JP2008074711A - トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】タモキシフェンのＺ体とＥ体との幾何異性体のうち、抗癌剤の有効成分として有用なＺ体を選択的に製造することができるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】（１）及び（２）の工程を有するトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法：（１）アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させる工程：（２）Ｚｒ原子を含む５員環を開環後、第１ハロゲン化芳香族化合物と、第２ハロゲン化芳香族化合物と、を反応させてトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。
【選択図】 図４

Description

本発明は、トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関し、より詳細には、乳癌の治療薬として知られるタモキシフェンを含むトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関する。

タモキシフェンは、ホルモン依存性乳癌の治療薬として用いることができるトリアリールエチルエテン誘導体として知られている。エストロゲンは、乳癌細胞のエストロゲン受容体に結合し、癌細胞の増殖を促進することが知られている。タモキシフェンは、立体的にステロイド構造と似た構造を持ち、細胞質のエストロゲン受容体と結合し、内因性エストロゲンと結合可能な受容体数を減少させることで、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、癌細胞の増殖を抑制する。
このようなタモキシフェン類縁体を合成するための製造方法についても、様々なものが提案されている（例えば、特許文献１参照）。

特開２００４−０２６６６４号公報（例えば、段落番号００３２、段落番号００４９、段落番号００５９等）

タモキシフェンは、下式で示される構造を有する化合物であって

Ｚ体とＥ体との幾何異性体が存在しているが、これらのうちＺ体のみが抗癌作用を有することが知られている。
しかしながら、特許文献１記載の製造方法では、「本発明において、タモキシフェン類縁体は、シス体及びトランス体を含む混合体として生成するが、クロマトグラフィー或いは再結晶により目的のトランス体を得ることができる。更に、前記混合体或いはシス体に対し、光或いは酸触媒による異性化反応等を起こさせることにより、式（３）で表されるタモキシフェン類縁体を高収率で効率的に得ることができる」（段落番号００３９）との記載のように、合成生成物がタモキシフェンのＺ体（特許文献１におけるトランス体）とＥ体（特許文献１におけるシス体）との混合物として得られるので、該混合物からＺ体を選択的に得ようとするとＺ体を分離精製するための分離精製工程を要し、製造工程を複雑にすると共にＺ体タモキシフェンの歩留まり低下をもたらすといった問題がある。

そこで、本発明においては、トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法、特にタモキシフェンのＺ体とＥ体との幾何異性体のうち、抗癌剤の有効成分として有用なＺ体を選択的に製造することができるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、（１）アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させ、（２）その化合物のＺｒ原子を含む５員環を開環後、第１ハロゲン化芳香族化合物と第２ハロゲン化芳香族化合物とを反応させることで、置換基の位置や立体を制御しながら所望のトリアリールエチルエテン誘導体が製造できること、特にＺ体のタモキシフェンを選択的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法（以下、「本製造方法」という。）は、下記（１）及び（２）の工程を有する、次式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法である。

（式中、Ａｒは同一又は異なるアリール基、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールカルボキシ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルオキシ基、カルボン酸エステル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を意味する。）
（１）の工程：アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、次式（ＩＩ）で示される化合物を生成する工程。

（式中、Ａｒ及びＲ１は上記したＡｒ及びＲ１と同義であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基を意味する。）
（２）の工程：上記化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ２は上記と同じ）と、芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ３は上記と同じ）と、を反応させて上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。

また、本製造方法には、以下（イ）〜（ヘ）の態様が含まれる。
（イ）上記（２）の工程において、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルコールを化合物（ＩＩ）に反応させ、Ｚｒ原子にアルコキシ基を結合させることにより、化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させるものである、上記製造方法。
（ロ）上記（２）の工程が、上記化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、前記第１ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、次式（ＩＩＩ）で示される化合物を生成する第１工程と、

（式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記したＡｒ、Ｒ１及びＲ２と同義である。）
上記化合物（ＩＩＩ）を前記第２ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する第２工程と、を含んでなるものである、上記製造方法。

（ハ）上記（２）の工程において第１ハロゲン化芳香族化合物との反応が、塩化第一銅とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下にて行われるものである、上記製造方法。
（ニ）上記（２）の工程において第２ハロゲン化芳香族化合物との反応が、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムとホスフィン化合物との両方の存在下にて行われるものである、上記製造方法。
（ホ）前記第１ハロゲン化芳香族化合物と前記第２ハロゲン化芳香族化合物とが異なるものである、上記製造方法。
（ヘ）Ａｒ−Ｒ１がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ２がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ３がｐ−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基である、上記製造方法。

本製造方法は、上記（１）及び（２）の工程を有することを特徴とするトリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）の製造方法である。
本発明が対象とするトリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）は、上記一般式で示される構造を有する化合物であって、（ＡｒーＲ２）と（ＡｒーＲ３）とが互いに異なる場合にはＺ体とＥ体との幾何異性体が存在する。上述したようにトリアリールエチルエテン誘導体の一種であるタモキシフェンは、Ｚ体のみが抗癌作用を有することが知られており、抗癌剤の有効成分等として用いる場合には、Ｚ体の含有率（（Ｚ体の質量）／（Ｚ体の質量＋Ｅ体の質量））が高い方が好ましい。従来、かかるＺ体の含有率の高いタモキシフェンを取得するために費用や手間がかかるクロマトグラフィー又は再結晶によりＺ体含有率を高める精製工程を行っていた。

本製造方法では、後述するように、（１）の工程において、アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて化合物（ＩＩ）を生成させるが、その後の（２）の工程において反応させる第１ハロゲン化芳香族化合物は化合物（ＩＩ）のＺｒ原子と置換するよう反応し、第２ハロゲン化芳香族化合物は化合物（ＩＩ）のＢ原子と置換するよう反応する。これら第１ハロゲン化芳香族化合物及び第２ハロゲン化芳香族化合物との反応においても、（１）の工程において生成した化合物（ＩＩ）におけるＺｒ原子とＢ原子との位置関係（得られるトリアリールエチルエテン誘導体の幾何異性を決定する炭素二重結合に関する位置関係）が保たれることから、１００％の割合で選択的にＺ体のトリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）を合成することができる。

トリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）における置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールカルボキシ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルオキシ基、カルボン酸エステル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を意味している。

「置換基を有してもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜６を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基など直鎖状及び分岐状アルキル基が例示できる。また、「置換基を有してもよいアルキル基」におけるアルキル基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基が例示できる。置換基を有してもよいアルキル基として好ましくは、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アセチルアミノメチル基、トリフルオロメチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、アミノエチル基、αー（ジメチルアミノ）エチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基又はブチリルオキシメチル基である。
「置換基を有してもよいアルコキシ基」におけるアルコキシ基としては、炭素数１〜２０、好ましくは１〜６を有するアルコキシ基を挙げることができる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、ｎ−オクタデシルオキシ基などが例示できる。また、「置換基を有してもよいアルコキシ基」におけるアルコキシ基の置換基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などのアルコキシ基、メチルカルボキシ基、エチルカルボキシ基、イソプロピルカルボキシ基、ｎ−ブチルカルボキシ基、ビニルカルボキシ基などのカルボキシ基、アセチル基、アリールカルボニル基などのアシル基、シアノ基、ハロゲン原子が例示できる。置換基を有してもよいアルコキシ基として好ましくは、２−Ｎ，Ｎージメチルアミノエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、アセトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、シアノメトキシ基又はアセチルメトキシ基である。
「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」におけるアルキルは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜６のアルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシルなど直鎖状及び分岐状アルキル基が例示できる。
「置換基を有してもよいアルキルカルボキシ基」におけるアルキルは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜６のアルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシルなど直鎖状及び分岐状アルキル基が例示できる。アルキルカルボキシ基の例としては、アセチルオキシ基、エチルカルボキシ基、ｎ−プロピルカルボキシ基、イソプロピルカルボキシ基、ｎ−オクチルカルボキシ基などが例示できる。
「置換基を有してもよいアリールカルボキシ基」の例としては、ｐ−メチルベンゼンカルボキシ基、ｐ−エチルベンゼンカルボキシ基、ｐ−ブチルベンゼンカルボキシ基、ｐ−オクチルベンゼンカルボキシ基、ｐ−メトキシベンゼンカルボキシ基、ｐ−ブトキシベンゼンカルボキシ基、ｐ−オクチルオキシベンゼンカルボキシ基などが例示できる。
「カルボン酸エステル基」の例としては、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ｎ−ノニルオキシカルボニル基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル基、エテニルオキシカルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−メチルフェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｐ−ブチルフェノキシカルボニル基、ｐ−オクチルフェノキシカルボニル基、ｐ−オクタデシルフェノキシカルボニル基、ｐ−エトキシフェノキシカルボニル基、ｐ−ブトキシフェノキシカルボニル基、ｐ−オクチルオキシフェノキシカルボニル基、ｐ−オクタデシルオキシフェノキシカルボニル基などが例示できる。
「置換基を有してもよいアルキルスルホニルオキシ基」の例としては、メチルスルホニルオキシ基やエチルスルホニルオキシ基等の炭素数１〜２０、好ましくは１〜６のアルキルスルホニルオキシ基が例示できる。
「置換基を有してもよいアリールスルホニルオキシ基」の例としては、４−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基、３−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基、４−ｎーブチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ドデシルベンゼンスルホニルオキシ基などが例示できる。
「アシルアミノ基」の例としては、アセチルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、ｎ−オクタノイルアミノ基、ｎ−ドデシルアミノ基、ｐ−メチルフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−ｎ−ブチルフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−ｔ−ブチルフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−ｎ−ブトキシフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−オクチルフェニルカルボニルアミノ基、ｐ−ｎ−デシルフェニルカルボニルアミノ基などが例示できる。
「置換基を有してもよいアルキルスルホニルアミノ基」の例としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−オクチルスルホニルアミノ基、ｎ−ドデシルスルホニルアミノ基などの炭素数１〜２０、好ましくは１〜６のアルキルスルホニルアミノ基が例示できる。
「置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基」の例としては、ｐ−エチルベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノ基、３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−ｎ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−ドデシルベンゼンスルホニルアミノ基などが例示できる。
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の導入位置は、いずれの位置でもよいが、好ましくはパラ位がよい。置換基は一つのアリール基に複数個導入されてもよい。
トリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）においてＡｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができるが、好ましくはフェニル基である。
本発明が対象とするトリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）として好ましくは、上記一般式においてＡｒ−Ｒ１がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ２がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ３がｐ−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基である（Ｚ）−タモキシフェンである。

〔工程（１）〕
上記トリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）の製造は、先ず下式で示されるように、アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を生成する工程〔工程（１）〕から実施することができる。

（式中、Ａｒ及びＲ１は上記と同じ。Ｃｐはシクロペンタジエニル基を意味する。）
（１）の工程で原料として用いる、アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルは、アリール基にＲ１を有するアリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとを反応させることによって合成することができる。
アリール基にＲ１を有するアリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとの反応では、該アリールエチニルリチウム（ｍ１モル）とイソプロピルピナコールボラート（ｍ２モル）との混合比率（ｍ１／ｍ２）はあまり大きいとアリールエチニルリチウムが余って無駄になり、あまり小さいと反応が完全に進行しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、好ましくは１．０以上１．２以下とされる。
また、該アリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとの反応の温度は、あまり高いと生成物が不安定で分解し、あまり低いと反応が進行しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、ー７８℃前後とされる。
反応時間は、該アリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとが所望程度反応する程度に適宜決められてよいが、通常、好ましくは１時間以上２時間以下とされる。
そして、該アリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとの反応は、該アリールエチニルリチウムが酸素や水分に触れると加水分解を起こすので、アルゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス雰囲気で行われることが好ましい。
さらに、該アリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとの反応は、反応を緩やかに進行させる等のため、溶媒へ溶解した状態で行われてもよく、かかる溶媒は該アリールエチニルリチウムやイソプロピルピナコールボラートと反応しないものを用いることが好ましく、脱水ジエチルエーテル等を用いてもよい。
加えて、該アリールエチニルリチウムとイソプロピルピナコールボラートとの反応を促進するため、反応系内に塩化水素を添加するようにしてもよいが、該アリールエチニルリチウムは水と激しく反応するので、水分を含まない塩化水素（例えば、塩化水素のジエチルエーテル溶液等）を反応系内に添加するようにしてもよい。

（１）の工程で原料として用いるジルコノセン−エチレン錯体は、ジルコノセンジクロリド（炭素５員環部分シクロペンタジエニル基をＣｐとして示せばＣｐ_２ＺｒＣｌ_２）とＥｔＭｇＢｒ（臭化エチルマグネシウム）とを反応させることで生成させることができる（生成機構は後述）。
ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応割合（ジルコノセンジクロリドのモル数をｍｚとし、ＥｔＭｇＢｒのモル数をｍｍとすると、（ｍｍ／ｍｚ））はあまり大きいとＥｔＭｇＢｒが余り無駄になり、あまり小さいとジルコノセンジクロリドが余り無駄になるので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、２．０以上２．２以下とされる。
ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応温度は、あまり高いと激しく反応しすぎ、あまり低いと反応がうまく進まないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、好ましくはー３０℃前後とされる。
反応時間は、ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとが所望程度反応する程度に適宜決められてよいが、通常、好ましくは１時間〜３時間とされる。
そして、ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応は、ＥｔＭｇＢｒが酸素や水分に触れると加水分解を起こすので、アルゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス雰囲気で行われることが好ましい。
さらに、ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応は、反応を緩やかに進行させる等のため、溶媒へ溶解した状態で行われてもよく、かかる溶媒はジルコノセンジクロリドやＥｔＭｇＢｒと反応しないものを用いることが好ましく、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン。以下同じ）等を用いてもよい。

（１）の工程では、上記するようにアリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、化合物（ＩＩ）を生成させる。
該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステル（ｍ３モル）とジルコノセン−エチレン錯体（ｍ４モル）との反応における反応割合（ｍ４／ｍ３）はあまり大きいとジルコノセン−エチレン錯体が余り無駄になり、あまり小さいと該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルが余り無駄になるので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、１．０以上１．２以下とされる。
該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体との反応温度は、あまり高いと生成したジルコノセン錯体が分解し、あまり低いと反応しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、ー２０℃以上０℃以下とされる。
反応時間は、該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とが所望程度反応する程度に適宜決められてよいが、通常、１時間以上３時間以下とされる。
そして、該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体との反応は、ジルコノセン−エチレン錯体が酸素や水分に触れると加水分解を起こすので、アルゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス雰囲気で行われることが好ましい。
さらに、該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体との反応は、反応を緩やかに進行させる等のため、溶媒へ溶解した状態で行われてもよく、かかる溶媒は該アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体と反応しないものを用いることが好ましく、ＴＨＦ等を用いてもよい。

〔工程（２）〕
上記工程（１）で生成した化合物（ＩＩ）は次いで、工程（２）に供される。工程（２）は、（ｉ）化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させる工程、及び（ｉｉ）芳香族環に、置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物と、置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物とを反応させてトリアリールエチルエテン誘導体（Ｉ）を生成する工程を有する。
＜開環工程（ｉ）＞
開環工程は、下式で示されるようにＺｒ原子を含む５員環を切断して開環させる工程である。

（式中、Ａｒ、Ｒ１及びＣｐは前記と同じ。Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）
この開環は、様々な方法によって行われることができるが、例えば、上記式に示されるようにＲ４で示される炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルコールを化合物（ＩＩ）に反応させ、Ｚｒ原子にアルコキシ基を結合させることにより、化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させるようにしてもよい。
該アルコール（ｍａモル）を化合物（ＩＩ）（ｍｃ２モル）に反応させ開環させる場合の反応割合（ｍａ／ｍｃ２）はあまり大きいと該アルコールが無駄であり、あまり小さいと反応が完全に進行しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、好ましくは１．０以上２．０以下とされる。
該アルコールを化合物（ＩＩ）に反応させ開環させる場合の反応温度は、あまり高いとジルコノセン錯体が分解し、あまり低いと反応しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、０℃前後とされる。
反応時間は、該アルコールを化合物（ＩＩ）に反応させ十分開環させることができる程度に適宜決められてよいが、通常、好ましくは１時間以上２時間以下とされる。
そして、該アルコールと化合物（ＩＩ）との反応は、化合物（ＩＩ）が酸素や水分と反応することを防止するため、アルゴン、ヘリウム、窒素等の不活性ガス雰囲気で行われることが好ましい。
さらに、該アルコールと化合物（ＩＩ）との反応は、反応を緩やかに進行させる等のため、溶媒へ溶解した状態で行われてもよく、かかる溶媒は該アルコールや化合物（ＩＩ）と反応しないものを用いることが好ましく、ＴＨＦ等を用いてもよい。

＜ハロゲン化芳香族化合物との反応工程＞
上記開環工程（化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させた化合物を「開環化合物」という。）の後、芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物（Ａｒ−Ｒ２は上記と同じ。なおＡｒがハロゲン化されている。）と、芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物（ここにＡｒ−Ｒ３は上記と同じ。なおＡｒがハロゲン化されている。）と、を開環化合物と反応させて式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成させる（ハロゲン化芳香族化合物との反応工程）。

芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物（Ａｒ−Ｒ２）は、ベンゼン環やナフタリン環等のような芳香族環がハロゲン化されたものをいう。ここに第１ハロゲン化芳香族化合物のハロゲンとしてはヨウ素、臭素、塩素等を例示することができるが、反応性等からはとりわけヨウ素が好ましい。また、第１ハロゲン化芳香族化合物の芳香環は、上述のようなベンゼン環やナフタリン環等を例示することができるが、反応性等からはとりわけベンゼン環が好ましい。従って、芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物としては、ベンゼン環に置換基としてＲ２を有していてもよいヨードベンゼン（Ｃ_６Ｈ_５ーＩ又はＲ２ーＣ_６Ｈ_４ーＩ）が最も好ましい。
Ｒ２を有するハロゲン化芳香族化合物は、従来から知られている化学反応を用いて製造することができる。例えば、Ｒ２がアルキルカルボキシ基の場合には、ヨードフェノール体と相当するアルキルカルボン酸クロリドなどの酸ハライドとをアルカリの存在下に反応させ、脱ハロゲン化水素することによって製造してもよい。Ｒ２がアリールカルボキシ基の場合には、アリールカルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤を用いて、相当するアリールカルボン酸ハライドとして、ヨードフェノール体とアルカリ存在下に反応させることによって製造してもよい。さらに、Ｒ２がアルキル又はアリールスルホニルオキシ基の場合には、ヨードフェノールとアルキル又はアリールスルホニルハライドとをアルカリ下に反応させることによって製造してもよい。

芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物（Ａｒ−Ｒ３）は、ベンゼン環やナフタリン環等のような芳香族環がハロゲン化されたものをいう。ここに第２ハロゲン化芳香族化合物のハロゲンとしてはヨウ素、臭素、塩素等を例示することができるが、反応性等からはとりわけヨウ素が好ましい。また、第２ハロゲン化芳香族化合物の芳香環は、上述のようなベンゼン環やナフタリン環等を例示することができるが、反応性等からはとりわけベンゼン環が好ましい。従って、芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物としては、ベンゼン環に置換基としてＲ３を有していてもよいヨードベンゼン（Ｃ_６Ｈ_５ーＩ又はＲ３ーＣ_６Ｈ_４ーＩ）が最も好ましい。
Ｒ３を有するハロゲン化芳香族化合物は、上述のＲ２と同様に従来から知られている化学反応を用いて製造することができる。例えば、Ｒ３がアルキルカルボキシ基の場合には、ヨードフェノール体と相当するアルキルカルボン酸クロリドなどの酸ハライドとをアルカリの存在下に反応させ、脱ハロゲン化水素することによって製造してもよい。Ｒ３がアリールカルボキシ基の場合には、アリールカルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤を用いて、相当するアリールカルボン酸ハライドとして、ヨードフェノール体とアルカリ存在下に反応させることによって製造してもよい。さらに、Ｒ３がアルキル又はアリールスルホニルオキシ基の場合には、ヨードフェノールとアルキル又はアリールスルホニルハライドとをアルカリ下に反応させることによって製造してもよい。

化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させた開環化合物は、ハロゲン化芳香族化合物と反応可能なＺｒ原子とＢ原子とを有しているので、これら第１ハロゲン化芳香族化合物及び第２ハロゲン化芳香族化合物と開環化合物とが反応し、式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成させることができる。
開環化合物が有するＺｒ原子とＢ原子とは、上述のようにいずれもハロゲン化芳香族化合物と反応可能であるが、ハロゲン化芳香族化合物に対するこれら両原子（Ｚｒ原子、Ｂ原子）の反応性はＺｒ原子の方がＢ原子よりも高い。このため上記（２）の工程にて、開環化合物にまず第１ハロゲン化芳香族化合物（Ａｒ−Ｒ２）を反応させれば第１ハロゲン化芳香族化合物はＺｒ原子と反応し化合物（ＩＩＩ）を生成し（第１工程）、さらに化合物（ＩＩＩ）を第２ハロゲン化芳香族化合物と反応させれば第２ハロゲン化芳香族化合物（Ａｒ−Ｒ３）はＢ原子と反応し式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する（第２工程）。

（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＣｐは前記と同じ）
このように開環化合物にまず第１ハロゲン化芳香族化合物を反応させた後、さらに第２ハロゲン化芳香族化合物を反応させることで（即ち、２段階で反応させる）、第１ハロゲン化芳香族化合物をＺｒ原子位置に、そして第２ハロゲン化芳香族化合物をＢ原子位置に、それぞれ選択的に導入することができることから、所望構造を有する式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を高い選択率で合成することができる。従って、第１ハロゲン化芳香族化合物と第２ハロゲン化芳香族化合物とが異なる場合であっても、第１ハロゲン化芳香族化合物をＺｒ原子位置に、そして第２ハロゲン化芳香族化合物をＢ原子位置に、それぞれうまく選択して導入することができる。

上記（２）の工程（ｉｉ）において第１ハロゲン化芳香族化合物とＺｒ原子との反応（第１工程）は、塩化第一銅とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下にて促進されるので、反応系内にこれら両方が存在する状態で行われるようにしてもよい。
このような塩化第一銅とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下にて行われる第１ハロゲン化芳香族化合物とＺｒ原子との反応温度は、あまり高いとＺｒ原子含有化合物が分解し、あまり低いと反応しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、好ましくは０℃以上２５℃以下とされる。
塩化第一銅とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下において第１ハロゲン化芳香族化合物とＺｒ原子との反応（第１工程）を行う場合、溶媒存在下で行うようにしてもよい。用いる溶媒としては、反応系内に存する物質と化学反応を起こさないものを用いることができ、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＩ（Ｎ，Ｎージメチルイミダゾリジノン）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラミド）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎージメチルプロピレンウレア）等のような溶媒を用いてもよい。かかる溶媒を用いることで、副反応を抑制し目的の反応を促進することができる。

上記（２）の工程（ｉｉ）において第２ハロゲン化芳香族化合物とＢ原子との反応（第２工程）は、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２と略す場合もある）とホスフィン化合物との両方の存在下にて促進されるので、反応系内にこれら両方が存在する状態で行われるようにしてもよい。
ここにホスフィン化合物としては、例えば、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等を例示することができ、とりわけ反応性等からはトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが好ましい。
反応系内に加えるビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムとホスフィン化合物との割合は、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムの添加モル数をｍｂｐ（モル）とし、ホスフィン化合物の添加モル数をｍｐｈ（モル）とすると、添加する両者の割合（ｍｂｐ／ｍｐｈ）は、あまり高いとビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムが余って無駄になり、あまり低いとホスフィン化合物が余って無駄になるので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、好ましくは１．０以上２．０以下とされる。
そして、反応系内に加えるビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムとホスフィン化合物との量は、あまり多いとビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムが無駄であり、あまり少ないと反応が進行しないので、ｍｂｐとして、通常、１．０ｍｏｌ％〜５．０ｍｏｌ％とされる。
また、このようなビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムとホスフィン化合物との両方の存在下にて行われる第２ハロゲン化芳香族化合物とＢ原子との反応温度は、あまり高いとＺｒ原子含有化合物が分解し、あまり低いと反応しないので、これらを両立する範囲とされることが好ましく、通常、６０℃〜８０℃とされる。
ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２と略す場合もある）とホスフィン化合物との両方の存在下において第２ハロゲン化芳香族化合物とＢ原子との反応（第２工程）を行う場合、溶媒存在下で行うようにしてもよい。用いる溶媒としては、反応系内に存する物質と化学反応を起こさないものを用いることができ、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＩ（Ｎ，Ｎージメチルイミダゾリジノン）、トルエン等のような溶媒を用いてもよい。かかる溶媒を用いることで、副反応を抑制し目的の反応を促進することができる。

本製造方法において、Ａｒ−Ｒ１がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ２がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ３がｐ−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基であってもよい。この場合、抗癌作用を有し、特に乳癌の治療薬の有効成分として有用なＺ体のタモキシフェンを選択的に製造し取得することができる。

以下、本発明を具体的に説明するために、実施例を挙げる。しかしながら、これら実施例によって、本発明は何ら制限されるものではない。

（参考例１）：フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステルの製造
（１）イソプロピルピナコールボラート（以下、「化合物１」ということもある。）の調製
図１に示す反応式に従い、イソプロピルピナコールボラート（化合物１）を合成した。
具体的には、ピナコール１１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）（東京化成製）をヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解させ調製した第１溶液を反応容器に注入し、さらに、ホウ酸トリイソプロピル２３．１ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）（東京化成製）を該反応容器中の第１溶液に加え混合し、その後６０℃で１２時間攪拌して第２溶液を得た。
得られた第２溶液から減圧下で溶媒を除去し、さらに、減圧蒸留（５．２ｍｍＨｇ（絶対圧）における蒸気温度６０℃）し、留分としてイソプロピルピナコールボラート（化合物１）１４．４ｇ（７７ｍｍｍｏｌ、原料ピナコールに対して収率７７％）を得た。

（２）フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（以下、「化合物２」ということもある。）の調製
（１）にて調製したイソプロピルピナコールボラート（化合物１）を原料として図２で示す反応によりフェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２）を合成した。
まず、５０ｍｌ二口フラスコにスターラーバーを入れ、内部雰囲気をアルゴンにより置換し、この中に、エチニルベンゼン（１．１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）と脱水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）とを入れ、−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、６．２５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）をゆっくり加え、そのまま−７８℃で１時間攪拌し、フェニルエチニルリチウム（以下、「化合物ａ２」ということもある。）を合成した（第３溶液）。

一方、別のアルゴン置換した１００ｍｌ二口フラスコに、（１）で合成したイソプロピルピナコールボラート（化合物１）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と脱水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）とを加え、その後−７８℃に冷却した。この中に、上記で調製したフェニルエチニルリチウム（化合物ａ２）を含む第３溶液全量を注入し、この混合物をさらに−７８℃で２時間攪拌した。

次いで、この中に、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（１０．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を加えて１時間攪拌しつつ室温まで昇温した（冷却を止め、自然に室温まで戻す）。室温近くまで温度が上昇すると、反応液中に塩化リチウムの塩が析出してきた。この反応液を濾過（濾紙（アドバンテック社製、型番：Ｎｏ１）をひだ付き濾紙として漏斗に装着して行う。）し、塩化リチウムの塩を濾過残（濾紙上）として除去し、濾液を回収した。

回収した濾液を、さらにロータリーエバポレーターにかけて減圧下で溶媒を除去（留去）し、濃縮濾液を得た。
そして、ガラスチューブオーブンを用いるクーゲル蒸留装置（ここでは柴田科学株式会社製の型番ＧＴＯ−２５０ＲＳを用いた。）を用い、該濃縮濾液を蒸留した。クーゲル蒸留による３ｍｍＨｇ（絶対圧）における蒸気温度１５０℃の留分としてフェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２）８．９ｍｍｏｌを収率８９％（用いたエチニルベンゼンに対するモルパーセント）で得た。

（参考例２）：ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（以下、「化合物３」ということもある。）の調製
４−ヨードフェノール（東京化成製）と２−ジメチルアミノエチルクロリドとを用い、図３に示す反応によりｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３）を調製した。
（１）２−ジメチルアミノエチルクロリドの調製
２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩６００ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）（東京化成製）を水２ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに、水酸化ナトリウム２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を水１ｍｌに溶解したものを加え混合した。その後、この混合液を３ｍｌのトルエンにて５回抽出し、有機層（３ｍｌ×５回＝１５ｍｌ）を回収した。
回収した有機層を、水酸化カリウムと接触させて水分を除去し乾燥させ、乾燥有機層（２−ジメチルアミノエチルクロリドのトルエン溶液）を得た。

（２）ｐ−ヨード−２−ジメチルアミノエトキシベンゼンの調製
（工程イ）
４−ヨードフェノール８８８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）（東京化成製）をエタノール１０ｍｌに溶解し、これに水酸化カリウム２２６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。得られた反応液をロータリーエバポレータにかけ減圧下で溶媒を除去（留去）し、カリウム４−ヨードフェノキシドを得た。
（工程ロ）
（１）で調製した２−ジメチルアミノエチルクロリド６００ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ、ジメチルアミノエチルクロリド乾燥重量として６００ｍｇ）を含むトルエン溶液を濾過（濾紙（アドバンテック社製、型番：Ｎｏ１）をひだ付き濾紙として漏斗に装着して行う。）し、濾液を回収した。
回収した濾液を、上記で調製したカリウム４−ヨードフェノキシドに加え、加熱し還流下１２時間反応させた。
得られた反応液を室温まで放冷した後、飽和水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え混合し、静置分離（有機層と水層とを分離）することで有機層を洗浄した。
有機層と水層と分液し、有機層（ｐ−ヨード−２−ジメチルアミノエトキシベンゼンを含む。）を回収した。
回収した有機層を水酸化カリウムと接触させ水分を除去し乾燥させ、さらにロータリーエバポレータにかけて減圧下で溶媒を除去（留去）し、濃縮有機層を得た。
この濃縮有機層を、上記と同じクーゲル蒸留装置を用い次のように蒸留した。即ち、２．８ｍｍＨｇ（絶対圧）における蒸気温度１６０〜１７０℃の留分としてｐ−ヨード−２−ジメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３）７０３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を収率６０％（用いたカリウム４−ヨードフェノキシドに対するモルパーセント）で得た。

（実施例１）：（Ｚ）−タモキシフェンの調製
参考例１にて調製されたフェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２）と、参考例２にて調製されたｐ−ヨードー２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３）と、を用い、図４に示す反応により（Ｚ）−タモキシフェン（以下、「ＺＴ」ということもある。）を調製した。
（１）反応工程１（Ｓｔｅｐ１）
（１−１）ジルコノセン−エチレン錯体（化合物Ｆ（ＣｏｍｐｏｕｎｄＦ））の調製
まず、ジルコノセンジクロリド１７０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）（日亜化学製）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）５ｍｌ（関東化学製）に溶解し、ジルコノセンジクロリドのＴＨＦ溶液を調製した。
内部をアルゴン置換した反応器に、そのジルコノセンジクロリドのＴＨＦ溶液全量を注入し、−７８℃に冷却した。その−７８℃に冷却されたジルコノセンジクロリドＴＨＦ溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（臭化エチルマグネシウム）のＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、１．３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）（関東化学製）を加えて−３０℃で１時間攪拌し、ジルコノセン−エチレン錯体（化合物Ｆ）を生成させた。その後、この反応液（第６溶液）を−７８℃に冷却した。

上述したジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応を図５に示す。図５中では、ジルコノセンジクロリドの炭素５員環部分をＣｐとして示し、エチル基をＥｔにて示している。１分子のジルコノセンジクロリドＣｐ_２ＺｒＣｌ_２と２分子のＥｔＭｇＢｒとが反応しＣｐ_２ＺｒＥｔ_２が生成するが、Ｃｐ_２ＺｒＥｔ_２は図５中の化合物Ｄとして示すように、β−水素脱離と呼ばれる現象（低原子価の遷移金属に結合している有機基からβ−水素が遷移金属に引き抜かれる現象をいう。）により化合物Ｅを経由してエタンが脱離して化合物Ｆ（ジルコノセン−エチレン錯体）を与える。

−７８℃に冷却したジルコノセン−エチレン錯体（化合物Ｆ）を含有する第６溶液に、参考例１にて調製したフェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２）（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル１１５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ５ｍｌとを混合したもの）を加え、０℃で３時間攪拌して上記反応式（図４）中に示す化合物ｂ４（本発明にいう式（ＩＩ）で示される化合物（ＩＩ））を得た（第７溶液）。この工程が、本発明にいう「アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、次式（ＩＩ）で示される化合物を生成する工程」である「（１）の工程」を構成している。
（２）反応工程２（Ｓｔｅｐ２）
化合物ｂ４（化合物（ＩＩ））を含む第７溶液にｔ−ブチルアルコール４６μｌ（０．５ｍｍｏｌ）（関東化学製）を加え、０℃で１時間攪拌して第８溶液を得た。第８溶液中には、上記反応式（図４）中に示す化合物ｃ４（開環化合物）が含まれている。

（３）反応工程３（Ｓｔｅｐ３）
化合物ｃ４（開環化合物）を含む第８溶液に、塩化銅（Ｉ）５０ｍｇ（０．５ｍｏｌ、添加剤）（広島和光製）とヨードベンゼン（第１ハロゲン化芳香族化合物）５５μｌ（０．５ｍｍｏｌ、東京化成製）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）とを加え０℃で３時間攪拌して上記反応式（図４）中に示す化合物ｄ４（式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ））を生成した（第９溶液）。
この反応工程２（Ｓｔｅｐ２）及び反応工程３（Ｓｔｅｐ３）が、本発明にいう「化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、前記第１ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、次式（ＩＩＩ）で示される化合物を生成する第１工程」を構成している。

（４）反応工程４（Ｓｔｅｐ４）
Ｐｄ（ｄｂａ）_２（但し、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）１４．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、そして参考例２にて調製したｐ−ヨードー２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３、第２ハロゲン化芳香族化合物）１４５．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＴＭＦ溶液（ｐ−ヨードー２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３）１４５．７ｍｇとＴＨＦ１０ｍｌとを混合したもの）を、化合物ｄ４（化合物（ＩＩＩ））を含む第９溶液にこの順に加え、その後、６０℃で２４時間攪拌して（Ｚ）−タモキシフェン（ＺＴ）を生成させた。
次いでこれに塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ（飽和溶液）を加え反応を停止させて、ＺＴを含む第１１溶液を得た。
なお、上記にてＰｄ（ｄｂａ）_２（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）とトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとを反応系内に加えているが、これはＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ_３））_２を系内にて生成させるために行っている。Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ_３））_２は、図９（ａ）に示した化合物とｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼンとの反応に係る触媒として機能するものである。
また、反応工程４（Ｓｔｅｐ４）が、本発明にいう「化合物（ＩＩＩ）を前記第２ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する第２工程」を構成している。なお、反応工程２（Ｓｔｅｐ２）及び反応工程３（Ｓｔｅｐ３）により構成される前記第１工程と、反応工程４（Ｓｔｅｐ４）により構成される前記第２工程と、により上記（２）の工程が構成されている。

その後、ＺＴを含む第１１溶液にジエチルエーテル５０ｍｌを加え希釈し、さらに蒸留水３０ｍｌを加え混合することで有機層を洗浄した。
洗浄した混合液を静置することで有機層と水層とに分離させ、両層を分液し有機層（ＺＴを含む）を回収した。
回収した有機層を無水硫酸マグネシウムと接触させて有機層中の水分を除去し乾燥させた。
次いで、乾燥された有機層を、ロータリーエバポレーターにかけて減圧下で溶媒を除去（留去）して、濃縮有機層（ＺＴを含む）を得た。

最後に、上記で得られた濃縮有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
カラムクロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋ社製の商品名「シリカゲル６０ＧＦ」（型番１．０７７３０）を用い、展開液はヘキサンと酢酸エチルとの混合物（ヘキサンと酢酸エチルとの混合割合は、ヘキサン（体積）：酢酸エチル（体積）＝９：１から８：２へ徐々に変更した。）を用いた。溶出画分の採取は、薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値を指標とした。具体的には、Ｍｅｒｃｋ社製の商品名「ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ ＧＦ_２５４，０．２５ｍｍ）」を用い、展開溶媒はヘキサンと酢酸エチルとの混合物（ヘキサン（体積）：酢酸エチル（体積）＝８：２）を使用して薄層クロマトグラフィーを行い、目的物質ＺＴのＲｆ値０．２８のスポットを指標として画分を採取した。
このように濃縮有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製して精製物１０６ｍｇを得た。この精製物を核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）により分析したところ、下の（表１）のような分析結果が得られ、この精製物が（Ｚ）−タモキシフェン（ＺＴ）であることが確認された。
以上説明した製造方法により得られた（Ｚ）−タモキシフェン（ＺＴ）は１０６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）であり、収率は５８％（用いたフェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（０．５ｍｍｏｌ）に対する収率）であった。

（表１）精製物の核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）結果
¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ= 0.93(t, J=7.5Hz, 3H),2.31(s, 6H), 2.46(q, J=7.5 HZ, 2H), 2.68(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.95(t, J=5.7 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.77(d, J=8.7 Hz, 2H)7.10-7.40(m, 10H)
¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)δ=13.6, 29.0, 45.7, 58.2, 65.5, 113.3, 125.9, 126.4, 127.8, 128.0, 129.4, 129.6, 1318., 135.5, 138.2, 141.2, 142.3, 143.7, 156.7

タモキシフェンは、３つのアリール基と１つのエチル基とが結合した炭素間二重結合に基づくＺ体（ＺＴ）とＥ体との幾何異性体が知られており、Ｚ体は抗癌作用（特に乳癌）を有し抗癌剤原料として用いられている。これまでのタモキシフェン製造方法では、これらＺ体とＥ体との選択性が悪く、Ｚ体とＥ体との混合物として得られる生成物からＺ体を精製するための精製工程を要し、製造工程を複雑にすると共にＺＴの歩留まり低下といった問題があった。
この点、上記実施例１の製造方法により得られるタモキシフェンは、反応工程１（Ｓｔｅｐ１）のジルコノセン−エチレン錯体を用いた環化反応の時点でＺ体という立体選択性は１００％決定するため、その後、２種類のアリール基を導入していく反応工程３（Ｓｔｅｐ３）及び反応工程４（Ｓｔｅｐ４）を経ても、１００％の割合でＺ体のタモキシフェンを合成することができる。このため、従来のタモキシフェン製造方法が有する製造工程の複雑化やＺＴの歩留低下といった問題を防止又は減少させることができる。
加えて、上記実施例１のタモキシフェン製造方法によれば、多数の反応容器を用いることなく、ジルコノセンジクロリド、ＥｔＭｇＢｒ、フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２）、ｔ−ブチルアルコール、ヨードベンゼン、ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３）等を１の反応容器中で順次反応させることでＺＴを効率的に合成することができ、操作が簡便という利点を有している。

以上のような本製造方法は、下記（１）及び（２）の工程を有する、式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法である。
（１）の工程「アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物（ＩＩ）を生成する工程」としては、上述のジルコノセン−エチレン錯体（化合物Ｆ）を含有する第６溶液に、参考例１にて調製したアリールエチニルボロン酸ピナコールエステル（フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステル（化合物２））のＴＨＦ溶液を加え、化合物ｂ４（本発明にいう式（ＩＩ）で示される化合物（ＩＩ））を生成する工程が該当する。
（２）の工程「上記化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ２は上記と同じ）と、芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ３は上記と同じ）と、を反応させて上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程」は、上述の反応工程２（Ｓｔｅｐ２）及び反応工程３（Ｓｔｅｐ３）により構成される前記第１工程と、反応工程４（Ｓｔｅｐ４）により構成される前記第２工程と、を含んでなる。

また、本製造方法では、上記（２）の工程において、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルコール（ここでは化合物ｂ４（化合物（ＩＩ））を含む第７溶液に加えたｔ−ブチルアルコールが該当する。）を化合物（ＩＩ）に反応させ、Ｚｒ原子にアルコキシ基（化合物ｃ４（開環化合物）が有するｔ−ブトキシ基）を結合させることにより、化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させるものである。
そして、上記（２）の工程が、上記化合物（ＩＩ）（化合物ｂ４）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、前記第１ハロゲン化芳香族化合物（反応工程３（Ｓｔｅｐ３）におけるヨードベンゼン）と反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物（ＩＩＩ）（化合物ｄ４）を生成する第１工程と、化合物（ＩＩＩ）（化合物ｄ４）を前記第２ハロゲン化芳香族化合物（ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３））と反応させて、式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体（ここでは図４中のＺＴ）を生成する第２工程と、を含んでなるものである。
加えて、上記（２）の工程において第１ハロゲン化芳香族化合物（反応工程３（Ｓｔｅｐ３）におけるヨードベンゼン）との反応が、塩化第一銅（塩化銅（Ｉ））とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下にて行われるものである。
さらに、上記（２）の工程において第２ハロゲン化芳香族化合物（ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３））との反応が、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）とホスフィン化合物（ここではトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）との両方の存在下にて行われるものである。
また、ここでは第１ハロゲン化芳香族化合物（反応工程３（Ｓｔｅｐ３）におけるヨードベンゼン）と第２ハロゲン化芳香族化合物（ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼン（化合物３））とが異なるものである。
加えて、ここではＡｒ−Ｒ１がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ２がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ３がｐ−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基である。

イソプロピルピナコールボラートの合成方法を示す図である。 フェニルエチニルボロン酸ピナコールエステルの合成方法を示す図である。 ｐ−ヨード−２ージメチルアミノエトキシベンゼンの合成方法を示す図である。 （Ｚ）−タモキシフェン（ＺＴ）の合成方法を示す図である。 ジルコノセンジクロリドとＥｔＭｇＢｒとの反応を示す図である。

Claims (7)

1. 下記（１）及び（２）の工程を有する、次式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法：
   

   

   （式中、Ａｒは同一又は異なるアリール基、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールカルボキシ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルオキシ基、カルボン酸エステル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を意味する。）
   （１）アリール基にＲ１を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン−エチレン錯体とを反応させて、次式（ＩＩ）で示される化合物を生成する工程：
   

   

   （式中、Ａｒ及びＲ１は上記したＡｒ及びＲ１と同義であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基を意味する。）
   （２）上記化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、芳香族環に置換基としてＲ２を有していてもよい第１ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ２は上記と同じ）と、芳香族環に置換基としてＲ３を有していてもよい第２ハロゲン化芳香族化合物（ここにＲ３は上記と同じ）と、を反応させて上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。
2. 上記（２）の工程において、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルコールを化合物（ＩＩ）に反応させ、Ｚｒ原子にアルコキシ基を結合させることにより、化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環させるものである、請求項１に記載の製造方法。
3. 上記（２）の工程が、
   上記化合物（ＩＩ）のＺｒ原子を含む５員環を開環後、前記第１ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、次式（ＩＩＩ）で示される化合物を生成する第１工程と、
   

   

   （式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記したＡｒ、Ｒ１及びＲ２と同義である。）
   上記化合物（ＩＩＩ）を前記第２ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、上記式（Ｉ）で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する第２工程と、
   を含んでなるものである、請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 上記（２）の工程において第１ハロゲン化芳香族化合物との反応が、塩化第一銅とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの両方の存在下にて行われるものである、請求項１乃至３のいずれか１に記載の製造方法。
5. 上記（２）の工程において第２ハロゲン化芳香族化合物との反応が、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウムとホスフィン化合物との両方の存在下にて行われるものである、請求項１乃至４のいずれか１に記載の製造方法。
6. 前記第１ハロゲン化芳香族化合物と前記第２ハロゲン化芳香族化合物とが異なるものである、請求項３乃至５のいずれか１に記載の製造方法。
7. Ａｒ−Ｒ１がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ２がフェニル基であり、Ａｒ−Ｒ３がｐ−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基である、請求項１乃至６のいずれか１に記載の製造方法。

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