して1種以上の-OR'、-SR'、-NR'R'、-NO2、-CN、ハロゲンまたはトリハロメチル基で独立して置換された(C5-C20)アリールおよび(C5-C20)アリールからなる群から選択され、
またはcが0、かつAr1がN'置換された尿素-アリールの場合、化合物は構造式IIIaまたは製薬上許容されるそれらの塩である:
Figure 2008543864
ここで
a、b、およびZは上記定義のものであり;そして
R35およびR36はそれぞれ独立して水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C10) シクロアルキル、(C5-C20)アリール、(C5-C20)置換されたアリール、(C6-C26)アルカリール、(C6-C26)置換されたアルカリール、5-20員ヘテロアリール、5-20員の置換されたヘテロアリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および6-26員の置換されたアルク-ヘテロアリールからなる群から選択され; そして
R37は独立して水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、および(C2-C8)アルキニルからなる群から選択される。
代表的な式IIIの化合物は国際公開WO 00/50390に記載されている。WO 00/50390に列挙された全化合物、特に、化合物の請求項に列挙されたものおよび実施例の最終生成物を参照として本出願中に組み入れる。代表的な式IIIの化合物として以下が挙げられる: 3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物G)、3-{{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド、および3-{{4-[3-(1,2-ジフェニル-エチル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド。
一定の実施形態において、本発明の2-オキソグルタレート模倣体は式IVの化合物から選択される。
Figure 2008543864
式中、
R1は水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基からなる群から選択され、ここでアミノ酸は天然 L-アミノ酸またはそのD-異性体であり;
Bは-CO2HまたはCO2-G カルボキシル基であり、ここでGはアルコールG-OHの基であり、ここでGは(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され;
R2は水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（ここでアルケニルまたはアルキニルは1または2個のC-C多重結合を含む）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの非置換フルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され;
DまたはMの一方が-S-であり、かつ他方が=C(R5)-であり;
R3、R4、およびR5は同一もしくは異なり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル; (C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され; ここでアリール基はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
xは0〜3であり;
fは1〜8であり; そして
gは0または1〜(2f+l)である。
これらに由来する生理学的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグも含まれる。
式IVの化合物として、限定するわけではないが、以下が挙げられる: [(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸、[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、 2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
本発明の方法で使用するための代表的な化合物として以下が挙げられる: 化合物A (1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; 化合物B (S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; 化合物C {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; 化合物D [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸、化合物E [7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸、化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
それ以外を特定しない限り、本明細書で使用する用語「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、そしてより好ましくは1〜3個の炭素原子を持つ1価アルキル基である。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基によって例示される。
用語「置換されたアルキル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、1〜10炭素原子、好ましくは1〜5炭素原子のアルキル基であって、独立して以下からなる群から選択される1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基を持つものを称するために使用される: アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、アリールオキシアリール、置換されたアリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換されたシクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換されたヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、置換されたヘテロ環チオ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されたヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換されたアルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換されたアリール、OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換されたヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロ環、-OS(O)2-置換されたヘテロ環、-OSO2-NR40R40、ここで各R40は水素またはアルキル、-NR40S(O)2-アルキル、-NR40S(O)2-置換されたアルキル,-NR40S(O)2-アリール、-NR40S(O)2-置換されたアリール、-NR40S(O)2-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-置換されたヘテロアリール、-NR40S(O)2-ヘテロ環、-NR40S(O)2-置換されたヘテロ環、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換されたアルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換されたアリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換されたヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロ環、および-NR40S(O)2-NR40-置換されたヘテロ環（ここで各R40は水素またはアルキルである）。
「アルコキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基「アルキル-O-」を示すために使用され、この例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが挙げられる。
「置換されたアルコキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基「置換されたアルキル-O-」を示すために使用される。
「アシル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換されたアルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換されたアルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換されたアルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換されたシクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換されたアリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換されたヘテロアリール-C(O)、ヘテロ環-C(O)-、および置換されたヘテロ環-C(O)-を示すために使用され、ただしヘテロ環または置換されたヘテロ環の窒素原子は-C(O)-基に結合しておらず、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は上記定義のものである。
用語「アミノアシル」または接頭語として「カルバモイル」もしくは「カルボキシアミド」または「置換されたカルバモイル」もしくは「置換されたカルボキシアミド」は、それ以外を特定しない限り、本明細書中では基-C(O)NR142R142を示すために使用される、ここで各R142は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環からなる群から選択され、または各R142が窒素原子とともにヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成し、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は上記定義のものである。
「アシルオキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、アルキル-C(O)O-、置換されたアルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換されたアルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換されたアルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換されたアリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換されたシクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換されたヘテロアリール-C(O)O-、ヘテロ環-C(O)O-、および置換されたヘテロ環-C(O)O-の基を示すために使用され、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は上記定義のものである。
「アルケニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を持ち、かつ少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルケニル不飽和を持つアルケニル基を示すために使用される。
「置換されたアルケニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、以下からなる群から選択される1〜3置換基、好ましくは1〜2置換基を持つアルケニル基を示すために使用される: アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環。
「アルキニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜3個の炭素原子を持ち、かつ少なくとも1部位、好ましくは1〜2部位のアルキニル不飽和を持つアルキニル基を示すために使用される。
「置換されたアルキニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、以下からなる群から選択される1〜3置換基、好ましくは1〜2置換基を持つアルキニル基を示すために使用される: アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環。
「アミノ」は基-NH2である。
「置換されたアミノ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中で、基-NR141R141を示すために使用される、ここで各R141基は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、-SO2-アルキル、-SO2-置換されたアルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換されたアルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換されたシクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換されたアリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換されたヘテロアリール、-SO2-ヘテロ環、-SO2-置換されたヘテロ環からなる群から選択されるが、ただしR141基の両方が水素であることはなく、あるいはR141基が窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成する。
「アシルアミノ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、-NR145C(O)アルキル、-NR145C(O)置換されたアルキル、-NR145C(O)シクロアルキル、-NR145C(O)置換されたシクロアルキル、-NR145C(O)アルケニル、-NR145C(O)置換されたアルケニル、-NR145C(O)アルキニル、-NR145C(O)置換されたアルキニル、-NR145C(O)アリール、-NR145C(O)置換されたアリール、-NR145C(O)ヘテロアリール、-NR145C(O)置換されたヘテロアリール、-NR145C(O)ヘテロ環、および-NR145C(O)置換されたヘテロ環の基を示すために使用され、ここでR145は水素またはアルキルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書中で定義するものである。
「カルボニルオキシアミノ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、-NR146C(O)O-アルキル、-NR146C(O)O-置換されたアルキル、-NR146C(O)O-アルケニル、-NR146C(O)O-置換されたアルケニル、-NR146C(O)O-アルキニル、-NR146C(O)O-置換されたアルキニル、-NR146C(O)O-シクロアルキル、-NR146C(O)O-置換されたシクロアルキル、-NR146C(O)O-アリール、-NR146C(O)O-置換されたアリール、-NR146C(O)O-ヘテロアリール、-NR146C(O)O-置換されたヘテロアリール、-NR146C(O)O-ヘテロ環、および-NR146C(O)O-置換されたヘテロ環の基を示すために使用され、ここでR146は水素またはアルキルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書中で定義のものである。
「アミノカルボニルオキシ」、または接頭語として「カルバモイルオキシ」または「置換されたカルバモイルオキシ」は、それ以外を特定しない限り、本明細書中では、基-OC(O)NR147R147を示すために使用され、ここで各R147は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環であり、または各R147が窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成し、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書中で定義のものである。
「アミノカルボニルアミノ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-NR149C(O)NR149-を示すために使用され、ここでR149は水素およびアルキルからなる群から選択される。
「アリール」または「Ar」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では単環(例えば、フェニル)または縮合多環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を持つ6〜14炭素原子の1価芳香族炭素環式基を示すために使用され、この縮合環は芳香環でもそれ以外でもよい(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-l,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-1-7-イルなど)が、ただし接続の位置はアリール基にある。好ましいアリールとしてフェニルおよびナフチルが挙げられる。
「置換されたアリール」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、1〜4、好ましくは1〜3個の以下からなる群から選択される置換基で置換された、本明細書中で定義するアリール基である: ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アミジノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されたヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル シアノ、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換されたヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換されたシクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換されたヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換されたアルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換されたシクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換されたアルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換されたアリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換されたヘテロアリール、-S(O)2-ヘテロ環、-S(O)2-置換されたヘテロ環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換されたアルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換されたアリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換されたヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロ環、-OS(O)2-置換されたヘテロ環、-OSO2-NR151R151(ここで各R151は水素またはアルキルである)、-NR151S(O)2-アルキル、-NR151S(O)2-置換されたアルキル、-NR151S(O)2-アリール、-NR151S(O)2-置換されたアリール、-NR151S(O)2-ヘテロアリール、-NR151S(O)2-置換されたヘテロアリール、-NR151S(O)2-ヘテロ環、-NR151S(O)2-置換されたヘテロ環、-NR151S(O)2-NR151-アルキル、-NR151S(O)2-NR151-置換されたアルキル、-NR151S(O)2-NR151-アリール、-NR151S(O)2-NR151-置換されたアリール、-NR151S(O)2-NR151-ヘテロアリール、-NR151S(O)2-NR151-置換されたヘテロアリール、-NR151S(O)2-NR151-ヘテロ環、-NR151S(O)2-NR151-置換されたヘテロ環(ここで各R151は水素またはアルキル)。この中の用語のそれぞれは本明細書中で定義のものである。
「アリールオキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基アリール-O-を示すために使用され、その例としてフェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
「置換されたアリールオキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では置換されたアリール-O-基を示すために使用される。
「アリールオキシアリール」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-アリール-O-アリールを示すために使用される。
「置換されたアリールオキシアリール」はそれ以外を特定しない限り、アリール環の一方または両方で、置換されたアリールについて本明細書中で上記定義の、1〜3置換基で置換されたアリールオキシアリール基を示すために使用される。
「カルボキシル」は-COOHまたはその塩を示す。
「カルボキシルエステル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換されたアルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換されたアリールを示すために使用され、ここでアルキル、置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリールは本明細書中で定義されるものである。
「シクロアルキル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では単環または多環の3〜10炭素原子の環状アルキル基であり、例としてアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
「置換されたシクロアルキル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では以下からなる群から選択される1〜5個の置換基を持つシクロアルキル基を示すために使用される: オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環。
「シクロアルコキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、-O-シクロアルキル基を示すために使用される。
「置換されたシクロアルコキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では-O-置換されたシクロアルキル基を示すために使用される。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを示す。
「ヘテロアリール」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、環内に1〜15炭素原子、好ましくは1〜10炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1〜4ヘテロ原子を持つ芳香族基を示すために使用される。こうしたヘテロアリール基は単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)でも縮合多環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)でもよい。好ましいヘテロアリールとして、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。
「置換されたヘテロアリール」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、置換されたアリールについて定義したものと同一の置換基から選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を示すために使用される。
「ヘテロアリールオキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、基-O-ヘテロアリールを示し、また「置換されたヘテロアリールオキシ」は基-O-置換されたヘテロアリールを示すために使用される。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では環内に1〜10炭素原子と、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される1〜4ヘテロ原子からなる単環または縮合多環を持つ飽和または不飽和基を示すために使用され、ここで、縮合環系では、結合の位置がヘテロ環にあるかぎり、1個以上の環がアリールまたはヘテロアリールでよい。
「置換されたヘテロ環」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では、置換されたシクロアルキルについて定義したものと同一の1〜3個の置換基で置換されたヘテロ環基である。
ヘテロ環およびヘテロアリールの例として限定するわけではないが、以下が挙げられる: アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェナキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなど。
「ヘテロシクリルオキシ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-O-ヘテロ環を示し、また「置換されたヘテロシクリルオキシ」は基-O-置換されたヘテロ環を示すために使用される。
「チオール」または「メルカプト」は基-SHを示す。
「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-アルキルを示すために使用され、このアルキルは上記定義のものである。
「置換されたアルキルチオ」および「置換されたアルキルスルファニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中で基-S-置換されたアルキル(上記定義)を示すために使用される。
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-シクロアルキルを示すために使用され、ここでシクロアルキルは上記定義のものである。
「置換されたシクロアルキルチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-置換されたシクロアルキルを示すために使用され、ここで置換されたシクロアルキルは上記定義のものである。
「アリールチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-アリールを示し、また「置換されたアリールチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-置換されたアリールを示すために使用され、ここでアリールおよび置換されたアリールは上記定義のものである。
「ヘテロアリールチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-ヘテロアリールを示し、また「置換されたヘテロアリールチオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-置換されたヘテロアリールを示すために使用され、ここでヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールは上記定義のものである。
「ヘテロ環チオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-ヘテロ環を示し、また「置換されたヘテロ環チオ」はそれ以外を特定しない限り、本明細書中では基-S-置換されたヘテロ環を示すために使用され、ここでヘテロ環および置換されたヘテロ環は上記定義のものである。
用語「アミノ酸」は、天然に生起するあらゆるアミノ酸、さらには合成類似体(例えば天然由来のアミノ酸のD-立体異性体、D-トレオニンなど)およびそれらの誘導体を示す。α-アミノ酸はアミノ基が結合している炭素原子、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と称される特徴的な基を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は当分野で周知であり、例えば以下が挙げられる: 水素(例えば、グリシン中)、アルキル(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン中)、置換されたアルキル(例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシン中)、アリールアルキル(例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファン中)、置換されたアリールアルキル(例えば、チロシン中)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ヒスチジン中)。非天然アミノ酸も当分野で知られており、例えば以下に示されている: Williams (ed.)、Synthesis of Optically Active α-Amino Acids、Pergamon Press (1989); Evansら、J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990); Puら、J. Amer. Chem. Soc., 56:1280-1283 (1991); Williamsら、J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991); およびこれらに引用されているすべての参照文献。本発明には非天然アミノ酸の側鎖も同様に含まれる。
「製薬上許容される塩」は化合物の製薬上許容される塩であって、その塩は当分野で周知の多様な有機および無機対イオンから誘導されるものであって、単なる例示であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどから誘導される塩; また、分子が塩基性官能性を含む場合は、有機または無機酸の塩、例えば塩酸、臭素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸などの塩が挙げられる。
用語「プロドラッグ」は、生体適合性の生理学的に除去可能な基を含み、この基がin vivoで除去されて活性な薬剤、その製薬上許容される塩または生物学的に活性なその代謝物を提供するように改変された、本発明の化合物を示す。好適な除去可能な基は当分野で周知であるが、特に好ましい除去可能基としてグリシン置換基上のカルボン酸部分のエステルが含まれる。好ましくはこうしたエステルとして、アルキルアルコール、置換されたアルキルアルコール、ヒドロキシ置換されたアリールおよびヘテロアリールなどから誘導されたものが含まれる。別の好ましい除去可能基はグリシン置換基上のカルボン酸部分から形成されたアミドである。好適なアミドは式HNR20R21のアミンから誘導されるものであり、ここでR20およびR21は独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールなどである。
上記定義の置換された基のすべてにおいて、その上さらに置換基を持つ置換基を定義することによって到達するポリマー(例えば、置換基として、それ自体が置換されたアリール基で置換されている、置換されたアリール基を持つ、置換されたアリール等)は本明細書に含まれることを意図していないものと解釈すべきである。この場合、こうした置換基の最大数は3である。すなわち、上記定義のそれぞれはある限度によって制約されていることになる。例えば、置換されたアリール基は、-置換されたアリール-(置換されたアリール)-置換されたアリールまでの限度がある。
同様に、上記定義は容認されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエチレン性もしくはアセチレン性不飽和に対してα位のヒドロキシル基)は含まれることを意図していないものと解釈すべきである。こうした容認されない置換パターンは当業者に周知である。
化合物の同定方法
本発明の化合物の同定方法も提供される。一定の態様中、本発明の化合物はHIFαを安定化するものである。化合物のHIFαを安定化または活性化する能力は以下によって測定することができる: 例えば、サンプル中のHIFαの直接的測定、HIFαの間接的測定、例えば、von Hippel Lindauタンパク質と関係するHIFαの減少を測定することによるもの(例えば、国際公開WO 00/69908、参照)、またはHIFに応答する標的遺伝子もしくはリポーター構築物の活性化(例えば、米国特許No. 5,942,434、参照)を測定することが挙げられる。化合物の不在および存在下でHIFおよび/またはHIF-応答性標的タンパク質のレベルの測定および比較によって、HIFαを安定化かつ/またはHIFを活性化する化合物が同定される。
別の態様中、本発明の化合物はHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害するものである。ヒドロキシラーゼ活性のアッセイは当分野で標準的なものである。こうしたアッセイで、ヒドロキシラーゼ活性を直接的または間接的に測定することができる。例えば、あるアッセイで、酵素基質、例えば、標的タンパク質、合成ペプチド模倣体、またはそれらの断片中に存在するヒドロキシル化された残基、例えば、プロリン、アスパラギン等を測定することができる(例えば、Palmeriniら、(1985) J Chromatogr 339:285-292、参照)。ある化合物の存在下でのヒドロキシル化残基、例えば、プロリンまたはアスパラギンの減少が、ヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物であることの指標となる。あるいは、アッセイでヒドロキシル化反応の別の生成物、例えば2-オキソグルタレートからのコハク酸の形成を測定してもよい (例えば、Cunliffeら、(1986) Biochem J 240:617-619、参照)。KauleおよびGunzler(1990; Anal Biochem 184:291-297)は2-オキソグルタレートからのコハク酸の生成を測定するための代表的な操作法を記載している。
上記のものなどの操作法を使用して、HIFヒドロキシラーゼ活性を変質させる化合物を同定することができる。標的タンパク質としてHIFαまたはその断片、例えば、HIF(556-575)が挙げられる。酵素として、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ(例えば、GenBank受理番号No. AAG33965等参照)またはHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ(例えば、GenBank受理番号No. AAL27308等参照)が挙げられ、これらの起源は限定されない。酵素は粗製細胞溶解物でも、または部分的に精製した形態で存在させてもよい。例えば、HIFヒドロキシラーゼ活性を測定する操作法がIvanら(2001、Science 292:464-468; および2002, Proc Natl Acad Sci USA 99:13459-13464)およびHirsilaら(2003, J Biol Chem 278:30772-30780)に記載され、その他の方法が国際公開WO 03/049686に記載されている。化合物の不在および存在下での酵素活性の測定および比較によって、HIFαのヒドロキシル化を阻害する化合物が同定される。
明確にしておくが、本発明の方法で使用するための薬剤はHIFαを安定化するあらゆる化合物である。ある特定の薬剤がHIFαを安定化するかどうかを判定するための方法は当分野で利用可能であり、また上記にも記載してある。
一定の実施形態において、本発明の方法で使用するための薬剤はHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する。ある特定の薬剤がHIFヒドロキシラーゼ活性を阻害するかどうかを判定するための方法は本明細書中で上に記載している。
その他の実施形態において、本発明の方法で使用するための化合物は、各種の抗がん作用、例えば、抗腫瘍、抗増殖およびプロアポトーシス作用に関係するタンパク質に対応するHIF依存性遺伝子の発現を増加させる能力が実証されている化合物である(例えば以下を参照されたい: Mackら、(2005) Mol Cell Biol 25: 4565-4578; Ackerら、(2005) Cancer Cell 8:131-141; Savaiら、(2005) Int J Oncol 27:393-400; Boxら、(2004) Carcinogenesis 25:2325-2335; Carmelietら、(1998) Nature 394:485-490; Godaら、(2003) Antioxid. Redox. Signal. 5:467-473; Hanzeら、(2003) Biochem Biophys Res Commun 312:571-577; Brusselmansら、(2001) J Biol Chem 276:39192-39196; Shoshaniら、(2002) Mol Cell Biol 22:2283-2293; Sowter (2001) Cancer Res 61:6669-6673; Steinら、(2004) J Biol Chem 279:48930-48940; Zhangら、(2003) Apoptosis. 8:229-236; Grahamら、(2004) J Exp Biol 207:3189-3200; Websterら、(2000) Adv Exp Med Biol 475:161-175;およびShoshaniら、(2002) Mol Cell Biol 22:2283-2293)。
従って、一定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の遺伝子の少なくとも1つの発現を増大させる化合物である: BNIP3(ホモサピエンスBCL2/アデノウイルスE1B 19kD-相互作用性タンパク質3(BNIP3)およびNIP3としても知られている); BNIP3L(BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用性タンパク質3-様(BNIP3L)およびホモサピエンスcl1 016a05 My020タンパク質mRNAとしても知られている); NDRG1(ホモサピエンスN-myc下流レギュレート遺伝子1(NDRG1)、分化関連遺伝子1タンパク質(DRG1)、N-myc下流レギュレート遺伝子1 タンパク質(NDR1)、酸素によってレギュレートされるタンパク質-1(PROXY-1)等としても知られている); CDKN1C (p57KIP2としても知られている); およびREDD1(RTP801としても知られている)。REDD1はラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)のシグナル伝達のネガティブレギュレーターである(例えば、Brugarolasら、(2004) Genes Dev 18:2893-2904、参照)。mTORは各種の細胞型の増殖段階を判定する際にキーとなる因子であり、またmTORシグナル伝達の上昇は多くの腫瘍に共通している。したがって、本発明の化合物はmTOR発現および/または活性に関わる化合物でありうる。
特定の化合物が抗がん作用に関係するHIF-依存性遺伝子の発現を増大させることは、当分野で利用可能な多数の方法のいずれによっても判定することができる。例えば、ある化合物が、HIF-依存性抗がん遺伝子の発現を増大させる能力はin vitroで測定することができる。代表的な方法では、細胞を候補化合物で処理し、対象とするHIF-依存性遺伝子の発現に対する作用を測定する。例えば、実施例8を参照されたい。ここでは各種の細胞系を化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、およびNのそれぞれで処理し、BNIP3、BNIP3L、NDRG1、CDKN1C、およびREDD1/RTP801の発現の増大を観察した(表14、表15、表16、表17、および表18参照)。
本発明の方法で使用するための化合物を選定するため、in vivoで候補化合物がHIF-依存性抗がん遺伝子の発現を増大させる能力を測定してもよい。こうした判定をするための方法は多様で、当分野で周知である。例えば、試験化合物を動物に投与し、その後、対象の遺伝子の発現レベルについて、各種の組織を分析する。例えば、実施例9を参照されたい。その中では、Swiss Websterマウスに化合物A、B、C、D、E、F、J、L、およびNの1つの単回用量を静脈内投与した。その後、腎臓および肝臓組織を分析し、BNIP3、BNIP3L、およびNDRG1の発現の増大を観察した(表19および表20参照)。
特定の実施形態では、本発明の方法での使用に好適な化合物を、がんの有効なin vivo動物モデルで特定の治療効果を成功させる、その化合物の能力によって同定する。例えば、試験化合物を対象のヒトがんの動物モデルに投与し、その化合物の腫瘍増殖の阻害、腫瘍体積の縮小、腫瘍重量の減少、腫瘍進行の抑制、転移頻度の低下、および/または生存率の改善の能力を測定することができる。例えば、実施例1〜7を参照されたい。その中で、本発明の化合物である、化合物A、B、C、D、およびEを、肺、乳房、結腸、および卵巣がんのマウス異種移植モデルに投与し、腫瘍増殖の抑制、腫瘍体積、腫瘍重量、腫瘍進行、転移頻度、さらに生存率の改善を観察した。
併用療法
いくつかの実施形態では、本発明の方法はさらに、1種以上の化学療法剤の被験体への投与を含む。したがって、本発明はがんの治療または予防のための別法または改善された方法を提供する。特に、本発明者らはこうした併用療法が対応する単一療法に比較して腫瘍進行のより大きな抑制をもたらすことを発見した。さらに、本発明者らはこうした併用療法が化学療法剤の単一療法に比較して、罹患率の改善をもたらすことも発見した。このように、本発明の併用療法は化学療法剤の単一療法の毒性作用を減少させるようである。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法はさらに、1種以上の化学療法剤の被験体への投与を含む。1種以上の本発明の化合物と併用する1種以上の化学療法剤の投与は、同時、別個、または連続的投与でよく、また投与はどんな順番でもよい。好適な化学療法剤は当業者には周知のものである。例えば、化学療法剤は以下からなる群から選択される: アルキル化剤; ニトロソウレア; 代謝拮抗剤; アントラサイクリンおよび関連する薬剤; トポイソメラーゼII阻害薬; 分裂抑制剤およびコルチコステロイドホルモン。既知のアルキル化剤として以下が挙げられる: ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ダカルバジン(DTIC)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファランおよびテモゾロミド。既知のニトロソウレアとしてカルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU)が挙げられる。既知の代謝拮抗剤として以下が挙げられる: 5-フルオロウラシル、カペシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン(アラ-C)、フルダラビンおよびペメトレキセド。既知のアントラサイクリンおよび関連薬剤として以下が挙げられる: ダウノルビシン、ドキソルビシン(Adriamycin)、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロン。既知のトポイソメラーゼII阻害薬として以下が挙げられる: トポテカン、イリノテカン、エトポシド(VP-16)およびテニポシド。既知の分裂抑制剤として以下が挙げられる: タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)およびビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)。既知のコルチコステロイドホルモンとしてプレドニゾンおよびデキサメタゾンが挙げられる。
化学療法剤は以下からも選択される: その他の既知の化学療法剤、例えばL-アスパラギナーゼ、ダクチノマイシン、タリドミド、トレチノイン、イマチニブ(Gleevec)、ゲフィチニブ(Iressa)、エルロチニブ(Tarceva)、リチュキシマブ(Rituxan)、ベバシズマブ(Avastin)、抗エストロゲン剤(タモキシフェン、フルベストラント)、アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール)、プロゲスチン(メゲストロール酢酸)、抗アンドロゲン薬(ビカルタミド、フルタミド)およびLHRH拮抗薬(ロイプロリド、ゴセレリン)。
化学療法剤が例えば、微小管毒、DNAアルキル化剤等であるものを特に想定している。好適な微小管毒として、限定するわけではないが、パクリタキセルが挙げられる。好適なDNAアルキル化剤として、例えば、カルボプラチン等が挙げられる。
投与の様式
本発明の組成物は直接に、または当分野で周知のように賦形剤を含有する医薬組成物にして送達させることができる。本発明の治療方法には、がんのリスクがあるかがんになっている被験体に本発明の化合物の有効な量を投与することが関与する。
化合物または薬剤の有効量、例えば、投薬量は、常套的な実験によって容易に決定することができ、有効かつ好都合な投与経路および適切な製剤化も同様である。各種の製剤化および薬剤送達システムが当分野で利用可能である(例えば、Gennaro, ed. (2000) Remington's Pharmaceutical Sciences、上記; およびHardman, Limbird, and Gilman, eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics、上記、参照)。
好適な投与経路として例えば、経口、直腸、局所、鼻、肺、眼、腸、および非経口投与が挙げられる。非経口投与の主要経路として静脈内、筋内、および皮下投与が挙げられる。二次投与経路として、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、脳槽内、皮内、病巣内、眼内、胸腔内、髄腔内、子宮内、および脳室内投与が挙げられる。薬剤の物理的、化学的、および生物学的特性とともに、治療すべき症状が製剤のタイプおよび使用する投与経路、さらには局所または全身送達のいずれが好ましいかを決定づける。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は経口投与される。例えば、一定の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物の経口投与を提供する: 化合物A [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。
本発明の医薬剤形は即時放出、制御放出、持続放出、または標的薬剤送達システムで提供することができる。共通して使用される剤形として例えば以下が挙げられる: 溶液および懸濁液、(マイクロ)エマルジョン、軟膏、ジェルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟質または硬質カプセル、坐剤、オーバル(ovules)、インプラント、非晶質もしくは結晶質粉剤、エアロゾル、ならびに凍結乾燥製剤。使用する投与経路に応じて、薬剤の施用または投与のために例えば以下のような特別の器具が必要な場合がある: 注射器および針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーター、または特別のフラスコ。医薬剤形の多くは薬剤、賦形剤、および容器/密封システムで構成される。不活性成分とも称される1種または複数種の賦形剤を本発明の化合物に添加して、薬剤の製造、安定性、投与、および安全性を改善または促進し、また所望の薬剤放出プロファイルを達成する手段を提供することができる。したがって、薬剤に添加する賦形剤のタイプは、例えば、薬剤の物理的および化学的性質、投与経路、ならびに製造方法などの各種因子に応じて決まる。製薬上許容される賦形剤は当分野で利用可能であり、各種の薬局方に列挙されているものが含まれる(例えば、USP、JP、EP、およびBP、FDA web page (www.fda.gov)、Inactive Ingredient Guide 1996、およびHandbook of Pharmaceutical Additives、ed. Ash; Synapse Information Resources, Inc. 2002)。
本発明の化合物の医薬剤形は、例えば、常套的な混合、篩い分け、溶解、溶融、顆粒化、糖衣錠製造、錠剤化、懸濁、押し出し、スプレー乾燥、粉状化、乳化、(ナノ/マイクロ)カプセル化、封入、または凍結乾燥工程のような当分野で周知の方法のいずれによっても製造することができる。上記のように、本発明の組成物には、活性がある分子を医薬として使用するための調製品に加工するのを助長する、1種以上の生理学的に許容される不活性成分を含ませることができる。
適正な製剤化は所望の投与経路に応じて決められる。静脈内注射のためには、必要ならば、生理学的に適合性の製剤pH調整のためのバッファー（例えばリン酸塩、ヒスチジン、またはクエン酸塩など）および等張化剤（例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）を使用して、組成物を水性溶液に製剤化することができる。経粘膜または鼻投与のためには、半固形、液状製剤、またはパッチが好ましく、場合によっては浸透促進剤を含有させる。こうした浸透剤は当分野で一般的に知られている。経口投与のためには、即時または制御/持続放出製剤として、化合物を液状または固形剤形に製剤化することができる。被験体による経口摂取のために好適な投与剤形として以下が挙げられる: 錠剤、ピル、糖衣錠、硬質および軟質カプセル、液剤、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液、およびエマルジョン。化合物は例えば、カカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来からの坐剤用基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
固形経口剤形は、賦形剤を使用して取得することができるが、これには、フィラー、崩壊剤、結合剤(乾燥および湿潤)、溶解遅延剤、潤滑剤、滑剤、付着防止剤、カチオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化剤、保存剤、着色剤、および香味剤が含まれる。これらの賦形剤は合成でも天然起源のものでもよい。こうした賦形剤の例として、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム/ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん、ステアリン酸もしくはその塩、糖類(すなわちデキストロース、ショ糖、ラクトース等)、タルク、トラガカントゴム、植物油(水素化)、およびワックスが挙げられる。エタノールおよび水は顆粒化の補助剤の働きをする。事例によっては、例えば、呈味遮蔽フィルム、胃酸耐性フィルム、または放出遅延フィルムで錠剤をコーティングすることが望まれる。錠剤をコーティングするには着色剤、糖類および有機溶媒と組み合わせて天然および合成ポリマーが使用されることが多く、その結果糖衣錠となる。錠剤よりもカプセルが好ましい場合、薬剤粉末、懸濁液、またはその溶液を適合性の硬質または軟質カプセルに入れて送達することができる。
一実施形態では、皮膚パッチ、半固形または液状製剤、例えばジェル、(マイクロ)エマルジョン、軟膏、溶液、(ナノ/マイクロ)懸濁液、またはフォーム剤などを経由して本発明の化合物を局所投与することができる。皮膚およびその下の組織中への薬剤の浸透は、例えば、浸透強化剤の使用;水、有機溶媒、ワックス、オイル、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤などの、親油性、親水性、および両親媒性の賦形剤の適切な選定および配合; pH調整; ならびに錯化剤の使用によって調節することができる。本発明の化合物の皮膚浸透を調節するためには、イオントフォレシスなどのその他の技法を使用してもよい。例えば最小限の全身曝露となる局部送達が望ましい状況では、経皮または局所投与が好ましいものとなる。
吸入による投与または鼻への投与のためには、本発明で使用する化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または半固形エアロゾルの形態で、加圧パックまたはネブライザーから好都合に送達され、これには通常、例えば、メタンおよびエタン由来のハロゲン化炭素、二酸化炭素、または任意のその他の好適な気体などの推進剤を使用する。局所エアロゾル用にはブタン、イソブタン、およびペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合は、定量送達のためのバルブを設けることによって適切な投与単位量を限定することができる。吸入器または吹き入れ器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤してもよい。これらは典型的には化合物とラクトースもしくはでんぷんなどの好適な粉末基剤との粉剤混合物を含有する。
注射による非経口投与のために製剤化した組成物は通常滅菌され、例えばアンプル、注射器、注射ペン中の単位投与剤形で、または多回用量容器で提供される。後者は通常保存剤を含有する。組成物は懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンなどの形態とすることができ、バッファー、等張化剤、粘性増強剤、界面活性剤、懸濁および分散剤、抗酸化剤、生体適合性ポリマー、キレート剤、ならびに保存剤などの製剤用の薬剤を含有させることができる。注射部位に応じて、ビヒクルに水、合成もしくは植物油、および/または有機共溶媒を含有させることができる。凍結乾燥製品または濃縮物を含むなどの一定の例では、非経口製剤は投与の前に再構成または希釈することとなる。本発明の化合物の制御または持続放出を提供するデポ製剤として、ナノ/マイクロ粒子またはナノ/マイクロもしくは非マイクロ化結晶の注射可能な懸濁液が挙げられる。当分野で周知のその他のものに加えて、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、またはそれらのコポリマーなどのポリマーが、制御/持続放出マトリックスとして作用する。その他のデポ送達システムとして、切開を必要とするインプラントおよびポンプの形態で提供されるものがある。
本発明の分子について静脈内注射のための好適な担体は当分野で周知であり、イオン化された化合物を形成させるための、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を含有する水を基剤とする溶液、等張化剤としてのショ糖または塩化ナトリウムが挙げられる。例えば、バッファーはリン酸塩またはヒスチジンを含有する。例えばポリエチレングリコールなどの共溶媒を添加してもよい。これらの水基剤の系は本発明の化合物を溶解させるのに有効であり、全身投与時の低毒性をもたらす。溶液系の成分の割合は、溶解性および毒性の特徴を損なわない範囲でかなり変更し得る。その上、成分の同一性も変更し得る。例えば、ポリソルビン酸またはポロキサマーなどの低毒性界面活性剤を使用することができるが、ポリエチレングリコールまたはその他の共溶媒も同様であり、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性のポリマーを添加してもよく、またその他の糖類およびポリオールをデキストロースの代わりとすることができる。
本発明の治療方法に有用な組成物について、治療上有効な用量は当分野で周知の多様な技法を使用して、最初に見積もることができる。動物研究で使用する最初の用量は、細胞培養アッセイで確定した有効な濃度を基礎とすることができる。ヒト被験体に適切な投与量範囲は、例えば、動物研究および細胞培養アッセイで取得したデータを使用して、決定することができる。
本発明の化合物、薬剤、または医薬の治療上有効な投薬量または量とは、被験体の症状の緩和または生存期間の延長をもたらす、化合物、薬剤、または医薬の量または投薬量である。こうした分子の毒性および治療の効力は、細胞培養または実験動物中で、標準的薬学的操作法によって、例えば、LD50(集団の50%が死亡する用量)およびED50(集団の50%で治療上有効な用量)を決定することによって、判定することができる。治療効果に対する毒性の用量比は治療指数となるが、これは比LD50/ED50で表現することができる。高治療指数を提示する薬剤が好ましい。
有効量または治療上有効な量とは、例えば、抗腫瘍効果等の誘導を含む、がんの治療について、研究者、獣医、医師、またはその他の医療従事者が研究する組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す、化合物または医薬組成物の量である。
投薬量は好ましくは、ほとんどまたは全く毒性がなく、ED50を含む循環濃度の範囲に入るものである。投薬量は、使用する剤形および/または利用する投与経路に応じて、この範囲内で変更され得る。的確な製剤、投与経路、投薬量、および投薬の間隔は、被験体の症状の詳細を考慮して、当分野で知られた方法にしたがって、選定すべきである。
投薬量および間隔は、所望の効果を達成するために十分な活性部分分子の血漿レベル、すなわち最少有効濃度(MEC)を提供するように、個々に調節される。MECは各化合物について異なるが、例えば、in vitroデータおよび動物実験から見積もることができる。MECを達成するために必要な投薬量は個々の性質および投与経路に応じて決まる。局部投与または選択的摂取の場合、薬剤の有効な局部濃度は血漿濃度と関係するわけではない。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の例えば以下の好ましい化合物についての有効な用量としては、3 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kgおよび30 mg/kgが挙げられる: 化合物A [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。したがって、これらの用量は本発明での使用に特に好ましい。
その他の実施形態では、例えば以下の本発明の好ましい化合物についての有効な治療処方計画として、週に2または3回の投与が挙げられる: 化合物A [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物B [((S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-6,7-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]; 化合物C [{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸]; 化合物D [[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]; 化合物E [[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ-酢酸]; 化合物F [4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,10]フェナントロリン-3-カルボン酸]、化合物G [3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド]、化合物H [[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物I [[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物J [[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物K [[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、化合物L [(S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸]、化合物M [[(4-ヒドロキシ-1,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、および化合物N [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸。したがってこれらの処方計画は本発明での使用にとって特に好ましい。
投与する薬剤または組成物の量は、治療する被験体の性別、年齢、および体重、病気の重症度、投与様式、および処方する医師の判断を含む多様な要因に依存する。
所望により、本発明の組成物を、活性成分を含む1種以上の単位投与剤形を含有するパックまたは分配器具で提供することができる。こうしたパックまたは器具は、例えばブリスターパックなどのように、金属もしくはプラスチックフォイル、または容器などのように、ガラスおよびゴム栓を含む。パックまたは分配器具とともに投与についての説明書を加えるのがよい。適合する医薬担体中に製剤した本発明の化合物を含む組成物も、調製し、適切な容器に入れて、診断された症状の治療についてのラベルを貼ることができる。
本発明のこれらおよびその他の実施形態は、本明細書中の開示を考慮すれば、当業者が容易に想起できるものである。
本発明は以下の実施例を参照することによってさらに理解されることとなろう。これらは純粋に本発明の代表的なものである。これらの実施例は特許を請求する発明を説明するためにのみ提供するものである。本発明は代表的な実施形態にのみ限定されるものではなく、これらは本発明の態様の一面を説明することのみを意図している。機能的に同等などんな方法も本発明の範囲内である。前記の説明から、本明細書中で記載するものの他に、本発明の各種の改変が当業者には明らかになるはずである。こうした改変は添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることを意図している。
実施例1: 本発明の化合物および方法はマウス異種移植モデル中で皮下移植したヒトH-460肺腫瘍の進行を制限する
この研究中では、免疫不全無胸腺CD-1 nu/nuヌードマウス雄(5-6週齢)を使用した(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)。実験期間中、動物をHEPAフィルター処理環境内に維持した。ケージ、飼料、および飼育床は滅菌した。動物飼料はHarlan Teklad(Madison, WI)から取得した。0.15% (v/v) 塩酸を飲料水に添加した。
本発明の化合物を、0.1%(w/w)ポリソルベート80(JT Baker)および0.5%(w/w)高粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム(Spectrum)からなる水性ビヒクル中に事前に調剤し、最終的に10 ml/kg用量(強制経口投与)となるようにした。Taxol(Florida Infusion)の原液を、使用前にi.v.注射用に滅菌生理食塩水で適正な濃度に希釈した。
使用するヒトH-460肺がん細胞系はNational Cancer Instituteから入手した(Browerら、(1986) Cancer Res 46:798-806)。異種移植したH-460腫瘍は肺がん治療で普通使用する化学療法剤に感受性である(例えば、Kraus-Berthierら(2000) Clin cancer Res 6:297-304、およびLaiら、J Biomed Sci (2000) 7:64-70、参照)。
ヌードマウスに細胞懸濁液を皮下注射することによって、基本腫瘍を確立した。使用まで、基本腫瘍として、生成した腫瘍をヌードマウスの皮下に維持した。基本腫瘍が対数増殖期になったとき、腫瘍移植を実行した。移植の前に、基本マウスから腫瘍組織を取り出し、RPMI-1640培地に入れた。壊死組織を切除し、生存組織を1-2 mm2 の断片に切断した。次に腫瘍断片をヌードマウスの右脇腹に皮下移植した。
接種した腫瘍が約100 mm3に到達したとき、治療(本発明の化合物の投与)を開始し、4週間継続した。下記の表1に、各グループで使用した研究計画および治療を示す。
Figure 2008543864
1週間に1回、皮膚を通して、原発腫瘍のサイズをキャリパーで測定した。式V = (W2*L)/2によって腫瘍体積を算出した。各グループのマウスの体重も実験期間中、1週間に1回測定した。治療の32日後、全動物を絶命させた。原発腫瘍を切除して、電子天秤で秤量した。絶命処置時に血液サンプルを取り、EDTAを含有するマイクロヘマトクリットチューブに入れた。Cell Dyn 3700アナライザー(Abbott Diagnostics)で、製造元の説明書にしたがって、総血球計数(CBC)および網状赤血球分析を実施した。
下記の表2は、平均腫瘍体積(キャリパーで測定したmm3)に対する各種の本発明の化合物の効果を示す。下記の表2に示すように、本発明の化合物の投与の結果、投薬開始後最初の測定時(10日目)、およびその後の時点で継続して判定して、ビヒクル対照に比較して、平均腫瘍体積が縮小した。研究が進行するにつれて、本発明の化合物による3つの治療グループ(化合物A、20mg/kg、60mg/kg; 化合物B、6mg/kg、20mg/kg、化合物C、20 mg/kg)は対応対照に対して、変動について統計的に有意なカットオフを示した(p<0.05 反復測定 ANOVA; Sigmastat、SPSS Inc.)。陽性対照に含ませたTaxolも統計的に有意な、腫瘍進行の阻害をもたらした。下記の表2に示すように、本発明の化合物を投与した動物の平均腫瘍体積は、ビヒクル対照動物の平均腫瘍体積に比較して、縮小した。本発明の化合物で治療した全グループで平均腫瘍体積の(対照に比較した)縮小が観察されたことは、本発明の方法および化合物によって腫瘍進行および増殖の抑制が得られることを示したことになる。
Figure 2008543864
下記の表3に、平均動物体重(グラム)に対する各種の本発明の化合物の効果を示す。表3に示すように、動物体重は各治療グループおよび研究の経過中、同程度であり、時間につれていくらかの増大は観察されたが、いずれの治療グループにも特異的ではなかった。治療グループ間の動物体重の差異は、変動に関して統計的に有意なカットオフを示さなかった (反復測定、ANOVA)。したがって、平均腫瘍体積によって測定された腫瘍進行の差異は、体重の変化によって検出されたはずである、いずれかの一般化された毒性または正常な代謝の抑止に起因したものではあり得ない。
Figure 2008543864
下記の表4に、剖検時に測定した平均腫瘍重量(グラム)に及ぼす各種の本発明の化合物の効果を示す。表4に示すように、本発明の化合物は研究の終了時(32日目)、平均腫瘍重量の確実な減少をもたらした。1治療グループ(化合物C、20mg/kg)はビヒクル対照グループに対して、変動に関して統計的に有意なカットオフを示した(p<0.05、Dunnett's ANOVA)。その他の2グループ(化合物A、20mg/kg; 化合物A、60mg/kg)からの結果では、P値がそれぞれ0.07および0.09と示された。キャリパーによる継続的な腫瘍体積の測定に比較して、剖検時の平均腫瘍重量に関して統計的カットオフに相当するグループの数が減少したことはおそらく、ビヒクル対照動物で後期に例外的に大きな腫瘍について観察された増殖の停止に関係するものであろう。陽性対照として含ませたTaxolも統計的に有意な腫瘍進行の抑制をもたらし、研究終了時の平均腫瘍重量の減少に反映された。
Figure 2008543864
下記の表5に、各種の本発明の化合物を投与した動物での総血球計数および網状赤血球分析を示す。表5に示すように、研究終了時に測定した血液パラメーターも同様に、本発明の化合物での治療によって影響を受けた。本発明の化合物での治療により、対照動物に比較して、治療動物では、以下を含む赤血球産生のキーマーカーが確実に増大した; 赤血球細胞数(RBC)、ヘモグロビン含量(HGB)、およびヘマトクリット(HCT)。1治療グループ(化合物C、20mg/kg)は、RBCおよびHGBの両方について、ビヒクル対照グループに対し、変動に関して統計的に有意なカットオフを示した(p<0.05、Dunnett's ANOVA)。これらの結果は、本発明の方法および化合物が腫瘍進行および増殖ならびに赤血球産生の両方に影響を与えたことを証明している。
Figure 2008543864
静止HGBおよびHCT値は、本明細書に記載する研究におけるビヒクル処理した異種移植片動物グループの観察では12.1 g/dlおよび35 %であったのに対し、別の研究中、異種移植をしないCD-1ヌード動物ではそれぞれ13.9 g/dlおよび42 %に適合していた。貧血はがんに共通する副作用であり、したがって、本発明の化合物での治療後に観察された赤血球産生のキーマーカーの確実な改善は、腫瘍異種移植によって誘発された貧血症状の是正を反映しており、正常な血液パラメーターの復活を意味している。こうして、本発明の化合物および方法によって、貧血に関するキーとなる血液パラメーターおよび腫瘍発達の抑制の同時改善を得ることができる。
研究終了時の腫瘍を、組織学的評価のために固定した。これらの固定腫瘍サンプルについて、腫瘍の血管状態、腫瘍アポトーシス、および腫瘍細胞増殖のマーカーについて、試験した。
実施例2: 本発明の化合物および方法はマウス異種移植モデル中で皮下移植したヒトA549肺腫瘍の進行を制限する
上記実施例1にしたがい、以下の変更をして、操作を実施した。ヒトH-460肺がん細胞系に代えてヒトA549肺がん細胞系とした。異種移植したH-460腫瘍は高増殖速度に特徴があるが、異種移植したA549腫瘍は実質的により遅く進行する。A549は幅広く特性決定されている(例えば、Kraus-Berthierら、(2000) Clin Cancer Res 6:297-304; Hanzeら、(2003) Biochem Biophys Res Commun 312:571-577; Wedgeら、(2002) Cancer Res 62::4645-4655; およびAbdollahiら、(2003) Cancer Res 63:8890-8898、参照)。化合物B治療グループ(6 mg/kg、20 mg/kg)に代えて、化合物D治療グループ(6 mg/kg、20 mg/kg)とした。その他の実験パラメーターは上記実施例1に記載したものと同一とした。
下記の表6から、マウス異種移植モデルで、A549平均腫瘍体積(mm3、キャリパー)に及ぼす各種の本発明の化合物の効果が示される。表6に示すように、本発明の化合物の投与の結果、化合物の投薬開始後7日目(1週間)から9週間目まで測定したところ、対照に対して平均腫瘍体積が縮小した。本研究の開始から1週間(7日間)内では、ビヒクル対照グループで平均腫瘍体積が45%増大した。20 mg/kg化合物Dおよび化合物Cグループでは、平均腫瘍体積の増大はそれぞれ20%および22%に制限された。陽性対照として含ませたTaxolも、統計的に有意な腫瘍進行の抑制をもたらし、この同一の期間での平均腫瘍体積の23%の増大に反映された。本発明の化合物を投与した動物では腫瘍体積の縮小が観察された。これらのデータはマウス異種移植腫瘍モデルへの本発明の化合物の投与の結果、腫瘍増殖および進行の抑制がもたらされたことを意味している。これらの結果はH-460異種移植腫瘍で得られた結果と一致し、本発明の化合物による腫瘍進行および増殖の抑制が、多様な腫瘍進行度の独立した異種移植肺腫瘍モデルで起きたことを意味している。
Figure 2008543864
下記表7には、マウス異種移植モデルで皮下移植したヒトA549肺腫瘍について、剖検時に測定したところ、本発明の方法および化合物によって腫瘍重量(グラム)が低下したことが示される。これらの結果は、本発明の方法および化合物が腫瘍増殖および進行の抑制または低下に有用であることを示している。
Figure 2008543864
これらの結果は、本発明の方法および化合物が腫瘍増殖および進行の抑制または低下に有用であることを示している。
実施例3: 本発明の化合物および方法はマウス異種移植モデル中で同所移植したヒトH-460-GFP肺腫瘍の進行を制限する
腫瘍進行の転移モデルでの本発明の方法および化合物の効果を試験するため、同所移植でH-460-GFP異種移植した動物に、本発明の化合物を投与した。原発腫瘍の原発器官への外科的な同所移植(SOI)を使用する腫瘍モデルはヒトでのがん進行および転移を代表するものとみなされる。H-460の同所移植は腫瘍転移の速度を増大させる。
この実験は、上記実施例1に記載したもので以下の改変を加えて実施する。転移の同定および評価を助けるため、ヒトH-460肺がん細胞系に代えて、GFP-トランスフェクトしたH-460細胞の遺伝子操作腫瘍を使用した。1-2 mm3 H-460-GFP肺腫瘍断片を外科的同所移植(SOI)によって直接肺組織内に移植して、縫合した(Yangら、(1998) Cancer Res 58:4217-4221)。蛍光GFP画像化によって腫瘍取り込みの成功を確認した後、すぐに投薬を開始した(腫瘍移植後〜5日)。ドキソルビシン(DOX、7.5 mg/kg、i.v.投与)を化学療法対照として使用し、治療の3、7、および11日目に投与した。
キャリパによる原発腫瘍サイズの毎週の測定に加えて、治療の初日から、動物についてGFP画像処理を実施して、原発腫瘍の進行および転移をモニターした。治療期間にかかわらず、いずれかの1グループに平均の腫瘍サイズが2 ccとなるかまたは3匹の病的なマウスが出現したとき、最初にどちらが発生するとしても、研究の終了時点とした。各動物について毎日、死亡または罹患の徴候をチェックした。罹患動物を冷凍した。死亡した動物を含む全動物を、剖検時に原発腫瘍および転移についてGFP画像処理によって試験した。画像化およびキャリパー測定を使用して、治療の効果を判定した。剖検時に原発腫瘍を切除し、測定および秤量した。絶命処置中に血液サンプルを採取し、総血球計数(CBC)および網状赤血球分析を実施した。
腫瘍転移は、転移性がんがあるヒトおよび転移性がんの動物モデルで、罹患率および死亡率の増加に関係する。予想されたように、本研究の終了前のこれらの動物では、罹患率および死亡率の増加が観察された。増加した罹患率および死亡率を記録し、その後の剖検まで動物を保存した。治療14日目にビヒクルグループ中で>3動物の罹患が観察された後、研究を終了し、この時点で生存している動物を絶命処置して、各種の治療グループの腫瘍進行を評価および比較した。
下記の表8から、本研究のH-460-GFP異種移植動物の生存率に及ぼす本発明の化合物の効果が示される。表8に示すように、本研究での死亡または罹患の頻度には治療グループ間で差異があった。ビヒクル対照グループでは、動物の50%が研究の終了前に罹患したと判定された。治療動物では、動物の10-20%が研究の終了前に罹患したと判定された。これらの結果から、本発明の方法および化合物が、がんを治療し、またがんである個体の生存率を増加させるために有用であることが示唆された。
Figure 2008543864
数値は生存動物の割合を表している。罹患動物は治療の9日目に最初に確認された。
転移頻度を判定するため、動物の胸腔および腹腔を蛍光画像化によって試験した。下記表9に、同所にH-460-GFP異種移植した動物の縦隔リンパ節転移の発生率に及ぼす本発明の化合物の投与の効果を示す。表9に示されるように、本発明の化合物を投与した動物の縦隔リンパ節転移の発生率はビヒクル対照動物の場合に比較して減少した。
Figure 2008543864
実施例4: 本発明の化合物および方法はマウス異種移植モデル中で同所移植したヒトHCT116-GFPの進行を制限する
GFP-トランスフェクトしたH-460細胞の腫瘍に代えて、HCT116-GFP結腸腫瘍を使用し、直接結腸組織に外科的同所移植をした以外は上記実施例3にしたがって操作を実施した。
ここで使用したHCT116腫瘍モデルは十分特性決定された代表的な結腸異種移植モデルである。ヒト結腸がん腫からのヒトHCT116腫瘍細胞系の単離は記載されている(Brattain ら(1981) Cancer Res 41:1751-1756)。腫瘍および転移の検出を助けるため、HCT116細胞に蛍光タンパク質の発現のための遺伝子を形質導入した(例えば、HCT116-GFP)。同様の研究での蛍光HCT116由来腫瘍の使用については記述がある(Rossら(2000) Nat Genet 24:227-235)。
以下のようにして、基準動物から採取したHCT116-GFP腫瘍断片を外科的同所移植(SOI)によって動物に移植した。動物にイソフランで麻酔し、ヨードおよびアルコールを使用して手術部位を消毒した。下腹部正中線の切開に続いて結腸を適正に露出させた後、結腸奨膜を取り除き、1マウスについて1 mm3腫瘍断片を2片移植した。8-0手術用縫合糸を使用して、これらの小さな腫瘍片に貫通させ、これらを腸壁に縫合した。その後腸を腹腔に戻した。腹壁の切開部を6-0縫合糸で1層縫合した。手術中、動物をイソフラン麻酔下に維持した。上記手術のすべての操作を7 x倍顕微鏡(Olympus)下で実施した。動物をHEPAフィルターでのバリア施設中に維持した。
腫瘍移植の3日後、化合物Aまたは5-FU(5-フルオロウラシル)の動物への投与を開始した。5-FU、化学療法剤の1つ、を陽性対照として使用し、4日ごとに合計3回、腹腔内注射(60 mg/kg)によって投与した。化合物Aは20 mg/kgまたは60 mg/kgのいずれかを週に3回投与した。15日、22日、および29日目に腫瘍体積を測定した。
表10に示すように、化合物Aを投与した動物では、平均腫瘍体積が縮小した。これらの結果から、本発明の方法および化合物が結腸腫瘍での腫瘍体積の縮小および腫瘍進行の抑制に有効であることが示された。
Figure 2008543864
実施例5: 本発明の化合物および方法はマウス異種移植モデル中で同所移植したヒトMDA-MB-435-GFP乳房腫瘍の進行を制限する
GFP-トランスフェクトしたH-460細胞の腫瘍に代えて、MDA-MB-435-GFP乳房腫瘍を使用し、雌CD-1ヌード動物の乳房組織に直接外科的同所移植をした以外は、基本的に上記実施例3にしたがって実験を実施した。各グループ内の動物の数を15に増加させた。MDA-MB-435乳房腫瘍は全体として悪性メラノーマのものによく似た遺伝子発現プロフィルを持つので、MDA-MB-435乳房腫瘍がメラノーマ由来であることが示唆される(例えば、Rossら(2000) Nat Genet 24:227-235およびEllisonら、Mol Pathol. (2002) 55:294-299)。
このMDA-MB-435-GFP乳房がんの同所移植研究中、雌ヌードマウスの乳腺脂肪体への腫瘍断片移植後21日目に、原発腫瘍の体積が150 mm3〜に到達した時点で、化合物Aの投与を開始した。Taxotere、陽性化学療法剤対照、を週に1回i.v.投与(15 mg/kg)した。ビヒクル対照グループの平均腫瘍体積が1 cm3を超えた後、動物を絶命処置し(治療33日目)、全動物から原発腫瘍を切除して、秤量した。
図1に示すように、化合物Aを投与した動物の平均腫瘍体積はビヒクル対照を投与した動物の平均腫瘍体積に比較して、約20%縮小した(図1のデータは平均腫瘍体積s +/- SEM; N=15/グループで表す)。
これらの結果は、本発明の化合物および方法が乳房腫瘍の腫瘍体積を縮小し、進行を抑制するために有用であることを示している。MDA-MB-435乳房がん細胞系は悪性メラノーマ起源の細胞系と性質が共通している。したがって、これらの結果はさらに、本発明の方法および化合物がメラノーマ起源の腫瘍の腫瘍体積の縮小および腫瘍進行の抑制のために有用であることを示している。
実施例 6: 本発明の化合物および方法は化学療法剤と併用して、マウス異種移植モデルで皮下移植したヒトH460肺腫瘍の進行を制限する
本研究を使用して、本発明の化合物および方法を従来の抗腫瘍治療と併用した場合の、併用治療の効果を判定した。これらの実験は、1x107 H460腫瘍細胞を雌Harlanヌード動物の脇腹に皮下移植した以外は、基本的に上記実施例3の通りに実施した。各グループの動物の数は10とした。腫瘍が約100mm3の平均サイズに到達したとき、治療を開始した。
研究計画はTGD(腫瘍増殖遅延)タイプの代表的な腫瘍進行研究とし、腫瘍体積が2ccまたはそれ以上となる設定終了点に到達した後、各動物を人道的に安楽死させる必要があるプロトコルを使用した。
動物に、化学療法剤、パクリタキセルまたはカルボプラチンの1つをさらに投与するかまたはしないで、化合物A(60 mg/kg)を投与した。これらの2種の化学療法剤は以下の2種に大別される標準的な抗腫瘍治療薬である: 微小管毒(パクリタキセル); およびDNAアルキル化剤(カルボプラチン)の副分類を含むDNA特異薬。腫瘍を保有するヒト患者では、従来の腫瘍治療法では普通、一方または両方のクラスの化学療法剤を使用する。
併用治療グループ(すなわち、パクリタキセルおよび化合物Aの両方での治療またはカルボプラチンおよび化合物Aの両方での治療)には、本発明の化合物および化学療法剤を別々の日に投与した。研究は標準的な抗腫瘍治療薬またはビヒクル対照の投与によって開始し、その1日後、化合物Aまたはビヒクル対照を投与した。全動物が既定の終了点である、腫瘍体積が2ccに等しいかそれ以上に到達するか、あるいは、別の原因で早期に死亡するまで、治療を一連の62日間継続した(化合物および化学療法剤投薬スケジュールに関する表11および表12参照)。
Figure 2008543864
Figure 2008543864
各治療グループについて腫瘍進行を判定し、中央値、終了点までの時間(TTE)で表す。結果を下記表13に示す。
Figure 2008543864
表13に示すように、ビヒクルで処置した対照グループに比較して、腫瘍進行が化合物Aによって抑制され、(腫瘍体積が2ccより大きいか等しい)終了時点まで9%の遅延の結果となった。カルボプラチンおよびパクリタキセル治療も腫瘍進行の抑制の結果となった。これらの標準的な化学療法剤を化合物Aでの治療と併用したとき、腫瘍進行がさらに抑制されたことは明らかである(表13参照、それぞれパクリタキセルおよび化合物Aならびにカルボプラチンおよび化合物Aについて%TGDが5%および2%)。これらの結果から、本発明の方法および化合物が腫瘍進行を抑制または低下させるのに有効であることが示された。その上、これらの結果から、本発明の化合物は、現行の化学療法剤と併用して投与したとき、化学療法剤のみの投与に比較して、腫瘍増殖の抑制についてさらなる利点をもたらすことの証拠が提供された。
実施例 7: 本発明の化合物および方法はOVCAR3卵巣腫瘍の進行を制限する
GFP-トランスフェクトしたH-460細胞の腫瘍に代えてOVCAR3卵巣腫瘍とした以外は、基本的に上記実施例3の通りに実験を実施した。雌CB.17 SCIDマウスの脇腹にOVCAR3腫瘍断片(1 mm3)を皮下移植した。各治療グループの動物の数は10である。腫瘍のおよその平均サイズが100 mm3になったとき、治療を開始した。パクリタキセル、陽性化学療法剤対照、を1日おきに合計5回、i.v.投与(20 mg/kg)した。
図2に示すように、研究終了時(29日目)には、化合物A(60 mg/kg)または化合物D(60 mg/kg)の投与の結果、腫瘍体積が縮小した。特定すると、腫瘍体積中央値は、それぞれ化合物Aおよび化合物Dを投与した動物で、(ビヒクルで処置した対照動物に比較して)26%および5%低下した。図2はKruskal-Wallis箱ひげ図である。各箱内の中央の棒はそのグループについての中央値を示し、各種の箱およびひげの限界は、この研究中に決定した値の総合分布内のグループの4分位を意味している。
この結果から、本発明の化合物および方法が卵巣腫瘍の腫瘍体積の縮小および腫瘍進行の抑制のために有用であることが示された。
実施例 8: がんの治療のために有用な化合物のin vitroスクリーニングおよび同定
本発明の方法で有用な化合物を同定するため、以下の研究を実施した。各種の遺伝子の発現におよぼす本発明の化合物の効果は抗腫瘍活性に関係する(例えば、抗増殖活性を持つ遺伝子、プロアポトーシス活性を持つ遺伝子、抗腫瘍活性を持つ遺伝子等)。これらの実験中、Hep3B細胞(ヒト肝細胞がん腫)、Kelly神経芽細胞腫細胞、およびMCF7細胞(ヒト乳房がん)を含む各種のタイプの培養腫瘍細胞系中で、BNIP3、BNIP3L、NDRG1、CDKN1C、およびREDD1/RTP801遺伝子発現に及ぼす化合物の効果を試験した。
Hep3Bヒト肝細胞がん腫細胞
腫瘍増殖および進行に関係する遺伝子の発現に及ぼす各種の本発明の化合物の効果をHep3B細胞中で以下のように試験した。8%ウシ胎仔血清(FBS)および抗生物質を含有するDMEM中で、Hep3B細胞(ATCC)を培養した。各実験について、6ウェル組織培養皿にHep3細胞を添加した(約500,000細胞/ウェル)。8時間後、培地を0.5%FBSを含有するDMEMに替えた。16時間後、各種の本発明の化合物を、培養した細胞に最終濃度25μMになるように添加した。その後細胞を採取して、RNA抽出バッファー(RNeasy、Qiagen)に添加した。RNeasy Miniスピンカラム(Qiagen)を製造元の教示にしたがって使用して、細胞溶解物からRNAを単離した。腫瘍増殖および進行に関係する各種の遺伝子転写物の発現レベルの変化を、Affymetrixマイクロアレイによって判定した。標識プローブを準備し、U133A Affymetrixマイクロアレイにハイブリダイズさせた。
化合物添加後のin vitroでの遺伝子発現レベルの変化を、DMSOのみで処理した対照細胞で観察された遺伝子発現レベルに比較した倍数変化で表す。データは独立した2回の研究の平均を示している。
Kelly神経芽細胞腫細胞
腫瘍増殖および進行に関係する遺伝子の発現に及ぼす各種の本発明の化合物の効果をKelly神経芽細胞腫細胞中で以下のように試験した。Kelly神経芽細胞腫細胞をRPMI培地で増殖させた。各実験について、96ウェル組織培養プレートにKelly神経芽細胞腫細胞を、接種した細胞が翌日には密集まで到達するように、添加した(約40,000細胞/ウェル)。翌日、細胞を洗浄し、培地を0.5%FBSを含有するRPMIに替えた。各種の本発明の化合物を、培養した細胞に最終濃度20μMになるように添加し、細胞をさらに20〜24時間培養した。対照細胞培養にはDMSO(0.5%)を添加した。
市販のキットを使用してKelly神経芽細胞腫細胞からRNAを単離し、cDNAの調製のために使用した。以下の市販のキットを使用して、BNIP3、CDKN1C、および18S RNAレベルを測定した(18S、Applied Biosystems cat# 4319413E); BNIP3、Applied Biosystems cat# HS00969293 MH)。BNIP3およびCDKN1CについてのRNAレベルを18S RNAのものに対して正規化して、DMSO対照培養で観察されたものと比較した倍数変化で表す。別の研究で、Kelly細胞NDRG1およびBNIP3L mRNAレベルをAffymetrixマイクロアレイで測定した。20μM試験化合物または対照としてDMSO(0.5%)とともに6時間インキュベートした後、細胞を回収した。RNAを単離し、標識プローブを準備して、U133A Plus 2.0Affymetrixマイクロアレイにハイブリダイズさせた。遺伝子発現レベルの変化を、対照(0.5% DMSO処理)培養と比較した倍数変化で表す。
MCF7ヒト乳房がん細胞
腫瘍増殖および進行に関係する遺伝子の発現に及ぼす各種の本発明の化合物の効果をMCF7乳房がん細胞中で以下のように試験した。いくつかの実験について、96ウェル組織培養皿にMCF7(ATCC)細胞を接種し(約20,000細胞/ウェル)、10%血清を補充したDMEM培地中で培養した。翌日、細胞を洗浄し、培地を0.5%FBSを含有するDMEMに替えた。各種の本発明の化合物を、培養した細胞に最終濃度20μMになるように添加し、細胞をさらに20〜24時間培養した。対照細胞培養にはDMSO(0.5%)を添加した。遺伝子発現レベルの変化を、対照(0.5% DMSO処理)培養と比較した倍数変化で表す。
別の実験で、MCF7細胞を上記のように96ウェル組織培養皿に接種した。24時間後、細胞を洗浄し、培地を0.5%FBSを含有するDMEMに替えた。各種の本発明の化合物を、培養した細胞に最終濃度20μMになるように添加した。対照細胞培養にはDMSO(0.5%)を添加した。24時間後、BNIP3および18S RNAの遺伝子発現レベルの変化を、1ステップ定量マルチプレックスRT-PCR反応を使用し、製造元の教示にしたがって(QuantiTect Multiplex RT-PCR Kit、Qiagen、カタログno. 204643)、直接測定した。遺伝子発現レベルの変化を、対照(0.5% DMSO処理)培養と比較した倍数変化で表す。
各種の細胞タイプ中での抗腫瘍活性に関係する各種の遺伝子の発現に及ぼす本発明の化合物の効果を下記の表14、15、16、17、および18に示す。
下記表14に示すように、本発明の化合物はHep3B、MCF7、およびKelly細胞でBNIP3遺伝子発現を増大させるのに有効であった(表14のデータは化合物で処理した細胞中で測定したBNIP3 mRNAを非処理対照細胞に比較した増大倍数で表す)。増大したBNIP3遺伝子発現はプロアポトーシス活性に関係する。これらの結果から、本発明の化合物および方法が腫瘍増殖および進行に影響を与え、したがってがんを治療するために有用であることが示唆された。その上、これらの結果は、本発明の方法に有用な化合物を同定するための方法を提供する。
Figure 2008543864
下記表15に示すように、本発明の化合物はHep3BおよびKelly細胞でBNIP3L遺伝子発現を増大させるのに有効であった(表15のデータは化合物で処理した細胞中で測定したBNIP3L mRNAを非処理対照細胞に比較した増大倍数で表す)。増大したBNIP3L遺伝子発現はプロアポトーシス活性に関係する。これらの結果から、本発明の化合物および方法が腫瘍増殖および進行に影響を与え、したがってがんを治療するために有用であることが示唆された。その上、これらの結果は、本発明の方法に有用な化合物を同定するための方法を提供する。
Figure 2008543864
下記表16に示すように、本発明の化合物はMCF7およびKelly細胞でCDKN1C遺伝子発現を増大させるのに有効であった(表16のデータは化合物で処理した細胞中で測定したCDKN1C mRNAを非処理対照細胞に比較した増大倍数で表す)。増大したCDKN1C遺伝子発現は細胞周期インヒビターの抑制活性に関係し、減少したCDKN1C発現は細胞周期の進行に関係する。これらの結果から、本発明の化合物および方法が腫瘍増殖および進行に影響を与え、したがってがんを治療するために有用であることが示唆された。その上、これらの結果は、本発明の方法に有用な化合物を同定するための方法を提供する。
Figure 2008543864
下記表117に示すように、本発明の化合物はHep3BおよびKelly細胞でNDRG1遺伝子発現を増大させるのに有効であった(表17のデータは化合物で処理した細胞中で測定したNDRG1 mRNAを非処理対照細胞に比較した増大倍数で表す)。増大したNDRG1遺伝子発現は腫瘍進行および侵襲性の低下に関係する。これらの結果から、本発明の化合物および方法が腫瘍増殖および進行に影響を与え、したがってがんを治療するために有用であることが示唆された。その上、これらの結果は、本発明の方法に有用な化合物を同定するための方法を提供する。
Figure 2008543864
下記表18に示すように、本発明の化合物はHep3BおよびKelly細胞でREDD1/RTP801遺伝子発現を増大させるのに有効であった(表18のデータは化合物で処理した細胞中で測定したREDD1/RTP801 mRNAを非処理対照細胞に比較した増大倍数で表す)。増大したREDD1/RTP801遺伝子発現は抗増殖作用およびプロアポトーシス作用に関係する。これらの結果から、本発明の化合物および方法が腫瘍増殖および進行に影響を与え、したがってがんを治療するために有用であることが示唆された。その上、これらの結果は、本発明の方法に有用な化合物を同定するための方法を提供する。
Figure 2008543864
実施例 9: がんの治療のために有用な化合物のin vivoスクリーニングおよび同定
腫瘍増殖および進行に関係する遺伝子の発現(例えば、抗増殖作用に関係する遺伝子の発現)におよぼす本発明の各種の化合物の効果を以下のようにin vivoで試験した。これらの研究中、雄Swiss Websterマウス(25 g)の尾部静脈から、単回静脈内(i.v.)投薬量の本発明の各種の化合物(60 mg/kg)を投与した。化合物の投与の4時間後、腎臓および肝臓を取り出して、RNAlater(Ambion)中に保存した。RNA単離およびcDNA合成を以下のように実施した。マウス腎臓組織をTRIzol(Invitrogen)に添加し、Mixer Mill 300(Qiagen)で25 Hzで4分間、5-mmステンレスビーズを使用して、ホモジナイズした。ホモジナイズしたものを製造元の教示にしたがい、クロロホルムで抽出し、水性上清を単離した。この水性上清を等しい体積の70%エタノールと混合し、その後RNeasy Miniスピンカラム(Qiagen)に負荷した。製造元の教示にしたがって、RNAを単離した。
単離した総RNAから、Omniscript逆転写酵素(Qiagen)およびランダムプライマーを使用し、製造元の教示にしたがって、cDNAの合成を実施した。化合物で処置した動物およびビヒクルで処置した対照動物中での遺伝子発現レベルの測定を、TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)を使用する定量PCRおよびPrism 7000 システム装置(Applied Biosystems)でのTaqMan Assay-on-Demandアッセイ(Applied Biosystems)により、製造元の教示にしたがって実施した。使用したアッセイは以下の通りである: 18SリボソームRNA、Hs99999901_s1; BNIP3、Mm00833810_g1; BNIP3L、Mm00786306_s1; NDRG1、Mm00440447_m1。各PCR増幅反応に、標準曲線および水ブランクを含ませた。各サンプル内で、BNIP3、BNIP3L、およびNDRG1についての遺伝子発現レベルのデータを18SリボソームRNAのものに正規化した。データは非処理対照動物に比較した特定のmRNAレベルの変化の倍数で表す。
下記の表19および表20に示すように、本発明の化合物の投与で、腎臓(表19)および肝臓(表20)で、プロアポトーシス活性に関係する遺伝子の発現が増大し、腫瘍進行および侵襲性が低下した。
Figure 2008543864
Figure 2008543864
前記の説明から、本明細書中に示し、かつ説明したものの他に、本発明の各種の改変が当業者には明白になるであろう。こうした改変は添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることを想定している。
本明細書中に引用した全参考文献は、その全部を参照として、本明細書に組み入れる。
本発明の化合物および方法が同所移植したヒト乳房腫瘍の動物異種移植片モデル中の腫瘍重量を減少させたことを示すデータである。 本発明の化合物および方法が皮下移植した卵巣腫瘍の動物異種移植片モデル中の腫瘍体積を減少させたことを示すデータである。

Claims (18)

  1. 被験体中のHIFαの安定化またはHIFヒドロキシラーゼ活性の阻害を含む、被験体のがんの治療または予防のための方法。
  2. HIFヒドロキシラーゼがHIFプロリルヒドロキシラーゼである、請求項１に記載の方法。
  3. HIFαの安定化が、HIFαを安定化する薬剤の被験体への投与を含む、請求項１に記載の方法。
  4. HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害が、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の被験体への投与を含む、請求項２に記載の方法。
  5. 薬剤がWO 03/049686、WO 03/053997、WO 04/108121またはWO 04/108681に開示された化合物の1つである、請求項３または請求項４に記載の方法。
  6. 薬剤が2-オキソグルタレート模倣体、鉄キレート剤、およびプロリン類似体からなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
  7. 薬剤が化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、および化合物Eからなる群から選択されるか、または化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L、化合物M、および化合物Nからなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の方法。
  8. 被験体が哺乳動物被験体である、前項のいずれか1項に記載の方法。
  9. 被験体がヒト被験体である、前項のいずれか1項に記載の方法。
  10. 被験体が悪性物、がん、腫瘍、もしくは何らかの新生物疾病または障害を持つか、あるいはその発症の危険性がある被験体である、前項のいずれか1項に記載の方法。
  11. a) 被験体内の腫瘍体積の縮小;
    b) 被験体内の腫瘍増殖の抑制;
    c) 被験体内の腫瘍進行の抑制;
    d) 被験体内の腫瘍の代謝活性の変更;
    e) 被験体内の腫瘍の静止の誘発;
    f) 被験体内の転移の抑制または低下;
    g) 被験体内の腫瘍侵襲の抑制または低下;
    h) 被験体内の腫瘍血管新生および腫瘍新血管形成の抑制または低下;
    i) 被験体内の腫瘍重量の減少; あるいは
    j) 被験体の生存率の改善
    を目的とするものである、前項のいずれか1項に記載の方法。
  12. 腫瘍が肺、結腸または乳房の腫瘍である、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 薬剤を経口、全身的、静脈内、または注射によって投与する、請求項１に記載の方法。
  14. 方法が1種以上の化学療法剤の被験体への投与をさらに含む、前項のいずれか1項に記載の方法。
  15. 1種以上の化学療法剤の投与がHIFαを安定化するかまたはHIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の投与と同時、別個または連続的である、請求項１４に記載の方法。
  16. 化学療法剤がアルキル化剤; ニトロソウレア; 代謝拮抗剤; アントラサイクリンおよび関連薬剤; トポイソメラーゼII阻害剤; 分裂抑制剤; ならびにコルチコステロイドホルモンからなる群から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
  17. 化学療法剤が微小管毒またはDNAアルキル化剤である、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
  18. 微小管毒がパクリタキセルであり、DNAアルキル化剤がカルボプラチンである、請求項１７に記載の方法。
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