JP2008222555A - Adiponectin receptor expression increasing agent - Google Patents
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Abstract
【課題】アディポネクチンの感受性を高めて、アディポネクチン受容体の発現を増加させるアディポネクチン受容体発現増加剤を得ること。
【解決手段】９−シス−β−カロテン含有組成物を含むアディポネクチン受容体発現増加剤にすることで得られる。
【選択図】なしAn adiponectin receptor expression-enhancing agent that increases the sensitivity of adiponectin and increases the expression of adiponectin receptor.
The adiponectin receptor expression-enhancing agent comprising a 9-cis-β-carotene-containing composition is obtained.
[Selection figure] None
Description
本発明は、９−シス−β−カロテン含有組成物（９−ｃｉｓ−β−ｃａｒｏｔｅｎｅ−ｒｉｃｈ）の作用によって、アディポネクチンの感受性を高めるために、アディポネクチン受容体の発現を増加させることを目的とするアディポネクチン受容体発現増加剤に関するものである。 An object of the present invention is to increase the expression of adiponectin receptor in order to enhance the sensitivity of adiponectin by the action of a 9-cis-β-carotene-containing composition (9-cis-β-carotene-rich). The present invention relates to an adiponectin receptor expression increasing agent.
血中β−カロテン濃度と２型糖尿病、空腹時高血糖、空腹時インスリン濃度、耐糖能異常、インスリン抵抗性ならびにメタボリックシンドロームなどとの逆相関（すなわち、血清β−カロテン濃度が低いとき、これらの頻度が高くなる）が、最近の疫学調査により明らかにされている（Ｆｏｒｄ ＥＳ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ． Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５２：２３４６−２３５２， ２００３； Ｃｏｙｎｅ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ： ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｆ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ， ８２：６８５−６９３， ２００５； Ｓｕｇｉｕｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ ｉｓ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｒｕｍ ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ， １６：７１−７８， ２００６）。 Inverse correlation between blood β-carotene concentration and type 2 diabetes, fasting hyperglycemia, fasting insulin concentration, impaired glucose tolerance, insulin resistance and metabolic syndrome (ie, when serum β-carotene concentration is low, Frequency is increasing), but has been clarified by a recent epidemiological study (Ford ES et al. The metabolic syndrome and antioxidant conentrations. Findings from the 3rd et al. Coyne T et al Diabetes melitus and serum . Carotenoids: findings of a population-based study in Queensland, Australia Am J Clin Nutr, 82:. 685-693, 2005; Sugiura M et al The homeostasis model assessment-insulin resistance index is inversely associated with serum carotenoids in non-diabetic subjects.J Epideiol, 16: 71-78, 2006).
また、β−カロテンを用いた臨床試験においては、最近、Ｈａｒａｔｓらのグループは、高脂血症の患者に９−ｃｉｓ−β−ｃａｒｏｔｅｎｅ−ｒｉｃｈの抽出物を脂質代謝改善薬であるｆｉｂｒａｔｅ（ＰＰＡＲアゴニスト）と併用すると、ｆｉｂｒａｔｅ単独よりも血中ＨＤＬコレステロール濃度が有意に高くなることを報告した（Ｓｈａｉｓｈ Ａ ｅｔ ａｌ． ９−ｃｉｓ ｂ−ｃａｒｏｔｅｎｅ−ｒｉｃｈ ｐｏｗｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｇａ Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｂａｒｄａｗｉｌ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐｌａｓｍａ ＨＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ｆｉｂｒａｔｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， １８９：２１５−２２， ２００６）。 Also, in clinical trials using β-carotene, Harats et al. Recently announced that an extract of 9-cis-β-caroten-rich was used as a lipid metabolism improving agent (PPAR) in hyperlipidemic patients. It was reported that blood HDL cholesterol concentration was significantly higher than fibrate alone when used in combination with (agonist) (Shaish A et al. 9-cis b-carotene-rich powder of the alga Dunaliella baldawilaces increa fibrate-treated patents. Atherosclerosis, 189: 215-22, 2006).
ところで、メタボリックシンドロームとは、「肥満」を基盤として「高血糖」、「高血圧」、「高脂血症」の３つの症状のうち、少なくともいずれか２つを併存させている状態をいうものである。 By the way, metabolic syndrome refers to a state in which at least two of the three symptoms of “hyperglycemia”, “hypertension”, and “hyperlipidemia” coexist on the basis of “obesity”. is there.
肥満の状態になると、脂肪組織の増大及び脂肪細胞の巨大化により、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌が減少し、筋肉や肝臓に対するアディポネクチンの作用が低下するようになる。 In an obese state, adiponectin secretion from adipocytes decreases due to the increase in adipose tissue and adipocyte enlargement, and the action of adiponectin on muscles and liver decreases.
その結果、肝臓や筋肉はインスリンに対する感受性を低下させ、いわゆる「インスリン抵抗性」の状態になる。 As a result, the liver and muscles are less sensitive to insulin and become so-called “insulin resistant”.
その結果、高血糖状態が誘導されると共に、肝臓における脂質代謝が滞り、高脂血症や脂肪肝をもたらすと考えられている（山内敏和・門脇孝、抗糖尿病シグナル：アディポネクチンとアディポネクチン受容体．実験医学、２４巻（１０月号），２４５１−２４５７，２００６）。 As a result, hyperglycemia is induced, and lipid metabolism in the liver is stagnated, leading to hyperlipidemia and fatty liver (Toshikazu Yamauchi, Takashi Kadowaki, anti-diabetic signal: adiponectin and adiponectin receptor. Experimental Medicine, 24 (October issue), 2451-2457, 2006).
肝臓に発現しているアディポネクチン受容体は、アディポネクチンが肝臓に対して糖質代謝や脂質代謝を改善する際に、そのシグナルを細胞内に伝える因子である。 The adiponectin receptor expressed in the liver is a factor that transmits a signal into the cell when adiponectin improves carbohydrate metabolism and lipid metabolism to the liver.
したがって、アディポネクチンの肝臓への作用の改善をもたらすアディポネクチン受容体発現の増加は、「アディポネクチン抵抗性→インスリン抵抗性→アディポネクチン受容体低下→アディポネクチン抵抗性」の悪循環（＝メタボリックシンドローム）を断ち切る重要なステップとなるものである。 Therefore, an increase in adiponectin receptor expression that leads to an improvement in the action of adiponectin on the liver is an important step to break the vicious cycle (= metabolic syndrome) of “adiponectin resistance → insulin resistance → adiponectin receptor decrease → adiponectin resistance”. It will be.
そのため、山内らの総説において、「アディポネクチン受容体発現増加剤、および高分子量アディポネクチン増加剤の同定は、新規の抗糖尿病薬、抗動脈硬化薬の開発の道を切り開くものと期待される。」と結ばれているものである。 Therefore, in a review by Yamauchi et al., “Identification of an adiponectin receptor expression increasing agent and a high molecular weight adiponectin increasing agent is expected to open the way for the development of new anti-diabetic drugs and anti-atherosclerotic drugs”. It is what is tied.
このようなアディポネクチン受容体の発現を増加させる因子として、最近、絶食やダイエット、運動など多数報告されている。 Many factors such as fasting, dieting, and exercise have been recently reported as factors that increase the expression of such adiponectin receptors.
筋肉や脳、脂肪細胞には主としてアディポネクチン受容体１（ＡｄｉｐｏＲ１）が発現し、肝臓にはアディポネクチン受容体１とアディポネクチン受容体２（ＡｄｉｐｏＲ２）が発現している。 Adiponectin receptor 1 (AdipoR1) is mainly expressed in muscle, brain and adipocytes, and adiponectin receptor 1 and adiponectin receptor 2 (AdipoR2) are expressed in the liver.
これら２つの受容体は、一部異なった調節を受けることが知られているが、絶食や、運動では主としてアディポネクチン受容体２が発現増加することが解っている（Ｔｓｕｃｈｉｄａ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ／Ｆｏｘｏ１ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：３０８１７−３０８２２， ２００４； Ｋｉｍ ＭＪ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｔｏｌｅｒａｎｔ ｏｂｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １５５：１６１−１６５， ２００６； Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ＭＳ ｅｔ ａｌ． Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ， ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ， ａｎｄ ｆａｔ ｄｅｐｏｔｓ． Ｏｂｅｓｉｔｙ， １４：２８−３５， ２００６； Ｂｌｕｈｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｔｒａｉｎｉｎｇ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ９１：２３１０−２３１６， ２００６）。 These two receptors are known to be partially regulated differently, but it is known that adiponectin receptor 2 is mainly expressed by fasting and exercise (Tsuchida A et al. Insulin / Foxo1). . pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity J Biol Chem 279:. 30817-30822, 2004; Kim MJ et al Increased adiponectin receptor-1 expression in adipose tissue of impaired glucose-tolerant obese sub . Jects during weight loss Eur J Endocrinol 155: 161-165, 2006; Rasmussen MS et al Adiponectin receptors in human adipose tissue:.. Effects of obesity, weight loss, and fat depots Obesity, 14: 28-35, 2006; Bluher M et al. Circulating adipectin and expression of adipectin receptor in human skeleton muscles: associations with metabolic parameters . D insulin resistance and regulation by physical training J Clin Endocrinol Metab 91:. 2310-2316, 2006).
しかしながら、これらは被験者に持続的な努力や過度のストレスを課すものであり、また、これらを実施したとしても必ずしも全ての人に実現容易なものであるとは言い難いものである。 However, these impose sustained efforts and excessive stress on the subjects, and even if these are implemented, it is not necessarily easy to realize for all.
特定の化学物質で、アディポネクチン受容体の発現増加剤として報告されているものとしては、例えば、ＰＰＡＲγ作動薬であるトログリタゾン（ＡｄｉｐｏＲ１の発現増加剤）やロシグリタゾン（ＡｄｉｐｏＲ２の発現増加剤）がある。 Specific chemical substances that have been reported as an adiponectin receptor expression increasing agent include, for example, PPARγ agonists troglitazone (AdipoR1 expression increasing agent) and rosiglitazone (AdipoR2 expression increasing agent).
これらの発現増加剤は、経口抗糖尿病薬として開発された薬剤であるが、一部に肝毒性が報告されており、メタボリックシンドロームのような前病状態の人に長期間予防的に用いるのにはリスクが大きすぎる（Ｎｅｕｍｅｉｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３３４：９２４−９２９， ２００５； Ｓｕｎ Ｘ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−γ ａｇｏｎｉｓｔ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ４９：１３０３−１３１０， ２００６）。 These expression-enhancing agents are drugs that have been developed as oral anti-diabetic drugs, but some have been reported to be hepatotoxic and can be used prophylactically for a long time in people with pre-morbid conditions such as metabolic syndrome. the risk is too large (Neumeier M et al Regulation of Adiponectin receptor 1 in human hepatocytes by agonists of nuclear receptors Biochem biophys Res Commun 334:.... 924-929, 2005; Sun X et al Regulation of Adiponectin receptors in hepatocytes by the peroxisome proliferator . -Activated receptor-γ agonist rosiglitazone Diabetologia, 49: 1303-1310, 2006).
２００５年にＰＰＡＲα作動薬が肥満で低下したＡｄｉｐｏＲ１、ＡｄｉｐｏＲ２の発現量を回復させるという報告もあったが、その後ＰＰＡＲα作動薬のＡｄｉｐｏＲ発現増加作用は確認されず、ＰＰＡＲα作動薬の１つであるフェノフィブレートでは逆に抑制されるという報告もある。ＰＰＡＲα作動薬は脂質代謝の改善を介してＡｄｉｐｏＲ発現に間接的に作用している可能性がある。 In 2005, there was a report that PPARα agonists recovered the expression levels of AdipoR1 and AdipoR2 decreased by obesity. However, PPARα agonists were not confirmed to increase AdipoR expression, and phenophenol, one of PPARα agonists. There is also a report that fibrate suppresses conversely. PPARα agonists may indirectly affect AdipoR expression through improved lipid metabolism.
これらＡｄｉｐｏＲの発現増加に関する技術以外の技術について、従来、この種のアディポネクチンの増加を目的とする技術としては、例えば、ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を有効成分として含むアディポネクチン上昇剤（特許文献１参照）や、緑茶カテキンを有効成分として含有することを特徴とし、血漿中アディポネクチンを上昇させるアディポネクチン分泌促進組成物がある（特許文献２参照）。 Regarding techniques other than those related to the increased expression of AdipoR, conventionally, as a technique aimed at increasing this kind of adiponectin, for example, an adiponectin elevating agent containing docosahexaenoic acid or a derivative thereof as an active ingredient (see Patent Document 1), In addition, there is an adiponectin secretion promoting composition that is characterized by containing green tea catechin as an active ingredient and that increases adiponectin in plasma (see Patent Document 2).
このように、高血糖や２型糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドロームに対して抑止的に作用することが期待されるものであって、アディポネクチン受容体遺伝子の発現を増加させる物質で、なおかつ長期間の摂取においても安全性が確保されているような物質の開発が要求されている。 Thus, it is expected to act depressively against hyperglycemia, type 2 diabetes, hyperlipidemia, and metabolic syndrome, and is a substance that increases the expression of the adiponectin receptor gene and is long. There is a demand for the development of substances that are safe even during ingestion.
また、９−シス−β−カロテン含有組成物に関する技術としては、例えば、デュナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）属藻類の乾燥粉末をエタノールにより洗浄した後に、ヘキサンを添加して撹拌し、濾過して濾液を濃縮する第１工程と、得られた半固体状濃縮物に更にヘキサンを添加して撹拌し、濾過して濾液を濃縮する第２工程と、得られた油状濃縮物をヘキサンに溶解させ、静置して固体を析出させ、該析出物を濾取し、エタノールにて洗浄し、次いで乾燥させる第３工程とを備えていることを特徴とする、高純度９−シス−β−カロテン含有組成物の製法がある（特許文献３参照）。 Moreover, as a technique regarding a 9-cis-β-carotene-containing composition, for example, after washing dry powder of Dunaliella genus algae with ethanol, hexane is added and stirred, and the filtrate is concentrated by filtration. The first step, the second step of adding hexane to the obtained semi-solid concentrate, stirring, filtering and concentrating the filtrate, and dissolving the obtained oily concentrate in hexane and allowing to stand. A high-purity 9-cis-β-carotene-containing composition comprising: a third step of precipitating a solid, and collecting the precipitate by filtration, washing with ethanol, and then drying. There exists a manufacturing method (refer patent document 3).
しかしながら、前記特許文献１及び特許文献２の技術においては、リガンドであるアディポネクチンそのものを増加させることを目的とする技術であって、アディポネクチンの受容体の発現増加を目的とする技術ではないものである。そのため、いくら血漿中のアディポネクチンを上昇させたとしても、標的臓器のＡｄｉｐｏＲ遺伝子の発現が低下したままであるため、アディポネクチン抵抗性の改善が十分にはなされないものである。 However, the techniques of Patent Document 1 and Patent Document 2 are techniques aimed at increasing the ligand adiponectin itself, and are not techniques aimed at increasing the expression of adiponectin receptors. . Therefore, no matter how much adiponectin in the plasma is increased, the expression of the AdipoR gene in the target organ remains lowered, so that the adiponectin resistance is not sufficiently improved.
本発明においては、アディポネクチンの感受性を高めることを目的として、アディポネクチン受容体の発現を増加させるアディポネクチン受容体発現増加剤を得るということに解決しなければならない課題を有している。 In the present invention, for the purpose of increasing the sensitivity of adiponectin, there is a problem to be solved by obtaining an adiponectin receptor expression increasing agent that increases the expression of adiponectin receptor.
本発明者らは上記した課題を解決するために、従来の疫学的研究や臨床試験の研究報告からヒントを得て、９−シス−β−カロテン含有組成物に富むデュナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）属藻類から抽出した抽出物に、肝細胞におけるアディポネクチン受容体発現増加剤としての特異的な効果があることを見出し、本発明に至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors obtained hints from research reports of conventional epidemiological studies and clinical trials, from Dunaliella genus algae rich in 9-cis-β-carotene-containing compositions. It has been found that the extracted extract has a specific effect as an adiponectin receptor expression increasing agent in hepatocytes, and has led to the present invention.
要するに、上記した従来例の課題を解決する具体的手段として本発明に係るアディポネクチン受容体発現増加剤は、９−シス−β−カロテン含有組成物を含むことを最も主要な特徴とするものである。 In short, the adiponectin receptor expression increasing agent according to the present invention as a specific means for solving the problems of the conventional examples described above is characterized in that it contains a 9-cis-β-carotene-containing composition. .
また、この発明においては、前記９−シス−β−カロテン含有組成物は、デュナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）属藻類の抽出物から得られることを付加的な要件として含むものである。 Moreover, in this invention, the said 9-cis- (beta) -carotene containing composition contains that it is obtained from the extract of Dunaliella ( Dunaliella ) genus algae as an additional requirement.
本発明に係るアディポネクチン受容体発現増加剤は、９−シス−β−カロテン含有組成物を含むものであるため、アディポネクチンの感受性を高めることができ、アディポネクチン受容体の発現を増加させることができるという優れた効果を奏する。 Since the adiponectin receptor expression increasing agent according to the present invention includes a 9-cis-β-carotene-containing composition, it is possible to increase the sensitivity of adiponectin and to increase the expression of adiponectin receptor. There is an effect.
本発明に係るアディポネクチン受容体発現増加剤は、デュナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）属藻類の抽出物から得られる９−シス−β−カロテン含有組成物（９−ｃｉｓ−β−ｃａｒｏｔｅｎｅ−ｒｉｃｈ）を含むものである。このデュナリエラ属藻類（以下、単にデュナリエラという）としては、例えば、デュナリエラサリーナまたはデュナリエラバーダウィル等の藻類を用いることができる。 The adiponectin receptor expression increasing agent which concerns on this invention contains the 9-cis- (beta) -carotene-rich composition (9-cis- (beta) -carotene-rich) obtained from the extract of Dunaliella genus algae. As the Dunaliella genus algae (hereinafter simply referred to as Dunaliella), for example, algae such as Dunaliella Salina or Dunaliella Baderwill can be used.
［実験１］
次に、本発明を具体的な実施例に基づいて説明する。この実験１においては、ヒト肝細胞由来細胞株として、理研細胞バンク（茨城県つくば市）より入手したＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞を、５％牛胎仔血清を含んだＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＤＭＥ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＩ）にて、３７℃で５％炭酸ガス存在下に培養した。
[Experiment 1]
Next, the present invention will be described based on specific examples. In this experiment 1, as a human hepatocyte-derived cell line, a PLC / PRF / 5 cell obtained from Riken Cell Bank (Tsukuba, Ibaraki) was used as a Dulbecco's Modified Eagle's medium containing 5% fetal calf serum. (DME, Sigma-Aldrich, MI) and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas.
デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物をテトラヒドロフランに溶解し、ＤＭＥ培地中に分散させた。各遺伝子の発現解析は、培養後、総ＲＮＡをＲＮＡ抽出キット（Ａｊｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＤＬ）を用いて精製し、ＲＴ−ＰＣＲ（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）法により２段階で半定量的に行った。 A 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella was dissolved in tetrahydrofuran and dispersed in DME medium. For the expression analysis of each gene, after culturing, the total RNA was purified using an RNA extraction kit (Agilent Technologies, DL), and semi-quantitatively in two steps by the RT-PCR (reverse transcription-based polymerase chain reaction) method. It was.
その結果を下記に示す。
１）ＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞は、ＡｄｉｐｏＲ１，ＡｄｉｐｏＲ２のいずれのｍＲＮＡも 発現していたが、アディポネクチンｍＲＮＡの発現は検出されなかった。
２）図１に示したように、ＡｄｉｐｏＲ１ ｍＲＮＡの発現は、デュナリエラから抽出し た９−シス−β−カロテン含有組成物を添加後４８時間目に観察すると、デュナリエラ から抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物の濃度（５−４０μＭ β−ｃａｒｏ ｔｅｎｅ相当）依存的におよそ１５０％まで上昇した。
３）一方、１０μＭ β− ｃａｒｏｔｅｎｅ相当の濃度のデュナリエラから抽出した９ −シス−β−カロテン含有組成物をＤＭＥ培地に添加すると、図２に示したように、Ａ ｄｉｐｏＲ１ ｍＲＮＡの発現は時間（１２−７２時間）依存的におよそ１７２％まで 上昇した。
４）ＡｄｉｐｏＲ２ ｍＲＮＡの発現も、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロ テン含有組成物の濃度（５−４０μＭ β−ｃａｒｏｔｅｎｅ相当）及び時間（１２− ７２時間）依存的に同程度上昇した。
The results are shown below.
1) PLC / PRF / 5 cells expressed both AdipoR1 and AdipoR2 mRNA, but no expression of adiponectin mRNA was detected.
2) As shown in FIG. 1, when AdipoR1 mRNA expression was observed 48 hours after the addition of a 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella, 9-cis-β extracted from Dunaliella -It rose to about 150% depending on the concentration of the carotene-containing composition (equivalent to 5-40 μM β-caroten).
3) On the other hand, when a 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella at a concentration corresponding to 10 μM β-carotene was added to DME medium, A dipoR1 mRNA was expressed for a time (12) as shown in FIG. -72 hours) and increased to approximately 172%.
4) The expression of AdipoR2 mRNA was also increased to the same extent depending on the concentration of the 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella (corresponding to 5-40 μM β-carotenes) and time (12-72 hours).
［実験２］
この実験２においては、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞を、５％牛胎仔血清を含んだＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＤＭＥ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＩ）にて、３７℃で５％炭酸ガス存在下に培養した。
[Experiment 2]
In this experiment 2, PLC / PRF / 5 cells were present in Dulbecco's Modified Eagle's medium (DME, Sigma-Aldrich, MI) containing 5% fetal bovine serum at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas. Incubated below.
デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物をテトラヒドロフランに溶解し、ＤＭＥ培地中に分散させた。各遺伝子の発現解析は、培養後、全細胞溶解液を、ＲＩＰＡ緩衝液を用いて作製し、抗アディポネクチン受容体１抗体（Ａｂｃａｍ，ＭＡ）を用いたＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ法により定量した。 A 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella was dissolved in tetrahydrofuran and dispersed in DME medium. For expression analysis of each gene, after culturing, a whole cell lysate was prepared using a RIPA buffer and quantified by Western blotting using an anti-adiponectin receptor 1 antibody (Abcam, MA).
その結果を下記に示す。
１）ＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞は、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有 組成物処理以前において、ＡｄｉｐｏＲ１蛋白を発現していた（図３）。
２）図３から明らかなように、デュナリエラ抽出物添加後４８時間目に観察すると、Ａｄ ｉｐｏＲ１蛋白の発現量は、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組 成物の濃度（２０−４０μＭ β−ｃａｒｏｔｅｎｅ相当）依存的におよそ２００％ま で上昇した。
The results are shown below.
1) PLC / PRF / 5 cells expressed AdipoR1 protein before treatment with a 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella (FIG. 3).
2) As is clear from FIG. 3, when observed 48 hours after the addition of the Dunaliella extract, the expression level of Ad ipoR1 protein is the concentration of the 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella (20- It increased to approximately 200% depending on 40 μM β-carotene).
これら実験１及び実験２の結果は、イスラエルのグループの臨床試験における「高脂血症治療薬とデュナリエラ等から抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物の併用により、脂質代謝が改善する（ＨＤＬコレステロールが増加する）」という観察のメカニズムをよく説明するものである。 The results of Experiment 1 and Experiment 2 show that lipid metabolism is improved by the combined use of a 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from an antihyperlipidemic agent and Dunaliella in a clinical trial of an Israeli group ( This clearly explains the observation mechanism that “HDL cholesterol increases”.
カロテノイドの生体内における生理作用の中には、抗酸化物質としての作用と、レチノイドへの代謝的変換の後、遺伝子発現系の調節による生物作用が考えられている。今回の２つの実験例では、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物の代謝産物が作用したか否かを確認することはできなかったが、細胞内ＡｄｉｐｏＲ１ ｍＲＮＡレベルを上昇させ、ＡｄｉｐｏＲ１蛋白量が増加したことから、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物の添加がＡｄｉｐｏＲ１遺伝子の発現を促進したことは事実である。 Among the physiological actions of carotenoids in vivo, biological actions by regulating gene expression systems after the action as antioxidants and metabolic conversion to retinoids are considered. In these two experimental examples, it was not possible to confirm whether or not the metabolite of the 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella acted, but increased intracellular AdipoR1 mRNA level, Since the amount of AdipoR1 protein increased, it is true that the addition of a 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella promoted the expression of AdipoR1 gene.
アディポネクチンの作用を媒介するアディポネクチン受容体（ＡｄｉｐｏＲ１，ＡｄｉｐｏＲ２）の発現を観察すると、デュナリエラから抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物の濃度に依存して、ＡｄｉｐｏＲ１の発現が処理時間と共に増加した。つまり、アディポネクチンが上昇しなくても、アディポネクチンの感受性が高まる可能性を示すことができたのである。 When the expression of adiponectin receptors (AdipoR1, AdipoR2) that mediate the action of adiponectin was observed, the expression of AdipoR1 increased with treatment time depending on the concentration of 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella . That is, even if adiponectin did not increase, it was possible to show the possibility that the sensitivity of adiponectin was increased.
これらの実験結果は、デュナリエラ等から抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物がアディポネクチン受容体発現増加剤、すなわちアディポネクチンの感受性を高める物質（アディポネクチン抵抗性改善剤）として作用することを明示している。 These experimental results clearly show that the 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella and the like acts as an adiponectin receptor expression increasing agent, that is, a substance that increases the sensitivity of adiponectin (adiponectin resistance improving agent). ing.
したがって、デュナリエラ等から抽出した９−シス−β−カロテン含有組成物は、「アディポネクチン抵抗性→インスリン抵抗性→アディポネクチン受容体低下→アディポネクチン抵抗性」の悪循環（＝メタボリックシンドローム）を断ち切る物質として、メタボリックシンドロームの発症・進展に対して予防・抑制的に作用することを意味している。 Therefore, the 9-cis-β-carotene-containing composition extracted from Dunaliella et al. Is a metabolic substance that breaks the vicious circle (= metabolic syndrome) of “adiponectin resistance → insulin resistance → adiponectin receptor decrease → adiponectin resistance”. It means to act preventive and suppress the onset and progress of the syndrome.
以上の結果から、９−シス−β−カロテン含有組成物は、肝細胞のＡｄｉｐｏＲ１の発現を増加させることによって、脂質代謝の改善を促進する可能性が考えられた。 From the above results, it was considered that the 9-cis-β-carotene-containing composition may promote the improvement of lipid metabolism by increasing the expression of AdipoR1 in hepatocytes.
Claims (2)
を特徴とするアディポネクチン受容体発現増加剤。 An adiponectin receptor expression increasing agent comprising a 9-cis-β-carotene-containing composition.
デュナリエラ属藻類の抽出物から得られること
を特徴とする請求項１に記載のアディポネクチン受容体発現増加剤。 The 9-cis-β-carotene-containing composition is
The adiponectin receptor expression-increasing agent according to claim 1, which is obtained from an extract of Dunaliella algae.
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