JP2008133260A - Process for producing enamine and indole derivatives - Google Patents
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Abstract
【課題】短時間の反応で高い収率を得ることができるエナミンの製造方法および得られるエナミンを前駆体または中間体としたインドール誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】エナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させる。また、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させる。また、インドール誘導体の製造方法は、エナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させる。
【選択図】なし
The present invention provides a method for producing an enamine capable of obtaining a high yield in a short time reaction and a method for producing an indole derivative using the resulting enamine as a precursor or an intermediate.
In a method for producing enamine, 2-nitrotoluene or a derivative thereof and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal are heated and reacted in a reaction solvent in the presence of a tertiary amine. Preferably, the reaction is performed by irradiation with microwaves. Moreover, in the manufacturing method of an indole derivative, the enamine obtained by the manufacturing method of enamine is reduced and cyclized in the presence of a Raney nickel catalyst.
[Selection figure] None
Description
本発明は、エナミンおよびインドール誘導体の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a process for producing enamine and indole derivatives.
インドール誘導体は、例えば薬用や染料用等の幅広い用途がある。
例えば、海藻の一種である紅藻類の中のソゾ類に二次代謝物として含まれるブロモインドール化合物は、抗菌物質として院内感染を引き起こすＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する殺菌性や白血病ガン細胞に対する活性を持つものが報告されている。また、最近では、ソゾノハナからジブロモインドール誘導体も見出されている。これらインドール誘導体を上記の天然物から回収して商業化することは必ずしも実用的ではないため、合成によって工業的に生産することが考えられるが、このときに、製造コストが大きな課題となる。
Indole derivatives have a wide range of uses, for example, for medicinal purposes and dyes.
For example, bromoindole compounds contained as secondary metabolites in sozoes in red algae, a kind of seaweed, are bactericidal against MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) causing nosocomial infection as antibacterial substances and against leukemia cancer cells Those with activity have been reported. Recently, dibromoindole derivatives have also been found from Sozonohana. Since it is not always practical to recover these indole derivatives from the above-mentioned natural products and commercialize them, it can be considered to be industrially produced by synthesis, but at this time, the production cost becomes a major issue.
また、例えば、5,6-ジクロロインドールを、さらにN-メチル化し、最終的にマニッヒ反応を経て得られる5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンは、防汚剤として塗料に添加されて海洋船舶や海洋構造物、海水を使用する吸排水管の防汚塗料として使用されることが考える。この防汚塗料は、防汚特性、安全性、また海洋微生物による生分解性に優れる特長を有するものの、現状では価格が高く、その価格の高さにより、使用される用途が限定されている。したがって、広範囲にこの化合物を使用できるようにするためには、生産コストの削減が最も重要である。 In addition, for example, 5,6-dichloro-1-methylgramine obtained by further N-methylating 5,6-dichloroindole and finally undergoing Mannich reaction is added to the paint as an antifouling agent, and is used in marine vessels. It is considered to be used as an antifouling paint for intake and drainage pipes that use water, marine structures and seawater. Although this antifouling paint has features of antifouling properties, safety, and biodegradability by marine microorganisms, it is currently expensive and its use is limited due to its high price. Therefore, reduction of production costs is most important in order to be able to use this compound in a wide range.
インドール誘導体の合成は、種々の方法により行われる。このうち、２ニトリトルエンとＤＭＦＤＭＡ（N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）との反応で生成する、前駆体としての、下記式で示される構造をもつエナミン（エナミン誘導体）を還元、環化させることによって行われるＬＢ（Leimgruber-Ｂatcho）反応が、インドール環を形成する反応として優れている。また、このとき、例えば、5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンを合成する方法においては、N-メチル化およびマニッヒ反応の各工程では、９５％以上の高い収率が得られる。 Indole derivatives are synthesized by various methods. Of these, reduction and cyclization of enamine (enamine derivative) having a structure represented by the following formula as a precursor, which is generated by the reaction of 2-nitrotoluene and DMFDMA (N, N-dimethylformamide dimethyl acetal) The LB (Leimgruber-Batcho) reaction carried out by is excellent as a reaction for forming an indole ring. At this time, for example, in the method of synthesizing 5,6-dichloro-1-methylgramine, a high yield of 95% or more can be obtained in each step of N-methylation and Mannich reaction.
しかしながら、上記ＬＢ反応において、例えばインドール誘導体の前駆体エナミンである4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの合成を、4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンとＤＭＦＤＭＡを例えば4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンの１０倍当量程度の大量のＤＭＦ (ジメチルホルムアミド) を溶剤に用いて１００℃程度の温度で反応をさせて行う場合、９０％程度の収率を得るには２〜３日程度の長い反応時間を必要とする。このため、インドール誘導体の前駆体であるエナミンの製造コストがインドール誘導体の製造コストを大きく引き上げることになる。なお、このときの生成物の色は黒色に近いため、コスト削減のため反応温度を上げて反応時間を短くして透明に近い生成物を得ようすると、収率が５０％程度にまで下がってしまい、製造コストの一層の増加を来たす。 However, in the above LB reaction, for example, the synthesis of 4,5-dichloro-β- (N, N-dimethylamino) -2-nitrostyrene, which is the precursor enamine of indole derivative, is synthesized with 4,5-dichloro-2-nitrotoluene. And DMFDMA, for example, when the reaction is carried out at a temperature of about 100 ° C. using a large amount of DMF (dimethylformamide) about 10 times equivalent to 4,5-dichloro-2-nitrotoluene as a solvent, yield of about 90% It takes a long reaction time of about 2-3 days to obtain For this reason, the manufacturing cost of enamine which is a precursor of an indole derivative greatly raises the manufacturing cost of an indole derivative. In addition, since the color of the product at this time is close to black, when the reaction temperature is increased to shorten the reaction time to obtain a transparent product by reducing the reaction time, the yield decreases to about 50%. As a result, the manufacturing cost is further increased.
エナミンの製造方法に関して、例えば、極性溶媒の存在下または非存在下でポリハロゲン置換ニトロトルエンをジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることによりポリハロゲン置換インドールを製造する際に有用なポリハロゲン置換-β-ジアルキルアミノスチレン体誘導体を得る方法が開示されている（特許文献１参照）。
しかしながら、上記方法は、ポリハロゲン置換ニトロトルエンに対して当量比で５倍以上の大量のＤＭＦが溶剤として必要であり、また、反応時間も２０時間を要し、エナミンの製造方法として、必ずしも十分に改善されたものではない。
With respect to the process for producing enamines, for example, polyhalogen-substituted-β-dialkyls useful in the production of polyhalogen-substituted indoles by reacting polyhalogen-substituted nitrotoluenes with dimethylformamide dialkyl acetals in the presence or absence of polar solvents. A method for obtaining an aminostyrene derivative is disclosed (see Patent Document 1).
However, the above method requires a large amount of DMF 5 times or more in an equivalent ratio with respect to polyhalogen-substituted nitrotoluene as a solvent, and also requires a reaction time of 20 hours. It is not an improvement.
また、例えば、インドール酸類の製造方法の発明において、ＤＭＦを溶媒として、２−クロロ−６−ニトロトルエンにＤＭＦＤＭＡを反応させて中間体を製造する例が示されている（特許文献２参照）。得られる中間体は、エナミン１部と、エナミン構造中の３級アミンの、２重結合炭素に結合していない方の２つの炭化水素基が窒素原子を挟んで環化してピロール化したもの６部の混合物であり、この場合、いずれの中間体もそのままインド−ル酸類の中間原料として使用される。この中間体の製造方法は、反応温度１１０℃で６８時間反応させることにより、８７％の収率が得られるとされており、またこのときさらに、反応系にピロリジンをＤＭＦＤＭＡと同一当量加えることにより、反応を３時間で終了し、定量的に上記２種類の中間体を得ることができるとされている。ここでいう「定量的」の意味は定かではない。
しかしながら、上記特許文献１，２に開示されたエナミンの製造方法は、いずれも反応時間としておおむね数十時間を必要とし、いまだ大幅な改善が図られたものではない。このため、製造コストの大幅な削減効果は期待できない。また、反応時間が長いと、副反応により生成物が黒色に着色し、上記したように、インドール誘導体の透明化の求めに応えることができない。
なお、特許文献２のピロリジンを加えて中間体を製造する例については、上記のように反応に依然として３時間を必要とするとともに、得られる収率が明らかではなく、また、中間体混合物のうちエナミンの比率が著しく低い。
However, the enamine production methods disclosed in Patent Documents 1 and 2 all require several tens of hours as a reaction time, and have not yet been significantly improved. For this reason, the significant reduction effect of manufacturing cost cannot be expected. In addition, if the reaction time is long, the product is colored black due to the side reaction, and as described above, it is impossible to meet the demand for transparency of the indole derivative.
In addition, about the example which adds the pyrrolidine of patent document 2 and manufactures an intermediate body, while still requiring 3 hours for reaction as mentioned above, the yield obtained is not clear, and also among intermediate compound mixtures The enamine ratio is significantly low.
本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、短時間の反応で高い収率を得ることができるエナミンの製造方法および得られるエナミンを前駆体または中間体としたインドール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above problems, and a method for producing enamines capable of obtaining a high yield in a short reaction and a method for producing indole derivatives using the resulting enamines as precursors or intermediates The purpose is to provide.
本発明に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させることを特徴とする。 The enamine production method according to the present invention is characterized in that 2-nitrotoluene or a derivative thereof and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal are heated and reacted in a reaction solvent in the presence of a tertiary amine.
また、本発明に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、前記２−ニトロトルエン誘導体が4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンであることを特徴とする。 The enamine production method according to the present invention is preferably characterized in that the 2-nitrotoluene derivative is 4,5-dichloro-2-nitrotoluene.
また、本発明に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させることを特徴とする。 In addition, the method for producing enamine according to the present invention is preferably characterized by reacting by irradiation with microwaves.
また、本発明に係るインドール誘導体の製造方法は、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させることを特徴とする。 The method for producing an indole derivative according to the present invention is characterized in that enamine obtained by the above-mentioned enamine production method is reduced and cyclized in the presence of a Raney nickel catalyst.
本発明に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加熱して反応させるため、短時間の反応で高い収率を得ることができる。
また、本発明に係るインドール誘導体の製造方法は、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、還元、環化させるため、上記エナミンの製造方法の効果を好適に得ることができる。
The method for producing enamine according to the present invention is such that 2-nitrotoluene or a derivative thereof and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal are heated and reacted in the reaction solvent in the presence of a tertiary amine. High yields can be obtained.
In addition, the method for producing an indole derivative according to the present invention reduces and cyclizes the enamine obtained by the above-mentioned enamine production method in the presence of a Raney nickel catalyst, so that the effects of the above-mentioned enamine production method can be suitably obtained. .
本発明の好適な実施の形態（以下、本実施の形態例という。）について、以下に説明する。 A preferred embodiment of the present invention (hereinafter referred to as this embodiment) will be described below.
本実施の形態例に係るエナミンの製造方法は、反応溶媒中で、３級アミン存在下、２−ニトロトルエンまたはその誘導体と、ＤＭＦＤＭＡ（N，N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を加熱して反応させるものである。 In the method for producing enamine according to the present embodiment, 2-nitrotoluene or a derivative thereof and DMFDMA (N, N-dimethylformamide dimethyl acetal) are heated and reacted in the presence of a tertiary amine in a reaction solvent. It is.
ここで、反応溶媒は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドンのような非プロトン溶媒、メタノール、エタノールあるいはイソプロパノールのような脂肪族アルコール等の極性溶媒を用いることができるが、これに限定するものではない。 Here, the reaction solvent is an aprotic solvent such as DMF (dimethylformamide), dimethylacetamide, diethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone, or a polar solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. However, the present invention is not limited to this.
また、３級アミンは、触媒として用いるものであり、特に限定するものではないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N，N-ジメチルアニリン、N，N-ジエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン(
ＤＡＢＣＯ)、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＮ）等を好適に用いることができる。
なお、３級アミン以外のアミンを使用することを排除するものではない。
The tertiary amine is used as a catalyst, and is not particularly limited. However, trimethylamine, triethylamine, triethanolamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylamine, 1,4-diazabicyclo [2 , 2,2] octane (
DABCO), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] -5-nonene (DBU), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBN) and the like can be suitably used. .
The use of amines other than tertiary amines is not excluded.
また、２−ニトロトルエン誘導体は、特に限定するものではなく、例えば、4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエン、4,5-ジブロモ-2-ニトロトルエン等を用いることができるが、このうちの4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンは最終生成物であるインドール誘導体との関係で好ましいもののひとつである。 Further, the 2-nitrotoluene derivative is not particularly limited, and for example, 4,5-dichloro-2-nitrotoluene, 4,5-dibromo-2-nitrotoluene and the like can be used. -Dichloro-2-nitrotoluene is one of preferred in relation to the indole derivative which is the final product.
エナミンの製造は、例えば、２−ニトロトルエンまたはその誘導体１００部に対し、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール５８部〜２００部、反応溶媒を５００部〜２０００部、３級アミン１部〜５０部を配合し、反応温度８０℃〜１６０℃で反応させる。 For example, enamine is produced by mixing 58 parts to 200 parts of dimethylformamide-dimethylacetal, 500 parts to 2000 parts of a reaction solvent, and 1 part to 50 parts of a tertiary amine with respect to 100 parts of 2-nitrotoluene or a derivative thereof. The reaction is carried out at a reaction temperature of 80 ° C to 160 ° C.
上記の本実施の形態例に係るエナミンの製造方法によれば、従来の方法に比べて短い反応時間で高い収率でエナミンを得ることができる。また、得られるエナミンは純度が高く透明性に優れる。また、これにより、エナミンの製造コストが低減される。 According to the enamine production method according to the above embodiment, enamine can be obtained in a high yield in a shorter reaction time than in the conventional method. In addition, the enamine obtained is highly pure and excellent in transparency. This also reduces the production cost of enamine.
また、本実施の形態例に係るエナミンの製造方法は、好ましくは、マイクロ波を照射して反応させる。
マイクロ波の照射条件は、特に限定するものではないが、例えば、商用周波数である９１５ＭＨｚや２．４５ＧＨｚの周波数を使用して、1分〜３０分照射する。このとき、反応温度は１００℃〜１６０℃となる。
これにより、例えば１０分以下程度のより短かい反応時間で例えば８４％以上の収率でエナミンを得ることができる。
In the enamine production method according to this embodiment, the reaction is preferably performed by irradiation with microwaves.
Although the microwave irradiation conditions are not particularly limited, for example, irradiation is performed for 1 to 30 minutes using a commercial frequency of 915 MHz or 2.45 GHz. At this time, the reaction temperature is 100 ° C to 160 ° C.
Thereby, enamine can be obtained with a yield of, for example, 84% or more in a shorter reaction time of, for example, about 10 minutes or less.
また、本実施の形態例に係るインドール誘導体の製造方法は、好ましくは、上記のエナミンの製造方法により得られるエナミンをラネーニッケル触媒存在下、例えば水蒸気雰囲気下、室温で、還元、環化させるものである。
これにより、例えば亜鉛粉末を用いた酢酸水溶液中、８５℃で反応させた場合に比べて、高い収率を得ることができる。
なお、本実施の形態例に係るエナミンの製造方法によって得られるエナミンを前駆体または中間体として上記の製造方法以外の方法によってインドール誘導体を製造する場合も、当然に本実施の形態例に係るエナミンの製造方法の効果を得ることができる。
インドール誘導体の種類は、特に限定するものではないが、例えば、前記したように、4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレン（エナミン）を、還元環化して得られる5,6-ジクロロインドールを、さらにＮ−メチル化し、最終的にマニッヒ反応により得られる5,6-ジクロロ-１-メチルグラミンは、防汚剤として塗料に添加されて海洋船舶や海洋構造物、海水を使用する吸排水管の防汚塗料として好適である。
In addition, the method for producing an indole derivative according to the present embodiment preferably comprises reducing and cyclizing enamine obtained by the above-mentioned enamine production method in the presence of a Raney nickel catalyst, for example, in a steam atmosphere at room temperature. is there.
Thereby, a high yield can be obtained compared with the case where it is made to react at 85 degreeC, for example in the acetic acid aqueous solution which used zinc powder.
Even in the case where an indole derivative is produced by a method other than the above production method using the enamine obtained by the enamine production method according to the present embodiment as a precursor or an intermediate, naturally, the enamine according to the present embodiment is used. The effect of this manufacturing method can be obtained.
The type of indole derivative is not particularly limited. For example, as described above, 4,5-dichloro-β- (N, N-dimethylamino) -2-nitrostyrene (enamine) is reduced by cyclization. 5,6-dichloroindole obtained in this way is further N-methylated, and finally 5,6-dichloro-1-methylgramine obtained by Mannich reaction is added to the paint as an antifouling agent, and is used in marine ships and marine It is suitable as an antifouling paint for intake and drainage pipes that use structures and seawater.
実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに説明する。なお、本発明は、以下に説明する実施例に限定されるものではない。 The present invention will be further described with reference to examples and comparative examples. In addition, this invention is not limited to the Example demonstrated below.
＜4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの合成＞
（実施例１）
攪拌子を入れた二口反応管に4,5-ジクロロ-2-ニトロトルエンを０．５ｇ加え、蒸留精製しＤＭＦ３．３ｇに溶解した。次にトリエチルアミンを０．１ｇ、ＤＭＦＤＭＡを０．７５ml（２．５ｅｑ）の順に加え、攪拌しながらオイルバス１１０℃で３時間反応させた。反応は途中ＴＬＣ（Thin-Layer Chromatography）で追跡し、反応終了後、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて抽出した。3回水洗後、無水MgSO4で乾燥した。乾燥後、ろ過・濃縮し、ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、目的物の結晶を単離した。その後、ヘキサン溶液を濃縮した後、再度ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、最初に得た結晶と合わせて0.５９gを得た。4,5-ジクロロ-β-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ニトロスチレンの収率は９３％だった。アミンの種類、反応時間および収率を表１に示す。
（実施例２〜実施例４）
触媒であるトリエチルアミンを他の３級アミンに代えたほかは、実施例１と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例１と同じく表１に示した。
<Synthesis of 4,5-dichloro-β- (N, N-dimethylamino) -2-nitrostyrene>
(Example 1)
0.5 g of 4,5-dichloro-2-nitrotoluene was added to a two-necked reaction tube containing a stir bar, purified by distillation, and dissolved in 3.3 g of DMF. Next, 0.1 g of triethylamine and 0.75 ml (2.5 eq) of DMFDMA were added in this order, and the mixture was reacted at 110 ° C. for 3 hours with stirring. The reaction was followed by TLC (Thin-Layer Chromatography) during the process. After the reaction was completed, the reaction product was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. After washing 3 times with water, it was dried over anhydrous MgSO 4 . After drying, filtration and concentration were performed, and decantation was performed using hexane to isolate the target crystal. Then, after concentrating a hexane solution, it decanted again using hexane, and it combined with the crystal | crystallization obtained initially, and obtained 0.59g. The yield of 4,5-dichloro-β- (N, N-dimethylamino) -2-nitrostyrene was 93%. Table 1 shows the amine type, reaction time and yield.
(Example 2 to Example 4)
The experiment was performed under the same conditions as in Example 1 except that triethylamine as a catalyst was replaced with another tertiary amine. The results are shown in Table 1 as in Example 1.
（比較例）
触媒であるトリエチルアミン等の３級アミンを加えなかったほかは、実施例１と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例１と同じく表１に示した。
(Comparative example)
The experiment was performed under the same conditions as in Example 1 except that a tertiary amine such as triethylamine as a catalyst was not added. The results are shown in Table 1 as in Example 1.
（実施例５）
攪拌子を入れた二口反応管に4,5-ジクロロ-2-ニトロ-トルエンを０．５ｇ加え、蒸留精製しＤＭＦ３．３ｇに溶解した。次にトリエチルアミンを０．１ｇ、ＤＭＦＤＭＡを０．７５ｇの順に加え、攪拌しながら反応温度を１１０℃に保持するように断続的にマイクロ波照射を行った（定格出力650W）。反応はTLCで追跡し、反応終了後、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチを用いて抽出した。酢酸エチル層を3回水洗後、無水MgSO4で乾燥した。乾燥後、ろ過・濃縮し、ヘキサンを用いてデカンテーションを行い、目的物の結晶を単離した。このとき、ヘキサン溶液に目的物が多少存在しているので、濃縮して再度ヘキサンを用いてデカンテーションを行い全目的物を得た。結果は、表２に示した。なお、表２中、反応時間は、マイクロ波の照射を停止した時間も含む。
（実施例６〜実施例８）
触媒であるトリエチルアミンを他の３級アミンに代えたほかは、実施例５と同様の条件で実験を行った。結果は、実施例５と同じく表２に示した。
(Example 5)
0.5 g of 4,5-dichloro-2-nitro-toluene was added to a two-necked reaction tube containing a stir bar, purified by distillation, and dissolved in 3.3 g of DMF. Next, 0.1 g of triethylamine and 0.75 g of DMFDMA were added in this order, and microwave irradiation was performed intermittently so as to maintain the reaction temperature at 110 ° C. while stirring (rated output 650 W). The reaction was followed by TLC. After the reaction was completed, the reaction product was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed 3 times with water and dried over anhydrous MgSO 4 . After drying, filtration and concentration were performed, and decantation was performed using hexane to isolate the target crystal. At this time, since the desired product was present in the hexane solution, the product was concentrated and decanted again with hexane to obtain the entire desired product. The results are shown in Table 2. In Table 2, the reaction time includes the time when microwave irradiation was stopped.
(Example 6 to Example 8)
The experiment was performed under the same conditions as in Example 5 except that the catalyst, triethylamine, was replaced with another tertiary amine. The results are shown in Table 2 as in Example 5.
＜４，５−ジクロロインドールの合成＞
（実施例９）
容量５０ｍｌのオートクレーブに、４，５−ジクロロ−β−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)−２−ニトロスチレン０．５ｇ、触媒としてラネーニッケル触媒（日揮化学製 １５４Ｄタイプ この触媒を最初にメタノールにて水を除去し、メタノールをさらにイソプロパノールに置換し、最終的にトルエンにてイソプロパノールを完全に置換したもの）０．１ｇおよびトルエン１０ｍｌを加え、オートクレーブ内を窒素ガスにて５回、水素ガスにて５回置換した後、水素圧力１MＰａまで水素を挿入した後、反応温度８０℃にて、６０分反応させた。ついで、室温まで冷却した後、水素を放出し窒素ガスにて内部を5回置換した。得られた反応液を吸引ろ過して触媒を除いた後、トルエンを留去し、シクロヘキサンにて再結晶して、４，５−ジクロロインドール０．３２ｇ（収率８９％）を得た。
<Synthesis of 4,5-dichloroindole>
Example 9
In an autoclave with a capacity of 50 ml, 0.5 g of 4,5-dichloro-β- (N, N-dimethylamino) -2-nitrostyrene and Raney nickel catalyst as a catalyst (154D type, manufactured by JGC Chemical Co., Ltd.) The methanol was further replaced with isopropanol, and finally the isopropanol was completely replaced with toluene. 0.1 g and 10 ml of toluene were added, and the inside of the autoclave was 5 times with nitrogen gas and 5 times with hydrogen gas. After the replacement, the hydrogen was inserted up to a hydrogen pressure of 1 MPa, and then reacted at a reaction temperature of 80 ° C. for 60 minutes. Then, after cooling to room temperature, hydrogen was released and the interior was replaced with nitrogen gas five times. The resulting reaction solution was suction filtered to remove the catalyst, and then toluene was distilled off and recrystallized from cyclohexane to obtain 0.32 g of 4,5-dichloroindole (yield 89%).
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2007
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