JP2008019241A - オキシム誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の課題は、グルコキナーゼ活性化薬として有用な化合物の提供である。
【解決手段】該化合物は式［Ｉ］：

［式中、
環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Ｔはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル等である。
Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン原子等である。
Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル等である。］
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩である。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、医薬として有用な新規オキシム誘導体に関する。

グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出される４つのヘキソキナーゼの中の１つである。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の第１段階であるグルコース−６−リン酸へのグルコースの変換を触媒する。ＧＫは、主に肝実質細胞及び膵臓β細胞に局在しており、これらの細胞におけるグルコース代謝のための律速酵素として、体全体のグルコース恒常性に重要な役割を果たしている。該酵素の肝実質細胞及び膵臓β細胞における形態は、それぞれスプライシングの違いにより、Ｎ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、機能的には同一である。

ＧＫ以外の３つのへキソキナーゼは、１ｍＭ以下のグルコース濃度にて酵素活性が飽和するが、ＧＫのＫｍは８ｍＭであり、これは血糖値の生理的な範囲内のものである。従って、血糖濃度が正常血糖（５ｍＭ）から食後血糖（１０〜１５ｍＭ）に上昇するにつれて、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝が活性化される。

以前から、ＧＫは膵臓β細胞及び肝細胞のグルコースセンサーとして機能するという仮説が提唱された（非特許文献１）。

その後、ＧＫ遺伝子操作動物における研究の結果によって、ＧＫは全身のグルコース恒常性において実際に決定的に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。ＧＫ遺伝子破壊マウスは生後まもなく死亡する（非特許文献２）が、ＧＫを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは共に、野生型動物よりも低い血糖値を示した（非特許文献３）。

遺伝的糖尿病の一つであるＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２： maturity-onset diabetes of the young type II）において、ＧＫ遺伝子の機能喪失型突然変異が発見され、ＭＯＤＹ−２におけるＧＫ活性の低下が血糖上昇の原因となると考えられている（非特許文献４）。一方、酵素活性を上昇させるＧＫ突然変異を有する家系が見つかってきており、このような人々は低血糖症を示す（非特許文献５）。従って、ＧＫは、ヒトでもグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていると考えられる。ＧＫを活性化する化合物は、ＧＫセンサー系を活性化させることから、β細胞におけるインスリン分泌促進作用、及び肝臓における糖取り込み亢進作用及び肝臓の放出抑制作用を有することが期待でき、従って、該化合物は例えばＩＩ型糖尿病の治療に有用であると考えられる。

近年、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳において、摂食中枢（Ventromedial hypothalamus, ＶＭＨ）に局在して分布していることが示された。ＶＭＨにおける約２０％の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重の制御に重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットにおけるグルコースの脳内投与により摂食量が減少するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミンの脳内投与によってラットは過食となり、グルコース代謝の抑制を生じる。電気生理学的実験からＶＭＨにおけるグルコースレスポンシブニューロンは、グルコースが５から２０ｍＭまで増大する際に刺激され、グルコサミン等により活性が遮断される（非特許文献： Diabetes. 1999 Sep; 48(9): 1763-72）。ＶＨＭのグルコースセンサー機序は膵臓β細胞のものと同様であると考えられる。従って、ＧＫ活性化物質は、ＩＩ型糖尿病における主な問題の一つである肥満の改善ならびに高血糖の是正の可能性を有する。

上記から、ＧＫ活性化作用を有する化合物は、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症、更には肥満の、治療剤及び／又は予防剤として有用である。

ＧＫ活性化作用を有する化合物としては、例えばピリジンカルボン酸誘導体（特許文献１）、２−ピリジンカルボキサミド誘導体（特許文献２）、ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体（特許文献３）、ヘテロアリール誘導体（特許文献４）、置換アリールシクロプロピルアセトアミド誘導体（特許文献５）、５−置換ピラジン若しくはピリジン誘導体（特許文献６）、置換（チアゾール−２−イル）アミド若しくはスルホンアミド誘導体（特許文献７）、置換フェニルアセトアミド誘導体（特許文献８）又はアミド誘導体（特許文献９）が挙げられる。

本発明のオキシム誘導体の中間体である５−置換−２−アミノチアゾールの製造方法は、特許文献１０及び１１に記載されており、ここに、５−フルオロ−２−アミノチアゾール塩酸塩は、５−ブロモ−２−アミノチアゾール塩酸塩に由来する５−ブロモ−２−トリフルオロアセチルアミノチアゾールをｎ−ブチルリチウムで処理した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルイミドで処理することにより製造される（特許文献１０, Preparation 61; 特許文献１１, Preparation 21）。又、特許文献１２には、ブロモマロンアルデヒドとチオ尿素との反応による、５−ホルミル−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩の製造が記載されている。しかし、特許文献１０及び特許文献１１記載の製法は、収率が低く、工業的に有利な方法ではない。さらに、特許文献１２に記載の製法は、副生物として分離が困難な２−アミノチアゾールが得られるため、純度良く所望の化合物を得ることが困難である。さらに、該方法は、５−ホルミル−２−アミノチアゾール以外の広範な５−置換−２−フルオロアミノチアゾールの製造に適用し得る方法ではない。

オキシム構造を有する化合物は、特許文献１３〜１６及び非特許文献６〜８に記載されている。
ＷＯ０５／０４４８０１ ＷＯ０４／０８１００１ ＷＯ０４／０７６４２０ ＷＯ０４／０６３１９４ ＷＯ０４／０６３１７９ ＷＯ０４／０５２８６９ ＷＯ０４／０５０６４５ ＷＯ０３／０９５４３８ ＷＯ０３／０５５４８２ ＷＯ０４／０７２０３１ ＷＯ０４／０７２０６６ ＵＳ４，２２５，７１９ ＷＯ０５／０２３７６１ ＷＯ０１／０１２１８９ ＷＯ００／０２６２０２ ＷＯ９６／０２３７６３ American Journal Physiology、第247巻(3Pt2)1984年、ｐ527-536 Cell、第83巻、1995年、ｐ69-78 Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.、第93巻、1996年、ｐ7225-7230 Nature Genetics、第356巻、1992年、ｐ721-722 New England Journal of Medicine、第338巻、1998年、ｐ226-230 Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994年)、103(5-6)、213-18 Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993年)、66(8)、2335-8 Pharmazie (1988年)、43(8)、535-6

本発明は、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満などのグルコキナーゼに関与する疾患の予防及び／又は治療のための新規グルコキナーゼ活性化薬を提供する。

本発明はまた、医薬の有効成分として有用である優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する新規化合物も提供する。

本発明により解決される課題についての鋭意研究により、次式で示されるオキシム誘導体が優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、次の具体的態様を含む。
（１）一般式［Ｉ］：

［式中、
環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Ｔはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
Ｒ⁵は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
Ｒ⁶は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。］
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２）環Ａがアリール又はヘテロアリールであるが、但し、環Ａがチアゾリル又はチアジアゾリルではない、（１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３）環Ａがアリールである、（１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（４）環Ａがフェニル又はピリジルである、（１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（５）Ｑがシクロアルキル、ヘテロ環基又はアルキルである、（１）〜（４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（６）Ｑがシクロアルキル又はヘテロ環基である、（１）〜（４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（７）Ｑがヘテロ環基である、（１）〜（４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（８）Ｑがテトラヒドロフリル基である、（１）〜（４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（９）環Ｔが式：

で示される、ヘテロアリール又はヘテロ環基である、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１０）環Ｔが式：

で示されるヘテロアリールである、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１１）環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１２）環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１３）環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル又はチアゾロピリミジニルである、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１４）環Ｔがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、（１）〜（８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１５）Ｒ¹が水素原子又はハロゲン原子である、（１）〜（１４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１６）Ｒ¹が水素原子である、（１）〜（１４）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１７）Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ又は置換若しくは非置換へテロアリールである、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１８）Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１９）Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２０）Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２１）Ｒ²がシクロアルキルスルホニルである、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２２）Ｒ²における「置換アミノスルホニル」の置換基が置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロ環又はアルコキシである、（１）〜（２０）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２３）Ｒ²における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、（１）〜（１９）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２４）Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである、（１）〜（２３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２５）Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシである、（１）〜（２３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２６）−Ｑ（Ｒ³）（Ｒ⁴）で示される基がアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２の基で置換されているシクロアルキル、ヘテロ環基、又はヒドロキシ及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される１〜２の基で置換されているアルキルである、（１）〜（４）及び（９）〜（２３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２７）Ｑがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない、（１）〜（２６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２８）Ｑがヘテロ環基であり、Ｒ³及びＲ⁴が共に水素原子である、（１）〜（４）及び（９）〜（２３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２９）Ｒ⁵が水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（２８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３０）Ｒ⁵が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（２８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３１）Ｒ⁵がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（２８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３２）Ｒ⁵が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（２８）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（３３）Ｒ⁵における「置換アルキル」の置換基が置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はアルカノイルオキシである、（１）〜（３２）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３４）Ｒ⁶が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（３３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（３５）Ｒ⁶が水素原子である、（１）〜（３３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（３６）有効成分として（１）〜（３５）のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
（３７）有効量の（１）〜（３５）のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
（３８）糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における（１）〜（３５）のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。

化合物［Ｉ］の各記号で示される基における置換基は以下に定義の意味を有する。

化合物[Ｉ]のＲ¹〜Ｒ⁶において、「置換アミノ」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノアルキル」、「置換アミノアルカノイル」、「置換カルバモイル」、「置換カルバモイルアルキル」、「置換アルキル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルコキシ」、「置換アルカノイル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換アリールカルボニル」、「置換アリールカルボニルオキシ」、「置換アリールスルホニル」、「置換アリールアルキルカルボニル」、「置換へテロアリール」、「置換へテロアリールチオ」、「置換へテロアリールスルホニル」、「置換へテロアリールアルキル」、「置換ヘテロ環基」、「置換ヘテロ環オキシ」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環チオ」、「置換ヘテロ環スルフィニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換ヒドロキシイミノ」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換チアゾロピリジニル」、「置換ピラジニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換キノリル」、「置換チアジアゾリル」、「置換ピラゾリル」、「置換チアゾロピラジニル」、「置換チアゾロピリミジニル」、「置換シクロヘキサノチアゾリル」、「置換ジヒドロチアゾロピリジニル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換テトラヒドロフリル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換ペルヒドロジアゼピニル」及び「置換テトラゾリル」における置換基としては、実施例に具体的に示したものが挙げられる。上記置換基としては、（１）適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、（２）シクロアルキル、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）モノ又はジアルキルアミノ、（８）適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、（９）ピリジル、（１０）カルボキシル、（１１）ホルミル、（１２）適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、（１３）シクロアルキルカルボニル、（１４）アルコキシカルボニル、（１５）オキソ、（１６）アルキルスルホニル等が挙げられる。Ｒ¹〜Ｒ⁶基は、上記の基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基を有することができる。

さらに、化合物［Ｉ］の各記号（Ａ、Ｑ、Ｔ、Ｒ¹〜Ｒ⁶）に応じて、各置換基を説明する。これらの記号の基は、以下に定義の基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基を有することができる。

Ｒ¹における置換テトラゾリルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。

Ｒ²における置換アルキルスルホニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アミノ（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）、置換若しくは非置換ヘテロアリール（好ましくはイミダゾリル、トリアゾリル）（置換基：アルキル）、アルキルスルホニル、シアノ、置換若しくは非置換ヘテロ環基（好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−３Ｈ−イソインドリル）（置換基：オキソ、ジオキソ）が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシがより好ましく、特にアルコキシが好ましい。

Ｒ²における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環基（好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−３Ｈ−イソインドリル）（置換基：オキソ、ジオキソ）、へテロアリール（好ましくはピリジル）が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、へテロアリール（好ましくはピリジル）がより好ましい。

Ｒ²における置換アミノの好ましい置換基としては、ヘテロアリールカルボニル（好ましくはピリジルカルボニル）、ヘテロアリールアルカノイル（チエニルアルカノイル）、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニルカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキルスルホニルがより好ましい。

Ｒ²における置換アミノスルホニルの置換基である置換アルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシ；アルコキシ；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；シクロアルキル；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルコキシ；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；ハロゲン原子；アルキルチオが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキル；アルコキシカルボニル；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；ハロゲン原子がより好ましく、特にヒドロキシ、アルコキシが好ましい。

Ｒ²における置換アミノスルホニルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。

Ｒ²における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ；アルキル；オキソ；アルカノイル；ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヘテロアリール；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；オキソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、特にアルキルが好ましい。

Ｒ²における置換ヘテロ環スルフィニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ；アルキル；オキソ；アルカノイル；ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヘテロアリール；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；オキソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、特にアルキルが好ましい。

Ｒ²における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ；アルキル；オキソ；アルカノイル；ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヘテロアリール；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；オキソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましい。

Ｒ²における置換ヘテロアリールスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ²における置換アルコキシの好ましい置換基としては、シクロアルキルが挙げられる。

Ｒ²における置換アルキルスルフィニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アミノ（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）、置換若しくは非置換ヘテロアリール（好ましくはイミダゾリル、トリアゾリル）（置換基：アルキル）、アルキルスルホニル、シアノ、置換若しくは非置換ヘテロ環基（好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−３Ｈ−イソインドリル）（置換基：オキソ、ジオキソ）が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシがより好ましく、特にヒドロキシが好ましい。

Ｒ²における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。

Ｒ³及びＲ⁴における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキル、アルカノイルが挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、アルキルがより好ましい。
Ｒ³及びＲ⁴における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、ベンゾイルオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソ、ヒドロキシがより好ましい。

Ｒ³及びＲ⁴における置換アリールの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴における置換アリールオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴における置換アリールカルボニルオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。

Ｒ⁵における置換アルコキシの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アミノ（置換基：アルキル、アルコキシカルボニルから選択される１又は２の基）；アルコキシカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；カルボキシル；ヒドロキシ；置換若しくは非置換ヘテロ環基（置換基：オキソ）；トリアルキルシリルオキシ；アルコキシが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシがより好ましく、特に適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；ヒドロキシが好ましい。

Ｒ⁵における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。したがって、該置換基は、モノアルキル又はジアルキルであり、好ましくはジアルキルである。

Ｒ⁵における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ハロゲン原子；ヒドロキシ；カルボキシル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルがより好ましく、特にジアルキルカルバモイルが好ましい。

Ｒ⁵における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ⁵における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
Ｒ⁵における置換シクロアルキルオキシの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。

Ｒ⁵における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アルキル（置換基：ヒドロキシ；シクロアルキル；ヘテロ環基；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；ヘテロアリールから選択される１又は２の基）、シクロアルキル、ヘテロアリールが挙げられる。このうち、置換若しくは非置換アルキル（置換基：ヒドロキシ、ヘテロ環基、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールから選択される１又は２の基）、シクロアルキルがより好ましい。

Ｒ⁵における置換ヘテロアリールチオの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。

Ｒ⁵における置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、アルキル、したがってモノアルキル又はジアルキルがより好ましく、特にジアルキルが好ましい。

Ｒ⁵における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ⁵における置換アルキニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、ジアルキルアミノがより好ましい。

Ｒ⁵における置換ヘテロ環カルボニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキルがより好ましい。
Ｒ⁵における置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、オキソがより好ましい。

Ｒ⁵における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソがより好ましい。
Ｒ⁵における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、アルカノイルがより好ましい。

Ｒ⁵における置換アルキルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子が挙げられ、より好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子であり、さらに好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシであり、特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシであり、さらに特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基である。

Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；アルコキシ；アルカノイルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；トリ（ハロゲノ）アルカノイルアミノ；ホルミルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ；シクロアルキルカルボニル；トリ（ハロゲノ）アルキル；アルコキシカルボニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アルキルスルホニル；ヘテロアリール；アルコキシカルボニルアルキル；アルカノイルオキシアルカノイル；アルコキシカルボニルカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；置換若しくは非置換カルバモイル（置換基：アルキル、アルコキシから選択される１又は２の基）；ヒドロキシアルカノイル；ジ（ハロゲノ）アルカノイル；置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル（置換基：オキソ）；置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ（置換基：アルコキシカルボニル）；カルボキシル；ヒドロキシアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ハロゲン原子；アルカノイルオキシが挙げられる。このうち、アルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；アルコキシ；アルカノイルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；トリ（ハロゲノ）アルカノイルアミノ；ホルミルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；シクロアルキルカルボニル；トリ（ハロゲノ）アルキル；アルコキシカルボニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アルキルスルホニル；ヘテロアリール；アルコキシカルボニルアルキル；アルカノイルオキシアルカノイル；アルコキシカルボニルカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシアルカノイル；ジ（ハロゲノ）アルカノイル；置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル（置換基：オキソ）；置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ（置換基：アルコキシカルボニル）がより好ましく、更にアルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルカノイルオキシアルカノイル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、更にアルキル、アルカノイル、ホルミル、ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、特にアルキル、アルカノイルが好ましい。

Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；置換若しくは非置換アミノアルキル（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルカノイル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキルが挙げられる。このうち、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；アルコキシアルキル；ヘテロアリールがより好ましく、特にアルキルが好ましい。

Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換アルコキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシが挙げられる。
Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシが挙げられる。
Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、アルカノイル、アルキル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルカノイル、アルキルがより好ましく、特にアルカノイルが好ましい。
Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルが挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の例は、Ｒ⁵が置換又は非置換アルキルであるものである。

化合物［Ｉ］のうち、他の好ましい化合物は、以下に示すように式［Ｉ−Ａ］で示されるものであり、本発明はまた、次の具体的態様も含む。
（１）一般式［Ｉ−Ａ］：

［式中、
環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Ｔはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン原子、シアノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリールオキシである。
Ｒ⁵は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、ホルミル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである。］
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２）環Ａがフェニル又はピリジルである、（１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（３）環Ａがフェニルである、（１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（４）Ｑがシクロアルキル、テトラヒドロフリル、アルキル又はアルケニルである、（１）〜（３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（５）Ｑがテトラヒドロフリルである、（１）〜（３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（６）Ｑが（３Ｒ）−３−テトラヒドロフリルである、（１）〜（３）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（７）環Ｔがチアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、（１）〜（６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（８）環Ｔがチアゾリルである、（１）〜（６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（９）環Ｔが２−チアゾリルである、（１）〜（６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１０）Ｒ¹及びＲ²の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである、（１）〜（９）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１１）Ｒ¹及びＲ²の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニルである、（１）〜（９）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１２）環Ａがフェニルであり、シクロアルキルスルホニルがそのフェニルの４位に置換している、（１１）記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１３）Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換へテロ環基又は置換若しくは非置換シクロアルキルである、（１）〜（１２）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１４）Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換チアシクロヘキシル又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、（１）〜（１２）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１５）Ｒ³及びＲ⁴がいずれも水素原子である、（１）〜（１２）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１６）Ｒ⁵が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである、（１）〜（１５）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１７）Ｒ⁵における置換アルキルの置換基が、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される１〜３の置換基である、（１）〜（１６）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（１８）Ｒ⁵が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ピペラジニルスルホニル又はアルキルであるか、又は置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ホモピペラジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される１〜３の基で置換されているアルキルである、（１）〜（１５）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（１９）Ｒ⁵がフッ素原子であるか、又は置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される１〜３の基で置換されているアルキルである、（１）〜（１５）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２０）Ｒ⁵がフッ素原子であるか、又は適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいピペラジニルで置換されているアルキルである、（１）〜（１５）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
（２１）Ｒ⁵がフッ素原子であるか、又は炭素上にて適宜アルキル若しくはオキソで置換されていてもよく、又は窒素上にて適宜アルキル、アルカノイル若しくはアルコキシアルカノイルで置換されていてもよいピペラジニルメチルである、（１）〜（１５）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。

（２２）有効成分として（１）〜（２１）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬。
（２３）有効成分として（１）〜（２１）のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有するグルコキナーゼ活性化薬。

化合物［Ｉ−Ａ］の各記号で示される基における置換基は以下に定義の意味を有する。

Ｒ⁵における置換アルキルの置換基としては、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ、置換又は非置換ヘテロ環基が挙げられ、好ましくは置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換又は非置換ピペラジニル、置換又は非置換ホモピペラジニル、置換又は非置換ピペリジニル、置換又は非置換モルホリニル、置換又は非置換チオモルホリニル等である。該アルキルは上記の基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基で置換される。

化合物[Ｉ−Ａ]において、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換へテロアリール」、「置換ヘテロ環基」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換シクロアルキル」、「置換フェニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリジル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換テトラゾリル」、「置換カルバモイル」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノ」又は「置換ヒドロキシイミノ」における置換基は、（１）適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、（２）シクロアルキル、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）モノ又はジアルキルアミノ、（８）適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、（９）ピリジル、（１０）カルボキシル、（１１）ホルミル、（１２）適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、（１３）シクロアルキルカルボニル、（１４）アルコキシカルボニル、（１５）オキソ、（１６）アルキルスルホニル等を含む基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基である。

化合物［Ｉ−Ａ］において、Ｒ¹及びＲ²上の置換テトラゾリルにおける好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、同一又は異なる１〜２の基であることができる。

Ｒ³及びＲ⁴上の置換アリール、置換アリールオキシ及び置換フェニルにおける好ましい置換基としては、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、モノ又はジアルキルアミノ等が挙げられ、特にシアノ又はハロゲン原子が好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜３の基であることができる。

Ｒ³及びＲ⁴上の置換ヘテロアリール、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換チアゾリル、置換トリアゾリル、置換ピリジル及び置換ピリミジニルにおける好ましい置換基としては、アルキル、モノ又はジアルキルアミノ等が挙げられ、特にアルキルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜２の基であることができる。

Ｒ³及びＲ⁴上の置換ヘテロ環基、置換ピロリジニル及び置換チアシクロヘキシルにおける好ましい置換基としては、オキソ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルカノイル等が挙げられ、特にオキソ又はアルキルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜２の基であることができる。
Ｒ³及びＲ⁴上の置換シクロアルキル及び置換シクロペンチルにおける好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ等が挙げられ、特にヒドロキシが好ましい。

Ｒ⁵における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ピリジルアルキル、アルコキシ、ピリジル等が挙げられ、特にヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジルアルキル、ピリジル等が好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜２の基であることができる。
Ｒ⁵における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜２の基であることができる。

Ｒ⁵における置換ヘテロ環基、置換ヘテロ環カルボニル、置換ヘテロ環スルホニル、置換ピペラジニル、置換ピペラジニルスルホニル、置換ホモピペラジニル、置換ピペリジニル、置換モルホリニル及び置換チオモルホリニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、オキソ、アルキル、ホルミル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル、モノ若しくはジアルキルアミノアルカノイル、アルキルスルホニル等が挙げられ、特にオキソ、アルキル、ホルミル、アルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル又はアルキルスルホニルが好ましい。置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜３の基であることができる。

Ｒ⁵における置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジル、ピリジルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル等が挙げられる。該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる１〜２の基であることができる。
Ｒ⁵における置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル等が挙げられる。

化合物［Ｉ−Ａ］において、環Ａにおけるアリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。
環Ａにおけるヘテロアリールとしては、好ましくはチエニル又はピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。

Ｑにおけるヘテロ環基としては、例えば５〜６員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、ピペリジニル等であり、特にテトラヒドロフリルが好ましい。

環Ｔにおけるヘテロアリールとしては、例えば５〜９員の単環式又は二環式の芳香環基が挙げられ、具体的にはチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル等が挙げられる。環Ｔにおけるヘテロ環基としては、例えば９員の二環式芳香環基が挙げられ、具体的にはシクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。

Ｒ³及びＲ⁴におけるアリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴におけるヘテロアリールとしては、例えば５〜６員の単環式芳香環基が挙げられ、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴におけるヘテロ環基としては、例えば５〜６員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、チアシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｒ³及びＲ⁴におけるシクロアルキルとしては、好ましくは３〜６員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル又はシクロペンチルが挙げられる。

Ｒ⁵におけるヘテロ環基としては、例えば４〜６員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。

化合物［Ｉ−Ａ］のうち、好ましい化合物としては、環Ａがフェニルであり、Ｑが３−テトラヒドロフリルであり、環Ｔが２−チアゾリルであり、Ｒ¹及びＲ²の一方が水素原子であり、他方がシクロプロピルスルホニルであり、Ｒ³及びＲ⁴がともに水素原子であり、Ｒ⁵が適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいピペラジニル置換アルキルである、化合物が挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］のうちの他の好ましい化合物としては、すべての実施例のいずれかに記載の化合物が挙げられる。

本明細書において次の用語は以下に定義の意味を有する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「アルキル」（「アルキルチオ」又は「ヒドロキシアルキル」のように他の基と結合している基の「アルキル」部分を含む。以下に定義の他の基について同じ。）としては、例えばＣ_1-6、好ましくはＣ_1-4の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「アルケニル」としては、例えばＣ_2-6、好ましくはＣ_2-4の直鎖又は分枝鎖アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えばＣ_2-6、好ましくはＣ_2-4の直鎖又は分枝鎖アルキニルが挙げられ、具体的にはアセチレニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばＣ_1-6、好ましくはＣ_1-4の直鎖又は分枝鎖アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

「アルカノイル」としては、例えばＣ_2-7、好ましくはＣ_2-5の直鎖又は分枝鎖アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_3-8、好ましくはＣ_3-6のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。

「アリール」としては、６〜１４員、好ましくは６〜１０員の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられ、特にフェニルが好ましい。
「ヘテロアリール」としては、１〜３の炭素原子が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換される、４〜１０員、好ましくは５〜９員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル等である。

「ヘテロ環基」としては、１〜３の炭素原子が独立して酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子で置換される、４〜１０員、好ましくは４〜９員の単環式又は二環式の非芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。

あるいは、「ハロゲン原子」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アルカノイル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環基」の具体例としては、実施例に具体的に示したものが挙げられる。

さらに、化合物［Ｉ］の各記号（Ａ、Ｑ、Ｔ、Ｒ¹〜Ｒ⁶）に応じて、各用語を説明する。
環Ａにおける好ましい「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
環Ａにおける好ましい「ヘテロアリール」としては、チエニル、ピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。

Ｑにおける好ましい「シクロアルキル」としては、例えば５〜６員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロペンチル、シクロヘキシル等であり、特にシクロペンチルが好ましい。
Ｑにおける好ましい「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい４〜６員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ、特にテトラヒドロフリルが好ましい。

環Ｔにおける「ヘテロアリール」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロアリールが挙げられ、具体的にはチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、キノリルなどである。このうち、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルが好ましく、より好ましくはチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニルであり、特にチアゾリル、チアゾロピリジニル、更に特にチアゾリルが好ましい。

環Ｔにおける「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは９員の二環式ヘテロ環基であり、具体的にはシクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル等である。

Ｒ²におけるシクロアルキルスルホニルの「シクロアルキル」としては、例えば３〜４員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル等であり、特にシクロプロピルが好ましい。
Ｒ²における置換又は非置換アミノスルホニルの置換基である置換又は非置換アルキルの置換基である「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは５員の単環式ヘテロ環基である。特にテトラヒドロフリルが好ましい。
Ｒ²における置換又は非置換ヘテロ環スルホニルの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは５〜７員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼピジニル（oxazepidinyl）、ペルヒドロジアゼピニルである。

Ｒ³及びＲ⁴における置換又は非置換ヘテロアリールの「ヘテロアリール」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロアリールが挙げられ、好ましくは適宜１〜３の窒素原子を有していてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等であり、特にピリミジニルが好ましい。
Ｒ³及びＲ⁴における置換又は非置換シクロアルキルの「シクロアルキル」としては、好ましくは３〜６員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチルである。

Ｒ⁵における置換又は非置換アルキルの置換基である置換又は非置換ヘテロ環基の「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは適宜１〜３の窒素原子を有していてもよい４〜６員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロジアゼピニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジニル等である。このうちより好ましくは、ピペラジニル、モルホリニルであり、特にピペラジニルが好ましい。

Ｒ⁵における置換アルキルの置換基である置換又は非置換ヘテロ環オキシの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を適宜有していてもよい５〜９員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは適宜１〜３の窒素原子を有していてもよい４〜６員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロジアゼピニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジニル等である。このうちより好ましくは、ピペリジニルである。

本発明の化合物［Ｉ］は、立体異性体の混合物、又は純粋若しくは実質的に純粋な形態の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物がいずれかの炭素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、化合物［Ｉ］は、エナンチオマー又はジアステレオマー又はその混合物にて存在しうる。本発明化合物は、その異性体又はその混合物を包含する。また、本発明化合物［Ｉ］が二重結合を含む場合には、幾何異性体（シス体、トランス体）が存在することができ、本発明化合物［Ｉ］がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、互変異性体が存在することができるが、本発明化合物は、これらすべての異性体又はその混合物を包含する。

化合物［Ｉ］の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、カルボキシル等の置換基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］の薬理的に許容し得る塩はまた、分子内塩を含み、化合物［Ｉ］およびその塩は、その水和物等の溶媒和物の形態であることができる。

本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、治療的有効量の本化合物及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物に製剤化することができる。薬理的に許容し得る担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント又はポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット又はグリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（ジャガイモデンプン）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。

本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的又は非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤にて用いることができる。経口投与のための適当な医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤若しくは散剤等の固形製剤、又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤の形態が挙げられる。非経口投与のための適当な医薬製剤としては、坐剤、又は注射用蒸留水、生理食塩水若しくはブドウ糖水溶液を用いた注射用液剤若しくは点滴製剤、又は吸入剤等が挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］若しくはその薬理的に許容し得る塩又はその医薬製剤は、抗糖尿病薬及び抗高血糖薬から選択される他の１つ以上の薬剤と併用することができる。この場合において用語「併用」の概念としては、これら他の薬剤と同時に又は任意の間隔をあけて別々に投与する場合、ならびにこれら他の薬剤と一緒に製剤化して一の医薬製剤として投与する場合が挙げられる。このような他の薬剤としては、スルホニルウレア（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボーンウリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等）、ビグアニド（例えばメトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等）、グルカゴン・アンタゴニスト（例えばペプチド性又は非ペプチド性グルカゴン・アンタゴニスト）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール等）、インスリン感受性増強薬（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）、抗肥満薬（例えばシブトラミン、オルリスタット等）などが挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重又は病態によって異なるが、通常、１日当り約0.01〜約100ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約0.1〜約10ｍｇ／ｋｇである。

本発明の化合物［Ｉ］は、以下の方法により製造することができる。

（上記反応式中、Ｚ¹はハロゲン原子、ヒドロキシ又はアルコキシであり、Ｚ²は水素原子又はアルキルであり、Ｚ³はヒドロキシ、ハロゲン原子又はアリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシであり、Ｚ⁴はハロゲン原子、ジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル、リチオであり、Ｚ⁵は水素原子、ハロゲン原子、ジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル、リチオであり、他の記号は前記と同一の意味を有する。）

（１）化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵は水素原子）と化合物［ＶＩＩＩ］（Ｚ¹はハロゲン原子、Ｚ²はアルキル）から化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）を製造する反応は、いわゆるフリーデルクラフツ反応条件下実施できる。例えば本反応は、適当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ニトロメタン等）中、適当な酸（塩化アルミニウム等）の存在下で実施することができる。

化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）はまた、化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵はジアルコキシボリル、ジヒドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル）と化合物［ＶＩＩＩ］（Ｚ¹はハロゲン原子、Ｚ²はアルキル）とを適当な溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、水、ＤＭＦ、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等又はその混合物）中、金属触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム等）を用いて反応させることにより製造することもでき、本工程は-78℃から200℃にて好適に進行する。

さらに、化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）はまた、化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵はリチオ）と化合物［ＶＩＩＩ］（Ｚ¹はアルコキシ、Ｚ²はアルキル）とを適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等又はその混合物）中、反応させることにより製造することができ、本工程は-78℃から200℃にて好適に実施することができる。又、化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵はハロゲン原子）を用いた場合、化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）は、適当な溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等又はその混合物）中、適当なアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｓeｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等）を用いて化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵はハロゲン原子）を化合物［ＶＩＩ］（Ｚ⁵はリチオ）に変換した後、化合物［ＶＩＩＩ］（Ｚ¹はアルコキシ、Ｚ²はアルキル）と上記と同様に反応させることにより製造することができる。

（２）化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）と、ヒドロキシルアミン又はその適当な酸との塩（塩酸塩、硫酸塩等）との反応は、ケトンをヒドロキシイミノへ変換する任意の常法にて実施できる。例えば本反応は、適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はＴＨＦ、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒）中、塩基の存在下又は非存在下にて実施することができる。本反応にて用いる塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる。シス体又はシス体とトランス体の混合物にて生成するオキシムは、酸（トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸等）で処理することにより、所望のトランス体に変換することができる。以下に記載の反応にて生成したオキシムもまた、上記と同様に処理することにより、所望のトランス体に変換することができる。

（３）化合物［ＩＶ］（Ｚ²はアルキル）と、Ｚ³がヒドロキシである化合物［Ｖ］との反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフェニルホスフィン存在下、活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等）を用いるか、又はトリフェニルホスフィン非存在下、シアノメチルトリ−ｎ−ブチルホスホラン等を用いること（いわゆる光延反応）により、実施することができる。また、Ｚ³がハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシである化合物［Ｖ］との反応は、適当な溶媒（アセトン、エタノール、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等又はその混合溶媒）中、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、実施することができる。このようにして得られた生成物は、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はＴＨＦ、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒）中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等で処理してＺ²基を加水分解することにより、化合物［ＩＩ］（Ｚ²は水素原子）に変換することができる。

（４）化合物［ＩＩ］（Ｚ²は水素原子）と化合物［ＩＩＩ］との反応は、ペプチド合成等にて通常用いられるアミド形成のための任意の常法を用いることにより、適当な溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することができる。縮合剤として、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基を加え、添加剤として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。

化合物［ＩＩ］（Ｚ²は水素原子）から化合物［Ｉ］への反応は、化合物［ＩＩ］（Ｚ²は水素原子）を酸塩化物又は混合酸無水物等の反応性中間体に変換した後、化合物［ＩＩＩ］と反応させることにより実施することができる。酸塩化物への変換は、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は四塩化炭素存在下のトリフェニルホスフィン等を用いることにより好適に行うことができ、混合酸無水物への変換は、ジフェニルホスホリルクロリド、ジエチルホスホロシアニデート、メタンスルホニルクロリド、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等をトリエチルアミン等の塩基の存在下にて用いることにより行うことができる。溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。このようにして得られる酸塩化物又は混合酸無水物と化合物［ＩＩＩ］との反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。

（５）化合物［ＶＩ］（Ｚ²は水素原子又はアルキル）と化合物［ＩＩＩ］との反応は、Ｚ²が水素原子である場合には上記（４）の反応と同様にして、又はＺ²がアルキルである場合には以下の化合物［ＶＩ'］及び化合物［Ｘ'］を経由して行うことができる。化合物［ＶＩ］（Ｚ²はアルキル）から化合物［ＶＩ’］（Ｚ²は水素原子）への変換は、ケトンをアルコールに還元する任意の常法、例えば適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等又はその混合溶媒）中、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理した後、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、水等又はその混合溶媒）中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等で処理してＺ²基を加水分解することにより実施することができる。

化合物［ＶＩ’］（Ｚ²は水素原子）と化合物［ＩＩＩ］との反応は、上記（４）の反応と同様に実施することができる。

化合物［Ｘ’］から化合物［Ｘ］への変換は、アルコールをケトンに酸化する任意の常法、例えば適当な溶媒（ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等）中、塩化オキザリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）によるか、又は塩基（トリエチルアミン等）の存在下若しくは非存在下にて酸化剤（活性化二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−オキシド、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等）を用いることにより、実施することができる。

（６）化合物［Ｘ］から化合物［ＩＸ］への反応は、上記（２）の反応と同様に実施することができる。
（７）化合物［ＩＸ］と化合物［Ｖ］から化合物［Ｉ］への反応は、上記（３）の反応と同様に実施することができる。

（８）化合物［ＶＩ］と化合物［ＸＩ］との反応は、上記（２）の反応におけるヒドロキシルアミンの代わりとしてＯ−置換ヒドロキシルアミン又はその塩（アルキルオキシアミン、シクロアルキルオキシアミン、ヘテロ環オキシアミン、ベンジルオキシアミン等）を用いることにより、上記（２）の反応と同様に実施することができる。
（９）化合物［Ｘ］と化合物［ＸＩ］との反応は、上記（８）の反応と同様に実施することができる。
（１０）化合物［ＸＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］（Ｚ¹はハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｚ²はアルキル）との反応は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法、例えば上記（４）の反応と同様に実施することができる。

（１１）化合物［ＸＩＩＩ］（Ｚ²はアルキル）から化合物［ＸＩＩ］（Ｚ⁴は水素原子）への反応は、アミドをハロイミノに変換するための任意の常法、好ましくは文献：ＷＯ9520569記載の方法、例えば化合物［ＸＩＩＩ］（Ｚ²はアルキル）を適当な溶媒（アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ等又はその混合溶媒）中、ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、五塩化リン等）と用いることにより実施することができる。本反応はまた、トリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素等を用いることにより実施することができる。

（１２）化合物［ＸＩＩ］（Ｚ²はアルキル）と化合物［ＶＩＩ］から化合物［ＩＩ］（Ｚ²はアルキル）への反応は、例えばＺ⁵がジヒドロキシボリルの場合、適当な溶媒（例えばジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等又はその混合溶媒）中、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、金属触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム等）を用いることにより実施することができる。本反応は、アルゴンなどの不活性ガス気流下、室温から200℃又はマイクロウェーブ照射下にて好適に進行する。

化合物［Ｉ］は次の方法により更に変換することができる。
（Ａ）本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にてスルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル（ＳＯ₂）を含む化合物は、対応するスルフィド化合物をスルフィニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用いて酸化することにより製造することができる。例えば本酸化は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、水等又はその混合溶媒）中、酸化剤で処理することにより実施することができる。酸化剤として、過酸化水素、ｍ−クロロ安息香酸、過酢酸等の過酸類ならびにオキソン（登録商標）（「ペルオキシ硫酸水素カリウム・硫酸二カリウム・硫酸水素カリウムの混合物」デュポン社製）などの過酸を好適に用いることができ、本反応は、-78℃〜100℃にて好適に実施することができる。

（Ｂ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にて式：
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）
［式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、またはＲ¹¹及びＲ¹²は該アミノ基のＮ原子と一体となって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有するヘテロ環基（ここに、該ヘテロ環基は置換されていてもよい）を形成する］
で示される基を有する化合物はまた、対応する部位がホルミルである化合物と、式：
ＨＮ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される置換又は非置換アミン（以下の説明において、この化合物は「置換又は非置換アミン」を意味し、この置換又は非置換アミンから水素原子を除去した後の基は「置換又は非置換アミノ」を意味する）とを還元条件下にて反応させる、いわゆる「還元的アミノ化」により製造することもできる。本反応は、還元的アミノ化の任意の常法により実施することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（メタノール、塩化メチレン、クロロホルム等）中-78℃〜100℃にて、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）を用いることにより、好適に実施することができる。

（Ｃ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上における窒素原子がアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルカノイルオキシアルカノイル等の置換又は非置換アルカノイル（以下、単に置換又は非置換アルカノイルと称する）で置換されている化合物はまた、対応するＮ原子が非置換である化合物（例えばＲ⁵がピペラジニルメチル、ピペラジニルカルボニル又はピペラジニルスルホニルである化合物等）のアルカノイル化により製造することもできる。該アルカノイル化は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば該アルカノイル化は、適当な溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロロホルム又はその混合溶媒）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下又は非存在下、-78℃から100℃にて酸塩化物、酸無水物又はエステルを用いることにより好適に実施することができる。本反応はまた、例えば適当な溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することもできる。縮合剤として、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは-78℃〜100℃、より好ましくは-25℃〜25℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等を加え、添加剤として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。

（Ｄ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にて置換又は非置換アミノカルボニル、すなわち置換又は非置換カルバモイルを有する化合物は、対応する部位がカルボキシである化合物と置換又は非置換アミンとを反応させることにより製造することができる。本反応は上記（Ｃ）の反応と同様に実施することができる。

（Ｅ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ⁵又はＲ⁶が置換若しくは非置換アルコキシメチル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールメチルを有する化合物はまた、対応する部位がヒドロキシメチルである化合物を任意のエステル化の常法にてアルカノイルメチル、好ましくはアセチルオキシメチルに変換した後、置換又は非置換アルカノール、シクロアルカノール、アルキルチオ、又はヒドロキシル基を有するヘテロ環化合物、又は窒素原子上に水素原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリール化合物、例えばピラゾール等を縮合させることにより製造することもできる。本縮合反応は、無溶媒又は適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等）中、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて、より好ましくは25℃〜100℃にて好適に実施することができる。

（Ｆ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にヒドロキシメチルを有する化合物は、ホルミルをアルコールに還元する任意の常法にて、対応する部位がホルミルである化合物を還元することにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦ等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等）を-78℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。

（Ｇ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にカルボキシルを有する化合物は、ホルミルをカルボキシルに酸化する任意の常法にて、対応する部位がホルミルである化合物を酸化することにより製造することができる。該酸化は、例えば適当な溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトン、ｔ−ブタノール、水、塩化メチレン、クロロホルム等）中、酸化剤（亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム等）を-78℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。

（Ｈ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にアルコキシカルボニルを有する化合物はまた、カルボキシルをアルコキシカルボニルにエステル化する任意の常法にて、対応する部位がカルボキシルである化合物をエステル化することにより製造することもできる。該エステル化は、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）中、酸（硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。

さらに、エステル化はまた、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、ハロゲン化剤（塩化オキザリル、塩化チオニル等）を用いて、カルボキシル化合物を酸ハライド体等の反応中間体に変換した後、アルカノール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）を-78℃〜200℃にて用いることにより実施することもできる。

（Ｉ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にカルボキシルを有する化合物はまた、エステル加水分解の任意の常法にて、対応する部位がアルコキシカルボニルである化合物を加水分解することにより製造することもできる。該加水分解は、適当な溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒又はジオキサン、ＴＨＦ、水等又はその混合溶媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等）を-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて用いることにより好適に実施することができる。

さらに、加水分解はまた、適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸、水等又はその混合溶媒）中、酸（硫酸、塩酸等）を-78℃〜200℃にて用いることにより好適に実施することもできる。

（Ｊ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にホルミルを有する化合物はまた、カルボキシルをアルデヒドに還元する任意の常法にて、対応する部位がカルボキシルである化合物から製造することもできる。本反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等又はその混合溶媒）中、ハロゲン化剤（塩化オキザリル、塩化チオニル等）を用いて酸ハライドを合成した後、該酸ハライドを水素雰囲気下-78℃〜200℃にて金属触媒（パラジウム炭素、二酸化白金等）で還元することにより好適に実施することができる。

（Ｋ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にヒドロキシメチルを有する化合物は、エステル又はカルボン酸のアルコールへの還元反応の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等）中、-78℃〜200℃にて対応するカルボキシル又はアルコキシカルボニルを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等）で処理することにより好適に実施することができる。

（Ｌ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にカルボキシルを有する化合物は、第一級アルコールのカルボン酸への酸化の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、アセトン、クロロホルム、ＤＭＦ等）中、例えば0℃〜100℃にて、対応する部位がヒドロキシメチルである化合物を酸化剤（三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム等）で処理することにより好適に実施することができる。

（Ｍ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にアミノを有する化合物は、ニトロのアミンへの還元の任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、水素雰囲気下-78℃〜200℃にて、対応する部位がニトロである化合物を金属触媒（パラジウム炭素、二酸化白金等）で処理することにより実施することができる。

さらに、本工程はまた、適当な溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒又は塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸、水等又はその混合溶媒）中-78℃〜200℃にて、より好ましくは0℃〜100℃にて還元剤（塩化第一スズ、鉄、亜鉛等）を用いることにより好適に実施することもできる。

（Ｎ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にハロゲノスルホニルを有する化合物は、対応する部位がアミノである化合物をいわゆるＳａｎｄｍａｙｅｒ反応条件下反応させて、ジアゾニウム塩を経由してハロゲノスルホニル化することにより製造することができる。ジアゾニウム塩の形成は、例えば適当な溶媒（水、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等又はその混合溶媒）中、適当な酸（塩酸、硫酸等）及び／又は添加剤（塩化第二銅等）の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて酸化剤（亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸−ｔ−ブチル等）を用いることにより好適に実施することができる。続くハロゲノスルホニル化は、得られた反応溶液に-78℃〜200℃にてスルホニル化剤（二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム等）を加えることにより実施することができる。

（Ｏ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に置換又は非置換アミノスルホニルを有する化合物はまた、対応する部位がハロゲノスルホニルである化合物と置換又は非置換アミンとを反応させることにより製造することもできる。本反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、水等）中、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、又は非存在下-78℃〜200℃にて好適に実施することができる。

（Ｐ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオを有する化合物はまた、例えば文献（Young R. N., et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(17), 1753.）に記載と同様の方法にて、対応する部位がメチルスルフィニルである化合物をチオールに変換した後、塩基（水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等）存在下又は非存在下、アルキル化剤（ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロ環化合物、アルキルメシレート、シクロアルキルメシレート、ヘテロ環メシレート、アルキルトシレート、シクロアルキルトシレート、ヘテロ環トシレート等）と反応させることにより製造することもできる。

（Ｑ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に置換又は非置換アルカノイルアミノを有する化合物はまた、対応する部位がアミノである化合物をアルカノイル化することにより製造することもできる。該アルカノイル化は上記（Ｃ）の反応と同様に実施することができる。また、該アルカノイル化は、対応する部位が第２級アミンならびに第１級アミンである化合物にて実施することができる。

（Ｒ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロ環スルホニルアミノ等の置換スルホニルアミノを有する化合物はまた、対応する部位がアミノである化合物をスルホニル化することにより製造することもできる。該スルホニル化は、適当な溶媒（水、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下又は非存在下-78℃〜200℃にて実施することができる。また、該スルホニル化は、対応する部位が第２級アミンならびに第１級アミンである化合物にて実施することができる。

（Ｓ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に第２級アルコールを有する化合物は、ケトンを第２級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するオキソを有する化合物を上記（Ｋ）の反応と同様に実施することができる。

（Ｔ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にオキソを有する化合物は、第２級アルコールをケトンに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等）中、塩化オキザリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）によるか、又は塩基（トリエチルアミン等）の存在下若しくは非存在下、酸化剤（活性化二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−オキシド、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等）を用いることにより、実施することができる。

（Ｕ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に第２級アルコールを有する化合物は、ホルミルを有する化合物を第２級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル等）中、-78℃〜100℃にて、対応するホルミル体及び金属試薬（アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム、ジアルキル亜鉛等）を用いることにより好適に実施することができる。

（Ｖ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にヒドロキシアミジノを有する化合物は、シアノ基をヒドロキシアミジノ基に変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するシアノを有する化合物とヒドロキシルアミン（又はその適当な酸との塩）とを、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール等又はその混合溶媒）中、0℃〜100℃にて塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下又は非存在下、反応させることにより、好適に実施することができる。

（Ｗ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に非置換カルバモイルを有する化合物は、シアノ基を非置換カルバモイル基に変換する任意の常法を用いることにより製造することができる。例えば本反応は、対応するシアノを有する化合物を、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等、又はその混合溶媒）中、-20℃〜100℃にて塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）で処理することにより、好適に実施することができる。

（Ｘ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に第３級アルコールを有する化合物は、例えば上記（Ｕ）の条件下、対応するオキソを有する化合物を反応させることにより製造することができる。

（Ｙ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に光学活性な第２級アルコールを有する化合物の製造は、第２級アルコール化合物を酵素的トランスエステル化法にて分割する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、水等）中、-78℃〜100℃にて、対応するラセミの第２級アルコール体を酵素（リパーゼＰＳ等）存在下、アシル供与体（ビニル酢酸等）で処理することにより、好適に実施することができる。

（Ｚ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にアルキルを有する化合物の製造は、いわゆる接触水素化法を用いることにより実施することができる。例えば本化合物は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸等又はその混合溶媒）中、0℃〜200℃にて水素雰囲気下、対応するアルケニルを有する化合物を金属触媒（パラジウム炭素、二酸化白金等）で処理することにより、好適に製造することができる。

（ＡＡ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上に１，２−ジオールを有する化合物の製造は、例えば適当な溶媒（水、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチル等又はその混合溶媒）中、0℃〜100℃にて、対応するアルケニルを有する化合物を酸化剤（四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム等）で処理することにより、好適に実施することができる。

（ＢＢ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にハロゲン原子を有する化合物の製造は、アルコールをハロゲン化する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）中、0℃〜100℃にて、対応するアルコール体をトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素で処理することにより、好適に実施することができる。

（ＣＣ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵又はＲ⁶上に非置換及び置換アルキルチオ、ヘテロアリールチオ又はアリールチオを有する化合物の製造は、チオール体をハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、アリールトリフラート又はヘテロアリールトリフラートとカップリングさせる任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等又はその混合溶媒）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）存在下、対応するハロアリールを有する化合物をチオール（ヒドロキシアルキルチオール、ジアルキルアミノアルキルチオール等）で処理することにより、好適に実施することができる。

（ＤＤ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にモノ置換又はジ置換アルキルアミノを有する化合物の製造は、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するハロアルキルを有する化合物をモノ置換又はジ置換アルキルアミン（ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアミン等）で処理することにより好適に実施することができる。またジメチルアミノを有する化合物は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）中0℃〜200℃にて、対応するハロアルキルを有する化合物をＮ−（トリメチルシリル）ジメチルアミンで処理することにより、好適に製造することができる。

（ＥＥ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵又はＲ⁶上にアルキニルを有する化合物の製造は、ハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、アリールトリフラート又はヘテロアリールトリフラートとアルキンを有する化合物とのいわゆる薗頭カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）及び／又は銅塩（例えばヨウ化第一銅）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）存在下、対応するハロゲン原子を有する化合物をアルキン（プロパルギルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン等）で処理することにより、好適に実施することができる。

（ＦＦ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にテトラゾリルを有する化合物の製造は、シアノ基をテトラゾリル基に変換する任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）又は塩（トリエチルアミン塩酸塩等）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するシアノを有する化合物をアジ化金属（アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルスズ、アジ化トリメチルシリル）で処理することにより好適に実施することができる。

（ＧＧ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹〜Ｒ⁶上にＯ−アルコキシカルボニルヒドロキシイミンを有する化合物の製造は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等）又は無溶媒中、塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、対応するヒドロキシイミンを有する化合物をクロロ炭酸アルキル（クロロ炭酸エチル等）で処理することにより好適に実施することができる。

（ＨＨ）目的化合物［Ｉ］のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵又はＲ⁶上にアリール又はヘテロアリールを有する化合物の製造は、いわゆるスティルカップリング又は鈴木カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。例えば本製造は、適当な溶媒（ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等又はその混合溶媒）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等）存在下、又は非存在下0℃〜200℃にて、金属触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、酢酸パラジウム等）存在下、対応するハロアリールを有する化合物をアリールトリアルキルスズ、ヘテロアリールトリアルキルスズ、アリールジヒドロキシボラン、ヘテロアリールジヒドロキシボラン、アリールカテコールボラン、ヘテロアリールカテコールボラン等で処理することにより、好適に実施することができる。

（ＩＩ）上記の各々の反応において、保護基を、適宜導入するか、又は除去して、最終的に所望の化合物［Ｉ］を得ることができる。かかる保護基の導入及び除去の方法は、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition（Theodora W. Green and Peter G. Wuts）の記載に準じて、実施することができる。

（ＪＪ）あるいは、本化合物［Ｉ］はまた、（１）〜（１３）の各工程における適当な段階にて、化合物［ＩＩ］〜化合物［ＸＩＩＩ］について上記（Ａ）〜（ＩＩ）の任意の反応を適宜実施することにより、合成することもできる。

実験例
グルコキナーゼ活性化作用
（方法）
グルコキナーゼ活性は、生成したグルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、共役酵素であるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼによりグルコース−６−リン酸から６−ホスホグルコン酸が生成する際に生じるNADPH量を測定することにより調べた。グルコキナーゼ酵素は、E.Coliで発現させたヒト肝臓型GST-GKを使用した。ＧＫ活性測定は以下の手順で行った。

反応溶液として、25 mM MgCl₂、25 mM KCl、1 mM DTT、5 mM NADP (Roche)、16.64 μg/mL G6PDH (酵母由来Roche 737-232 grade II)および2.8 μg/mL GST-GKを含む25 mM HEPES緩衝液（pH7.4）を作製した。DMSOに溶解した評価化合物を、最終濃度が0.001〜100 μM（5％ DMSO）になるように反応溶液に加えた。これに、基質としてグルコース（最終濃度 5 mM）を加え、ATP（最終濃度 5 mM）を添加して反応を開始させた。反応温度は30℃とし、340 nmの吸光度の変化でNADPHの生成をモニターした。反応開始から15分間の吸光度の増加を測定し、ブランク補正した値をGK活性（mOD/min）とした。評価化合物の各濃度におけるGK活性値よりEC₅₀値を算出した。

（結果）

本発明の別の目的は、５−置換−２−アミノチアゾール及びその塩の工業的に有利な製法を提供することであり、意外にも、出発物質として５位が置換されていない２−アミノチアゾールを用いることにより、所望の５−置換−２−アミノチアゾール化合物を高収率で製造することができることを見出した。本発明製造方法は、原料である２−アミノチアゾールが５−ブロモ−２−アミノチアゾールに比べて安価で、製造コスト低減に繋がり、さらに２−アミノチアゾールの５位に種々の置換基を導入することができるので、工業的に非常に有利である。

従って本発明は、次の所望の化合物の製造方法の具体的態様を包含する：
［１］ アミノ基が保護されていてもよい２−アミノチアゾール又はその塩を塩基で処理した後、一般式：
Ｇ−Ｘ ［ＸＸＩＩ］
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｇはハロゲン原子、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルスルホリル、アルキルボリル又はトリアルキルシリルである］
で示される求電子試薬で処理し、アミノ基が保護されている場合には当該保護基を除去することによる、一般式：

［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される５−置換−２−アミノチアゾール又はその塩の製造方法。

［２］ アミノ基が保護されていてもよい２−アミノ−１，３−チアゾールが、アミノ基が保護された２−アミノ−１，３−チアゾールである、［１］記載の製造方法。
［３］ Ｇがハロゲン原子又はホルミルである、［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］ 塩基がアルキルリチウムである、［１］、［２］又は［３］記載の製造方法。
［５］ ２−アミノ−１，３−チアゾール又はその塩の１当量に対して塩基を２当量以上使用する、［１］、［２］、［３］又は［４］記載の製造方法。

本発明の方法により製造される５−置換−２−アミノチアゾール又はその塩は、好ましくはその置換基Ｇがハロゲン原子又はホルミルである化合物である。Ｇがフッ素原子又はホルミルである化合物がより好ましく、とりわけ、フッ素原子であるものが好ましい。

出発物質である２−アミノチアゾールのアミノ基の保護基として、慣用の保護基を用いることができる。該保護基としては、例えば置換若しくは非置換アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、置換若しくは非置換アラルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）又は置換若しくは非置換アリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル）等のオキシカルボニル型保護基；ホルミル；置換若しくは非置換アルカノイル（例えばトリフルオロアセチル、tert−ブタノイル）又は置換若しくは非置換アリールカルボニル（例えばベンゾイル）等のカルボニル型保護基；又は置換若しくは非置換アルキル（例えばtert−ブチル）又は置換若しくは非置換アラルキル（例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル）等のアルキル型保護基が挙げられる。

このうち、好ましい保護基は、オキシカルボニル型保護基、カルボニル型保護基、アルキル型保護基であり、より好ましくは、オキシカルボニル型保護基、カルボニル型保護基であり、とりわけ、オキシカルボニル型保護基が好ましい。

好ましいオキシカルボニル型保護基は、置換又は非置換アルコキシカルボニル、置換又は非置換アラルキルオキシカルボニルであり、とりわけ、置換又は非置換アルコキシカルボニルが好ましい。好ましいカルボニル型保護基は、置換又は非置換アルカノイルである。好ましいアルキル型保護基は、置換又は非置換アラルキルである。

好ましい置換又は非置換アルコキシカルボニルは、tert−ブトキシカルボニルである。好ましい置換又は非置換アラルキルオキシカルボニルは、ベンジルオキシカルボニルである。好ましい置換又は非置換アルカノイルは、トリフルオロアセチルである。好ましい置換又は非置換アラルキルは、ベンズヒドリルである。

アミノ基が保護されていてもよい２−アミノチアゾールの塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸などの無機酸との塩；又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

塩基処理の塩基として、強塩基を好適に用いることができる。そのような強塩基としては、アルキルリチウム、シクロアルキルリチルム、アリールリチウム、リチウムアミド又はリチウム環状アミドなどのリチウム化合物が挙げられる。このうち、アルキルリチウム又はシクロアルキルリチウムを用いることが好ましく、特にアルキルリチウムが最も好ましい。

アルキルリチウムとしては、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。シクロアルキルリチウムとしては、シクロヘキシルリチウム等が挙げられる。アリールリチウムとしては、フェニルリチウム等が挙げられる。リチウムアミドとしては、リチウムジアルキルアミド（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウムビス（トリアルキルシリル）アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）等が挙げられる。リチウム環状アミドとしては、リチウム−2,2,6,6−テトラアルキルピペリジド（リチウム−2,2,6,6−テトラメチルピペリジド）等が挙げられる。

塩基処理は、適当な溶媒中、冷却下で実施することができる。該溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、リン酸アミド系溶媒、尿素系溶媒、アミン系溶媒又はその混合溶媒をいずれも好適に用いることができる。このうち、エーテル系溶媒が好ましい。

脂肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンが挙げられ、好ましくはヘキサン又はシクロヘキサンである。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレンが挙げられ、好ましくはトルエンである。エーテル系溶媒としては、アニソール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンが挙げられ、好ましくはジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンであり、特にＴＨＦが好ましい。リン酸アミド系溶媒としては、ヘキサアルキルホスホリックトリアミドが挙げられ、特にヘキサメチルホスホリックトリアミドが好ましい。尿素系溶媒としては、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンウレアが挙げられ、特にＮ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレアが好ましい。アミン系溶媒としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。

他の溶媒に対する共溶媒として少量のリン酸アミド系溶媒、尿素系溶媒又はアミン系溶媒を添加することにより、反応の進行を促進することができる。例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、アニソール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ若しくは１，２−ジメトキシエタン等の溶媒又はこれらの１種以上からなる混合溶媒に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンウレア若しくはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン等の共溶媒又はこれらの２種以上からなる混合溶媒を加えることができる。このように使用する場合の共溶媒の添加量としては、元の溶媒に対し、0.1％〜70％の範囲、好ましくは3％〜30％の範囲が挙げられる。この場合において、好ましい元の溶媒としては、上記のうち、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ若しくは１，２−ジメトキシエタン又はこれらの１種以上からなる混合溶媒が好ましく、とりわけ、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくは１，２−ジメトキシエタン又はこれらの１種以上からなる混合溶媒が好ましい。最も好ましくは、ＴＨＦである。

塩基処理における冷却条件としては、-100℃〜25℃の範囲であることが挙げられ、好ましくは-78℃〜25℃の範囲である。とりわけ、-78℃〜0℃の範囲であることが好ましい。

塩基処理において、２−アミノチアゾール又はその塩１当量に対し、塩基を２当量以上用いることにより、反応の進行を促進することができる。

求電子試薬処理に用いる求電子試薬としては、一般式：
Ｇ−Ｘ ［ＸＸＩＩ］
［式中、記号は前記と同一意義を有する］
で示される求電子試薬を挙げることができる。

求電子試薬Ｇ−ＸのＸとして、慣用の脱離基をいずれも好適に用いることができる。それゆえ、Ｇ−Ｘは、例えばＸとしてハロゲン原子を用いたハライド型求電子試薬、Ｘとしてアルコキシ等を用いたエステル型求電子試薬、又はＸとして置換若しくは非置換アミノ基を用いたアミン型求電子試薬であることができる。又、Ｇがハロゲン原子又はアルキルチオである場合には、Ｇ−ＸはＧの二量体型求電子試薬（この場合、Ｘ＝Ｇである）であることができる。このうち、アミン型求電子試薬が好ましい。

ハライド型求電子試薬としては、ハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル等）、アルキルホスホリルハライド（エチルホスホリルクロリド等）、トリアルキルシリルハライド（トリアルキルシリルクロリド、トリアルキルシリルブロミド等）、アルキルチオハライド（メチルチオクロリド等）、アルキルスルフィニルハライド（メチルスルフィニルクロリド等）又はアルキルスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド等）が挙げられる。このうち、アルキルホスホリルハライド又はトリアルキルシリルハライドが好ましく、特にエチルホスホリルクロリド又はトリメチルシリルクロリドが最も好ましい。エステル型求電子試薬としては、炭酸ジアルキル（炭酸ジエチル、炭酸ジメチル等）又はトリアルキルホウ酸（トリメチルホウ酸、トリイソプロピルホウ酸等）が挙げられる。このうち、トリアルキルホウ酸が好ましく、特にトリメチルホウ酸が最も好ましい。アミン型求電子試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−フルオロピリジニウム、１−フルオロピリジン−２−オン、Ｎ−フルオロキヌクリジウム、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロパーフルオロピペリジン、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルイミド、Ｎ−フルオロトリフルオロメタンスルホニルイミド、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエンスルホニルアミド又は２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオンが挙げられる。このうち、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルイミド又はＮ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエンスルホニルアミドが好ましく、特にＮ−フルオロベンゼンスルホニルイミドが最も好ましい。二量体型求電子試薬としては、ジアルキルジスルフィド（ジメチルジスルフィド、ビス（トリフルオロメチル）ジスルフィド等）又はハロゲン分子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）が挙げられる。このうち、ジアルキルジスルフィドが好ましく、特にジメチルジスルフィドが最も好ましい。

求電子試薬処理は、適当な溶媒中、冷却下で実施することができる。該溶媒としては、塩基処理における上記溶媒を好適に挙げることができる。

塩基処理及び求電子試薬処理は、適当な溶媒を選択することにより、同一の溶媒中にて実施することができる。この場合において、塩基処理に用いた溶媒中にて、引続き求電子試薬処理を行うことができる。そのような溶媒としては、ＴＨＦとヘキサンの混合溶媒、ジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒等が挙げられる。

求電子試薬処理の冷却条件としては、-100℃〜25℃の範囲が挙げられ、好ましくは-78℃〜25℃の範囲である。

５−置換−２−アミノチアゾール化合物又はその塩のアミノ基を保護する保護基は、常法により除去することができる。そのような保護基の除去方法としては、例えば酸分解、酸加水分解、アルカリ加水分解、接触還元等が挙げられる。

酸分解は、適当な溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水等）中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、四塩化チタン又は塩化第二スズ等の酸を用いることにより実施することができる。酸加水分解は、適当な溶媒（例えば水、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ等と水との混合溶媒）中、塩酸又は硫酸等の酸を用いることにより実施することができる。又、アルカリ加水分解は、水、メタノール、エタノール又はＴＨＦ等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることにより実施することができる。

得られた５−置換−２−アミノチアゾール化合物又はその塩は、常法により所望の塩とすることができる。５−置換−２−アミノチアゾール化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。更に、５位における置換基が酸性基を有する場合には、リチウム、ナトリウム若しくはカリウム等のアルカリ金属、カルシウム若しくはマグネシウム等のアルカリ土類金属、又は亜鉛若しくはアルミニウム等の他の金属等の無機塩基との塩；又はアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、tert−ブチルアミン、tert−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン若しくはデヒドロアビエチルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

上記本発明製造方法において、アリール及びアラルキルにおけるアリールとしては、６〜１４の炭素原子、好ましくは６〜１０の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスラニル等である。アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリール又はアラルキルは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ又はアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

他の基については、上記オキシム誘導体［Ｉ］で説明したものと同一である。

なお、チアゾールとしては、１，２−チアゾール（イソチアゾール）および１，３−チアゾールが挙げられるが、本発明の上記製造方法においては、１，３−チアゾールの意味で、単に「チアゾール」と記載する。

本明細書において、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。

本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有するため、グルコキナーゼが関与する疾患、例えば糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の慢性の糖尿病合併症、更には肥満の予防又は治療に有用である。

一方、本発明の製造方法により、５−置換−２−アミノチアゾール化合物又はその塩を、収率よく製造することができる。又、本発明の製造方法は、用いる求電子試薬の種類に応じて、２−アミノチアゾールの５位に種々の置換基を導入することができる工業的に有利な方法である。更に、本発明の方法の原料である２−アミノチアゾールは、５−ブロモ−２−アミノチアゾールに比べて安価であることから、製造コストの低減に繋がるため、工業的に非常に有利な方法である。

次の実施例及び参考例にて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中、ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化マススペクトル（atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum）であり、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化マススペクトル（electrospray ionization mass spectrum）である。

実施例１

（１）塩化アルミニウム67.0 g（503 mmol）の塩化メチレン溶液380 mlにクロログリオキシル酸メチル48.9 g（399 mmol）を氷冷下加え、そのまま30分撹拌後、シクロプロピルフェニルスルフィド（化合物１−Ａ）50 g（333 mmol）の塩化メチレン溶液60 mlを加えた後、氷冷浴を外し室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ後、塩化メチレン層を分液し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化させることにより、化合物（１−Ｂ）69.5 g（収率88％）を淡黄色結晶として得た。

（２）上記化合物57.0 g（241 mmol）のメタノール：ＴＨＦ（1:1）溶液1480 mlに、氷冷下オキソン（登録商標）177.9 g（289 mmol）の水溶液513 mlを１時間にわたって滴加後、氷浴を外し室温で12時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより、化合物（１−Ｃ）44.3 g（収率69％）を淡黄色結晶として得た。
（３）上記化合物65.0 g（242 mmol）のメタノール溶液450 mlに、室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.6 g（339 mmol）を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸200 mlに溶解させ、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、化合物（１−Ｄ）53.1 g（収率78％）を無色結晶として得た。

（４）
（４−１）上記化合物37.2 g（130 mmol）、トリフェニルホスフィン47.7 g（182 mmol）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン26.0 g（294 mmol）のＴＨＦ溶液400 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート36.8 g（182 mmol）を滴加し、同温で3時間、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を再度氷冷し、水55 ml及び5.4N水酸化ナトリウム溶液36 mlを加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２度洗浄後、水層を10％塩酸でｐＨ２〜３とし、クロロホルムで抽出した。有機層を分液後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物（１−Ｅ）31.6 g（収率72％）を無色結晶として得た。
（４−２）上記化合物（１−Ｅ）はまた、次の別法を用いても合成した。
（４−２−１）化合物（１−Ｄ）68.1 g（241 mmol）及び炭酸カリウム66.5 g（482 mmol）のＤＭＦ1200 ml溶液に、氷冷下（Ｓ）−３−テトラヒドロフラノール−ｐ−トルエンスルホン酸エステル（（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから合成）69.9 g（289 mmol）を加え、氷浴を外した。室温で終夜撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物（１−Ｄ−１）94.7 g（定量的）を得た。
（４−２−２）上記化合物94.7 gの水−メタノール（1：3.3）溶液365 mlに、氷冷下水酸化ナトリウム12.5 g（312 mmol）の水溶液55 mlを加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水層を分取後10％塩酸で酸性化した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物（１−Ｅ）58.5 g（収率71％）を得た。

（５）化合物（１−Ｅ）41.9 g（123 mmol）、塩酸２−アミノ−５−ホルミルチアゾール30.4 g（184 mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン22.5 g（184 mmol）の塩化メチレン溶液1270 mlに、室温下Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド28.6 g（184 mmol）を滴加し、同温で12時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール−クロロホルム）で精製し、化合物（１−Ｆ）33.6 g（収率61％）を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]⁺

実施例２

化合物（１−Ｆ）200 mg（0.44 mmol）及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン223 mg（2.65 mmol）の塩化メチレン溶液4 mlに、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム112 mg（0.55 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；１〜６％メタノール−クロロホルム）で精製し、化合物（２−Ａ）116.7 mg（収率49％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]⁺

実施例３〜１０
対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、以下の化合物を得た。

実施例１１

実施例４の化合物30 mg（0.055 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン21 mg（0.165 mmol）のクロロホルム溶液1.5 mlに、氷冷下メトキシアセチルクロリド9.0 mg（0.083 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液後、減圧下濃縮した。残渣をLC/MS精製装置を用いて精製し（Xterra Prep MS C18 5μｍ, 30×50 ｍｍ; MeOH−10 ｍＭ (NH₄)₂CO₃aq, 40:60〜70:30）、上記化合物13 mg（収率43％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) ESI: 620 [M+H]⁺

実施例１２

（１）実施例１−（４）にて用いられる（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラノール又はそのトシレート体の代わりとして対応する対掌体（Ｒ体）を用いて、実施例１−（４）と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｅ）のエナンチオマー（Ｓ体）を合成した。
（２）上記化合物を実施例１−（５）と同様に反応させることにより、標記化合物を得た。

実施例１３
対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に反応させ、次の化合物を得た。

実施例１４

実施例13-(4)の化合物2.69 g（4.46 mmol）を蟻酸50 mlに溶解させ、そのまま20時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸処理した後、酢酸エチル−ヘキサンで固化させることにより、上記化合物2.46 g（定量的）を得た。
MS (m/z) ESI: 545 [M-H]^-

実施例１５

実施例13-(8)の化合物151 mg（0.234 mmol）の酢酸エチル懸濁液3 mlに、4M塩化水素−ジオキサン溶液6 ml（24 mmol）を室温下加え、そのまま16時間撹拌後、ジエチルエーテルで希釈した。析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、上記化合物127 mg（収率93％）を得た。
MS (m/z) APCI: 546 [M+H]⁺

実施例１６

実施例13-(9)の化合物を実施例１５と同様に処理することにより、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 532 [M+H]⁺

実施例１７

実施例１のカルボン酸（1-E）100 mg（0.295 mmol）及び参考例８のアミン体68.5 mg（0.324 mmol）のＴＨＦ−Ｎ−メチルピロリドン（１：１）6 ml溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（以下、ＤＭＴ−ＭＭと称する）90 mg（0.325 mmol）を室温で加え、そのまま20時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンで希釈した。得られた析出物を集め、LC/MS精製装置を用いて精製し（Xterra Prep MS C18 5 μｍ, 30×50 ｍｍ; MeOH-10 ｍＭ (NH₄)₂CO₃aq, 70:30）、上記化合物8 mg（収率6％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 533 [M+H]⁺

実施例１８
対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、次の化合物を得た。

実施例１９
対応原料化合物を実施例１１と同様に処理して、次の化合物を得た。

実施例２０

実施例（18-12）の化合物640 mg（1.01 mmol）を蟻酸10 mlに溶解し、そのまま24時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物385 mg（収率72％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]⁺

対応原料化合物を実施例２と同様に、t-ブトキシカルボニル基を有する対応化合物に変換した後、得られた原料化合物を上記と同様に処理して次の化合物を得た。

*化合物（20-3）は二塩酸塩として単離した。

実施例２１

実施例19-（7）の化合物2.7 g（4.26 mmol）をメタノール30 mlに溶解し、炭酸カリウム600 mg（4.26 mmol）を室温下加え、そのまま室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1.5-10％メタノール−酢酸エチル）で精製し、上記化合物1.7 g（収率68％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 592 [M+H]⁺

実施例２２

実施例３の化合物80 mg（0.15 mmol）、ジフルオロ酢酸0.028 ml（0.45 mmol）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩116 mg（0.60 mmol）のクロロホルム溶液3 mlを室温で7時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜5％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、上記化合物85.6 mg（収率93％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 612 [M+H]⁺

対応化合物を上記と同様に反応させて次の化合物を得た。

実施例２３

実施例３の化合物80 ｍg（0.13 mmol）を蟻酸エチル3 mlに溶解し、そのまま32時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜8％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物72.4 ｍg（収率98％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 562 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に反応させて次の化合物を得た。

実施例２４
対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に処理して、次の化合物を得た。

実施例２５

（１）Ｎ−ヒドロキシフタルイミド142 g（868 mmol）、トリフェニルホスフィン252.9 g（964 mmol）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン70.7 g（804 mmol）のＴＨＦ溶液2800 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート195.0 g（964 mmol）を1.5時間かけて滴加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をエタノール800 mlに溶解し、ヒドラジン一水和物43.4 g（867 mmol）を室温下加え4時間加熱還流し、さらに室温で40時間撹拌した。反応混合物にエタノール500 ml及び４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液300 ml（1200 mmol）を加えた。析出した結晶を濾過後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶させることにより、化合物（25-A、一塩酸塩）92.6 g（収率83％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 104 [M+H]⁺

（２）化合物（1-C）3.7 g（13.8 mmol）のメタノール溶液70 mlに、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.33 g（34.6 mmol）を加え、同温で20分、氷浴を外し室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗エステル体4.2 gをメタノール40 mlおよび水10 mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.4 mlを加え、そのまま室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮後１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、化合物（25-B）3.30 g（収率93％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) ESI: 255 [M-H]^-

（３）上記化合物1.58 g（6.15 mmol）、２−アミノチアゾール1.23 g（12.3 mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン1.13 g（9.25 mmol）のクロロホルム溶液30 mlを氷冷し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.77 g（9.23 mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−クロロホルム）で精製することにより得られる粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、化合物（25-C）1.15 g（収率55％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 339 [M+H]⁺

（４）上記化合物957 mg（2.83 mmol）のジメチルスルホキシド溶液30 mlに、室温下、トリエチルアミン3.94 ml（28.3 mmol）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体2.25 g（14.2 mmol）を順次加え、1.5時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させることにより、化合物（25-D）690 mg（収率73％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 337 [M+H]⁺

（５）上記化合物107 mg（0.31 mmol）及び化合物（25-A、一塩酸塩）89 mg（0.64 mmol）のメタノール−ＴＨＦ（１：１）溶液4 mlに、ピリジン0.068 ml（0.80 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜10％メタノール−クロロホルム）で精製し、化合物（25-E）76 mg（Ｅ体、収率32％）及び対応するＺ体76 mg（収率56％）をそれぞれ無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 422 [M+H]⁺

実施例２６

実施例１の化合物958 mg（2.13 mmol）のメタノール40 ml溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム160 mg（4.26 mmol）を加え、そのまま2時間撹拌した。反応混合物にアセトン1 mlを加えたのち、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3〜10％メタノール-クロロホルム）により精製し、上記化合物976 mg（収率100％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]⁺

実施例２７

実施例24-(12)の化合物150 mg（0.32 mmol）の塩化メチレン3 ml溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸110 mg（0.48 mmol）を加え、そのまま2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜８％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物61 mg（収率38％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]⁺

実施例２８
実施例24-(33)の化合物を、実施例２と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。

実施例２９

実施例１の化合物1.28 g（2.85 mmol）のＴＨＦ30 ml溶液に、-78℃で臭化メチルマグネシウムの3Mジエチルエーテル溶液2 ml（5.98 mmol）を加えた後、0℃まで昇温し、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物1.03 g（収率78％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]⁺

実施例３０

実施例24-(13)の化合物100 mg（0.224 mmol）のエタノール：水（1:1）溶液6 mlに、炭酸ナトリウム40.4 mg（0.38 mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩57.6 mg（0.83 mmol）を室温下加え、3時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物30 mg（収率28％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]⁺

実施例３１

実施例２９の化合物100 mg（0.21 mmol）の塩化メチレン溶液7 mlに、二酸化マンガン1 gを室温下加え、そのまま12時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物77.6 mg（収率78％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]⁺

実施例３２

実施例24-(13)の化合物100 mg（0.22 mmol）のアセトン：水（4:1）溶液5 mlに、炭酸カリウム31 mg（0.22 mmol）及び３０％過酸化水素水溶液0.2 mlを氷冷下加えた後、室温で38時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、10％メタノール−クロロホルム混液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物74 mg（収率71％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 465 [M+H]⁺

実施例３３

実施例３１の化合物を実施例２９と同様に反応させることにより、上記化合物を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]⁺

実施例３４

実施例２９の化合物100 mg（0.21 mmol）及び酢酸ビニル0.4 ml（4.30 mmol）の酢酸エチル溶液5 mlに、ＬｉｐａｓｅＰＳ（天野製薬製）1.0 gを室温下加え、そのまま3日間室温で撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−酢酸エチル）で精製し、上記化合物36.5 mg（収率37％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]⁺

実施例３５

実施例24-(14)の化合物1.06 g（2.09 mmol）のエタノール溶液30 mlに、2N水酸化ナトリウム水溶液2.09 ml（4.18 mmol）を氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで固化させ、上記化合物920 mg（収率92％）を無色固体として得た。
MS (m/z) ESI: 478 [M-H]^-

実施例３６

実施例24-(14)の化合物100 mg（0.20 mmol）のＴＨＦ溶液4 mlに、水素化ホウ素リチウム17.2 mg（0.79 mmol）を氷冷下加えた後、室温で24時間撹拌した。反応混合物にメタノール4 mlおよびシュウ酸100 mgを加え、さらに室温で24時間撹拌し、これに酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜７％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物27.6 mg（収率30％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]⁺

実施例３７

実施例３５の化合物200 mg（0.42 mmol）、塩酸ジメチルアミン102 mg（1.25 mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール169 mg（1.25 mmol）の塩化メチレン溶液6 mlに、室温下、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド0.226 ml（1.25 mmol）を滴加し、同温で24時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物212 mg（収率100％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に反応させることにより、以下の化合物を合成した。

実施例３８

実施例24-(36)の化合物66 mg（0.15 mmol）のエタノール−ＴＨＦ（１：１）溶液6 mlに、10％Pd/C 60 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、上記化合物67 mg（収率100％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]⁺

実施例３９

実施例24-(22)の化合物500 mg（1.0 mmol）のＤＭＦ溶液15 mlに、アルゴン気流下、トリブチル（２−メチル−１−プロペニル）スズ690 mg（2.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン0.87 ml（5.0 mmol）、リチウムクロリド296 mg（7.0 mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム58 mg（0.05 mmol）を加え、120℃で4時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた後、セライト濾過した。濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜100％クロロホルム−ヘキサン）で精製し、上記化合物268 mg（収率56％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 476 [M+H]⁺

実施例４０

実施例３９の化合物95 mg（0.20 mmol）のアセトン−アセトニトリル−水（１：１：１）溶液6 mlに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド59 mg（0.50 mmol）及び10％マイクロカプセル化四酸化オスミウム（酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）、Microencapsulate（登録商標）、和光純薬工業株式会社）102 mg（0.04 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3〜10％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物96 mg（収率94％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 510 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。

実施例４１

（１）対応原料化合物及び化合物（1-E）を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（41-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 519 [M+H]⁺
（２）上記化合物72 mg（0.14 mmol）を室温下、蟻酸3 mlに溶解させ、同温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８％メタノール−クロロホルム）により精製し、化合物（41-B）50.7 mg（収率87％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 419 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。

実施例４２

実施例２６の化合物300 mg（0.66 mmol）の塩化メチレン溶液10 mlに、室温下トリエチルアミン0.28 ml（1.99 mmol）及び無水酢酸0.095 ml（1.0 mmol）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣にエチレングリコール15 mlを加え、８時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−酢酸エチル）により精製し、上記化合物166 mg（収率50％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 496 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。

実施例４３
対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に処理して、以下の化合物を得た。

実施例４４

（１）化合物（1-E）200 mg（0.59 mmol）及び２−（２−アミノチアゾール−５−イルスルファニル）エタノール104 mg（0.59 mmol）のＴＨＦ4 ml溶液に、室温下ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）240 mg（0.87 mmol）を加え、同温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％メタノール−クロロホルム）により精製し、化合物（44-A）82 mg（収率17％）を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 819 [M+H]⁺
（２）上記化合物78 mg（0.095 mmol）のＴＨＦ−メタノール−水（１０：３：３）1.6 ml溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.12 ml（0.24 mmol）を加え、同温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（44-B）31 mg（収率66％）を得た。
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

実施例４５

実施例44-(1)の化合物100 mg（0.20 mmol）及び四臭化炭素321 mg（0.97 mmol）のＴＨＦ溶液4 mlに、-10℃でトリフェニルホスフィン256 mg（0.97 mmol）を加え、混合物を室温で３８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、上記化合物176 mg（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]⁺

実施例４６

実施例43-(14)の化合物1800 mg（3.34 mmol）のエタノール−ＴＨＦ（１：３）溶液26 mlに、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液5.0 ml（10 mmol）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、２Ｎ塩酸を用いて酸性とした。酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固化させ、上記化合物1631 mg（収率96％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 510 [M-H]^-
対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。

実施例４７

実施例43-(12)の化合物287 mg（0.54 mmol）を蟻酸3 mlに溶解させ、そのまま２４時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−酢酸エチル）により精製し、上記化合物180 mg（収率77％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 432 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例４８
対応原料化合物を実施例３７と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例４９

実施例24-(10)の化合物248 mg（0.50 mmol）のDMF3 ml溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム57 mg（0.05 mmol）及び２−メルカプトエタノール98 mg（1.25 mmol）をアルゴン気流下加え、120℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、上記化合物72.1 mg（収率29％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 493 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記実施例と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例５０

対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、上記化合物を得た。

実施例５１

実施例５０の化合物810 mg（1.31 mmol）のＴＨＦ溶液10 mlに、氷冷下１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液3.9 ml（3.9 mmol）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物646 mg（収率98％）を得た。
MS (m/z) APCI: 503 [M+H]⁺

実施例５２

実施例２６の化合物296 mg（0.66 mmol）のクロロホルム溶液3 mlに、トリフルオロ酢酸2 ml及びナトリウムチオメトキシド183 mg（2.61 mmol）を加え、封管中マイクロウェーブ照射下６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、上記化合物281 mg（収率89％）を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]⁺

実施例５３

実施例５２の化合物176 mg（0.365 mmol）のクロロホルム溶液5 mlに、70％ｍ−クロロ過安息香酸225 mg（0.913 mmol）を氷冷下加え、同温で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム溶液を加え、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物148 mg（収率79％）を得た。
MS (m/z) APCI: 514 [M+H]⁺

実施例５４

実施例４５の化合物50 mg（0.087 mmol）のメタノール溶液1.5 mlに、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリメチルシリルアミン459 mg（3.92 mmol）を氷冷下加え、同温で３０分、さらに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物41.2 mg（収率88％）を得た。
MS (m/z) APCI: 539 [M+H]⁺

実施例５５

実施例２６の化合物908 mg（2.01 mmol）及び４−ヒドロキシピペリジン610 mg（6.03 mmol）のトルエン溶液60 mlに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物3.65 g（19.2 mmol）を室温下加え、ディーンスターク装置を用いて生成した水を共沸により除去し、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム、１：１０：１００）により精製し、上記化合物461 mg（収率43％）を得た。
MS (m/z) APCI: 535 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例５６

実施例５５の化合物107 mg（0.2 mmol）及びピリジン0.081 ml（1.0 mmol）のクロロホルム溶液5 mlに、無水酢酸0.0284 ml（0.3 mmol）を室温下加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物105 mg（収率91％）を得た。
MS (m/z) APCI: 577 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例５７

実施例５５の化合物111 mg（0.208 mmol）及び３８％ホルマリン水溶液1 mlのクロロホルム3 ml中の混合物に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム132 mg（0.603 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、有機層を分液後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物106 mg（収率93％）を得た。
MS (m/z) APCI: 549 [M+H]⁺

実施例５８

（１）実施例24-(36)の化合物を実施例４０と同様に処理し、化合物（58-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 477 [M+H]⁺
（２）上記化合物477 mg（1.0 mmol）のアセトン溶液10 mlに、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム235 mg（1.10 mmol）水溶液10 mlを加え、そのまま同温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−酢酸エチル）により精製し、化合物（58-B）401 mg（収率90％）を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]⁺

実施例５９
対応原料化合物を、実施例２９と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６０
対応原料化合物を、実施例３１と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６１
対応原料化合物を、実施例２と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６２

化合物（1-D）、２−メトキシエタノール及び対応原料化合物を実施例１と同様に反応させることにより、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例６３

（１）化合物（1-D）2.5 g（8.8 mmol）及び炭酸カリウム2.44 g（17.7 mmol）のＤＭＦ50 ml溶液に、室温下ブロモアセトニトリル0.737 ml（10.6 mmol）を加え、同温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（63-A）2.65 g（収率93％）を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]⁺
（２）上記化合物2.8 g（8.8 mmol）のメタノール：ＴＨＦ（３：１）溶液20 mlに、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液4.4 ml（8.8 mmol）を加え、氷浴を外した。同温で３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより化合物（63-B）2.8 g（定量的）を得た。
（３）上記化合物と対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させることにより、化合物（63-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 409 [M+H]⁺

実施例６４

（１）実施例62-(1)の化合物332 mg（0.601 mmol）を蟻酸9 mlに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、析出した結晶を濾取することにより、粗アミン体308 mgを一塩酸塩として得た。
（２）上記粗アミン体60 mg及びピリジン0.046 ml（0.545 mmol）のクロロホルム溶液1 mlに、無水酢酸0.015 ml（0.163 mmol）を室温下加え、同温で２０時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−クロロホルム）により精製し、標記化合物50.4 mg（２工程で収率87％）を得た。
MS (m/z) APCI: 495 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６５

（１）化合物（1-C）10 g（37.2 mmol）及びシクロペンチルオキシアミン8.4 g（83.0 mmol）のメタノール溶液100 mlに、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート10 mg（0.04 mmol）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、Ｅ−エステル体（65-A）3.05 g（収率23％）及び対応するＺ−エステル体6.17 g（収率47％）をそれぞれ無色固体として得た。
（２）上記化合物（65-A）を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（65-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 336 [M-H]^-
（３）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（65-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 438 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６６

（１）実施例65-(2)の化合物4.59 g（9.99 mmol）の塩化メチレン溶液200 mlに、-78℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液50 ml（50 mmol）を３０分かけて滴加後、同温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温まで昇温後、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）の混合物で固化させることにより、化合物（66-A）2.97 g（収率81％）を得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]⁺
（２）上記化合物500 mg（1.35 mmol）のＴＨＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：１）溶液4 mlに、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド379 mg（3.38 mmol）及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル0.22 ml（1.49 mmol）を加え、同温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（66-B）477 mg（収率73％）を得た。
MS (m/z) APCI: 484 [M+H]⁺

（３）上記化合物448 mg（0.927 mmol）を室温下蟻酸10 mlに溶解させ、同温で７０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで固化させることにより、カルボン酸体（66-C）359 mg（収率91％）を得た。
MS (m/z) ESI: 426 [M-H]^-
（４）上記化合物70 mg（0.164 mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール33.2 mg（0.246 mmol）のＤＭＦ溶液2 mlに、氷冷下Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩63 mg（0.328 mmol）を加え、同温で１時間撹拌後、２８％アンモニア水溶液1 mlを加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７％メタノール−クロロホルム）により精製して、化合物（66-D）24.7 mg（収率35％）を得た。
MS (m/z) APCI: 427 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６７

（１）化合物（1-D）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノール及び対応原料化合物を実施例１−（４−１）と同様に反応させることにより、化合物（67-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH₄］⁺
（２）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（67-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 440 [M-H]^-
（３）上記化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（67-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 542 [M+H]⁺
（４）上記化合物73.7 mg（0.136 mmol）のＴＨＦ溶液3 mlに、氷冷下１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液0.54 ml（0.54 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−酢酸エチル）により精製し、化合物（67-D）38 mg（収率65％）を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例６８

化合物（66-A）及び対応原料化合物を、実施例６６−（２）と同様に反応させることにより、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]⁺

実施例６９

（１）化合物（1-D）858 mg（3.03 mmol）のジメチルアセトアミド5 ml溶液に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド374 mg（3.33 mmol）、次いで（７Ｓ）−ヨウ化メチル−（２Ｒ，３Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（WO2003095438）1.40 g（3.33 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、１０％塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（69-A）856 mg（収率49％）を得た。
MS (m/z) APCI: 593 [M+NH₄］⁺
（２）上記化合物1.05 g（1.83 mmol）のジオキサン溶液60 mlに、５Ｎ塩酸30 mlを室温で加え、同温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（69-B）512 mg（収率74％）を得た。
MS (m/z) APCI: 380 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させることにより、化合物（69-C）を得た。
MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H]^-
（４）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させることにより、化合物（69-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]⁺

実施例７０

（１）化合物（66-A）及び対応原料化合物を実施例６６−（２）と同様に反応させることにより、化合物（70-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]⁺
（２）上記化合物48.5 mg（0.091 mmol）を水−トリフルオロ酢酸（１：３）の混合溶媒4 mlに溶解させ、室温で４日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過（カラム:ＪＡＩＧＥＬ、溶媒:クロロホルム）により精製し、化合物（70-B）7 mg（収率17％）を得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]⁺

実施例７１

化合物（69-D）の化合物84.3 mg（0.181 mmol）をメタノール−ＴＨＦ（２：１）溶液6 mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム33.8 mg（0.89 mmol）を氷冷下加え、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物79.8 mg（収率94％）を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]⁺

実施例７２
対応原料化合物を、実施例６２および実施例６４と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例７３

実施例62-(7)の化合物100 mg（0.21 mmol）のメタノール溶液3 mlに、室温下４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、３日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物54.1 mg（収率60％）を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例７４

（１）化合物（1-D）1.0 g（3.53 mmol）のＴＨＦ溶液40 mlに、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）353 mg（8.83 mmol）、次いで（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸702 mg（4.59 mmol）を加え、氷浴を外し室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、１０％塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗カルボン酸体（74-A）をそのまま次の反応に用いた。
（２）上記粗カルボン酸のＤＭＦ溶液15 mlに、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.25 g（9.29 mmol）、次いでＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩2.97 g（15.5 mmol）を順次加え、同温で４時間撹拌後、ジメチルアミン水溶液（５０％）5.0 mlを加え、氷浴を外し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（74-B）594 mg（収率44％）を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（74-C）を得た。
（４）上記化合物及び対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（74-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]⁺

実施例７５

実施例７３の化合物100 mg（0.23 mmol）及びトリエチルアミン0.326 ml（2.34 mmol）のジメチルスルホキシド溶液3 mlに、室温下三酸化硫黄−ピリジン錯体186 mg（1.17 mmol）を加え、同温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、上記化合物27.9 mg（収率28％）を得た。
MS (m/z) APCI: 426 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例７６

（１）化合物（1-D）1.0 g（3.53 mmol）のＴＨＦ溶液15 mlに、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド396 mg（3.53 mmol）、次いでβ−プロピオラクトン382 mg（5.30 mmol）を順次氷冷下加え、同温で２時間、さらに室温で２時間、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１０％塩酸を加えた後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗カルボン酸体（76-A）をそのまま次の反応に用いた。
（２）上記粗カルボン酸及び対応原料化合物を実施例７４−（２）と同様に反応させ、化合物（76-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（76-C）を得た。
（４）上記化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（76-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]⁺

実施例７７

（１）化合物（1-D）より実施例１−（４−２−１）の方法で得られた化合物（77-A）1.77 g（3.67 mmol）のＴＨＦ溶液10 mlに、氷冷下酢酸0.631 ml（11.0 mmol）、次いで１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液11.0 ml（11.0 mmol）を加え、５０℃に昇温後３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（77-B）1.21 g（収率90％）を得た。
MS (m/z) APCI: 368 [M+H]⁺
（２）上記化合物1.05 g（2.86 mmol）のＤＭＦ溶液10 mlに、室温下酸化銀（Ｉ）2.99 g（12.7 mmol）、次いでヨウ化メチル1.60 ml（25.7 mmol）を加え、４０〜５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（77-C）617 mg（収率57％）を得た。
MS (m/z) APCI: 382 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（77-D）を得た。
MS (m/z) ESI: 366 [M-H]^-
（４）上記化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（77-E）を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]⁺

実施例７８

（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）オキソ酢酸エチル及び対応原料化合物を実施例６５と同様に反応させ、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 448/450 [M+H]⁺

実施例７９

（１）５−ブロモ−２−シクロプロピルスルファニルピリジン6.11 g（26.6 mmol）のジエチルエーテル溶液200 mlに、-78℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｍヘキサン溶液）10.2 ml（27.9 mmol）を１０分かけて滴加後、同温でシュウ酸ジエチル4.33 ml（31.9 mmol）を一気に加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、上記化合物（79-A）2.64 g（収率40％）を得た。
MS (m/z) APCI: 252 [M+H]⁺
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例６５−（１）および２７と同様に反応させ、化合物（79-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 369 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（79-C）を得た。
MS (m/z) ESI: 339 [M-H]^-
（４）上記化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（79-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 441 [M+H]⁺

実施例８０

（１）チオフェン−２−チオール23.39 g（200.4 mmol）のDMF溶液150 mlに、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド24.74 g（220 mmol）を加え、同温で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。上記反応混合物に臭化シクロプロピル17.8 ml（222 mmol）を加え、60℃で３０時間、80℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、更に減圧下蒸留精製することにより２−シクロプロピルスルファニルチオフェン（80-A）18.5 g（収率59％）を無色油状物として得た。
bp 70-100℃（19 mmHg）, MS (m/z) APCI: 157 [M+H]⁺
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に反応させ、上記化合物（80-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]⁺
（３）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（２）〜（４）と同様に反応させ、上記化合物（80-C）を得た。
MS (m/z) ESI: 344 [M-H]^-
（４）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させることで、上記化合物（80-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 446 [M+H]⁺

実施例８１

（１）（４−ニトロフェニル）オキソ酢酸エチル及び対応原料化合物を実施例１−（３）〜（５）と同様に反応させ、化合物（81-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 381 [M+H]⁺
（２）上記化合物3.0 g（7.89 mmol）のエタノール溶液150 mlに、塩化スズ二水和物8.9 g（39.4 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）により精製し、化合物（81-B）2.47 g（収率89％）を得た。
MS (m/z) APCI: 351 [M+H]⁺
（３）上記化合物100 mg（0.29 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml（0.34 mmol）のＴＨＦ溶液5 mlに、氷冷下ｐ−ニトロベンゾイルクロリド58 mg（0.31 mmol）を加えた後、氷浴を外し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％メタノール−クロロホルム）により精製し、化合物（81-C）160 mg（収率57％）を得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例８２

（１）化合物（81-B）1.0 g（2.9 mmol）を酢酸5 ml及び濃塩酸14 mlに溶解させ、氷冷下亜硝酸ナトリウム217 mg（3.14 mmol）の水溶液4 mlを滴加し、同温で３０分間撹拌した。上記反応混合物に塩化銅（ＩＩ）二水和物243 mg（1.43 mmol）及び亜硫酸水素ナトリウム4.45 g（42.8 mmol）の５．５Ｍ塩酸22 ml溶液を順次加え、そのまま同温で１０分間撹拌後、氷浴を外し室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた粗スルホニルクロリド体（82-A）をそのまま次の反応に用いた。
（２）上記化合物142 mgのＴＨＦ溶液2 mlに、-5℃で２８％アンモニア水溶液0.1 mlを加え、室温まで昇温後１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（82-B）54 mg（収率46％；２工程）を得た。
MS (m/z) APCI: 415 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例８３

（１）（４−メチルチオフェニル）オキソ酢酸エチル44.9 g（200 mmol）のクロロホルム溶液500 mlに、氷冷下６５％ｍ−クロロ過安息香酸50 g（188 mmol）を３０分かけて加え、同温でさらに１時間撹拌した。析出した不溶物を濾去後、濾液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（83-A）41.1 g（収率85％）を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 241 [M+H]⁺
（２）上記化合物41.1 g（171 mmol）のエタノール溶液400 mlに、ヒドロキシルアミン塩酸塩15.5 g（222 mmol）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗オキシム体45.7 g及び炭酸カリウム49.4 g（358 mmol）のＤＭＦ溶液325 mlに、３−（Ｓ）−テトラヒドロフラノールｐ−トルエンスルホネート56.1 g（232 mmol）を室温下加え、２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物（83-B）20.9 g（Ｅ体：Ｚ体＝72：28）を得た。
MS (m/z) APCI: 326 [M+H]⁺

（３）上記化合物20.35 gをＴＨＦ−エタノール−水（３：１：１）350 mlに溶解させ、炭酸カリウム8.63 g（62.5 mmol）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し、化合物（83-C、Ｅ体）10.9 g（収率59％）を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 298 [M+H]⁺
（４）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（83-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 398 [M+H]⁺
（５）上記化合物2.85 g（7.17 mmol）のクロロホルム溶液40 mlに、無水トリフルオロ酢酸2.03 ml（14.3 mmol）を室温下加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール15 mlに溶解させ、トリエチルアミン15 mlを室温下加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗チオール体（83-E）2.62 gを得た。
（６）上記化合物150 mg（0.41 mmol）をＤＭＦ2 mlに溶解させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド36.6 mg（0.33 mmol）を加え、同温で１０分間撹拌した。次いでヨウ化エチル0.026 ml（0.33 mmol）を加え、同温で２時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（83-F）96.8 mg（収率65％；２工程）を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例８４

化合物（83-F）88.8 mg（0.23 mmol）のクロロホルム溶液3 mlに、70％ｍ−クロロ過安息香酸166 mg（0.68 mmol）を室温下加え、同温で６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）により精製し、上記化合物76.8 mg（収率80％）を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]⁺

対応原料化合物を実施例８３及び／又は上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例８５

（１）化合物（83-E）300 mg（0.82 mmol）のクロロホルム溶液10 mlに、氷冷下トリエチルアミン0.17 ml（1.2 mmol）、次いで塩化トリ−ｎ−ブチルスズ0.18 ml（0.65 mmol）を順次加え、同温で１時間、さらに室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（85-A）294 mg（収率55％）を得た。
MS (m/z) APCI: 654/656 [M+H]⁺
（２）上記化合物のトルエン溶液3 mlにアルゴン気流下、２−ブロモピリジン0.087 ml（0.91 mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム71 mg（0.061 mmol）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（85-B）76.7 mg（収率79％）を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]⁺

実施例８６

実施例84-(1)の化合物264 mg（0.46 mmol）のエタノール−ＴＨＦ（１：１）溶液12 mlに、室温でヒドラジン水和物92.2 mg（1.98 mmol）を加え、同温で２４時間撹拌した。これに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液0.5 mlを室温下加え、析出した結晶を濾取することにより、上記化合物242 mg（定量的）を塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]⁺

実施例８７

（１）（４−ニトロフェニル）オキソ酢酸エチル及び対応原料化合物を実施例１−（３）及び１−（４−１）と同様に反応させることにより、化合物（87-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 279 [M-H]^-
（２）上記化合物21.5 g（76.7 mmol）のＤＭＦ溶液358 mlを氷冷し、炭酸カリウム15.9 g（115 mmol）及びヨウ化メチル5.75 ml（92.1 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、化合物（87-B）23.9 g（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 295 [M+H]⁺

（３）上記化合物を実施例８１−（２）と同様に処理し、化合物（87-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 265 [M+H]⁺
（４）上記化合物3.0 g（11.4 mmol）の濃塩酸30 ml及び水10 ml溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム875 mg（12.5 mmol）の水溶液8 mlを加え、同温で３０分間撹拌した。次いでヨウ化カリウム5.68 g（34.1 mmol）の水溶液12 mlを加え、氷浴を外し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をセライト濾過後、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（87-D）2.57 g（収率60％）を得た。
MS (m/z) APCI: 376 [M+H]⁺
（５）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（87-E）を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]^-
（６）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（87-F）を得た。
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]⁺

実施例８８

アルゴン気流下、化合物（87-F）200 mg（0.43 mmol）、カリウムｔ−ブトキシド53.5 mg（0.48 mmol）、３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール50 mg（0.43 mmol）及びビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル23.4 mg（0.043 mmol）のトルエン懸濁液5 mlに、室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム20 mg（0.022 mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物79 mg（収率41％）を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例８９

実施例８８の化合物80 mg（0.18 mmol）の塩化メチレン溶液3 mlに、氷冷下、６５％ｍ−クロロ過安息香酸189 mg（0.71 mmol）を加えた後、氷浴を外し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物7.8 mg（収率9％）を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]⁺

実施例９０

（１）４−ヒドロキシフェニルオキソ酢酸エチル19.4 g（108 mmol）のアセトン溶液300 mlに、氷冷下炭酸カリウム44.1 g（319 mmol）、次いで臭化アリル15.4 g（127 mmol）を続けて加えた後、氷浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌し、さらに６時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過後、減圧下濃縮して、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（90-A）3.38 g（収率14％）を得た。
（２）上記化合物を実施例１−（３）及び１−（４−２）と同様に反応させて化合物（90-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 290 [M-H]^-
（３）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させて化合物（90-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 392 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例９１

（１）シクロペンチルオキシアミン5.0 g（49 mmol）及びトリエチルアミン8.15 ml（59 mmol）のＴＨＦ溶液50 mlに、氷冷下クロログリオキシル酸エチル6.1 g（45 mmol）のＴＨＦ溶液25 mlを滴加し、同温で３０分間、室温でさらに１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（91-A）7.97 g（収率88％）を淡黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 202 [M+H]⁺
（２）上記化合物2.0 g（10 mmol）のアセトニトリル溶液80 mlに、トリフェニルホスフィン3.93 g（15 mmol）及び四臭化炭素4.97 g（15 mmol）を室温で続けて加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、化合物（91-B）1.87 g（収率71％）を無色油状物として得た。

（３）上記化合物5.28 g（20 mmol）、４−メチルチオフェニルほう酸5.04 g（30 mmol）の１，２−ジメトキシエタン120 ml溶液に、アルゴン気流下１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液60 ml及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム1.4 g（2.0 mmol）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて８０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（91-C）4.20 g（収率68％）を淡黄色油状物として得た。
（４）上記化合物20 g（65 mmol）の塩化メチレン溶液320 mlに、氷冷下７５％ｍ−クロロ過安息香酸32.9 g（143 mmol）の塩化メチレン溶液80 mlを滴加後、同温で３０分間、さらに室温で２時間撹拌した。析出物をセライト濾去後、濾液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をしばらく撹拌した。有機層を分取後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（91-D）19.35 g（収率88％）を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]⁺
（５）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（91-E）を得た。
（６）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（91-F）を得た。
MS (m/z) APCI: 388 [M+H]⁺

上記実施例化合物（91-C）、（91-D）又は（91-E）及び対応原料化合物を、上記実施例のいずれか又はいくつかの組合せと同様に反応させて以下の化合物を得た。

実施例９２
対応原料化合物を、実施例６５と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例９３
対応原料化合物を、実施例６５と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例９４

（１）化合物（1-C）を実施例６５と同様に処理し、化合物（94-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]⁺
（２）上記化合物を実施例６６−（１）と同様に反応させ、化合物（94-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 352 [M+H]⁺
（３）上記化合物95.0 mg（0.27 mmol）、トリフェニルホスフィン127 mg（0.487 mmol）及びシクロプロピルメタノール58.4 mg（0.810 mmol）のＴＨＦ溶液6 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.096 ml（0.487 mmol）を滴加し、同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過（カラム：ＪＡＩＧＥＬ、溶媒：クロロホルム）により精製し、化合物（94-C）82.8 mg（収率78％）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 406 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記の方法、実施例６６−（２）、実施例６４及び実施例５３から選択される一つ以上の組合せと同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例９５

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−１）と同様に反応させ、化合物（95-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 362 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（95-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 600 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に反応させることで、以下の化合物を得た。

実施例９６
化合物（80-C）及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例９７
対応原料化合物を実施例９１の方法と既述の方法との組合せと同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例９８

（１）３−メトキシプロピルフェニルスルフィドを実施例１−（１）〜（３）と同様に反応させ、化合物（98-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 316 [M+H]⁺
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（４−２−１）と同様に処理し、化合物（98-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（98-C）を得た。
MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]^-
（４）上記化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（98-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]⁺

化合物（98-B）はまた、以下の別法でも合成した。

（１）化合物（83-C）1.00 g（3.36 mmol）のＤＭＦ溶液15 mlを氷冷し、これに炭酸カリウム697 mg（5.04 mmol）及びヨウ化メチル0.0251 ml（4.03 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−酢酸エチル）で精製し、化合物（98-E）1.04 g（収率99％）を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 312 [M+H]⁺
（２）上記化合物（98-E）を実施例８３−（５）、（６）及び実施例８４と同様に、対応原料化合物と反応させ、化合物（98-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

実施例９９

（１）化合物（87-C）及び対応原料化合物を実施例８２と同様に処理し、化合物（99-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 387 [M+H]⁺
（２）上記化合物を実施例６３−（２）と同様に処理し、化合物（99-B）を得た。
MS (m/z) ESI:765 [2M-2H+Na］^-
（３）上記化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（99-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 499 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１００

（１）化合物（87-C）及び対応原料化合物を実施例８２と同様に処理し、化合物（100-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 373 [M+H]⁺
（２）上記化合物2.89 g（7.76 mmol）及びイミダゾール1.28 g（18.6 mmol）のＤＭＦ溶液48 mlを氷冷し、これにｔ−ブチルジメチルクロロシラン1.45 g（9.3 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（100-B）3.58 g（収率95％）を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 487 [M+H]⁺
（３）上記化合物を実施例６３−（２）と同様に処理し、化合物（100-C）を得た。
（４）上記化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（100-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 569 [M+H]
（５）上記化合物を実施例６７−（４）と同様に処理し、化合物（100-E）を得た。
MS (m/z) APCI: 455 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

実施例１０１

（１）化合物（87-C）を実施例８２−（１）および１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（101-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]^-
（２）上記化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（101-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 623 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０２
対応原料化合物を、上記方法を組み合わせて処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０３

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−１）と同様に反応させ、化合物（103-A）を得た。
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（103-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 536/538 [M+H]⁺
（３）上記化合物107 mg（0.21 mmol）をメタノール2 mlに溶解させ、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液２滴を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３％メタノール−酢酸エチル）で精製し、化合物（103-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 430/432 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０４
化合物67-B又は実施例６７の方法で合成した対応するエナンチオマーを用い、対応原料化合物を実施例６７と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０５

（１）アルゴン気流下、化合物（87-D）300 mg（0.80 mmol）、２−トリブチルスタンニルピラジン384 mg（1.04 mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）15.2 mg（0.08 mmol）のＴＨＦ溶液6 mlに、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム92.4 mg（0.08 mmol）を加え、６時間加熱還流した。冷却後、１０％フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、析出した不溶物をセライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（105-A）206 mg（収率79％）を得た。
MS (m/z) APCI: 328 [M+H]⁺
（２）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（105-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 312 [M-H]^-
（３）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（105-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 414 [M+H]⁺

実施例１０６

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−１）と同様に反応させ、化合物（106-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 326 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（103-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 491 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０７

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−１）と同様に反応させ、化合物（107-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 340 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（107-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１０８

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−２）と同様に反応させ、化合物（108-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 359 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（108-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 524 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

実施例１０９

（１）化合物（1-D）及び対応原料化合物を実施例１−（４−２）と同様に反応させることで、化合物（109-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させることで、化合物（109-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 525 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１１０
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール又は対応する（Ｓ）体を用い、対応原料化合物を実施例１と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例１１１

実施例110-(1)の化合物300 mg（0.55 mmol）のＴＨＦ溶液4 mlに、１Ｎ塩酸2 ml（2 mmol）を室温下加え、同温で１６時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物230 mg（収率83％）を得た。
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]⁺
実施例110-（2）の化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例１１２
対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

MS (m/z) APCI: 462 [M+H]⁺

実施例１１３
対応原料化合物を実施例４０と同様に反応させ、以下の化合物を得た。

実施例１１４

（１）アルゴン気流下、２，５−ジブロモピリジン23.7 g（100 mmol）のジエチルエーテル溶液800 mlに、-78℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.6 M）39.2 ml（102 mmol）を１５分かけて滴加し、同温で２０分撹拌した。次いでこれにシュウ酸ジエチル16.4 ml（120 mmol）を１５分かけて滴加した。混合物を同温で３０分撹拌し、さらに３時間かけて０℃まで昇温させ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１４％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（114-A）11.6 g（収率51％）を得た。
MS (m/z) APCI: 276 [M+H+H₂O］⁺
（２）上記化合物11.6 g（44.9 mmol）のＤＭＦ溶液200 mlに、室温下ナトリウムチオメトキシド3.15 g（44.9 mmol）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（114-B）11.2 g（収率69％）を得た。
MS (m/z) APCI: 226 [M+H]⁺
（３）上記化合物及び対応原料化合物を実施例６５−（１）および１−（５）と同様に反応させ、化合物（114-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 363 [M+H]⁺
（４）このとき、上記（３）の反応で未反応として残った（114-A）由来と考えられる化合物（114-D）も得られた。
MS (m/z) APCI: 395/397 [M+H]⁺
対応原料化合物を、上記方法及び実施例２７と同様に処理して、以下の化合物を合成した。

実施例１１５

（１）４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチル25.0 g（197 mmol）のピリジン溶液350 mlに、氷冷下塩化トリチル65.8 g（236 mmol）を加え、室温で９０分、100℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をイソプロパノールで固化させ、化合物（115-A）68.8 g（収率95％）を得た。
（２）上記化合物64.6 g（175 mmol）のＴＨＦ溶液1000 mlに、氷冷下水素化アルミニウムリチウム10.8 g（284 mmol）を徐々に加え、氷浴を外した。室温で３時間撹拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで固化させ、化合物（115-B）34.8 g（収率58％）を得た。
MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]⁺
（３）上記化合物17.4 g（50.8 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン9.9 g（76.2 mmol）の塩化メチレン溶液250 mlに、氷冷下メタンスルホニルクロリド7.76 g（67.8 mmol）を加え、同温で３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて有機層を分取後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで粗メタンスルホネート体（115-C）23.6 gを得た。

（４）化合物（1-D）12.0 g（42.4 mmol）及び炭酸カリウム17.6 g（127 mmol）のＤＭＦ250 ml溶液に、上記スルホネート体（115-C）のＤＭＦ溶液50 mlを氷冷下滴加し、氷浴を外した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、粗エステル体31.7 g（115-D）を得た。
（５）上記化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に反応させ、化合物（115-E）を得た。
MS (m/z) ESI: 591 [M-H]^-
（６）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（115-F）を得た。
MS (m/z) ESI: 689 [M+H]⁺
（７）上記化合物191 mg（0.28 mmol）を蟻酸3 mlに溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜６％メタノール−クロロホルム）で精製し、化合物（115-G）75 g（収率61％）を得た。
MS (m/z) APCI: 447 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１１６

（１）化合物（1-D）及びｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された対応原料化合物を、実施例６７−（１）、（２）と同様に反応させ、化合物（116-A）を得た。
MS (m/z) ESI: 466 [M-H]^-
（２）上記化合物及び対応原料化合物を実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（116-B）を得た。
（３）上記化合物を実施例６７−（４）と同様に反応させ、化合物（116-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 451 [M+H]⁺

対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１１７

（１）２−クロロ−４−ヨードアニリン25 g（96.7 mmol）のＴＨＦ溶液100 mlに、氷冷下、無水酢酸47 ml（473 mmol）を加え、同温で１０分、さらに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶液で再結晶して、化合物（117-A）28.6 g（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 296/298 [M+H]⁺
（２）上記化合物2.4 g（8.1 mmol）及びアジ化ナトリウム1.1 g（16 mmol）のアセトニトリル40 ml及び塩化メチレン5 ml溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.4 g（12 mmol）を加えた後、氷浴を外し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（117-B）2.07 g（収率80％）を得た。
MS (m/z) APCI: 321/323 [M+H]⁺

（３）上記化合物4.8 g（15 mmol）、ビストリブチルスズ17.5 g（30 mmol）のトルエン溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム1.06 g（1.5 mmoｌ）を加え、100℃で３時間撹拌した。空冷後１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、析出した不溶物をセライトで濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（117-C）4.8 g（収率66％）を得た。
MS (m/z) APCI: 481/483/485 [M+H]⁺
（４）上記化合物7.6 g（16 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン3.6 ml（20 mmol）、炭酸カリウム130 mg（0.94 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム720 mg（0.78 mmol）のＴＨＦ溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でクロロシュウ酸エチル2.64 ml（24 mmol）を加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、同温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取して、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（117-D）1.04 g（収率22％）を得た。
MS (m/z) APCI: 295/297 [M+H]⁺
（５）上記化合物及び対応原料化合物を、実施例１−（３）、６５−（１）、１−（４−２−２）及び（５）と同様に反応させ、化合物（117-E）を得た。
MS (m/z) APCI: 432/434 [M+H]⁺

実施例１１８
化合物（79-C）及び対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１１９
対応原料化合物を実施例１−（３）、（４−１）、（５）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。

実施例１２０
対応原料化合物を実施例７３と同様に処理し、以下の化合物を得た。

MS (m/z) APCI: 454 [M+H]⁺

実施例１２１
対応原料化合物を実施例１−（４−１）、（５）と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１２２

（１）４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド5.4 g（200 mmol）のＴＨＦ溶液120 mlに、水素化ホウ素ナトリウム7.6 g（200 mmol）を室温で加え、１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗チオール体5.2 g（定量的）を得た。得られた粗チオール体のうちの2.0 gをＤＭＳＯ50 mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド1.2 g（11 mmol）を加え、室温で撹拌した。反応混合物が均一になった時点で臭化シクロプロピル2.4 ml（30 mmol）を加え、80℃で２日間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル200 mlで２回抽出した。抽出した有機層を集め、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、化合物（122-A）を155 mg（収率８％、２工程）を油状物として得た。
（２）上記化合物150 mg（0.62 mmol）のジエチルエーテル溶液15 mlにｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.59 M）0.81 ml（1.3 mmol）を-70℃で４分間かけて滴加し、１０分後、ホウ酸トリメチル0.076 ml（0.68 mmol）を一度に加え、0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１５分撹拌後、酢酸エチル20 mlで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗ほう酸（122-B）を得た。

（３）上記粗ほう酸を１，２−ジメトキシエタン3 mlに懸濁し、化合物（122-C）（対応原料化合物を実施例９１と同様に反応させることにより合成）114 mg（0.40 mmol）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液1.2 ml（1.2 mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム28 mg（0.04 mmol）を加えた。80℃で４時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却してを水に注ぎ、酢酸エチル15 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、化合物（122-D）30 mg（収率20％）を油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]⁺
（４）上記化合物を、実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（122-E）を得た。
MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]^-
（５）上記化合物及び対応原料化合物を、実施例１−（５）と同様に反応させ、化合物（122-F）を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]⁺
（６）上記化合物を、実施例８４と同様に処理し、化合物（122-G）を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]⁺

実施例１２３
化合物（77-D）を用い、対応原料化合物を実施例１−（５）、実施例１５、実施例１７の方法を組み合わせて処理し、以下の化合物を得た。

実施例１２４

実施例102-（24）の化合物80 mg（0.162 mmol）、プロパルギルアルコール0.047 ml（0.81 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）6.2 mg（0.03 mmol）及びトリエチルアミン0.5 ml（3.6 mmol）のＴＨＦ懸濁液2 mlに、アルゴン気流下、室温にてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム22.7 mg（0.03 mmol）を加え、混合物を８時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、上記化合物25 mg（収率33％）を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]⁺
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。

実施例１２５

対応原料化合物を、実施例５８と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]⁺

実施例１２６

対応原料化合物を、実施例２９と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]⁺

実施例１２７

対応原料化合物を、実施例２６と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]⁺

実施例１２８

対応原料化合物を、実施例８３及び８４と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]⁺

実施例１２９

（１）実施例97-（4）の化合物を、実施例８３−（１）と同様に反応させ、化合物（129-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 403 [M+H]⁺
（２）上記化合物100 mg（0.25 mmol）のＤＭＦ溶液2 mlに、塩化アンモニウム134 mg（2.5 mmol）及びアジ化ナトリウム162 mg（2.5 mmol）を順次加え、115℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物（129-B）を得た。
MS (m/z) ESI: 444 [M-H]^-

実施例１３０

実施例１３４の化合物100 mg（0.22 mmｌ）のピリジン溶液5 mlに、クロロ炭酸エチル0.023 ml（0.24 mmol）を加え、120℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物44 mg（収率38％）を得た。
MS (m/z) ESI: 522 [M-H]^-

実施例１３１

実施例８６の化合物58 mg（0.11 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン0.098 ml（0.57 mmol）のクロロホルム溶液2 mlに、氷冷下、無水酢酸0.021 ml（0.22 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物42 mg（収率77％）を得た。
MS (m/z) APCI: 485 [M+H]⁺

実施例１３２

実施例８６の化合物59 mg（0.11 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml（0.0.34 mmol）の３８％ホルマリン水溶液1 mlとクロロホルム2 ml混合溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム73 mg（0.34 mmol）を加え、同温で１時間、室温で３時間撹拌後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％メタノール−酢酸エチル）で精製し、上記化合物29 mg（収率54％）を得た。
MS (m/z) APCI: 471 [M+H]⁺

実施例１３３

（１）化合物（83-E）を、実施例８３と同様に処理し、化合物（133-A）を得た。
（２）上記化合物を、実施例１１５−（７）と同様に処理し、化合物（133-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]⁺
（３）化合物（133-A）を、実施例８４と同様に処理し、化合物（133-C）を得た。
（４）上記化合物を、上記（２）と同様に処理し、化合物（133-D）を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]⁺

実施例１３４

実施例91-（4）の化合物を、実施例３０と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]⁺

実施例１３５

（１）実施例１２５の化合物を実施例２６と同様に処理し、化合物（135-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]⁺
（２）上記（１）で得られた化合物78 mg（0.18 mmol）及びトリフェニルホスフィン92 mg（0.35 mmol）のＴＨＦ溶液2 mlに四臭化炭素116 mg（0.35 mmol）を室温下加え、同温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（135-B）73 mg（収率80％）を得た。
MS (m/z) APCI: 507/509 [M+H]⁺
（３）上記（２）で得られた化合物70 mg（0.14 mmol）のメタノール溶液3 mlに室温下、酸化銀（ＩＩ）34 mg（0.28 mmol）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（135-C）10 mg（収率16％）を得た。
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]⁺

実施例１３６

（１）実施例７７の化合物（77-B）1.95 g（5.31 mmol）及びモレキュラーシーブ（４Å，粉末状）1.95 gの１，２−ジクロロエタン懸濁液38 mlを氷冷し、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン3.35 g（15.6 mmol）及びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.97 g（15.6 mmol）を順次加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、化合物（136-A）を1.54 g（収率73％）を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]⁺
（２）上記（１）で得られた化合物を実施例１−（４−２−２）と同様に処理し、化合物（136-B）を得た。
MS (m/z) APCI: 783 [2M-2H+Na]^-
（３）上記（２）で得られた化合物を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（136-C）を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]⁺

実施例１３７

実施例６０の化合物49 mg（0.11 mmol）及びピリジン0.50 mlのメタノール1.0 ml溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩15 mg（0.21 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、標記化合物52 mg（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]⁺

実施例１３８

（１）実施例１の化合物（１−Ｅ）を実施例１−（５）と同様に処理し、化合物（138-A）を得た。
MS (m/z) APCI: 637 [M+H]⁺
（２）上記（１）で得られた化合物3.20 g（5.03 mmol）のクロロホルム−トリフルオロ酢酸（１：１）溶液80 mlを室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をトルエン共沸し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム：アンモニア水＝２００：１０：１〜１００：１０：１）で精製することにより、化合物（138-B）2.06 g（収率77％）を得た。
MS (m/z) APCI: 537 [M+H]⁺

実施例１３９
対応原料化合物を上記実施例のいずれかと同様に処理して、以下の化合物を得た。

実施例１４０
対応原料化合物を上記実施例のいずれかと同様に処理して、以下の化合物を得る。

参考例１

２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール88.0 g（439 mmol）のＴＨＦ溶液1760 mlに-78℃で1.59M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液729 ml（1159 mmol）を２０分かけて滴加し、１時間かけて-10℃まで昇温した。-78℃に再度冷却後ＤＭＦ102 ml（0.132 mmol）を一度に加えた。アセトン−ドライアイス浴を外し、３０分撹拌後、反応混合物を冷水1000 mlに注ぎ、酢酸エチル2000 mlを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−５−カルボアルデヒド74.8 gを得た。
mp. 173-175℃
MS (m/z) APCI: 229 (M+H)⁺

上記２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−５−カルボアルデヒド64.5 g（282 mmol）の塩化メチレン322 ml溶液に、氷冷下２０分かけてトリフルオロ酢酸322 mlを滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を留去した。これにクロロホルム50 mlを加え、次いで氷冷下４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液300 mlを滴加した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、集めて標記化合物41.3 gを一塩酸塩として得た。
mp. 190-194℃（分解）
MS (m/z) APCI: 検出されず

参考例２

２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール60.0 g（299 mmol）のＴＨＦ溶液1200 mｌに-78℃で１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液428 ml（659 mmol）を２０分かけて滴加し、１時間かけて-10℃まで昇温した。-78℃に再度冷却後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニルイミド142 g（449 mmol）を一度に加えた。アセトン−ドライアイス浴を外し、３０分撹拌後、冷水1000 mlに反応混合物を注ぎ、酢酸エチル1200 mlを加えて分液し、有機層を２Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製した後、ジエチルエーテルで再結晶し、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール45.1 gを得た。
mp. 157-159℃
MS (m/z) APCI: 219 (M+H)⁺

上記２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール38.0 g（174 mmol）の塩化メチレン190 ml溶液に、氷冷下２０分かけてトリフルオロ酢酸190 mlを滴加した。室温で２．５時間撹拌し、濃縮した。これにクロロホルム20 mlを加え、氷冷下４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液180 mlを滴加した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、集め、標記化合物24.6 gを一塩酸塩として得た。
mp. 142-144℃（分解）
MS (m/z) APCI: 119 (M+H)⁺

参考例３

（１）参考例１の化合物80.0 g（486 mmol）の水溶液400 mlに室温下２８％アンモニア水を滴加後、析出した結晶を集め、乾燥し、フリーのアルデヒド体を得た。
（２）上記生成物をメタノール600 mlに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム27.6 g（729 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトン30 ml及び水50 mlを加えた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％メタノール−クロロホルム）で精製し、２−アミノ−５−ヒドロキシメチルチアゾール45.2 g（収率71％）を得た。
MS (m/z) APCI: 131 (M+H)⁺
（３）上記生成物45.2 gを２Ｍ塩化水素−メタノール溶液に溶解し、60℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物で固化させ、標記化合物49.8 g（収率79％）を一塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 145(M+H)⁺

参考例４

５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン5.0 g（27.6 mmol）を３０％臭化水素−酢酸50 mlに溶解し、130℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで固化させ、２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オール二臭化水素酸塩9.11 g（定量的）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)⁺

参考例５

参考例４の化合物1.18 g（3.59 mmol）、ジメチルアミノエチルクロリド一塩酸塩569 mg（3.95 mmol）及び炭酸セシウム6.43 g（19.75 mmol）のＤＭＦ30 ml溶液を60℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸2.26 ml（39.5 mmol）を加え、均一な溶液になるまで水で希釈後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標記化合物273 mg（収率32％）を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)⁺

参考例６

参考例４の化合物1.54 g（4.68 mmol）、ブロモ酢酸エチル0.571 ml（5.15 mmol）及び炭酸セシウム6.86 g（21.06 mmol）のＤＭＦ40 ml溶液を室温で３０分撹拌し、酢酸2.47 ml（43.2 mmol）を加え、均一な溶液になるまで水で希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで固化させ、標記化合物862 mg（収率67％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 254 (M+H)⁺

参考例７

対応原料化合物を参考例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 282 (M+H)⁺

参考例８

参考例６の化合物862 mg（3.40 mmol）のＴＨＦ20 ml溶液に、室温で水素化ホウ素リチウム222 mg（10.21 mmol）を加え、そのまま２４時間撹拌した。反応混合物に１０％塩酸を加え、過剰の試薬を分解し、飽和重曹水を加え、２０％メタノール−クロロホルム溶液で抽出し、有機層を分離し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物369 mg（収率51％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 212 (M+H)⁺

上記化合物は以下の別法でも合成した。

（１）化合物（8-a）5.18 g（32.7 mmol）及びエチレングリコール20.28 g（327 mmol）のＤＭＦ溶液20 mlに炭酸カリウム13.55 g（98.0 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化することにより、化合物（8-b）5.59 g（収率93％）を黄色結晶として得た。
MS (APCI): 185 (M+H)⁺
（２）化合物（8-b）5.57 g（30.25 mmol）のエタノール溶液50 mlに10％Pd-C 0.50 gを加え、水素気流下２時間激しく撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮することにより、粗アミン体を得た。
（３）上記アミン体の酢酸溶液100 mlにチオシアン酸カリウム17.64 g（182 mmol）を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.62 ml（31.8 mmol）を滴加し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで共沸後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；メタノール−クロロホルム＝２０：１〜１０：１）で精製し、酢酸エチルでトリチュレーションし、化合物（8-c）5.55 g（収率87％）を無色結晶として得た。
MS (APCI): 212 (M+H)⁺

参考例９

参考例４の化合物を２−ブロモアセトアミドで、参考例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)⁺

参考例１０

参考例４の化合物を２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミドで、参考例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)⁺

参考例１１

（１）参考例９の化合物1380 mg（3.02 mmol）のＴＨＦ40 ml溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム1.17 g（30.8 mmol）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。過剰の試薬を３０％アンモニア水溶液で分解後、混合物を濾過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０．１：１：５）で精製し、アミン体150 mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物150 mg（0.713 mmol）のＴＨＦ10 ml懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート187 mg（0.856 mmol）のＴＨＦ5 ml溶液を室温下加え、そのまま室温で９０分撹拌した。反応混合物に３０％アンモニア水溶液を加え、室温で３０分撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物177 mg（収率9％：2工程）を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)⁺

上記化合物は下に示す別法でも合成した。

（１）化合物（8-a）15.0 g（94.6 mmol）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン30.50 g（189.2 mmol）のDMF溶液150 mlに炭酸カリウム26.15 g（189.2 mmol）を少しずつ加え、５０〜６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物（11-a）11.86 g（収率44％）を得た。
MS (m/z) APCI: 284 (M+H)⁺
（２）上記化合物1.08 g（3.81 mmol）の酢酸エチル溶液10 mlに10％Pd-C 128 mgを加え、混合物を常圧水素気流下、室温で激しく１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗アミン体1.09 gを得た。
（３）上記アミン体の酢酸溶液20 mlに酢酸カリウム1.87 g（19.3 mmol）及びチオシアン酸カリウム2.22 g（22.8 mmol）を加え、氷水浴で冷却しながら臭素0.234 ml（4.57 mmol）を滴加し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、上記化合物516 mg（２工程で収率44％）を得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)⁺

参考例１２

参考例１０の化合物を参考例１１と同様に処理し、標記化合物を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)⁺

上記化合物は以下に示す別法でも合成した。

（１）化合物（8-a）10.0 g（63.08 mmol）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエタノールアミン16.55 g（94.6 mmol）のジメチルスルホキシド溶液100 mlを氷水浴で冷却しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド10.62 g（94.6 mmol）を少しずつ加え、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮することにより化合物（12-a）21.76 gを得た。
MS (m/z) APCI: 298 (M+H)⁺
（２）上記（１）で得られた化合物を参考例１１の別法（２）と同様に反応させ、粗アミン体を得た。
MS (m/z) APCI: 268 (M+H)⁺
（３）上記（２）で得られた化合物を参考例１１の別法（３）と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)⁺

参考例１３

（１）クロロ硫酸80.0 g（687 mmol）を氷冷し、２−アセトアミドチアゾール20.00 g（140.6 mmol）を数回に分けて加え、次いで混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗生成物（13-b）9.41 gを黄色固体として得た。
（２）２Ｍジメチルアミン水溶液7.2 ml（14.3 mmol）とピリジン3 mlの混合物を氷冷し、化合物（13-b）1.50 gを数回に分けて加え、同温度で１５分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、粗生成物（13-c）677 mgを黄色粉末として得た。
（３）上記化合物447 mgに６Ｎ塩酸を加え、110℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水及びアンモニア水を加え、塩基性とし、析出した結晶を集めて乾燥し、化合物（13-d）283 mg（３工程で収率9％）を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 208 (M+H)⁺

参考例１４

メチルピペラジンを参考例１３と同様に用い、標記化合物（３工程で収率3％）を得た。
MS (m/z) APCI: 263 (M+H)⁺

参考例１５

（１）参考例１の２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチアゾール−５−カルボアルデヒド4.37 g（19.1 mmol）のTHF溶液100 mlに、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル9.14 ml（45.9 mmol）及びカリウムｔ−ブトキシド5.16 g（45.9 mmol）を加え、同温で終夜撹拌後、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭処理後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で結晶化して、化合物（15-a）4.13 g（収率72％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 299 (M+H)⁺
（２）上記化合物4.10 g（13.74 mmol）、10％Pd/C 5.0 g、酢酸エチル50 ml及び酢酸50 mlの混合物を、水素気流下室温で２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、次いでトルエンで数回共沸し、化合物（15-b）4.05 g（収率98％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 301 (M+H)⁺

（３）上記化合物4.03 g（13.42 mmol）のエタノール20 ml、ＴＨＦ40 ml及び水20 mlの混合溶媒溶液を氷冷し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム溶液16.1 ml（32.2 mmol）を滴加した。混合物を同温で２時間、次いで室温で３時間撹拌した。クエン酸水溶液及び酢酸エチルの混合物に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して、化合物（15-c）3.16 g（収率86％）を無色結晶として得た。
MS (ESI): 271 (M-H)^-
（４）上記化合物589 mg（2.16 mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール584 mg（4.33 mmol）のＤＭＦ溶液10 mlを氷冷し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド一塩酸塩1.04 g（5.40 mmol）を加え、同温で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、５０％メチルアミン水溶液5 mlを加え、同温で１０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１０）で結晶化し、化合物（15-d）597 mg（収率92％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 300 (M+H)⁺

（５）上記化合物202 mg（0.675 mmol）の蟻酸溶液6 mlに４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液2 ml（8 mmol）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、室温で撹拌し、得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。この結晶に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液2 ml（8 mmol）及びジエチルエーテル10 mlを加え、さらに室温で終夜撹拌した。結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物（15-e）175 mgを定量的収率で無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 200 (M+H)⁺

参考例１６

参考例１５の化合物（15-e）173 mg（0.734 mmol）にアンモニア水及び飽和食塩水を加え、混合物をクロロホルムで数回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、フリー体の無色結晶112 mg（収率76％）を得た。上記化合物112 mg（0.560 mmol）のＴＨＦ溶液3 mlを氷冷し、水素化アルミニウムリチウム65 mg（1.71 mmol）を加え、同温で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、室温で終夜撹拌した。硫酸ナトリウムを加えた後、混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液0.5 ml（1 mmol）及びジエチルエーテルを加え、室温で撹拌した。析出物を集め、乾燥して、標記化合物98 mg（収率68％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 186 (M+H)⁺

参考例１７

２−アミノ−５−ブロモピラジン2.00 g（11.5 mmol）、シクロプロピルほう酸1.28 g（14.9 mmol）、酢酸パラジウム258 mg（1.15 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン644 mg（2.30 mmol）及びリン酸三カリウム8.50 g（40.23 mmol）のトルエン−水（２０：１）53 ml中の混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物329 mg（収率21％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 136 (M+H)⁺

参考例１８

参考例８の化合物176 mg（0.833 mmol）及びイミダゾール188 mg（2.76 mmol）のＤＭＦ溶液4 mlに、氷冷下ｔ−ブチルジメチルクロロシラン188 mg（1.25 mmol）のＤＭＦ溶液2 mlを滴加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標記化合物172 mg（収率64％）を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 326 (M+H)⁺

参考例１９

２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩3.00 g（11.5 mmol）及び２−ジメチルアミノエタンチオール一塩酸塩2.45 g（17.31 mmol）の水15 ml−エタノール20 ml溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液23.5 ml（23.5 mmol）を加え、次いで２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化ナトリウムを飽和させて酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝４９：１〜１９：１）で精製することにより、標記化合物2.10 g（収率89％）を茶色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 204 (M+H)⁺

参考例２０

３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、参考例１９と同様に用いることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 214 (M+H)⁺

参考例２１

２−メルカプトエタノールを、参考例１９と同様に用いることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 177 (M+H)⁺

参考例２２

３−メルカプトプロパノールを、参考例１９と同様に用いることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 191 (M+H)⁺

参考例２３

２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩5.50 g（21.2 mmol）、ｔ−ブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）カーバメート5.25 g（29.6 mmol）及びエタノール80 mlの混合物に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン7.73 g（50.8 mmol）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、標記化合物5.72 g（収率98％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 276 (M+H)⁺

参考例２４

（１）既知の方法（B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.）に従って合成した化合物（24-a）1.00 g（3.30 mmol）のＤＭＦ溶液40 mlに水10 ml、蟻酸ナトリウム4.50 g（66.2 mmol）及び10％Pd-C 200 mgを加え、85℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クエン酸水溶液で酸性にした後、析出した結晶を集め、乾燥して、化合物（24-b）720 mg（収率97％）を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)⁺
（２）上記化合物700 mg（3.12 mmol）に10％水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加え、100℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、10％塩酸を加えて中和し、析出物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物（24-c）228 mg（収率48％）を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)⁺

参考例２５

（１）既知の方法（B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.）に従って合成した化合物（25-a）482 mg（2.09 mmol）、２，５−ヘキサンジオン0.490 ml（4.17 ml）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物40 mg（0.21 mmol）及びトルエン5 mlの混合物をDean-Stark装置で水を除去しながら、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル及び少量のメタノールで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１、次いで酢酸エチル）で精製し、化合物（25-b）598 mg（収率93％）を淡褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 309/311 (M+H)⁺
（２）上記化合物533 mg（1.72 mmol）のメタノール15 ml−ＤＭＦ15 ml溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド464 mg（8.60 mmol）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭で処理後、混合物を減圧下濃縮し、化合物（25-c）339 mg（収率76％）を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 261 (M+H)⁺
（３）上記化合物330 mg（1.27 mmol）の水懸濁液30 mlを氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、混合物を60℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：２０〜１：５）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で洗浄することにより、化合物（25-d）154 mg（収率67％）を赤褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)⁺

参考例２６

チオシアン酸カリウム6.10 g（63 mmol）の酢酸溶液25 mlに５−アミノピリミジン1.00 g（10.5 mmol）を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.08 ml（21.0 mmol）の酢酸溶液3 mlを滴加後、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム及びＴＨＦを加え、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０〜１：１０）で精製することにより、標記化合物287 mg（収率18％）を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)⁺

参考例２７

（１）既知の方法（T. Takahashi et al., Chemical＆Pharmaceutical Bulletin, 1958, 6, 334.）に従って合成した化合物（27-a）1.00 g（4.62 mmol）のメタノール懸濁液20 mlを-40℃に冷却し、28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.305 ml（4.85 mmol）を加え、同温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、化合物（27-b）194 mg（収率20％）を黄色粉末として得た。
（２）上記化合物663 mg（3.12 mmol）の酢酸溶液6 mlに、室温で鉄粉末678 mg（12.2 mmol）を加え、60℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、化合物（27-c）231 mg（収率41％）を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)⁺

参考例２８

（１）化合物（28-a）3.05 g（16.4 mmol）、２，５−ヘキサンジオン3.85 ml（32.9 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物313 mg（1.64 mmol）のトルエン30 ml中の混合物をDean-Stark装置で水を除去しながら、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、化合物（28-b）3.84 g（収率89％）を淡褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 264/266 (M+H)⁺
（２）上記化合物600 mg（2.27 mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム131 mg（0.227 mmol）、２−ジシクロヘキシルホスホノ−２'−（Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノ）ビフェニル89 mg（0.226 mmol）及びナトリウムｔ−ブトキシド437 mg（4.55 mmol）のトルエン懸濁液10 mlに、アルゴン気流下、室温にて２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液6.81 ml（13.6 mmol）を加え、同温で５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（28-c）419 mg（収率68％）を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 273 (M+H)⁺
（３）上記化合物410 mg（1.51 mmol）の水30 ml懸濁液を氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、次いで50℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理した。減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（３：１）で結晶化し、化合物（28-d）194 mg（収率66％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 195 (M+H)⁺

参考例２９

２−アミノ−５−ブロモピラジン2.61 g（15.0 mmol）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート2.11 g（18.0 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）290 mg（1.50 mmol）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン260 mg（3.00 mmol）、炭酸カリウム4.15 g（30.0 mmol）及びジオキサン80 mlの混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標記化合物（収率18％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 211 (M+H)⁺

参考例３０

（１）化合物（28-b）1.86 g（7.05 mmol）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（トリブチルスタンニルメトキシ）シラン6.14 g（14.1 mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム495 mg（0.701 mmol）のジオキサン懸濁液20 mlをアルゴン気流下、４１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、活性炭を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、化合物（30-a）10.44 gを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物10.4 gの水60 ml中の混合物を氷冷し、トリフルオロ酢酸60 mlを加え、次いで50℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸した後、酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で結晶化させ、化合物（30-b）1.10 gを褐色粉末として得た。
（３）上記化合物1.10 g及びイミダゾール1.54 g（22.6 mmol）のＤＭＦ溶液30 mlに、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン1.70 g（11.3 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；60〜100％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（30-c）354 mg（３工程で収率16％）を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 296 (M+H)⁺

参考例３１

２−アミノ−５−ヨードピリジン1.00 g（4.55 mmol）、チオグリコール酸メチル0.482 g（4.55 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム208 mg（0.227 mmol）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル245 mg（0.455 mmol）及びカリウムｔ−ブトキシド561 mg（5.00 mmol）のトルエン20 ml中の混合物をアルゴン気流下、100℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、０〜３％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、標記化合物268 mg（収率30％）を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 199 (M+H)⁺

参考例３２

（１）化合物（32-a）、（Ｓ）−１−アセチル−２−メチルピペラジン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンを、実施例２と同様に処理し、化合物（32-b）を得た。
MS (m/z) APCI: 349 (M+H)⁺
（２）上記（１）で得られた化合物を実施例138-（2）と同様に処理し、化合物（32-c）を得た。
MS (m/z) APCI: 249 (M+H)⁺

参考例３３

（１）参考例２８の化合物（28-b）の化合物2.00 g（7.58 mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン7.74 g（75.8 mmol）の混合物を125℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；１５〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、化合物（33-a）2.33 g（収率93％）を得た。
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)⁺
（２）上記化合物530 mg（1.61 mmol）のメタノール溶液2 mlに10％塩酸3.3 mlを加え、60℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、化合物（33-b）201 mg（収率50％）を得た。
MS (m/z) APCI: 252 (M+H)⁺

対応原料化合物を上記参考例３３、参考例１１−（２）もしくは参考例１８又はその組合せと同様に処理し、以下の化合物を得た。

参考例３４

（１）化合物（28-b）500 mg（1.90 mmol）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート333 mg（2.84 mmol）、炭酸セシウム1235 mg（3.79 mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）21.3 mg（0.095 mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン87.7 mg（0.152 mmol）及びジオキサン5 mlの混合物をアルゴン雰囲気下100℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、化合物（34-a）727 mg（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 345 (M+H)⁺
（２）上記（１）で得られた化合物633 mg（1.84 mmol）のＤＭＦ溶液4 mlを氷冷し、ヨウ化メチル0.126 ml（2.02 mmol）及び60％水素化ナトリウム110 mg（2.76 mmol）を順次加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、0〜10％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物（34-b）556 mg（収率84％）を得た。
MS (m/z) APCI: 359 (M+H)⁺
（３）上記（２）で得られた化合物556 mg（1.55 mmol）、10％塩酸7 ml及びメタノール6 mlの混合物を75℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を減圧下濃縮し、化合物（34-c）300 mg（定量的）を得た。
MS (m/z) APCI: 181 (M+H)⁺

参考例３５

参考例３４の化合物（34-a）を参考例３４−（３）の方法で同様に処理し、標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 167 (M+H)⁺

参考例３６
対応原料化合物を参考例１１又は参考例１２の別法で同様に反応させ、以下の化合物を得た。

参考例３７

２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩2.00 g（10.8 mmol）のジオキサン懸濁液15 mlにＮ−メチルピペラジン12 ml（108 mmol）を加え、室温で１１０時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水5 mlを加え、有機層をChem Elut 1010（登録商標、VARIAN社製）で分取し、さらにカラムをクロロホルムで溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；２％メタノール−クロロホルム）で精製し、上記化合物1.18 g（収率52％）を得た。
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)⁺

参考例３８

対応原料化合物を参考例３８と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 227 (M+H)⁺

参考例３９

参考例１の化合物10.00 g（60.7 mmol）、（Ｓ）−２−メチル−１−アセチルピペラジン塩酸塩15.0 g（85.0 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン26.0 ml（149 mmol）のクロロホルム溶液300 mlにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.0 g（85.0 mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％メタノール−クロロホルム）で精製後、酢酸エチル−ジエチルエーテルで結晶化し、上記化合物10.99 g（収率71％）を得た。
MS (m/z) APCI: 255 (M+H)⁺

参考例４０

対応原料化合物を実施例３９と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)⁺

参考例４１

参考例２９の化合物1.61 g（7.70 mmol）のＤＭＦ溶液16 mlを氷冷し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド945 mg（8.42 mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、ヨウ化メチル572 ml（9.19 mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、10〜35％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、上記化合物1.51 g（収率88％）を得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)⁺

参考例４２

２−アミノ−５−ブロモピラジン5.00 g（28.74 mmol）、２−ピロリジノン10.90 ml（143.7 mmol）、ヨウ化第一銅1.10 g（5.75 mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン1.38 ml（11.50 mmol）、炭酸カリウム7.94 g（57.5 mmol）及びジオキサン86 mlの混合物をアルゴン気流下、120℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル−メタノール（１０：１）を加え、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製後、ジエチルエーテルで結晶化し、上記化合物2.77 g（収率54％）を得た。
MS (m/z) APCI: 179 (M+H)⁺

参考例４３

１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルチオピペリジン4.60 g（17.69 mmol）及び２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩を、参考例１９と同様に反応させ、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 316 (M+H)⁺

参考例４４

２−メトキシエタノール55 mlに氷冷下、60％水素化ナトリウム1.83 g（45.8 mmol）、２−アミノ−５−ブロモピラジン7.00 g（40.23 mmol）及び銅粉末2.91 g（53.9 mmol）を順次加え、封管中160℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、水、アンモニア水及び酢酸エチルを加え撹拌後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（40％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標記化合物2.74 g（収率40％）を得た。
MS (m/z) APCI: 170 (M+H)⁺

対応原料化合物を上記参考例４４、参考例１１−（２）もしくは参考例１８又はその適当な組合せと同様に処理し、以下の化合物を得た。

参考例４５

（１）（Ｓ）−１−アセチル−２−メチルピペラジン塩酸塩0.800 g（4.50 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン1.81 ml（10.4 mmol）のDMF溶液10 mlを氷冷し、化合物（45-a）を加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物（45-b）0.930 g（収率76％）を得た。
MS (m/z) APCI: 350 (M+H)⁺
（２）上記（１）で得られた化合物を実施例138-（2）と同様に反応させ、化合物（45-c）を得た。
MS (m/z) APCI: 250 (M+H)⁺

参考例４６
対応原料化合物を２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールで参考例５と同様に処理し、以下の化合物を得た。

参考例４７

（１）化合物（47-a）1.50 g（5.63 mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン535 mg（6.00 mmol）のＴＨＦ溶液20 mlを氷冷し、トリフェニルホスフィン1.57 g（6.00 mmol）及びジエチルアゾジカルボキシレート1.04 g（6.00 mmol）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を加え、水層を分液し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜６０％アセトン−クロロホルム）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物（47-b）606 mg（収率32％）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（47-b）337 mg（1.0 mmol）のメタノール溶液5 mlに、室温で４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液2.5 mlを加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物（47-c）302 mg（収率97％）を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 238 (M+H)⁺

本発明化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することから、グルコキナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供することができる。
また、本発明の５−置換−２−アミノチアゾール化合物及びその塩の製法は、工業的に有利な製法である。

Claims (37)

1. 一般式［Ｉ］：
   

   

   ［式中、
   環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
   Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
   環Ｔはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
   Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
   Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
   Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
   Ｒ⁵は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
   Ｒ⁶は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。］
   で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化薬。
2. 一般式［Ｉ］：
   

   

   ［式中、
   環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
   Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
   環Ｔは式：
   

   

   で示される、ヘテロアリール又はヘテロ環基である。
   Ｒ¹は水素原子である。
   Ｒ²はシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニルである。
   Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
   Ｒ⁵は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
   Ｒ⁶は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
   但し、環Ａはチアゾリル又はチアジアゾリルではない。］
   で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
3. Ｒ²がシクロアルキルスルホニルである、請求項２記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
4. 一般式［Ｉ］：
   

   

   ［式中、
   環Ａはアリール又はヘテロアリールである。
   Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
   環Ｔは式：
   

   

   で示される、ヘテロアリール又はヘテロ環基である。
   Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
   Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
   Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
   Ｒ⁵は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
   Ｒ⁶は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
   但し、Ｑがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、Ｒ³及びＲ⁴は、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない。］
   で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
5. Ｒ¹が水素原子又はハロゲン原子である、請求項４記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
6. Ｒ¹が水素原子である、請求項４記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
7. Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ又は置換若しくは非置換へテロアリールである、請求項４〜６のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
8. Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、請求項４〜６のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
9. Ｒ²がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、請求項４〜６のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
10. Ｒ²がシクロアルキルスルホニルである、請求項４〜６のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
11. Ｒ²における「置換アミノスルホニル」の置換基が置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロ環又はアルコキシである、請求項４〜９のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
12. Ｒ²における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、請求項４〜９のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
13. 環Ａがアリールである、請求項４〜１２のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
14. 環Ａがフェニル又はピリジルである、請求項４〜１２のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
15. Ｑがシクロアルキル、ヘテロ環基又はアルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシであるが、但し、Ｑがシクロアルキル又はアルキルであるとき、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ又はハロゲン原子でない、請求項４〜１４のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
16. Ｑがシクロアルキル又はヘテロ環基であり、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシであるが、但し、Ｑがシクロアルキルであるとき、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、ヒドロキシでない、請求項４〜１４のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
17. −Ｑ（Ｒ³）（Ｒ⁴）で示される基がヘテロ環基、又は１〜２の置換若しくは非置換ヘテロアリール基で置換されたアルキルである、請求項４〜１４のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
18. Ｑがヘテロ環基であり、Ｒ³及びＲ⁴が共に水素原子である、請求項４〜１４のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
19. 環Ｔが式：
    

    

    で示されるヘテロアリールである、請求項４〜１８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
20. 環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項４〜１８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
21. 環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項４〜１８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
22. 環Ｔがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルである、請求項４〜１８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
23. 環Ｔがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、請求項４〜１８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
24. Ｒ⁵が水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項４〜２３のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
25. Ｒ⁵が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項４〜２３のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
26. Ｒ⁵がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項４〜２３のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
27. Ｒ⁵が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項４〜２３のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
28. Ｒ⁵における「置換アルキル」の置換基が置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はアルカノイルオキシである、請求項４〜２３のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
29. Ｒ⁶が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項４〜２８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
30. Ｒ⁶が水素原子である、請求項４〜２８のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
31. 一般式［ＩＩ］：
    

    

    ［式中、Ｚ²は水素原子又はアルキルであり、他の記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式［Ｉ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示されるオキシム誘導体の製法。
32. 一般式［ＩＸ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物と一般式［Ｖ］：
    

    

    ［式中、Ｚ³はヒドロキシ、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシであり、他の記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式［Ｉ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示されるオキシム誘導体の製法。
33. 一般式［Ｘ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物と一般式［ＸＩ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式［Ｉ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示されるオキシム誘導体の製法。
34. 一般式［ＩＩ］：
    

    

    ［式中、Ｚ²は請求項３２に定義のものと同一の意味を有し、他の記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物又はその塩。
35. 一般式［Ｘ］：
    

    

    ［式中、記号は請求項１に定義のものと同一の意味を有する］
    で示される化合物又はその塩。
36. 有効量の請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
37. 糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。