JP2008133231A - 光安定性が改善された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ベシル酸アムロジピンを長期間安定に含有することができ、かつ嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易である錠剤を提供すること。
【解決手段】ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する医薬組成物であって、ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、水溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する組成物により被覆されている医薬組成物。
【選択図】なし。

Description

本発明は、ベシル酸アムロジピン（日本医薬品一般的名称）の光による分解を抑制した医薬組成物に関する。

ベシル酸アムロジピンは、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、ベシル酸アムロジピンは、光や空気中の湿気の影響を受け易く、長期保存をする上で安定性に問題があることが知られている。そこで、その安定化を図るため、たとえば酸化鉄を含有する被覆剤で被覆した錠剤等が提案されている（特許文献１）。
しかしながら、錠剤を被覆すると高齢者等の嚥下機能の低下した患者には服用が困難である等の問題がある。
特開２００３−１０４８８８号公報

本発明の課題は、ベシル酸アムロジピンの光による分解を抑制でき、かつ嚥下困難な患者にも服用しやすい医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、ベシル酸アムロジピンを水不溶性高分子で被覆することにより所期の目的を達成する医薬組成物が得られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明によれば、
［１］ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する医薬組成物であって、ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、水溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する組成物により被覆されていることを特徴とする医薬組成物、
［２］被覆層内に酸化鉄、リボフラビン、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキからなる群の１種または２種以上を含むことを特徴とする［１］に記載の医薬組成物、
［３］［１］または［２］に記載の医薬組成物を、素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤を提供することができる。

本発明の医薬組成物によれば、光安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを長期間安定に維持することができ、かつ嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であり、服用のコンプライアンスの低下を防ことができる。

本発明において使用されるベシル酸アムロジピンの原末の平均粒子径（光散乱法による測定値）は、その医薬組成物を服用後、適度な速度で溶出させるために、好ましくは５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、被覆剤としてエチルセルロース、及びその分散液などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液などの水不溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。胃溶性高分子としては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などの胃溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。腸溶性高分子としては、メタアクリル酸コポリマーＬ、及びその分散液などの腸溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。水溶性高分子としてはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
なお、これら被覆剤の使用量は、生物学的利用率の低下を考慮し、ベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．１〜２重量部、好ましくは０．５〜１．５重量部である。
本発明において使用される賦形剤としてＤ−マンニトール等の糖アルコール類、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳糖、結晶セルロース、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
本発明において使用される結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等が挙げられる。
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等が挙げられ、なかでもクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
さらに、滑沢剤としてタルクやステアリン酸マグネシウム等を使用することができる。

ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３０５．４ｇ、トウモロコシ澱粉３５４．６ｇを流動造粒コーティング機（パウレック製：ＭＰ-０１）に投入し、エチルセルロース水分散液５８６．７ｇ、トリアセチン４４ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ、精製水６４５．４ｇを混合した液を噴霧し、コーティング粒子Ａを得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
トウモロコシ澱粉 ８．０
エチルセルロース水分散液（固形分） ４．０
トリアセチン １．０
Ｄ−マンニトール １．０
次に、Ｄ−マンニトール９０４ｇ、タルク６４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１９．２ｇを水３６４．８ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品１２３．４ｇに、先に得られたコーティング粒子Ａ２１ｇ、クロスポビドン８ｇ、トウモロコシ澱粉６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
Ｄ−マンニトール １１３．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
コーティング粒子Ａ ２１．０
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６

ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３０５．４ｇ、トウモロコシ澱粉３５４．６ｇを流動造粒コーティング機（パウレック製：ＭＰ-０１）に投入し、エチルセルロース水分散液５８６．７ｇ、トリアセチン４４ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ、黄色三二酸化鉄０．８８ｇ、精製水６４５．４ｇを混合した液を噴霧し、コーティング粒子Ｂを得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
トウモロコシ澱粉 ８．０
エチルセルロース水分散液（固形分） ４．０
トリアセチン １．０
Ｄ−マンニトール １．０
黄色三二酸化鉄 ０．０２
実施例１で得られた整粒品１２３．４ｇに、コーティング粒子Ｂ２１ｇ、クロスポビドン８ｇ、トウモロコシ澱粉６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを加え、実施例1と同様に下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
Ｄ−マンニトール １１３．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
コーティング粒子Ｂ ２１．０
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６

比較例１
ベシル酸アムロジピンの安定保持に関する比較実験に供するため、ベシル酸アムロジピン４２ｇ、Ｄ−マンニトール７６２ｇ、タルク４８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１４．４ｇを水２７３．６ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品４３３．２ｇにクロスポビドン２４ｇ、トウモロコシ澱粉１８ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．８ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６

比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６．５ｇをエタノール９０ｇと水 ９０ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３ｇとタルク０．５ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に比較例１で製造した素錠をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠とし、乾燥させて下記組成の錠剤を得た（１錠当たり１６４．０ｍｇ）。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１

試験例１（苛酷試験での錠剤中のベシル酸アムロジピン残存率）
（１）試験方法
実施例１、２及び比較例１で得た錠剤について各３０錠をとり、それぞれ開放したシャーレに収容し、光安定性試験機に入れ、３０００ルクスの条件下に保存した。保存開始から２００時間経過後、各錠剤中のベシル酸アムロジピンの残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ残存百分率[％]を算出し、下記の結果を得た。
保存開始時[％] ２００時間経過後[％]
実施例１ ９９．９２ ９９．４０
実施例２ ９９．９２ ９９．５４
比較例１ ９９．９１ ９９．３０
（２）上の結果から、本発明に係る実施例１、２の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、ベシル酸アムロジピンを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。

試験例２（口腔内崩壊試験）
（１）試験方法
実施例１、２及び比較例２で得た錠剤について、パネラー５人により口腔内崩壊試験を行った。それぞれの錠剤を口に含んでから錠剤の形状を感じなくなるまでの時間を「口腔内崩壊時間 [秒]」とし、下記の結果を得た。
口腔内崩壊時間［秒］
実施例１ ２８±７
実施例２ ３１±６
比較例２ １１３±１５
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１及び２の錠剤は、比較例２の錠剤と比べ迅速な口腔内崩壊時間を示し、嚥下困難な患者でも服用が容易であることが示された。

本発明によれば、光安定性に問題があるベシル酸アムロジピンを長期間安定に維持することができ、かつ嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であり服用のコンプライアンスの低下を防ぐことができる医薬組成物を医療現場に提供することができる。

Claims (3)

1. ベシル酸アムロジピンと製剤上の添加剤を含有する医薬組成物であって、ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、水溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する組成物により被覆されていることを特徴とする医薬組成物。
2. 被覆層内に酸化鉄、リボフラビン、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキからなる群の１種または２種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
3. 請求項１または２に記載の医薬組成物を、素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤。