JP2008280325A - 皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、及び唇外用剤 - Google Patents

Abstract

【課 題】天然の有効成分を含有する、しわ又はたるみの改善用皮膚外用剤、保湿用皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、創傷治癒促進用皮膚外用剤、及び唇外用剤を提供する。
【解決手段】ラズベリーケトンを有効成分として含むしわ又はたるみ改善用皮膚外用剤、保湿用皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、創傷治癒促進用皮膚外用剤、唇外用剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、皮膚外用剤に関し、特にしわ又はたるみ改善用、保湿用、及び創傷治癒促進用の皮膚外用剤に関するものである。また、本発明は、育毛又は発毛用剤に関するものである。さらに、本発明は、口紅、リップクリーム、リップグロスのような唇外用剤に関するものである。

現代では、加齢、紫外線、および環境の乾燥などにより皮膚の張りや弾力がなくなって生じるしわ及びたるみや、唇の乾燥及び荒れは、特に女性にとって大きな悩みとなっている。また、近年の自然志向により、化粧品の有効成分としても天然成分を使用することが求められている。
ここで、特許文献１には、ラズベリーケトンを0.1〜３重量％含むスキンローションを女性の皮膚に連日塗布したところ、肌にうるおいが生じ、皮膚が明るくなったことが記載されている。また、これらの効果を奏する作用機序として、一酸化窒素、過酸化脂質、および活性酸素の生成を抑制することにより、光老化を抑えることが記載されている。
また、特許文献２には、ラズベリーケトン抽出物は、パフィア抽出物が有する肉芽質重量増大効果、コラーゲン合成能向上効果、組織修復能向上効果を増大させたことが記載されている。
また、特許文献３には、ラズベリーケトンニコチネートが皮膚のハリ、艶、柔軟性、明るさの向上効果を有することが記載されている。
また、現代では、薄毛、抜け毛に悩む男女が増加しているが、これらは遺伝的素因、老化などの要因に加えて、ストレスの影響が大きいことが指摘されている。
このため、養毛育毛を目的とした医薬品や薬用化粧料が数多く開発され、広く使用されている。このような医薬品や薬用化粧料の有効成分としては、ミノキシジルや種々の植物抽出物などが用いられている（特許文献４，５）。しかし、従来の植物由来の育毛剤はその効果が実用上十分ではない。なお、非特許文献１には、ラズベリーケトンを含む塗り薬を用いて毛の再生を試みたところ、育毛作用については効果がないことが示唆されたと記載されている。
特開2000-290177号公報（段落0033、0036、0002、00029） 特開2005-255527号公報（段落0030） 特開2005-41780号公報 特開平5-4908号公報 特開平11-193219号公報 医学と生物学、2003,Vol.146,No.4,p71-74

本発明は、天然の有効成分を含有する、しわ又はたるみの改善用皮膚外用剤、保湿用皮膚外用剤、創傷治癒促進用皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、及び唇外用剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i) ラズベリーケトンを皮膚に塗布することにより、皮膚組織におけるインスリン様成長因子−1（以下、「ＩＧＦ−１」と称することがある。）濃度が高くなる。ラズベリーケトンは、皮膚に塗布することにより皮膚におけるＩＧＦ−１濃度を向上させる。
(ii) ラズベリーケトンを皮膚に塗布することによりしわ及びたるみが改善され、ラズベリーケトンを唇に塗布することにより乾燥及びあれが改善される。
(iii) ラズベリーケトンを頭皮に塗布すると、頭皮におけるＩＧＦ−１の分泌を促進することにより、育毛又は発毛する。また、ラズベリーケトンは皮膚の創傷部分に塗布することにより、当該部分におけるＩＧＦ−１濃度向上を介して、創傷の治癒を促進すると考えられる。

本発明は上記知見に基づき完成されたものであり、以下の外用剤などを提供する。
項１． ラズベリーケトンを含む育毛又は発毛用剤。
項２． インスリン様成長因子−１の分泌促進作用により育毛又は発毛を促進する項１に記載の剤。
項３． ラズベリーケトンを全体に対して０．００５〜０．０５重量％含む項１又は２に記載の剤。

本発明のしわ又はたるみの改善用、保湿用、及び創傷治癒促進用の皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、並びに唇外用剤は、それぞれラズベリーケトンを有効成分として含む。

ラズベリーケトンは、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度を向上させ、それによりしわ、たるみを改善し、乾燥又は荒れを改善し、創傷の治癒を促進し、育毛又は発毛を促進する。乾燥又は荒れについては、特に唇の乾燥又は荒れを改善する。
ＩＧＦ−１は、インスリンに非常に似た構造および作用を持つ、分子量約７，５００のペプチドホルモンである。ＩＧＦ−１は細胞の分化を促し、細胞の増殖を助けるなど、積極的に細胞を健康な状態に維持し、老化の進行を阻止することが知られている。例えば皮膚中において、ＩＧＦ−１は繊維芽細胞を活性化し、その分化を促進する。

繊維芽細胞は、コラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸等の間質物質の産生を促進する。コラーゲンは真皮、靱帯、腱、骨、軟骨などの結合組織を構成する主要蛋白質であり、皮膚のコラーゲンは、皮膚の質感または弾力等の皮膚の形状形成に関与している。エラスチンとは、コラーゲンと同様に細胞外で働く繊維状の蛋白質で、ゴムのように伸び縮みする性質があり、皮膚の弾力性とハリを保つ機能を有する物質である。ヒアルロン酸はグリコサミノグルカンの一種で、哺乳動物の結合組織に多量に分布し、肌に潤いを与え、クッションの役割を担っている。このため、皮膚中のＩＧＦ−１の増加は、皮膚の弾力性や皮膚の張り、肌の潤いの向上につながる。

また、ＩＧＦ−１は、炎症反応の拡大に関与するＴＮＦ−αの産生抑制作用に加えて血流増加作用や毛包の生長促進作用を有し、毛周期における休止期から成長期への移行と成長期の延長に関して重要な働きをしていると考えられている。ＩＧＦ−１の有する上記の作用は、以下の文献(a)〜(d)に記載されている。

(a) Vignery A、McCarthy TL、The neuropeptide calcitonin gene-related peptide stimulates insulin-like growth factor 1 production by primary fetal rat osteoblasts、Bone、1996、Vol 18、No 4、331-335
(b) Philpott MP、Sanders DA、Kealey T、Effects of insulin and insulin-like growth factors on cultured human hair follicles: IGF-1 at physiologic concentrations is an important regulator of hair follicle growth in vitro、J Invest Dermatol、1994、Vol 102、No 6、857-861
(c) Conn KJ, Rich CB, Jensen DE, Fontanilla MR, Bashir MM, Rosenbloom J, Foster JA. Insulin-like growth factor-I regulates transcription of the elastin gene through a putative retinoblastoma control element. A role for Sp3 acting as a repressor of elastin gene transcription. L. Biol. Chem. 1996 217 (46) 28853-60
(d) Catherine Braham, Daniela Betea, Claudine Pierard-Franchimont, Albert Beckers, Gerald E. Pierard. Skin Tensile Properties in Patients Treated for Acromegaly. Dermatology 2002 20 (4): 325-329
ラズベリーケトンはラズベリー等の天然素材に含まれる成分であることから、本発明の外用剤は、作用が穏やかで、かつ副作用がない。即ち安全性に優れる。

以下、本発明を詳しく説明する。
（Ｉ）しわ又はたるみの改善用皮膚外用剤
本発明のしわ又はたるみの改善用の皮膚外用剤は、ラズベリーケトンを有効成分として含む外用剤である。この外用剤は、ラズベリーケトンの皮膚中のＩＧＦ−１濃度向上作用を介して、しわ又はたるみを改善する。また、この外用剤は、しわ又はたるみの予防にも有効である。
しわ又はたるみの改善には、しわ又はたるみの程度が軽くなること、しわ又はたるみの数が少なくなること、及び全くしわ又はたるみが無くなることが含まれる。また、しわ又はたるみの予防には、しわ又はたるみの発生を回避又は抑制すること、及びしわ又はたるみの程度の進行を抑制することが含まれる。改善及び予防の効果は、特に顔や唇の皮膚で顕著である。

ラズベリーケトン
ラズベリーケトンは、下記式（１）で表される化合物である。本発明において、ラズベリーケトンは薬学的に許容される塩であってもよい。また、ラズベリーケトンの誘導体を用いることもできる。誘導体の種類は、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、例えば、ラズベリーケトンニコチネート、ラズベリーケトン−Ｄ−グルコシド（α及びβ体）、ラズベリーケトン−Ｄ−ガラクトシド（α及びβ体）、ラズベリーケトン−Ｄ−キシロシド（α及びβ体）、ラズベリーケトン−Ｄ−マルトシド（α及びβ体）等の、薬学的に許容されるエステル又は配糖体などが挙げられる。しわ又はたるみ改善用の皮膚外用剤、保湿用の皮膚外用剤、唇外用剤、及び創傷治癒促進用の外用剤の有効成分としては、ラズベリーケトンを用いるのが好ましい。

ラズベリーケトンは、ラズベリー由来のものであってもよく、合成品であってもよい。安全でかつ入手が容易である点で、ラズベリー由来のものが好ましい。ラズベリー由来のものを使用する場合は、ラズベリーの果実や葉の粉砕物（粉末を含む）を用いてもよく、ラズベリーの果実や葉の抽出物を用いてもよく、このラズベリー抽出物を各種クロマトグラフィー等を用いて精製したものを用いてもよい。ラズベリー抽出物は、例えば、ラズベリーの果実や葉の破砕物に５〜２０倍量の極性有機溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、1,3-ブチレンアルコール、アセトンなど）を添加して、室温で攪拌抽出し、不溶性固形分を除去することにより得られる。抽出液又は精製液は、そのまま用いてもよく、又は濃縮して用いてもよく、乾固物を用いてもよい。また、ラズベリーケトンは、（株）井上香料製造所、豊玉香料（株）等から市販されている。

本発明のしわ又はたるみ改善用皮膚外用剤中のラズベリーケトンの含有量は、０．００５〜０．０５重量％程度が好ましく 、０．００７５〜０．０１２５重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、ＩＧＦ−１濃度向上作用により、皮膚のしわ又はたるみが十分に改善され、かつ長時間にわたり十分なしわ又はたるみ改善作用が維持される。また、ラズベリーケトンの含有量が０．００７５〜０．０１２５重量％程度の場合に、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度が最大となり、より優れた皮膚のしわ又はたるみの改善効果が奏される。

（ＩＩ）保湿用皮膚外用剤
本発明の保湿用の皮膚外用剤は、ラズベリーケトンを有効成分として含む外用剤である。この外用剤は、ラズベリーケトンの皮膚中のＩＧＦ−１濃度向上作用を介して、皮膚の水分又は油分を増大させて、皮膚の乾燥や乾燥による荒れを改善する。その効果は、特に顔や唇の皮膚で顕著である。唇では、乾燥や荒れが改善されて平素の状態に戻るだけでなく、さらに艶や輝きまで出るようになる。また、本発明の保湿用皮膚外用剤は、皮膚の乾燥や乾燥による荒れの予防にも有効である。乾燥や荒れの改善には、乾燥や荒れの程度が軽くなること、及び全く乾燥や荒れが無くなることが含まれる。また、乾燥や荒れの予防には、乾燥や荒れの発生を回避又は抑制すること、及び乾燥又は荒れの程度の進行を抑制することが含まれる。改善及び予防の効果は、特に顔や唇の皮膚で顕著である。

本発明の保湿用皮膚外用剤中のラズベリーケトンの含有量は、０．００５〜０．０５重量％程度が好ましく 、０．００７５〜０．０１２５重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、ＩＧＦ−１濃度向上作用により、皮膚の乾燥又は荒れが十分に改善され、かつ長時間にわたり十分な皮膚の乾燥や荒れの改善作用が維持される。また、ラズベリーケトンの含有量が０．００７５〜０．０１２５重量％程度の場合に、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度が最大となり、より優れた皮膚の乾燥や荒れの改善効果が奏される。

（ＩＩＩ）育毛又は発毛用剤
本発明の育毛又は発毛用剤は、ラズベリーケトンを有効成分として含む剤である。この剤は、ラズベリーケトンの皮膚中のＩＧＦ−１濃度向上作用を介して、頭皮において発毛を促進し、育毛し、及び／又は養毛する。即ち、本発明において、育毛には養毛も含まれる。本発明の育毛又は発毛用剤は、薄毛、脱毛などの毛髪損傷の予防にも有効である。薄毛、脱毛などの毛髪損傷の予防には、毛髪損傷の発生を回避又は抑制すること、及び毛髪損傷の程度の進行を抑制することが含まれる。即ち、脱毛の抑制も育毛又は発毛に含まれる。
ラズベリーケトン又はその誘導体が、育毛又は発毛効果を有することは全く知られていない。むしろ、非特許文献１のように育毛効果はないとされている。

本発明の育毛又は発毛用剤中のラズベリーケトンの含有量は、０．００５〜０．０５重量％程度が好ましく 、０．００７５〜０．０１２５重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、ＩＧＦ−１濃度向上作用により、十分な育毛又は発毛効果があり、かつ長時間にわたり十分な育毛又は発毛作用が維持される。また、ラズベリーケトンの含有量が０．００７５〜０．０１２５重量％程度の場合に、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度が最大となり、より優れた育毛又は発毛効果が奏される。

（ＩＶ）創傷治癒促進用皮膚外用剤
本発明の創傷治癒促進用の皮膚外用剤は、ラズベリーケトンを有効成分として含む外用剤である。この外用剤は、ラズベリーケトンの皮膚中のＩＧＦ−１濃度向上作用を介して、皮膚の創傷又は損傷を治癒させる。本発明において、治癒には、完全回復の他に改善も含まれる。
本発明の創傷治癒促進用皮膚外用剤中のラズベリーケトンの含有量は、０．００５〜０．０５重量％程度が好ましく 、０．００７５〜０．０１２５重量％程度がより好ましい。上記範囲であれば、ＩＧＦ−１濃度向上作用により、十分な創傷治癒促進効果があり、かつ長時間にわたり十分な創傷治癒促進作用が維持される。また、ラズベリーケトンの含有量が０．００７５〜０．０１２５重量％程度の場合に、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度が最大となり、より優れた創傷治癒促進効果が奏される。

（Ｖ）剤型・製造方法
この項目では、上記説明した、本発明のしわ又はたるみの改善用皮膚外用剤、保湿用皮膚外用剤、育毛又は発毛剤、及び創傷治癒促進用皮膚外用剤の剤型及び製造方法について述べる。
本発明の各外用剤の剤型は特に限定されず、化粧品、医薬品、又は医薬部外品として採用される形態を制限なく採用できる。採用可能な剤型としては、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤等の医薬又は医薬部外品が挙げられる。また、例えば口紅、リップクリーム、リップグロス、化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、パック剤、ファウンデーション、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム、シャンプー、リンス、整髪料等のスキンケア用品あるいはメイクアップ用品等の化粧料も挙げられる。
本発明のしわ又はたるみ改善用皮膚外用剤は化粧品であることが好ましい。保湿用皮膚外用剤は化粧品であることが好ましい。創傷治癒促進用皮膚外用剤は医薬品であることが好ましい。

また、本発明の育毛又は発毛用剤の剤形としては、化粧品、医薬品、又は医薬部外品として採用される形態を制限なく採用できる。
医薬品又は医薬部外品である場合の投与形態としては、経口剤及び非経口剤の何れであってもよいが、非経口剤、中でも外用剤が好ましい。外用剤の剤型としては、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、又はパップ剤等が挙げられる。中でも、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤が好ましい。
また、化粧品としては、化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、パック剤、シャンプー、リンス、整髪料等が挙げられる。液体状である場合は、スプレー剤が好ましい。
本発明の剤は、上記の剤形に応じ、ラズベリーケトンに、例えば後述する基剤成分や添加剤等を加え、これら成分を混合すればよい。その際、公知の方法、例えば第１５改正の日本薬局方製剤総則等に記載の方法等に従い、又は該方法に準じて製造することができる。

本発明の剤が液剤の場合、ラズベリーケトンに、例えば溶剤（例えば、常水、精製水、生理食塩液、イソプロパノール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール４００等；以下、溶剤において同様である。）等を加え、混和溶解して液剤を製造することができる。

本発明の剤が懸濁剤の場合、ラズベリーケトンに、例えば懸濁化剤又は増粘剤（例えば、アラビアゴム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム等；以下、懸濁化剤又は増粘剤において同様である。）と精製水又は脂肪油（例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリーブ油、ダイズ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油、スクワラン等又はこれらの硬化油等；以下、脂肪油において同様である。）とを加え、ミキサー等で撹拌し、均質化して懸濁剤を製造することができる。

本発明の剤が乳剤の場合、ラズベリーケトンに、例えば乳化剤（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等；以下、乳化剤において同様である。）と精製水とを加え、ホモミキサー等で撹拌し、均質にして乳剤を製造することができる。

本発明の剤がクリーム剤の場合、ラズベリーケトンに、油性成分（例えば、流動パラフィンや白色ワセリン等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等；以下、高級アルコールにおいて同様である。）、水溶性高分子（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、高級脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ベヘニン酸、パルミチン酸、オレイン酸等）又は多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン又は１，３−ブチレングリコール等）と精製水等を加え、例えば加熱しながら乳化後、さらに撹拌しながら冷却することによりクリーム剤を製造することができる。

また、本発明の剤が軟膏剤の場合、例えば脂肪（例えば、豚脂、牛脂等）、脂肪油、ラノリン、ワセリン（例えば、白色ワセリン、黄色ワセリン等）、パラフィン、ろう（例えば、ミツロウ等）、樹脂、プラスチック（例えば、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末等）、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、若しくは懸濁化剤等をそのまま基剤とするか、又は例えば上記クリーム剤と同様に乳化したものを基剤とし、該基剤にラズベリーケトンを加え、混和して全質を均等にして軟膏剤を製造することができる。

また本発明の剤がゲル剤の場合は、基剤成分として、例えば水（例えば、精製水、蒸留水等）、高級アルコール又はゲル化剤〔例えば、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９４１；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製等）等〕などを用い、これら基剤成分と共にラズベリーケトンを加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造することができる。

また、本発明の剤がリニメント剤の場合、ラズベリーケトンを、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤、懸濁化剤等の添加剤又はそれらの混和物に加え、メントール等の精油成分を加え全体を均質な泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。

また、本発明の剤がローション剤の場合、ラズベリーケトンと、溶剤、乳化剤又は懸濁化剤等とを水性の液体に加え、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤又は懸濁化剤に、ラズベリーケトンを加え混和し、全体を均質にすることにより、ローション剤を製造することができる。

また、本発明の剤がパップ剤の場合は、ラズベリーケトンを例えばグリセリン、水（例えば、精製水、蒸留水等）などと混和し、メントール等の精油成分を加え、全体を均質な泥状とすることによりパップ剤を製造することができる。

化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、ハンドクリーム、パック剤、ファウンデーション、ボディソープ、洗顔剤、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等の化粧料も上記した例えば液剤、クリーム剤、ローション剤又はリニメント剤等に準じて製造することができる。
パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよく、また塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやクリームタイプであってもよい。

また、本発明の上記各剤には医薬品、医薬部外品又は化粧品等に使用できる任意の成分、例えば低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール等）、清涼剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ油、樟脳、ローズマリー油等）、湿潤剤・保湿剤（例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビット、トレハロース等）、芳香剤（例えば、サリチル酸メチル、ウイキョウ油、トウヒチンキ、ｄｌ−メントール等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）又は安定化剤（例えば、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム等）などを必要に応じて使用してもよい。
本発明の剤、特に育毛又は発毛剤は、ラズベリーケトン及び／又はその誘導体の他に、医薬品、医薬部外品又は化粧品に使用できる任意の有効成分を含むことができる。このような成分として、保湿剤、美白剤、抗炎症剤、他の育毛又は発毛剤（センブリエキス、カプサイシノイド、ミノキシジルなど）などが挙げられる。他の育毛又は発毛剤を併用することにより、異なる作用機序による相乗作用を期待できる。

（ＶＩ）唇外用剤
本発明の唇外用剤は、ラズベリーケトンを０．００５〜０．０５重量％程度含む外用剤である。この外用剤は、ラズベリーケトンを有効量含むために、唇の乾燥や荒れを改善し、艶又は輝きを増し、しわを改善する。また、唇の乾燥や荒れ、しわの予防にも有効である。ラズベリーケトンの含有量は、０．００７５〜０．０１２５重量％程度が好ましい。上記範囲であれば、ラズベリーケトンによる上記効果が十分に得られ、かつ長時間にわたり十分に唇の乾燥や荒れを改善し、艶又は輝きを増し、しわを改善する作用が維持される。また、ラズベリーケトンの含有量が０．００７５〜０．０１２５重量％程度の場合に、皮膚におけるＩＧＦ−１濃度が最大となり、これらの作用がより優れたものとなる。

外用剤の形態としては、口紅、リップクリーム、リップグロスなどが挙げられる。また、液状でも固形のスティックタイプでもよい。
口紅、リップクリーム、及びリップグロスには、これらに一般的に配合される保形剤、油分、粉体等を配合することができる。保形剤としては、ポリエチレンワックス、セレシンワックス、カルナバワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックスのようなワックスなどが挙げられる。
油分としては、上記の液状油分のほかに、例えば、スクワラン、流動パラフィン、ワセリンのような炭化水素油；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ベヘン酸のような高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、バチルアルコールのような高級アルコール；セチル−２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−オクチルドデシルミリステート、ネオペンチルグリコール−２−エチルヘキサノエート、トリオクタン酸グリセリド、テトラオクタン酸ペンタエリスリトール、イソプロピルミリステート、ミリスチルミリステート、トリオレイン酸グリセリドのようなエステル類；オリーブ油、アボガド油、ホホバ油、ヒマワリ油、サフラワー油、椿油、シア脂、マカデミアナッツ油、ミンク油、ラノリン、液状ラノリン、酢酸ラノリン、ヒマシ油のような油脂；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、高重合度のガム状ジメチルポリシロキサン、ポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、高重合度のガム状アミノ変性シリコーンのようなシリコーン系油分；パーフロロポリエーテル、パーフロロカーボンのようなフッ素油分等が挙げられる。

粉体としては、例えばタルク、カオリン、絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、ケイ酸アルミニウム、シリカ、硫酸バリウム、リン酸カルシウムのような無機粉末や、ナイロン粉末、セルロース粉末のような有機粉末のほか、各種顔料等が挙げられる。
その他、例えば酸化防止剤、紫外線吸収剤、紫外線遮蔽剤、防腐剤、保湿剤、染料等の慣用の添加剤を配合することができる。
ラズベリーケトンをこれらの成分と混合し、必要に応じて成形することにより、本発明の唇外用剤を調製することができる。

（ＶＩＩ）使用方法
本発明の皮膚外用剤、唇外用剤、及び外用剤である場合の育毛又は発毛剤は、通常、そのまま皮膚に塗布すればよい。またパップ剤の場合は、例えば支持体の織布又は不織布層側に塗布又は含浸させ、更にポリプロピレンフィルム等のライナーを添着した後、皮膚に適用できる。
本発明の皮膚外用剤、唇外用剤、及び外用剤である場合の育毛又は発毛剤の使用量は、使用者の体重、皮膚外用剤の形態、適用部位などに応じて任意に設定され得る。例えば、ラズベリーケトン含有量が０．００５重量％程度である場合１日２〜１０回程度、ラズベリーケトン含有量が０．０１重量％程度である場合１日１〜数回程度塗布すればよい。

使用対象は、特に限定されないが、しわ又はたるみの改善用皮膚外用剤では、顔の皮膚にしわ又はたるみを有する人が好ましい。また、保湿用皮膚外用剤では、顔、手足、唇などの皮膚が乾燥しまたは乾燥により荒れている人が好ましい。また、育毛又は発毛用剤では、頭髪が少なくなっている人や脱毛症の人が好ましい。また、創傷治癒促進剤は、皮膚に創傷を有する人が好ましい。また、唇外用剤は、唇の乾燥や荒れを有する人だけでなく、健常な唇を有する人に対しても予防効果があり、好適である。
また、本発明には、上記説明した各皮膚外用剤又は外用剤を顔、手足、唇、頭などの皮膚に塗布する、しわ又はたるみの改善方法、皮膚の水分の保持方法、育毛又は発毛方法、創傷の治癒促進方法、唇の乾燥や荒れの予防又は改善方法も包含される。また、本発明には、上記説明した育毛又は発毛剤を人に投与する育毛又は発毛促進方法も包含される。

実施例
以下に、実施例をあげて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
処方例１(液剤)
ラズベリーケトン０．００５ｇを９９％エタノール１０ｇに溶解し、さらに生理食塩水を加えて全量を１００ｇにした。
処方例２(液剤)
ラズベリーケトン０．０１ｇを、９９％エタノール１０ｇに溶解し、さらに生理食塩水を加えて全量を１００ｇにした。
処方例３(液剤)
ラズベリーケトン０．０５ｇを９９％エタノール１０ｇに溶解し、さらに生理食塩水を加えて全量を１００ｇにした。
処方例４(液剤)
ラズベリーケトン０．１ｇを９９％エタノール１０ｇに溶解し、さらに生理食塩水を加えて全量を１００ｇにした。
処方例５(スプレー剤)
ラズベリーケトン０．０１ｇ、９９％エタノール５０ｇ、精製水４９．９９ｇを混合した組成物を炭酸ガスとともにスプレー容器に充填してスプレー剤を得た。
処方例６（ローション剤）
ラズベリーケトン−Ｄ−グルコシド ０．０１ｇ
イソプロパノール ５ｇ
炭酸プロピレン ６ｇ
スクワラン ４ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６０．３ｇ
モノステアリン酸ソルビタン １．５ｇ
カルボキシポリマー ０．２ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ０．１ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
以上の成分に精製水を加えて全量を１００ｇにした。
比較処方例１(液剤)
９９％エタノール１０ｇに生理食塩水を加えて全量を１００ｇにした。
＜試験例１＞皮膚ＩＧＦ−１分泌促進効果

６匹のヘアレスマウスをラズベリーケトン投与群とコントロール群の２群（各群３匹）に分けた。ラズベリーケトン投与群には、処方例２の液剤を適量塗布し、コントロール群には、ラズベリーケトンを含まず、ラズベリーケトン以外の成分組成が処方例２の液剤と同じになるように調製した比較処方例１の液剤を適量塗布した。
３０分後に皮下組織をはさみで剥離して、１００ｍｇの皮膚全層を採取し、１ｍＬの１規定の酢酸に入れてホモジネートした。それを１０，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間遠心分離し、上清中のＩＧＦ−１濃度を酵素免疫法を用いて測定した。結果を図１に示す。
図１より、ラズベリーケトン０．０１重量％を含有する液剤の塗布により、皮膚組織中のＩＧＦ−１濃度がコントロール群に対して有意に上昇したことが分かる。
＜試験例２＞人の顔のしわ又はたるみの改善効果

顔にしわ又はたるみを持っているボランティア女性（３０〜４０才）を対象とし、グループ１（２０人）では、ラズベリーケトンを０．０１重量％含む処方例２の液剤を１日１回、１ｍＬずつ顔のしわ又はたるみがある箇所に塗布させた。またグループ２（１０人）はコントロール群として、比較処方例１の液剤を同様に塗布させた。これを１ヶ月間にわたって行った。
塗布前と塗布後との、皮膚のしわ又はたるみの症状の改善効果を、医師の写真判定により評価した。この結果を、下記の表１に示す。表１中の数値は、その症状改善効果が得られたと判定した人数を示す。

表１の結果より、ラズベリーケトン０．０１重量％を含有した液剤を塗布したグループ１では、顔のしわ又はたるみに対して著明な改善効果が認められた。また、本テストの条件として、使用テスト中に炎症や肌トラブルなどの好ましくない現象が現れた場合には、速やかにテストを中止することを明記していたが、本テストではこのような好ましくない反応が現れずテスト脱落者はなかった。すなわち、本発明のラズベリーケトンを含有した液剤を塗布することで、副作用や悪影響等なく安全に、著明なしわ、たるみの改善効果が得られることが示された。
＜試験例３＞人の唇の乾燥または荒れの改善効果

唇の乾燥や荒れを認める２９〜６２才の女性１０人に、０．０１重量％のラズベリーケトンを市販の口紅に含有させたものを、毎日３〜５回１４日間唇に塗ってもらい、乾燥やあれに対する効果を検討した。１４日後に、被験者が唇の状態の変化を判定した結果を以下の表２に示す。表２中の数値は、その変化があると回答した人数を示す。同じ被験者が複数の回答をしている場合もある。

また、全員が、唇がしっとりし、潤いと輝きが出たという感想を持った。これらの結果から、０．０１重量％のラズベリーケトンを含む口紅を使用することにより、唇の乾燥状態が改善され、しわが改善され、さらに外観上も潤いと輝きが出たことが分かる。なお、つっぱり感は主に唇の乾燥が原因であると考えられる。
＜試験例４＞皮膚ＩＧＦ−１分泌促進効果
２５匹のヘアレスマウスをラズベリーケトン投与の４群とコントロール群との合計５群に分けた。各群はマウス５匹からなる。ラズベリーケトン投与群には処方例１〜４の液剤を適量塗布し、コントロール群には比較処方例１の液剤を適量塗布した。３０分後に各群のマウスの皮下組織をはさみで剥離して、１００ｍｇの皮膚全層を採取し、蛋白分解酵素であるディスパーゼで１２時間処理し、真皮と表皮とを分離した。真皮は１ｍＬ、表皮は０．１ｍＬの１規定の酢酸に入れてそれぞれホモジネートした。それを１０，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間遠心分離し、上清中のＩＧＦ−１濃度を酵素免疫法で測定した。
結果を図２に示す。図２より、ラズベリーケトンを投与することにより、皮膚中ＩＧＦ−１濃度が有意に上昇することが分かる。特にラズベリーケトン濃度が０．００５〜０．０５重量％のとき、中でも０．０１重量％のときに皮膚ＩＧＦ−１濃度が高くなった。
＜試験例５＞人での抜け毛改善効果
脱毛、薄毛のボランティア男性（３０〜５０歳）１０人を１グループ５人の合計２グループに分けた。グループ１の人には処方例２の液剤を１日１回適量頭皮に塗布させた。グループ２の人には比較処方例１の液剤を１日１回適量頭皮に塗布させた。これを３ヶ月にわたり行った。
液剤の塗布開始前、塗布開始１ヶ月後、及び３ヶ月後に抜け毛の本数を測定した。抜け毛の本数は、４日間連続して洗髪し、２〜４日目の３日間の抜け毛を目の細かいメッシュで採取して数を数えた。さらに、塗布開始前に同様にして測定した３日間の抜け毛の数との比較により以下の基準で評価した。
＋＋＋：抜け毛本数が３０本以上減っており著しい効果を認めた。
＋＋ ：抜け毛本数が２０〜２９本減っており高い効果を認めた。
＋ ：抜け毛本数が１０〜１９本減っておりわずかな効果を認めた。
± ：抜け毛本数が１０本未満であるか、又は増加しており、効果がない。
各群について各人の評価を平均した結果を以下の表３に示す。

表３より、ラズベリーケトンを０．０１重量％含有する液剤を塗布したグループ１では、抜け毛に著明な効果が認められた。また、本テストの条件として、テスト中に炎症や肌トラブルなどの好ましくない現象が現れた場合は、速やかにテストを中止することを明記していたが、本テストではこのような好ましくない現象は現れず、テスト脱落者は無かった。即ち、ラズベリーケトンを含有する液剤などを塗布することで副作用や悪影響がなく、安全に、著明な抜け毛改善効果が得られることが示された。
＜試験例６＞人での発毛効果
市販品では全く効果の見られなかった脱毛、薄毛のボランティアの男性及び女性（１０〜５０歳）１０名に、ラズベリーケトンを０．０１重量％含む処方例５のスプレー剤を６ヶ月にわたり使用して貰った。使用方法は、１日１回適量を頭皮にスプレーする方法とした。
その結果、市販の発毛、育毛または養毛剤では全く効果の見られなかった１０名のうち５名において、著明な発毛効果が認められた。また、本テストの条件として、テスト中に炎症や肌トラブルなどの好ましくない現象が現れた場合は、速やかにテストを中止することを明記していたが、本テストではこのような好ましくない現象は現れず、テスト脱落者は無かった。即ち、ラズベリーケトンを含有するスプレー剤などを使用することで副作用や悪影響がなく、安全に、著明な発毛改善効果が得られることが示された。

本発明のラズベリーケトンを必須成分とする各剤は、細胞の分化や増殖を促す働きを持ち、また、ストレス等によって亢進するＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生を抑えるＩＧＦ−１の分泌を促進することにより、皮膚のしわ又はたるみの軽減、顔や唇の皮膚の乾燥や荒れの予防又は軽減、育毛又は発毛、創傷の改善又は治療などの効果を奏する。また、作用が穏やかで、副作用がなく、安全性が高い。

ラズベリーケトンによる皮膚全層中のＩＧＦ−１濃度増大効果を示す図である。 ラズベリーケトンによる表皮中及び真皮中のＩＧＦ−１濃度増大効果を示す図である。

Claims (3)

1. ラズベリーケトンを含む育毛又は発毛用剤。
2. インスリン様成長因子−１の分泌促進作用により育毛又は発毛を促進する請求項１に記載の剤。
3. ラズベリーケトンを全体に対して０．００５〜０．０５重量％含む請求項１又は２に記載の剤。

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