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JP2008540388A - アルキル、アルケニルおよびアルキニルカルバメート誘導体、この製剤および治療上の使用 - Google Patents

アルキル、アルケニルおよびアルキニルカルバメート誘導体、この製剤および治療上の使用 Download PDF

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JP2008540388A JP2008509467A JP2008509467A JP2008540388A JP 2008540388 A JP2008540388 A JP 2008540388A JP 2008509467 A JP2008509467 A JP 2008509467A JP 2008509467 A JP2008509467 A JP 2008509467A JP 2008540388 A JP2008540388 A JP 2008540388A
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Abstract

本発明は、塩基状態および水和物または溶媒和物の形態の式Ｉの誘導体に関する
Figure 2008540388

［式中、Ｒ１は、Ｃ５〜２６アルキル、Ｃ５〜２６アルケニルもしくはＣ５〜２６アルキニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、５から２６個の炭素原子を含み、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜３アルキルを表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す。］。本発明の方法は、製剤および治療目的の応用に適している。

Description

本発明は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルカルバメート誘導体、この製剤および治療におけるこの応用に関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する。
Figure 2008540388
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜２６アルキル、Ｃ５〜２６アルケニルもしくはＣ５〜２６アルキニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、５から２６個の炭素原子を含み、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す。］
一般式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素を含むことができる。これらは、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。一般式（Ｉ）の化合物は、シスまたはトランス立体異性体の形態でも存在することができる。これらの光学異性体、ジアステレオ異性体および立体異性体、およびラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、水の１個もしくは複数分子または溶媒との結合または会合の形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本発明においては、
Ｃｔ〜ｚ（ｔおよびｚは、１から２６の数値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖、例えば１から３個の炭素原子を有することができるＣ１〜３炭素鎖を意味するものと理解され、
アルキル基は、飽和、直鎖、分枝または環式脂肪族基を意味するものと理解され、例えば、Ｃ１〜３アルキル基は、１から３個の炭素原子を有することができる炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルなどを表し、
アルケニル基は、二重結合を含む直鎖、分枝または環式アルキル基を意味するものと理解され、例えば、Ｃ５〜２６アルケニル基は、二重結合を含む５から２６個の炭素原子の直鎖、分枝または環式炭素鎖、例えば、ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、シクロヘキセニル、ヘプテニル、シクロヘプテニル、オクテニル、シクロオクテニルなどを表し、
アルキニル基は、三重結合を含む直鎖、分枝または環式アルキル基を意味するものと理解され、例えば、Ｃ５〜２６アルキニル基は、三重結合を含む５から２６個の炭素原子の直鎖、分枝または環式炭素鎖、例えば、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどを表し、
多価不飽和脂肪族炭素基は、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、例えば、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、シクロヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニルまたはヘプタジイニルを意味するものと理解される。
本発明の要旨である一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第１のグループは、
Ｒ１が、
Ｃ５〜２６アルキル基を表し、より詳しくは、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロオクチル、１−メチルヘプチル、ノニル、デシル、１−メチルデシル、ドデシル、シクロドデシル、テトラデシル、１−メチルトリデシル、ペンタデシル、オクタデシルまたはノナデシル、Ｃ５〜２６アルケニル基を表し、より詳しくは、ヘキセニル、オクテニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニルまたはイコセニル基を表し、
または、多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、５から２６個の炭素原子を含み、二重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、より詳しくは、オクタデカトリエニル、ノナデカテトラエニル、アイコサジエニル、アイコサトリエニルまたはアイコサテトラエニルを表し、
および／またはＲ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基、より詳しくはメチルまたはヘキシルを表し、
および／またはＲ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
および／またはＲ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す化合物から成る。
この第１のグループのうちで、
Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、より詳しくはメチルを表し、
および／またはＲ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、より詳しくはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に言及することができる。
この第１のグループのうちで、次の化合物に特に言及することができる。
２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル（ペント−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（２Ｅ）−ヘクス−２−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（２Ｅ）−ヘクス−２−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（２Ｚ）−ヘクス−２−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（３Ｚ）−ヘクス−３−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（３Ｅ）−ヘクス−３−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（３Ｚ）−ヘクス−３−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（３Ｅ）−ヘクス−３−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（２Ｚ）−ヘクス−２−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ヘクス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル（ヘクス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ジヘクス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ヘプト−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（２Ｅ）−オクト−２−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（２Ｅ）−オクト−２−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（３Ｚ）−オクト−３−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（３Ｚ）−オクト−３−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（５Ｚ）−オクト−５−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（５Ｚ）−オクト−５−エン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（オクト−７−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（オクト−７−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（シクロオクト−１−イル）カルバメート
２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル（オクト−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−メチルヘプト−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ノン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（デス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル（デス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−メチルデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（シクロドデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ドデス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（テトラデス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（９Ｚ）−ヘキサデス−９−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（９Ｚ）−ヘキサデス−９−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−メチルトリデシル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ペンタデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（６Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（６Ｚ）−オクタデス−６−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（６Ｚ）−オクタデス−６−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（メチル）オクタデス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ）−ノナデカ−４，７，１０，１３−テトラエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ノナデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−アイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−アイコサ−１１，１４，１７−トリエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｅ，１４Ｅ）−アイコサ−１１，１４−ジエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｅ）−アイコサ−１１−エン−１−イル）カルバメート。
本発明の要旨である一般式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の第２のグループは、
Ｒ１が、Ｃ１０〜２０アルキル、Ｃ１０〜２０アルケニルもしくはＣ１０〜２０アルキニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、１０から２０個の炭素原子を含み、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
および／またはＲ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基、より詳しくはメチルまたはヘキシルを表し、
および／またはＲ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
および／またはＲ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す化合物から成る。
第２のグループの化合物のうちで、
Ｒ１が、Ｃ１０〜２０アルキル基を表し、より詳しくはデシル、メチルデシル、ドデシル、シクロドデシル、メチルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシルまたはノナデシル、Ｃ１０〜２０アルケニル基を表し、より詳しくはテトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニルもしくはイコセニルまたは多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、１０から２０個の炭素原子を含み、二重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、より詳しくはオクタデカトリエニル、ノナデカテトラエニル、アイコサジエニル、アイコサトリエニルまたはアイコサテトラエニルを表し、
および／またはＲ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、より詳しくはメチルを表し、
および／またはＲ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、より詳しくはメチルを表し、
および／またはＲ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、より詳しくはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に言及することができる。
次の化合物を、上記で定義されたサブグループの化合物のうちに言及することができる。
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（デス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−メチルデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（シクロドデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ドデス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（テトラデス−１−イル）カルバメート
２−アミノ−２−オキソエチル（（９Ｚ）−ヘキサデス−９−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（９Ｚ）−ヘキサデス−９−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−メチルトリデシル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ペンタデス−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（６Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（６Ｚ）−オクタデス−６−エン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−アイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−アイコサ−１１，１４，１７−トリエン−１−イル）カルバメート
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｅ，１４Ｅ）−アイコサ−１１，１４−ジエン−１−イル）カルバメート。
本発明の化合物は、以下のスキームにより図解される種々の方法に従って調製することができる。かくのごとく、第１の方法（スキーム１）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のアミン［式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］を一般式（ＩＩＩ）のカーボネート［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表すが、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と反応させることによって調製することができる。
Figure 2008540388
一般式（ＩＩＩ）のカーボネートは、文献に記載されたいずれかの方法によって、例えば、一般式ＨＯＣＨＲ３ＣＯＮＲ４のアルコール［式中、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］をフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルメートと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって調製することができる。
Ｒ２が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物を得る別の方法（スキーム２）は、一般式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｗは、ヒドロキシル、メシレートまたはトシレート基または塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。］を、一般構造式（Ｖ）のオキサゾリジンジオン［式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と反応させて、一般構造式（ＶＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体を得ることである。
Figure 2008540388
Ｗが、ヒドロキシル基を表す場合においては、反応は、光延条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１−２８）に従って、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でのジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの作用によって実施することができる。Ｗが、塩素、臭素またはヨウ素原子またはメシレートまたはトシレート基を表す場合においては、反応は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、０℃から８０℃の温度で実施することができる。こうして得られた一般式（ＶＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体は、続いて、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、水素原子を表す。］に、一般式Ｒ４ＮＨ２［式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］のアミンを用いるアミノ分解によって変換される。
一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物および同様に一般式ＨＯＣＨＲ３ＣＯＮＲ４のアルコールおよび一般式Ｒ４ＮＨ２のアミンは、これらの調製の方法が記載されていない場合、市販入手可能であり、または文献に記載されており、または文献に記載されているか当分野の技術者に周知の種々の方法に従って調製することができる。
本発明は、この態様の別の態様に従って、目的物として式（ＶＩ）の化合物も有する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
以下の実施例は、本発明のいくらかの化合物の調製を例証する。これらの実施例は、制限的なものではなく本発明を例証するためにのみ役立つ。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルおよび／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）によって、得られる化合物の構造および純度が確認される。
Ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏温度での融点を表す。実施例の題名の括弧内の数字は、下記の表の第１列における数字と対応する。
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルデシルカルバメート（化合物Ｎｏ．２６）
ジクロロメタンの２ｍｌ中の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルフェニルカルボネートの１３６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびデシルアミンの１３３ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌する。
この溶媒を減圧下で蒸発し、この蒸発残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの２％混合物を用いて溶離が実施される、シリカゲルカラム上のクロマトグラフにかける。
得られる生成物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化して白色固体の１３５ｍｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３
Ｍ．ｐ．（℃）：９８〜１００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１０（広幅シグナル，１Ｈ）、４．８０（広幅シグナル，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，３Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．００〜０．８０（ｍ，３Ｈ）。
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート（化合物Ｎｏ．３２）
２．１ ３−［（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフランの２ｍｌ中の（１１Ｚ）テトラデス−１１−エン−１−オルの４２０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフランの４ｍｌ中の１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの２００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンの５７１ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。トルエン中のジエチルアゾジカルボキシレートの４０％溶液の０．９９ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を、次いで１滴ずつ添加する。この混合物を、室温で５時間攪拌する。
この溶液を減圧下で蒸発し、この蒸発残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチルの１０から５０％のグラジエントで溶離が実施される、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。黄色の油の４９０ｍｇが、こうして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．０５（ｍ，１４Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
２．２ ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート
メタノール中のメチルアミンの２Ｍ溶液の６ｍｌを、メタノールの１．５ｍｌ中の、ステージ２．１で得られた３−［（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの２４０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、この溶媒を減圧下で蒸発し、この蒸発残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチルの７０から１００％のグラジエントで溶離が実施される、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。
黄色の固体を単離し、酢酸エチルの０．５ｍｌおよびシクロヘキサンの４ｍｌの混合物中において３０分間超音波で処理する。この固体を遠心分離によって単離し、上澄みを除去する。乾燥後、黄白色の固体の７４ｍｇが、こうして得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２７
Ｍ．ｐ．（℃）：７９〜８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５（広幅ｔ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．１５（ｍ，１６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
２−アミノ−２−オキソエチル（（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル）カルバメート（化合物Ｎｏ．３１）
メタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液の６ｍｌを、メタノールの１．５ｍｌ中の、実施例２のステージ２．１において得られた３−［（１１Ｚ）−テトラデス−１１−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの２４０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、この溶媒を減圧下で蒸発する。この蒸発残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチルの８０から１００％のグラジエントで溶離が実施される、シリカゲルカラム上のクロマトグラフにかける。
黄色の固体を単離し、酢酸エチルの１ｍｌおよびシクロヘキサンの４ｍｌの混合物中において３０分間超音波処理する。この固体を遠心分離によって単離し、上澄みを除去する。
乾燥後、黄白色の固体の９９ｍｇが、こうして得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３３５
Ｍ．ｐ．（℃）：１２０〜１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３０〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．１５（ｍ，１６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
本発明によるいくらかの化合物の化学構造および物理的性質が、次の表１に明らかにされている。
本表においては、
「Ｍ．ｐ．（℃）」列は、摂氏温度での生成物の融点を示している。「Ｎ．Ｄ．」は、融点が決定されていないことを意味する。
「ＬＣ−ＭＳまたは（ＭＳ）」列は、ポジティブＥＳＩモードのＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐ装置上で実施されるＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）による、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を用いるＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ装置（ＥＢＥ）上のＭＳ（質量分析）による生成物の分析結果を示している。
Figure 2008540388
Figure 2008540388
Figure 2008540388
Figure 2008540388
本発明の化合物は、酵素のＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するこの阻害効果を測定することを可能にする薬理学的試験の題材を形成した。
阻害活性を、ＦＡＡＨによる（（１−３Ｈ）エタノールアミン）−アナンドアミドの加水分解（（１−３Ｈ）エタノールアミン）の生成物の測定に基づく放射酵素試験において測定した［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）、５６、１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７）、２８３、７２９−７３４］。したがって、マウス脳（小脳を除く）を摘出し、８０℃で貯蔵する。膜ホモジネートを、使用の時に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いた、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８）中の組織のホモジネーションによって調製する。酵素反応を、次いで、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を含む緩衝液の７０μｌ中で実施する。様々な濃度の試験化合物、放射性同位体でラベル付けしていないアナンドアミドで１０μＭに希釈された［（１−３Ｈ）エタノールアミン］−アナンドアミド（１５〜２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、および膜調製物（１試験当たり凍結組織の４００μｇ）を、引き続き添加する。２５℃で１５分後、酵素反応を、クロロホルム／メタノール（２：１）の１４０μｌの添加によって停止する。この混合物を１０分間攪拌し、次いで３５００ｇで１５分間遠心分離する。（１−３Ｈ）エタノールアミンを含む水相のアリコット（３０μｌ）を、液体シンチレーションによって計数する。
これらの条件下、本発明の最も活性な化合物は、０．００１から１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性を５０％だけ阻害する濃度）を示している。
例えば、表中の化合物Ｎｏ．１３、２２、２４および４７は、それぞれ０．０９１、０．６９６、０．０８９および０．１５４のＩＣ５０値を示している。
したがって、本発明による化合物は、酵素ＦＡＡＨに対して阻害活性を有することは明らかである。
本発明の化合物のインビボ活性を、鎮痛試験において評価した。
例として、体重２５から３０ｇの雄ＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、エタノールの５％を含む０．９％塩化ナトリウム溶液中の２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、注射後５から１５分間、腹部収縮、即ち、平均して３０のひねるまたは収縮する運動を引き起こす。試験化合物を、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０中の懸濁液で、ＰＢＱの投与前６０分または１２０分に、経口で（ｐ．ｏ．）または腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下、本発明の最も強力な化合物は、ＰＢＱによって誘発される牽引痛の数を、１から３０ｍｇ／ｋｇの用量の範囲内で３５から７０％減少させる。
酵素ＦＡＡＨ［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、（２０００）、１０８、１０７−１２１］は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールなどの種々の脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理活性を有する。
本発明の化合物は、この分解経路を阻害し、これらの内因性物質の組織内濃度を増加する。これらは、したがって、内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意の他の物質が関与する異常の予防および治療に使用することができる。
例えば、次の疾患および状態、即ち、
疼痛、特に神経性タイプの急性または慢性疼痛、即ち、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関係した形態を含めた片頭痛、神経因性疼痛；炎症性疾患に関係した急性または慢性疼痛、即ち、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群；急性または慢性末梢疼痛；特に化学療法に起因する目まい、嘔吐、吐き気；摂食障害、特に種々の性質の拒食症および悪液質；神経学的および精神異常、即ち、震え、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強迫行動、トゥレットシンドローム、任意の性質および原因の憂うつおよび不安のすべての形態、気分障害、精神病；急性または慢性神経変性疾患、即ち、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および延髄の外傷に関係した損傷；てんかん；睡眠時無呼吸を含めた睡眠障害；循環器疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓麻痺、心虚血；腎虚血；癌、即ち、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍［グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚由来の腫瘍（ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｏｒｉｇｉｎ）、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、叢腫瘍（ｐｌｅｘｕｓ ｔｕｍｏｕｒ）、神経上皮腫、骨端部腫瘍（ｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ ｔｕｍｏｕｒ）、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫］；免疫系の障害、特に自己免疫疾患、即ち、乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイド沈着症、組織不適合性、形質細胞株に影響を与える疾患；アレルギー性疾患、即ち、即時型または遅延型アレルギー、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触性皮膚炎；寄生虫性、ウイルス性または細菌性感染症、即ち、ＡＩＤＳ、髄脳膜炎；炎症性疾患、特に関節疾患、即ち、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群；骨粗しょう症；眼の状態、即ち、高眼圧症、緑内障；肺疾患、即ち、気道の疾患、気管支けいれん、咳、ぜんそく、慢性気管支炎、気道の慢性閉塞、肺気腫；胃腸疾患、即ち、過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；尿失禁および膀胱の炎症に言及することができる。
本発明の化合物は、したがって、薬剤の、特に酵素ＦＡＡＨの阻害剤である薬剤の調製に使用することができる。
したがって、この態様の別のものによれば、本発明の要旨は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤は、療法に、特に上記の異常の治療および予防に使用される。
この態様の別のものによれば、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物の有効用量、および少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、所望の製薬形態および投与方法に応じて、当分野の技術者に周知である通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、脊髄内、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸投与用の本発明の医薬組成物においては、上記の式（Ｉ）またはこの任意選択の溶媒和物または水和物の活性成分は、単回投与形態で、通常の医薬用の賦形剤との混合物として、動物および人間に、上記障害または疾患の予防または治療用に投与することができる。
適切な単回投与剤形は、錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液などの経口剤形、舌下、頬側、気管内、眼球内または鼻腔内投与または吸入による投与用の剤形、皮下、筋肉内または静脈内投与用の剤形、ならびに直腸または膣内投与用の剤形を含む。局所適用については、本発明による化合物は、クリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
一例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単回投与剤形は、次の成分、即ち、
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
を含むことができる。
前記単回剤形は、製薬剤形に応じて、体重のｋｇあたりの活性成分の０．１から２０ｍｇの連日投与を可能にする用量を含む。
より高いまたはより低い用量が適切である特定の場合がありうるが、このような用量も、本発明の範囲に入る。通常の方法によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応に応じて医師によって決定される。
この態様の別のものによれば、本発明は、同様に、本発明による化合物の、または前記化合物の溶媒和物もしくは水和物の有効用量の投与を含む、上記に示された異常の治療方法に関する。

Claims (12)

  1. 塩基、水和物または溶媒和物の形態の、一般式（Ｉ）に相当する化合物。
    Figure 2008540388
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ５〜２６アルキル、Ｃ５〜２６アルケニルもしくはＣ５〜２６アルキニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、５から２６個の炭素原子を含み、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
    Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
    Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す。］
  2. Ｒ１が、Ｃ５〜２６アルキル基、Ｃ５〜２６アルケニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、５から２６個の炭素原子を含み、二重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
    Ｒ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
    Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
    Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す
    ことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
    Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す
    ことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１０〜２０アルキル、Ｃ１０〜２０アルケニルもしくはＣ１０〜２０アルキニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、１０から２０個の炭素原子を含み、二重結合および三重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
    Ｒ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
    Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
    Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表す
    ことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃ１０〜２０アルキル基、Ｃ１０〜２０アルケニル基または多価不飽和脂肪族炭素基（多価不飽和脂肪族炭素基は、１０から２０個の炭素原子を含み、二重結合から選択される少なくとも２個の不飽和を含む。）を表し、
    Ｒ２が、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し、
    Ｒ３が、水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表し、
    Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す
    ことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（ＩＩ）のアミン［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］を一般式（ＩＩＩ）のカーボネート
    Figure 2008540388
     ［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と反応させる
    段階を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  7. 一般式（ＶＩ）のオキサゾリジンジオン誘導体
    Figure 2008540388
     ［式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義された通りである。］を、一般式Ｒ４ＮＨ２［式中、Ｒ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義された通りである。］のアミンを使用するアミノ分解によって変換する
    段階を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（Ｒ２は水素原子を表す。）の化合物の調製方法。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  9. 薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、および、場合によっては、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 薬剤としての使用のための、薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝されるいずれかの他の物質が関与する異常を予防または治療することを目的とする薬剤の調製における、薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 急性または慢性疼痛、目まい、嘔吐、吐き気、摂食障害、神経学的および精神異常、急性または慢性神経変性疾患、てんかん、睡眠障害、循環器疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生性、ウイルスまたは細菌感染症、炎症性疾患、骨粗しょう症、眼の状態、肺の状態、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療することを目的とする薬剤の調製における、薬学的に許容される塩基、水和物または溶媒和物の形態の、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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