JP2008127241A - Water-dispersible particles and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
【課題】表層に極性官能基を有すると同時に、必要に応じて特定の官能基を提示することにより分散溶媒を選択できる粒子を提供すること。
【解決手段】少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で被覆されている、有機溶媒分散性粒子であり、粒子は平均粒径１〜７０ｎｍのナノ粒子であり、無機酸化物粒子、磁性粒子からなる。
【選択図】図１Disclosed is a particle having a polar functional group on a surface layer, and at the same time, presenting a specific functional group as required to select a dispersion solvent.
In a molecule having at least two polar functional groups, one or two polar functional groups are in a free form, and at least one other polar functional group is protected from a molecule protected with a protecting group. The organic solvent dispersible particles are coated with a dispersant, and the particles are nanoparticles having an average particle diameter of 1 to 70 nm, and are composed of inorganic oxide particles and magnetic particles.
[Selection] Figure 1
Description
本発明は、有機溶媒分散性粒子から調製される水分散性粒子、およびその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、フェライト（酸化鉄）などの粒子を分散剤で被覆することにより粒子表層に極性基を有する水分散性磁性ナノ粒子、およびその製造方法に関する。 The present invention relates to water-dispersible particles prepared from organic solvent-dispersible particles and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to water-dispersible magnetic nanoparticles having a polar group on a particle surface layer by coating particles such as ferrite (iron oxide) with a dispersant, and a method for producing the same.
磁性ナノ粒子は無機物であるため、有機溶媒にも水にも分散しない。磁性ナノ粒子の磁気特性を機能性材料として活かすためには、溶媒分散性の獲得が重要となる。特に、ライフサイエンス分野における水分散性フェライト粒子の応用展開は、非特許文献１に記載されている。非特許文献１には、マイクロメーターサイズのラテックス粒子の応用に関する論文が掲載されている。これらの論文には、磁気的キャリア粒子に選択的にタンパク質を結合させ、タンパク質の特異的な認識を利用した分離技術や、薬物に磁気力を作用させて輸送することが述べられている。また、これらの磁気粒子は、核磁気共鳴における緩和を速めることによりＭＲＩ画像を鮮明化することが可能である。さらには、フェライトの電磁波によって発熱する性質を利用して患部の局所加熱（温熱療法）に用いられることが報告されている。 Since magnetic nanoparticles are inorganic, they are not dispersed in organic solvents or water. In order to utilize the magnetic properties of magnetic nanoparticles as a functional material, it is important to obtain solvent dispersibility. In particular, Non-Patent Document 1 describes application development of water-dispersible ferrite particles in the life science field. Non-Patent Document 1 contains a paper on the application of micrometer-sized latex particles. These papers describe a separation technique that selectively binds proteins to magnetic carrier particles and uses specific recognition of the proteins, and that the drugs are transported by applying a magnetic force. Also, these magnetic particles can sharpen MRI images by accelerating the relaxation in nuclear magnetic resonance. Furthermore, it has been reported that it is used for local heating (thermotherapy) of the affected area by utilizing the property of ferrite that generates heat by electromagnetic waves.
また、特許文献1には、水溶液中の有機物質の存在下でフェライトを生成させることにより、有機物質とフェライトとが強く結合した結合体を得る方法が記載されている。この方法は、有機物質表面の親水性基にフェライトをエピタキシャル的に形成させ、有機物質とフェライトとの間の直接の結合を得るものである。 Patent Document 1 describes a method of obtaining a bonded body in which an organic substance and ferrite are strongly bonded by generating ferrite in the presence of the organic substance in an aqueous solution. In this method, ferrite is formed epitaxially on the hydrophilic group on the surface of the organic material to obtain a direct bond between the organic material and the ferrite.
また、特許文献２には、核磁気共鳴における緩和を速めてＭＲＩ画像を鮮明化するための有機物質とフェライトとの結合粒子の製造法が記載されている。この製造法は、アルカリを用いて５０℃から１２０℃の鉄塩溶液から粒子を沈殿させ、その沈殿に対して分散安定化物質として複数のカルボキシ基を持つ脂肪族の物質を添加し粒子に結合させている。この方法では、脂肪族の有機物質の持つ複数のカルボキシル基を有機物質とフェライトとの結合に用いる。 Further, Patent Document 2 describes a method for producing a binding particle of an organic substance and ferrite for accelerating relaxation in nuclear magnetic resonance and sharpening an MRI image. In this production method, particles are precipitated from an iron salt solution at 50 ° C. to 120 ° C. using an alkali, and an aliphatic substance having a plurality of carboxy groups is added to the precipitate as a dispersion stabilizing substance to bind to the particles. I am letting. In this method, a plurality of carboxyl groups of an aliphatic organic material are used for bonding the organic material and ferrite.
さらに、特許文献３には、細胞内生体巨大分子に対して特異的に結合させ、外部磁界の作用により巨大分子を分離することのできる磁性ナノ粒子が記載されている。これは、磁性ナノ粒子にデキストランなどの生体適合性の基質を結合させ、次に、リンカー結合部位を結合させ、このリンカーを介して核酸、ペプチド、タンパク質を結合させた磁性ナノ粒子である。 Furthermore, Patent Document 3 describes magnetic nanoparticles that can be specifically bound to intracellular biomacromolecules and can be separated by the action of an external magnetic field. This is a magnetic nanoparticle in which a biocompatible substrate such as dextran is bound to a magnetic nanoparticle, a linker binding site is then bound, and a nucleic acid, peptide, or protein is bound via this linker.
上記した通り、有機物質と磁性体であるフェライトとを結合させた複合材料は、多くの用途を有することから、これらの複合材料における有機物質とフェライトとの結合をより安定なものにするとともに、より扱い易いものにすることが切望されている。例えば、使用条件下において安定した結合を保つと同時に、必要に応じて特定の官能基を提示することにより、分散溶媒を選択できる磁性ナノ粒子を構築することが望まれている。即ち、本発明は、表層に極性官能基を有すると同時に、必要に応じて特定の官能基を提示することにより分散溶媒を選択できる粒子を提供することを解決すべき課題とした。本発明はさらに、表層に極性官能基を有し、水分散性を有する粒子を提供することを解決すべき課題とした。 As described above, the composite material in which the organic substance and the magnetic ferrite are bonded has many uses, so that the bond between the organic substance and ferrite in these composite materials becomes more stable, It is anxious to make it easier to handle. For example, it is desired to construct magnetic nanoparticles capable of selecting a dispersion solvent by maintaining a stable bond under use conditions and simultaneously presenting a specific functional group as required. That is, an object of the present invention is to provide particles that have a polar functional group on the surface layer and can select a dispersion solvent by presenting a specific functional group as required. Another object of the present invention is to provide particles having a polar functional group on the surface layer and water dispersibility.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、極性官能基を保護基でマスクした分散剤を用いてフェライトを被覆して有機溶媒分散性の磁性ナノ粒子を製造し、その後、保護基の脱保護反応を行い、マスクしていた極性官能基を粒子表面に提示することによって水分散性の磁性ナノ粒子を得ることができることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention manufactured ferrite nanoparticles with a dispersant using a polar functional group masked with a protective group to produce organic solvent-dispersible magnetic nanoparticles, It was found that water-dispersible magnetic nanoparticles can be obtained by deprotecting the protecting group and presenting the masked polar functional group on the particle surface. The present invention has been completed based on these findings.
即ち、本発明によれば、少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で被覆されている、有機溶媒分散性粒子が提供される。 That is, according to the present invention, one or two polar functional groups are free in a molecule having at least two polar functional groups, and at least one other polar functional group is protected with a protecting group. Organic solvent dispersible particles are provided that are coated with a dispersant consisting of a molecule comprising:
好ましくは、本発明の粒子は、平均粒径１〜７０ｎｍのナノ粒子である。
好ましくは、本発明の粒子は、無機酸化物粒子である。
好ましくは、本発明の粒子は、磁性粒子である。
Preferably, the particles of the present invention are nanoparticles having an average particle size of 1 to 70 nm.
Preferably, the particles of the present invention are inorganic oxide particles.
Preferably, the particles of the present invention are magnetic particles.
好ましくは、分散剤は、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、カルボン酸アミド基、スルホン基、ホスホン酸基、及び、ホスフィン酸基、アミノオキシ基、カルボキシヒドラジン基、ヒドラジン基、アジド基、アルデヒド基のいずれかを有する分子からなる分散剤である。
好ましくは、分散剤は、炭素数２〜５０００の分子からなる分散剤である。
好ましくは、分散剤は、２〜５０００個のエチレングルコール繰り返し単位を分子構造中に有する分子からなる分散剤である。
Preferably, the dispersant is an amino group, carboxyl group, thiol group, maleimide group, carboxylic acid amide group, sulfone group, phosphonic acid group, and phosphinic acid group, aminooxy group, carboxyhydrazine group, hydrazine group, azide group. And a dispersant composed of molecules having any of aldehyde groups.
Preferably, the dispersant is a dispersant composed of molecules having 2 to 5000 carbon atoms.
Preferably, the dispersant is a dispersant composed of molecules having 2 to 5000 ethylene glycol repeating units in the molecular structure.
好ましくは、分散剤は、ｔ―ブトキシカルボニル基（Boc）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz）、又はフタルイミド基（Pht）から選択される保護基でアミノ基が保護されている、天然又は非天然のアミノ酸である。 Preferably, the dispersant is a protecting group selected from a t-butoxycarbonyl group (Boc), a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), a benzyloxycarbonyl group (Cbz), or a phthalimide group (Pht). A natural or non-natural amino acid in which the amino group is protected.
好ましくは、分散剤は、下記式（１）で表される分子からなる分散剤である。
（Ｘ）m−Ｌ−（Ｙ−Ｚ）n （１）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは（ｍ＋ｎ）価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示し、ｍは１又は２を示し、ｎは１から５の整数を示し、ｍが２の場合、２個のＸは互いに同一でも異なるものでもよく、ｎが２以上の場合、ｎ個のＹ−Ｚは互いに同一でも異なるものでもよい。）
Preferably, the dispersant is a dispersant composed of molecules represented by the following formula (1).
(X) m -L- (Y-Z) n (1)
(In the formula, X represents a polar functional group, L represents a (m + n) -valent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a polar functional group) Represents a protecting group, m represents 1 or 2, n represents an integer of 1 to 5, and when m is 2, two Xs may be the same or different from each other, and when n is 2 or more, n YZ may be the same as or different from each other.)
本発明の別の側面によれば、上記した本発明の粒子の分散剤の保護基を脱離することにより得られる、水分散性粒子が提供される。 According to another aspect of the present invention, there are provided water-dispersible particles obtained by removing the protecting group of the dispersant for the particles of the present invention described above.
本発明のさらに別の側面によれば、少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で粒子を被覆する工程を含む、有機溶媒分散性粒子の製造方法が提供される。 According to yet another aspect of the present invention, in a molecule having at least two polar functional groups, one or two polar functional groups are in a free form, and the other at least one polar functional group is a protecting group. There is provided a method for producing organic solvent-dispersible particles, which comprises the step of coating the particles with a dispersant comprising a molecule protected with.
本発明のさらに別の側面によれば、（１）少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で粒子を被覆する工程、及び（２）工程（１）で得られた粒子の分散剤の保護基を脱離する工程を含む、水分散性粒子の製造方法が提供される。 According to still another aspect of the present invention, (1) in a molecule having at least two polar functional groups, one or two polar functional groups are in a free form, and at least one other polar functional group Is a water dispersibility comprising a step of coating particles with a dispersing agent comprising a molecule protected by a protecting group, and a step of (2) removing the protecting group of the dispersing agent of the particle obtained in step (1). A method for producing particles is provided.
本発明のさらに別の側面によれば、下記式（１）で表される分子からなる分散剤が提供される。
（Ｘ）m−Ｌ−（Ｙ−Ｚ）n （１）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは（ｍ＋ｎ）価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示し、ｍは１又は２を示し、ｎは１から５の整数を示し、ｍが２の場合、２個のＸは互いに同一でも異なるものでもよく、ｎが２以上の場合、ｎ個のＹ−Ｚは互いに同一でも異なるものでもよい。）
According to still another aspect of the present invention, there is provided a dispersant comprising a molecule represented by the following formula (1).
(X) m -L- (Y-Z) n (1)
(In the formula, X represents a polar functional group, L represents a (m + n) -valent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a polar functional group) Represents a protecting group, m represents 1 or 2, n represents an integer of 1 to 5, and when m is 2, two Xs may be the same or different from each other, and when n is 2 or more, n YZ may be the same as or different from each other.)
好ましくは、下記式（２）で表される分子からなる分散剤が提供される。
Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｚ （２）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは２価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示す）
Preferably, the dispersing agent which consists of a molecule | numerator represented by following formula (2) is provided.
X-L-Y-Z (2)
(Wherein X represents a polar functional group, L represents a divalent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a protecting group for the polar functional group) Indicate)
好ましくは、Ｘはカルボキシル基であり、Ｌは炭素数１〜１０のアルキレン基、又はポリエチレングリコール基を示し、Ｙはアミノ基又はカルボキシル基である。 Preferably, X is a carboxyl group, L represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, or a polyethylene glycol group, and Y is an amino group or a carboxyl group.
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の粒子を含む、温熱療法剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の粒子を含む、ＭＲＩ造影剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の粒子を含む、薬物送達剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記した本発明の粒子を含む、分析診断用プローブが提供される。
According to still another aspect of the present invention, there is provided a thermotherapy agent comprising the particles of the present invention described above.
According to still another aspect of the present invention, there is provided an MRI contrast agent comprising the above-described particles of the present invention.
According to still another aspect of the present invention, there is provided a drug delivery agent comprising the above-described particles of the present invention.
According to still another aspect of the present invention, there is provided an analytical diagnostic probe comprising the above-described particle of the present invention.
本発明の粒子は、表層に極性官能基を有すると同時に、必要に応じて特定の官能基を提示することにより分散溶媒を選択することができる。本発明によれば、種々の極性官能基を粒子の表面に提示することができ、かつ水分散性を有する粒子を提供することが可能である。また、表面に提示された官能基を利用して生体物質を固定化することができる。特に本発明においては、粒子を安定に水に分散させることが可能である。 The particle | grains of this invention can select a dispersion | distribution solvent by presenting a specific functional group as needed while having a polar functional group in a surface layer. According to the present invention, it is possible to provide particles having various polar functional groups that can be presented on the surface of the particles and having water dispersibility. In addition, the biological material can be immobilized using the functional group presented on the surface. In particular, in the present invention, the particles can be stably dispersed in water.
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の有機溶媒分散性粒子は、少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で被覆されている。また、本発明の水分散性粒子は、上記の有機溶媒分散性粒子の分散剤の保護基を脱離することにより得られるものである。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
In the organic solvent-dispersible particles of the present invention, one or two polar functional groups are free in a molecule having at least two polar functional groups, and at least one other polar functional group is a protecting group. It is coated with a dispersant consisting of protected molecules. The water-dispersible particles of the present invention can be obtained by removing the protective group of the dispersant for the organic solvent-dispersible particles.
本発明で用いる分散剤は、少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる。即ち、２個の極性官能基を有する分子においては、１個の極性官能基が遊離形であり、残りの１個の極性官能基は保護基で保護されている。また、３個以上の極性官能基を有する分子においては、１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている。 In the dispersant used in the present invention, one or two polar functional groups are free in a molecule having at least two polar functional groups, and at least one other polar functional group is protected with a protecting group. It consists of molecules. That is, in a molecule having two polar functional groups, one polar functional group is in a free form, and the remaining one polar functional group is protected with a protecting group. In a molecule having three or more polar functional groups, one or two polar functional groups are in a free form, and at least one other polar functional group is protected with a protecting group.
保護基の種類は、特に限定されないが、例えば、ｔ―ブトキシカルボニル基（Boc）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz）、又はフタルイミド基（Pht）などを挙げることができる。 The type of the protecting group is not particularly limited, and examples thereof include t-butoxycarbonyl group (Boc), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), benzyloxycarbonyl group (Cbz), and phthalimide group (Pht). Can be mentioned.
本発明の分散剤で被覆された粒子においては、目的に応じて様々な有機物質を選択して分散剤として用いることが可能である。官能基を化学的手法により導入した物質に関しても同様に、本発明における分散剤として用いることができる。このように分散剤が、カルボキシル基を有し、それ以外にさらに少なくとも１個の官能基を有することにより、この官能基を介して、所望の機能をもつ有機物質を結合することができる。 In the particles coated with the dispersant of the present invention, various organic substances can be selected according to the purpose and used as the dispersant. Similarly, a substance into which a functional group has been introduced by a chemical technique can be used as a dispersant in the present invention. Thus, the dispersant has a carboxyl group, and additionally has at least one functional group, whereby an organic substance having a desired function can be bonded through the functional group.
こうした機能をもつ有機物質を結合するための官能基としては、例えば、-OH基、-CHO基、-NH2基、-CO-基、-COOH基、-NO2基、SH基、-SO3H基、-CN基、-COX基、（X:ハロゲン）、-PO4−基（リン酸基）、-CONHNH2基、-ONH2基、-NHNH2基などが挙げられる。目的に応じて、これらの中から選択して用いることができる。 Examples of functional groups for bonding organic substances having such functions include -OH group, -CHO group, -NH 2 group, -CO- group, -COOH group, -NO 2 group, SH group, -SO 3 H group, —CN group, —COX group, (X: halogen), —PO 4 — group (phosphate group), —CONHNH 2 group, —ONH 2 group, —NHNH 2 group and the like. Depending on the purpose, these can be selected and used.
本発明で用いる分散剤は、炭素数２〜５０００の分子からなることが好ましく、２〜５０００個のエチレングルコール繰り返し単位を分子構造中に有する分子であってもよい。 The dispersant used in the present invention is preferably composed of molecules having 2 to 5000 carbon atoms, and may be a molecule having 2 to 5000 ethylene glycol repeating units in the molecular structure.
分散剤は、好ましくは、下記式（１）で表される分子である。
（Ｘ）m−Ｌ−（Ｙ−Ｚ）n （１）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは（ｍ＋ｎ）価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示し、ｍは１又は２を示し、ｎは１から５の整数を示し、ｍが２の場合、２個のＸは互いに同一でも異なるものでもよく、ｎが２以上の場合、ｎ個のＹ−Ｚは互いに同一でも異なるものでもよい。）
The dispersant is preferably a molecule represented by the following formula (1).
(X) m -L- (Y-Z) n (1)
(In the formula, X represents a polar functional group, L represents a (m + n) -valent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a polar functional group) Represents a protecting group, m represents 1 or 2, n represents an integer of 1 to 5, and when m is 2, two Xs may be the same or different from each other, and when n is 2 or more, n YZ may be the same as or different from each other.)
さらに好ましくは、分散剤は、下記式（２）で表される分子である。
Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｚ （２）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは２価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示す）
More preferably, the dispersant is a molecule represented by the following formula (2).
X-L-Y-Z (2)
(Wherein X represents a polar functional group, L represents a divalent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a protecting group for the polar functional group) Indicate)
Ｘ及びＹが示す極性官能基としては、例えば、アミノ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、カルボン酸アミド基、スルホン基、ホスホン酸基、及び、ホスフィン酸基、アミノオキシ基、カルボキシヒドラジン基、ヒドラジン基、アジド基、アルデヒド基などを挙げることができる。
Ｌが示す連結基としては、Ｌが炭素数１〜１０のアルキレン基、又はポリエチレングリコール基などが挙げられる。
Ｚが示す極性官能基の保護基の具体例は、本明細書中上記の通りである。
Examples of polar functional groups represented by X and Y include amino groups, carboxyl groups, thiol groups, maleimide groups, carboxylic acid amide groups, sulfone groups, phosphonic acid groups, phosphinic acid groups, aminooxy groups, and carboxyhydrazine groups. Hydrazine group, azide group, aldehyde group and the like.
Examples of the linking group represented by L include an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms or a polyethylene glycol group.
Specific examples of the protecting group for the polar functional group represented by Z are as described above in the present specification.
本発明では、上記したような少なくとも２個以上の極性官能基を有する分子において１又は２個の極性官能基が遊離形であり、他の少なくとも１個以上の極性官能基は保護基で保護されている分子からなる分散剤で粒子を被覆することによって、有機溶媒分散性粒子を製造することができる。続いて、この有機溶媒分酸性粒子の分散剤の保護基を脱離することによって水分散性粒子を製造することができる。 In the present invention, in the molecule having at least two or more polar functional groups as described above, one or two polar functional groups are in a free form, and at least one other polar functional group is protected with a protecting group. The organic solvent-dispersible particles can be produced by coating the particles with a dispersing agent composed of molecules. Subsequently, water-dispersible particles can be produced by removing the protective group of the dispersant for the organic solvent-particulate acidic particles.
また、本発明の式（１）又は式（２）で表される分子は、上記の通り粒子に被覆して用いる場合、粒子を有機溶媒又は水に分散させる効果を発揮する。従って、本発明の式（１）又は（２）で表される分子は、分散剤としても有用である。 Moreover, when the molecule | numerator represented by Formula (1) or Formula (2) of this invention coat | covers and uses a particle | grain as above-mentioned, the effect which disperse | distributes a particle | grain to an organic solvent or water is exhibited. Therefore, the molecule | numerator represented by Formula (1) or (2) of this invention is useful also as a dispersing agent.
本発明において粒子を分散させるために用いることができる溶媒としては、有機溶媒又は水の何れでもよく、また有機溶剤と水との混合液を用いてもよい。好ましい溶媒としては、水、DMSO, DMF, DMAc, CHCl3, ヘキサンである。 In the present invention, the solvent that can be used to disperse the particles may be either an organic solvent or water, or a mixed solution of an organic solvent and water. Preferred solvents are water, DMSO, DMF, DMAc, CHCl 3 and hexane.
本発明の式（１）で表される分子による被覆の対象となる粒子の種類は特に限定されず、有機粒子又は無機粒子の何れでもよいが、好ましくは無機粒子であり、さらに好ましくは金属粒子である。また粒子サイズも特には限定されず、ナノ粒子、マイクロ粒子、又はミリ粒子の何れでもよいが、好ましくはナノ粒子である。特に好ましくは、本発明の粒子は、平均粒径１〜７０ｎｍのナノ粒子である。 The type of particles to be coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention is not particularly limited and may be either organic particles or inorganic particles, preferably inorganic particles, more preferably metal particles. It is. The particle size is not particularly limited, and may be any one of nanoparticles, microparticles, and milliparticles, but is preferably nanoparticles. Particularly preferably, the particles of the present invention are nanoparticles having an average particle size of 1 to 70 nm.
金属粒子の一例としては、磁性粒子、特に好ましくは磁性ナノ粒子を用いることができる。磁性ナノ粒子としては、本発明の式（１）で表される分子で被覆することにより、水性媒体に分散又は懸濁することができ、分散液又は懸濁液から磁場の適用により分離することができる粒子であれば任意の粒子を使用することができる。本発明で用いる磁性ナノ粒子としては、例えば、鉄、コバルト又はニッケルの塩、酸化物、ホウ化物又は硫化物；高い磁化率を有する稀土類元素（例えば、ヘマタイト又はフェライト）などが挙げられる。磁性ナノ粒子の具体例としては、例えば、マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）、ＦｅＰｄ、ＦｅＰｔ、ＣｏＰｔなどの強磁性規則合金を使用することもできる。本発明では好ましい磁性ナノ粒子は、金属酸化物、特に、酸化鉄およびフェライト（Ｆｅ，Ｍ）3Ｏ4からなる群から選択されるものである。ここで酸化鉄には、とりわけマグネタイト、マグヘマイト、またはそれらの混合物が含まれる。前記式中、Ｍは、該鉄イオンと共に用いて磁性金属酸化物を形成することのできる金属イオンであり、典型的には遷移金属の中から選択され、最も好ましくはＺｎ2+、Ｃｏ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、Ｍｇ2+などであり、Ｍ／Ｆｅのモル比は選択されるフェライトの化学量論的な組成に従って決定される。金属塩は固形でまたは溶液状で供給されるが、塩化物塩、臭化物塩、または硫酸塩であることが好ましい。このうち、安全性の観点から酸化鉄、フェライトが好ましい。特に好ましくは、マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）である。 As an example of the metal particles, magnetic particles, particularly preferably magnetic nanoparticles can be used. The magnetic nanoparticles can be dispersed or suspended in an aqueous medium by coating with the molecule represented by the formula (1) of the present invention, and separated from the dispersion or suspension by applying a magnetic field. Any particle can be used as long as it can be used. Examples of the magnetic nanoparticles used in the present invention include iron, cobalt or nickel salts, oxides, borides or sulfides; rare earth elements having high magnetic susceptibility (for example, hematite or ferrite). As a specific example of the magnetic nanoparticles, for example, a ferromagnetic ordered alloy such as magnetite (Fe 3 O 4 ), FePd, FePt, CoPt, or the like can be used. Preferred magnetic nanoparticles in the present invention are those selected from the group consisting of metal oxides, in particular iron oxide and ferrite (Fe, M) 3 O 4 . Here, iron oxide includes, among others, magnetite, maghemite, or a mixture thereof. In the above formula, M is a metal ion that can be used together with the iron ion to form a magnetic metal oxide, and is typically selected from transition metals, most preferably Zn 2+ , Co 2+ , Mn 2+ , Cu 2+ , Ni 2+ , Mg 2+, etc., and the molar ratio of M / Fe is determined according to the stoichiometric composition of the selected ferrite. The metal salt is supplied in solid form or in solution, but is preferably a chloride salt, bromide salt, or sulfate salt. Among these, iron oxide and ferrite are preferable from the viewpoint of safety. Particularly preferred is magnetite (Fe 3 O 4 ).
式（１）で表される分子で粒子を被覆する方法は特に限定されず、当業者に公知の方法で行うことができる。例えば、粒子の形成中または形成後に、式（１）で表される分子を、当該粒子を含む液体に添加して混合することにより、当該粒子を式（１）で表される分子で被覆することができる。また、粒子は遠心分離やろ過などの常法により洗浄、精製後、式（１）で表される分子を含有する溶媒に分散させて、粒子を式（１）で表される分子で被覆してもよい。 The method for coating the particles with the molecule represented by the formula (1) is not particularly limited, and can be performed by methods known to those skilled in the art. For example, during or after the formation of the particles, the molecules represented by the formula (1) are added to the liquid containing the particles and mixed to coat the particles with the molecules represented by the formula (1). be able to. The particles are washed and purified by conventional methods such as centrifugation and filtration, and then dispersed in a solvent containing the molecule represented by formula (1), and the particles are coated with the molecule represented by formula (1). May be.
本発明の方法を用いて、粒子を分散剤で被覆した後に、過剰の分散剤は、透析、ゲルろ過精製で除くことができる。本発明は、基本的に、水を代表とする液相を反応場とするので、任意の溶液中に可溶なもの、もしくは、コロイドとして安定に分散しているものが好ましい。反応溶媒が水であり結合させる物質が、疎水性である場合にも、液相―液相における反応であれば結合体を得ることができる。 After coating the particles with a dispersant using the method of the present invention, excess dispersant can be removed by dialysis, gel filtration purification. In the present invention, basically, a liquid phase typified by water is used as a reaction field, and therefore, those soluble in an arbitrary solution or those stably dispersed as a colloid are preferable. Even when the reaction solvent is water and the substance to be bound is hydrophobic, a conjugate can be obtained if the reaction is in a liquid phase-liquid phase.
上記のようにして得られる本発明の式（１）で表される分子で被覆された水分散性粒子が、磁性ナノ粒子である場合には、当該磁性ナノ粒子は、例えば、腫瘍などの温熱療法剤として使用することができる。磁性ナノ粒子を用いて腫瘍の温熱療法を行う場合、磁性ナノ粒子を患者に投与し、電磁波を照射することによって温熱療法を行うことができる。磁性ナノ粒子の投与方法は、特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよいが、好ましくは非経口投与であり、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉投与、皮下投与など任意の投与経路を選択することができる。磁性ナノ粒子の投与量は、患者の体重、疾患の状態などに応じて適宜設定することができるが、一般的には、１回の投与につき、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を投与することができ、好ましくは、２０μｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ程度を投与することができる。磁性ナノ粒子を投与してから一定時間後に、電磁波を照射することにより温熱療法を行うことができる。即ち、本発明の磁性体ナノ粒子を体内に注入し、腫瘍箇所に凝集させた後、電磁波をかけることにより局所的に加熱することが可能である。電磁波としては、高周波磁場を用いることが特に好ましく、特に電磁波としては、周波数が、1KHz〜1MHzの高周波磁場であることが好ましい。1KHzより高い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒステリシス加熱の効率が高いからであり、1MHzより低い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、誘導電流による生体の発熱を生起させることなく磁性微粒子を加熱することができるからである。前記高周波磁場の周波数は、なかでも5KHz〜200KHzの範囲が好適である。 In the case where the water-dispersible particles coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention obtained as described above are magnetic nanoparticles, the magnetic nanoparticles are, for example, a tumor or the like It can be used as a therapeutic agent. When performing thermotherapy of a tumor using magnetic nanoparticles, the thermotherapy can be performed by administering the magnetic nanoparticles to a patient and irradiating with electromagnetic waves. The administration method of the magnetic nanoparticles is not particularly limited and may be oral administration or parenteral administration, but is preferably parenteral administration, for example, any administration such as intravenous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc. A route can be selected. The dosage of magnetic nanoparticles can be appropriately set according to the weight of the patient, the state of the disease, etc. In general, about 10 μg to 100 mg / kg can be administered per administration. Preferably, about 20 μg to 50 mg / kg can be administered. Hyperthermia can be performed by irradiating with electromagnetic waves after a certain time from administration of the magnetic nanoparticles. That is, it is possible to heat locally by injecting the magnetic nanoparticle of the present invention into the body and aggregating it at a tumor site, and then applying an electromagnetic wave. It is particularly preferable to use a high-frequency magnetic field as the electromagnetic wave, and it is particularly preferable that the electromagnetic wave is a high-frequency magnetic field having a frequency of 1 KHz to 1 MHz. The reason why a high-frequency magnetic field with a frequency higher than 1 KHz is preferable is because the efficiency of magnetic hysteresis heating is high, and the reason why a high-frequency magnetic field with a frequency lower than 1 MHz is preferable is to heat magnetic particles without causing heat generation of the living body due to induced current Because it can be done. The frequency of the high-frequency magnetic field is preferably in the range of 5 KHz to 200 KHz.
磁性ナノ粒子は、磁性を有するため、磁力により所定の部位に誘導することができる。即ち、本発明の式（１）で表される分子で被覆された磁性ナノ粒子は体内に投与し、磁力により疾患部位に誘導することができる、また上記のようにして疾患部位に誘導された磁性ナノ粒子は、ＭＲＩ造影により確認することができる。即ち、本発明の式（１）で表される分子で被覆された磁性ナノ粒子は、ＭＲＩ用造影剤として有用である。 Since magnetic nanoparticles have magnetism, they can be guided to a predetermined site by magnetic force. That is, the magnetic nanoparticles coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention can be administered into the body and induced to the diseased site by magnetic force, or induced to the diseased site as described above. Magnetic nanoparticles can be confirmed by MRI imaging. That is, the magnetic nanoparticles coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention are useful as a contrast agent for MRI.
本発明の式（１）で表される分子で被覆された磁性ナノ粒子には、所望により薬物（薬学的活性成分）をさらに含ませてもよい。このような磁性ナノ粒子は、上記の方法に従って疾患部位に誘導した後、高周波をあてて加熱し、ナノ粒子に内包した薬学的活性成分を放出させることができる。即ち、本発明の磁性ナノ粒子は、薬物送達剤として有用である。 The magnetic nanoparticles coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention may further contain a drug (pharmaceutically active ingredient) if desired. Such magnetic nanoparticles can be induced to a diseased site according to the method described above, and then heated by applying high frequency to release the pharmaceutically active ingredient encapsulated in the nanoparticles. That is, the magnetic nanoparticles of the present invention are useful as a drug delivery agent.
さらに本発明の式（１）で表される分子で被覆された磁性ナノ粒子は、分析診断用プローブとして使用することもできる。具体的には、粒子表面に様々な生体物質（DNA, タンパク質、抗体など）を固定化可能なので、以下のような解析においてハイスループットなスクリーニングが可能になると期待される。１）薬剤レセプターの単離・同定、２）レセプターの機能解析、３）生体反応制御ネットワークの解析などである。 Furthermore, the magnetic nanoparticles coated with the molecule represented by the formula (1) of the present invention can also be used as an analytical diagnostic probe. Specifically, since various biological substances (DNA, proteins, antibodies, etc.) can be immobilized on the particle surface, high-throughput screening is expected to be possible in the following analysis. 1) isolation and identification of drug receptors, 2) functional analysis of receptors, and 3) analysis of biological reaction control networks.
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。 The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to the examples.
実施例１：Boc保護からアミン系の場合
10 mLのクロロホルムに懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、（Boc-aminooxy）acetic acid（Fluka社）DMSO溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、1N塩化水素溶液を10 mL加え、２相系で激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のpHは2以下とした。
Example 1: From Boc protection to amine system
Add (Boc-aminooxy) acetic acid (Fluka) DMSO solution (concentration 1M, volume 1 mL) to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL chloroform, and add 3- By vigorously stirring for 5 hours, chloroform-dispersible magnetic nanoparticles were obtained. Thereafter, 10 mL of 1N hydrogen chloride solution was added, and the mixture was vigorously stirred in a two-phase system. At this time, magnetic nanoparticles move to the aqueous phase, and an aqueous solution of magnetic nanoparticles having water dispersibility can be obtained. At this time, the pH of the aqueous phase was 2 or less.
ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。1010型電子顕微鏡 (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE)で粒子を観察したところ、分散前の粒子サイズが保持されることが確認できた。 Even when a magnet was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. When particles were observed with a 1010 electron microscope (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE), it was confirmed that the particle size before dispersion was maintained.
実施例２：Fmoc脱保護からアミン系へ
10 mLのクロロホルムに懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、Fmoc-Asp-OH（渡辺化学）DMSO溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、10 mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、２相系で激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のpHは8以上とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。1010型電子顕微鏡 (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE)で粒子を観察したところ、分散前の粒子サイズが保持されることが確認できた。
Example 2: From Fmoc deprotection to amine systems
Fmoc-Asp-OH (Watanabe Chemical) DMSO solution (concentration 1M, volume 1 mL) is added to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL of chloroform, and the mixture is allowed to stand at room temperature for 3 to 5 hours. By vigorously stirring, chloroform-dispersible magnetic nanoparticles were obtained. Then, 10 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was vigorously stirred in a two-phase system. At this time, magnetic nanoparticles move to the aqueous phase, and an aqueous solution of magnetic nanoparticles having water dispersibility can be obtained. At this time, the pH of the aqueous phase was 8 or more. Even when a magnet was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. When particles were observed with a 1010 electron microscope (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE), it was confirmed that the particle size before dispersion was maintained.
実施例３：Phtからアミン系へ
10 mLのクロロホルムに懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、化合物１（合成品）DMSO溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、メチルアミン−メタノール溶液を10 mL加え、激しく攪拌した。この時、クロロホルム−メタノール混合溶液中に沈殿物が生成してきた。ここで、一旦上澄み溶液を捨てて、蒸留水を添加すると水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができた。この時、水相のpHは３以下とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。1010型電子顕微鏡 (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE)で粒子を観察したところ、分散前の粒子サイズが保持されることが確認できた。
Example 3: From Pht to amine
Add compound 1 (synthetic product) DMSO solution (concentration 1M, volume 1 mL) to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL of chloroform, and stir vigorously at room temperature for 3-5 hours Thus, chloroform-dispersible magnetic nanoparticles were obtained. Then, 10 mL of methylamine-methanol solution was added and stirred vigorously. At this time, a precipitate was formed in the chloroform-methanol mixed solution. Here, once the supernatant solution was discarded and distilled water was added, an aqueous magnetic nanoparticle solution having water dispersibility could be obtained. At this time, the pH of the aqueous phase was 3 or less. Even when a magnet was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. When particles were observed with a 1010 electron microscope (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE), it was confirmed that the particle size before dispersion was maintained.
実施例４：エチルエステルからカルボキシヒドラジンへ
10 mLのクロロホルムに懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、アジピン酸モノエチル（東京化成）DMSO溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、ヒドラジン１水和物を10 mL加え、激しく攪拌した。この時、クロロホルム溶液中に沈殿物が生成してきた。ここで、一旦上澄み溶液を捨てて、蒸留水を添加すると水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のpHは３以下とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。1010型電子顕微鏡 (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE)で粒子を観察したところ、分散前の粒子サイズが保持されることが確認できた。
Example 4: From ethyl ester to carboxyhydrazine
Add monoethyl adipate (Tokyo Kasei) DMSO solution (concentration 1M, volume 1 mL) to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL of chloroform, and stir vigorously at room temperature for 3-5 hours As a result, chloroform-dispersible magnetic nanoparticles were obtained. Then, 10 mL of hydrazine monohydrate was added and stirred vigorously. At this time, a precipitate was formed in the chloroform solution. Here, once the supernatant solution is discarded and distilled water is added, an aqueous magnetic nanoparticle solution having water dispersibility can be obtained. At this time, the pH of the aqueous phase was 3 or less. Even when a magnet was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. When particles were observed with a 1010 electron microscope (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE), it was confirmed that the particle size before dispersion was maintained.
実施例５；エチルエステルからカルボン酸へ
10 mLのクロロホルムに懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、アジピン酸モノエチル（東京化成）DMSO溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、1N NaOH水溶液を10 mL加え、激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のpHは8以上とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。1010型電子顕微鏡 (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE)で粒子を観察したところ、分散前の粒子サイズが保持されることが確認できた。
Example 5; From ethyl ester to carboxylic acid
Add monoethyl adipate (Tokyo Kasei) DMSO solution (concentration 1M, volume 1 mL) to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL of chloroform, and stir vigorously at room temperature for 3-5 hours As a result, chloroform-dispersible magnetic nanoparticles were obtained. Then, 10 mL of 1N NaOH aqueous solution was added and stirred vigorously. At this time, magnetic nanoparticles move to the aqueous phase, and an aqueous solution of magnetic nanoparticles having water dispersibility can be obtained. At this time, the pH of the aqueous phase was 8 or more. Even when a magnet was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. When particles were observed with a 1010 electron microscope (JEM-1010 ELECTRON MICROSCOPE), it was confirmed that the particle size before dispersion was maintained.
比較例
10 mLの蒸留水に懸濁させた酸化鉄（10 mg / mL程度）に、クエン酸（和光純薬）水溶液（濃度1M、体積1 mL）を添加して、室温で３〜５時間激しく攪拌したが、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができなかった。
Comparative example
Add citric acid (Wako Pure Chemicals) aqueous solution (concentration 1M, volume 1 mL) to iron oxide (approximately 10 mg / mL) suspended in 10 mL distilled water, and stir vigorously at room temperature for 3-5 hours However, an aqueous magnetic nanoparticle solution having water dispersibility could not be obtained.
試験例１：
実施例１〜５で調製した粒子のゼータ電位測定を行った結果を図１に示す。粒子表面の電位を測定することで、表面電荷状態の情報を得ることができる。例えば、実施例５では、加水分解処理を行った後に、粒子表面にカルボン酸が生成してくるので、アニオン性になる。そのときのゼータ電位は−30から−40 mV程度なので、粒子表面がアニオン性であることを示唆している。
Test Example 1:
The result of having measured the zeta potential of the particles prepared in Examples 1 to 5 is shown in FIG. Information on the surface charge state can be obtained by measuring the potential of the particle surface. For example, in Example 5, a carboxylic acid is generated on the particle surface after the hydrolysis treatment, and thus becomes anionic. The zeta potential at that time is about −30 to −40 mV, which suggests that the particle surface is anionic.
Claims (19)
（Ｘ）m−Ｌ−（Ｙ−Ｚ）n （１）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは（ｍ＋ｎ）価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示し、ｍは１又は２を示し、ｎは１から５の整数を示し、ｍが２の場合、２個のＸは互いに同一でも異なるものでもよく、ｎが２以上の場合、ｎ個のＹ−Ｚは互いに同一でも異なるものでもよい。） The particle according to any one of claims 1 to 8, wherein the dispersant is a dispersant composed of molecules represented by the following formula (1).
(X) m -L- (Y-Z) n (1)
(In the formula, X represents a polar functional group, L represents a (m + n) -valent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a polar functional group) Represents a protecting group, m represents 1 or 2, n represents an integer of 1 to 5, and when m is 2, two Xs may be the same or different from each other, and when n is 2 or more, n YZ may be the same as or different from each other.)
（Ｘ）m−Ｌ−（Ｙ−Ｚ）n （１）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは（ｍ＋ｎ）価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示し、ｍは１又は２を示し、ｎは１から５の整数を示し、ｍが２の場合、２個のＸは互いに同一でも異なるものでもよく、ｎが２以上の場合、ｎ個のＹ−Ｚは互いに同一でも異なるものでもよい。） The dispersing agent which consists of a molecule | numerator represented by following formula (1).
(X) m -L- (Y-Z) n (1)
(In the formula, X represents a polar functional group, L represents a (m + n) -valent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a polar functional group) Represents a protecting group, m represents 1 or 2, n represents an integer of 1 to 5, and when m is 2, two Xs may be the same or different from each other, and when n is 2 or more, n YZ may be the same as or different from each other.)
Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｚ （２）
（式中、Ｘは極性官能基を示し、Ｌは２価の連結基を示し、Ｙは極性官能基を示し、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、Ｚは極性官能基の保護基を示す） The dispersing agent which consists of a molecule | numerator represented by following formula (2).
X-L-Y-Z (2)
(Wherein X represents a polar functional group, L represents a divalent linking group, Y represents a polar functional group, X and Y may be the same or different, and Z represents a protecting group for the polar functional group) Indicate)
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