JP2008050264A

JP2008050264A - 乾式造粒物

Info

Publication number: JP2008050264A
Application number: JP2004369158A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Abe; 賢一阿部; Norio Shimogaki; 紀夫下垣; Sunao Kumazawa; 直熊沢; Minoru Hashizume; 稔橋爪
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2008-03-06
Also published as: WO2006068166A1

Abstract

【課題】薬物の含量の高い混合粉末を、乾式造粒する際に、薬剤の流動性が悪い場合には、圧縮成型を行う機械に適切に粉体を供給できないこと、及び薬剤の圧縮成形性が余りに悪い場合には成形体を得ることが困難なことがあった。
【解決手段】薬効成分に、（１）軽質無水ケイ酸、及び（２）常温で固体状態である低融点物質を添加して乾式造粒することにより、薬物の物性による影響を受けることなくに優れた流動性を確保し、尚且つ、乾式造粒した後に、高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物及び同乾式造粒物を打錠した錠剤を得ることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、軽質無水ケイ酸、低融点物質および薬効成分を含む乾式造粒物に関する。

経口の固形剤の剤形としては錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤等が挙げられるが、これらは通例薬物をそのまま、又は薬物に賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他の適当な添加剤を加えて、粉末または顆粒状にしたものを使用し製剤化を行う。顆粒を製造する造粒方法は溶媒及び熱の使用の有無から分類すると、（１）粉末に溶媒を添加し造粒する湿式造粒法、（２）粉末に加熱により溶解する結合剤を加えて加熱して造粒する溶融造粒法（例えば特許文献１参照）、（３）粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法（例えば特許文献２参照）に大別される。
特開昭５８−２１４３３３号公報特開２００４−３５５１７号公報特開２００２-２３４８３２号公報

（１）湿式造粒では溶媒を使用することから、溶媒に不安定な薬物に使用できないこと、また乾燥時に熱を必要とすることから、熱に不安定な薬物に適しない、及び乾燥工程の工程数が増えることから時間及びコストが高くなることが挙げられる。また溶融造粒法は、溶媒を用いる必要はないが溶解を起こすための熱が必須なことから熱に不安定な薬物に適用できない。
（２）一方粉末をそのまま使用する場合、溶媒及び熱を必要としないことから、溶媒及び熱に不安定な薬物にも使用可能であり、工程も短いことからコストも掛からない利点がある。しかし飛散性等の点で服用しにくい、また粉末状のものを直接打錠し錠剤とする場合には、流動性が悪い場合には臼に均一に充填できず、重量のバラツキ、含量の均一性が確保できない等の課題がある他、薬物の圧縮成型性が悪い場合には錠剤に必要な硬度が得られない、耐摩損性が得られない等の問題がある。

乾式造粒法は粉末をそのまま圧縮、成型し、適当な大きさに粉砕して造粒することから、溶媒を必要とせず、また乾燥工程が不要な点から、溶媒に不安定な薬物や乾燥時の熱に不安定な薬物に適していること、密度の高い顆粒が得られることからカプセルに充填する場合には小型化ができることが挙げられる。但し、薬物の物性によっては、流動性が悪い場合には、圧縮成型を行う機械に適切に粉体を供給できないこと、圧縮成形性が余りに悪い場合には成形体が得られず適用できない場合があり、この問題は、特に高含量の製剤の場合において顕著であるが、この乾式造粒時の２つの問題を同時に解決する手段は報告されていない。

滑沢剤を添加・混合し、乾式造粒法により造粒して得られた粒状物を打錠成形することにより得られた錠剤においても崩壊遅延が起こらない錠剤を提供することを開示した特許出願がある（特許文献３参照）。この特許文献３では、崩壊遅延を防止する目的でショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコールを使用しているものであるが、乾式造粒時の流動性改善及び圧縮成形性改善に関しては何ら教示を与えていない。

かかる課題を解決するべく、本願の発明者は鋭意研究を重ねた結果、意外にも乾式造粒を行う際に、薬物の流動性が悪く機械に適切に粉体を供給できない場合、適切量の軽質無水ケイ酸を添加し流動性を改善すること、及び軽質無水ケイ酸の添加は、圧縮成形性の低下を引き起こすが、低融点物質を適度に加えることにより圧縮成形性を向上させることができ、結果として薬物物性に影響されることなく優れた流動性と高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物を得られることを発見した。本願発明の目的は、特に薬物の含量の高い製剤において、薬物の物性によらずに優れた流動性を確保し、尚且つ高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物を提供することにある。即ち、本願発明は、軽質無水ケイ酸、低融点物質および薬効成分を含む乾式造粒物である。

本発明で用いられる軽質無水ケイ酸とは、定量するとき、換算した強熱物に対し、二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２:６０.０８）９８.０％以上を含むものであり、例えばアエロジル（日本アエロジル製）、カープレックス（塩野義製薬製）、アドソリダー-１０１（フロイント産業製）として市販されているものを用いることができる。軽質無水ケイ酸の添加量は適宜調整することが可能であるが、薬効成分に対する重量％としては、０.１〜５％が使用可能であり、好ましくは０.２〜３％、より好ましくは０.２５〜２％使用することができる。０.１％未満では期待する流動性改善効果が得られず、一方５％を越えると期待する成形性が得られなくなることから好ましくない。

低融点物質は、安全性の高い物質、例えば通常医薬品添加剤として認められている化合物であればよく、室温で固体状の物質である。低融点物質の融点は、通常３５〜８０℃、好ましくは４０〜７５℃、より好ましくは４５〜６５℃程度である。融点が３５℃以下では通常固体を維持することが難しく固体状であっても適切な硬さが得られない、一方８０℃を越えると乾式造粒時に期待する圧縮成形性改善効果を得ることができない。低融点物質としては、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪酸エステル、多価アルコール等が挙げられ、これらを単独で、又は複数組み合わせて用いることができる。これらの低融点物質のうち特に好ましいものは、ポリエチレングリコールである。

ポリエチレングリコールは常温で固体である平均分子量が６００から２００００までのものを使用することができるが、融点の関係からポリエチレングリコール４０００、６０００、及び２００００が好ましく、これらを単独で、又は複数組み合わせて使用することができる。これらのうちより好ましいものとしてはポリエチレングリコール４０００が挙げられる。これらのポリエチレングリコールとしては、例えばマクロゴール４０００（ライオン,日本油脂、三洋化成工業製）、マコロゴール６０００（三洋化成工業、第一工業製薬、旭電化工業製）として市販されており、これらを用いることができる。

低融点物質の添加量は適宜調整することが可能であるが、薬効成分に対する重量％としては、２〜３０％が使用可能であり、好ましくは３〜２５％添加、より好ましくは５〜２０％添加することができる。添加量が２％未満では期待する圧縮成形性の改善効果が得られず、一方３０％を越えると他成分の添加量が少なくなることから、やはり期待する成形性が得られない。

本発明の乾式造粒物の製造の際には、薬物の他に通常医薬品に使用可能な添加剤として賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、着香剤、香料等を添加して乾式造粒することができる。また本発明の乾式造粒物に、これらの添加剤を添加し打錠を行い錠剤にすることも可能である。尚これらの添加剤は一種又は二種以上で使用することができる。

本発明で使用することができる薬物としては、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。かかる薬物としては、例えば抗生物質、化学療法剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管補強剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍剤、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、胃腸薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、肝臓疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、腫瘍用薬、抗ヒスタミン剤、生薬、骨粗鬆症用剤などが挙げられる。

賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、無水リン酸カルシウム、キシリトール、エリスリトール等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プルラン、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。安定化剤としては，例えば亜硫酸塩，トコフェロール，ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。矯味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、アスパルテーム，ステビア系甘味剤などが挙げられる。着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素などが挙げられる。着香剤・香料としては，オレンジエッセンス，カラメル，メントール，シュガーフレーバー等を例示することができる。

本発明の乾式造粒物では薬物物性に影響されず、乾式造粒時の機械への優れた充填性を有すると共に、均質な成形体が得られることから、その後の整粒工程でも微粉の発生が少なく、簡便かつ高収率に造粒物を得ることができる。また得られた乾式造粒物は、流動性、圧縮成形性に優れるため、これを用いて打錠した場合、含量均一性に優れ、摩損度が改善された適切な硬度をもつ錠剤を得ることが可能である。

本発明により得られた乾式造粒物によれば、薬物に少量の軽質無水ケイ酸、及び低融点物質を添加し混合したものを乾式造粒機に用いることにより、前記の如き優れた特性を有する乾式造粒物を効率良く製造することができる。また本乾式造粒物を用いて打錠することにより、硬度、耐摩損性、含量均一性に優れた錠剤を得ることができる。

本発明の乾式造粒物の調製法としては、薬物と軽質無水ケイ酸、および低融点物質を常法により混合して乾式造粒用末とする。本発明において薬物および添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が圧縮成形性に優れている。このようにして得られた圧縮成形用末を乾式造粒機に充填し、適切な圧力を加え圧縮成形する。得られた乾式造粒物を整粒機にかけて目的とする粒子形の乾式造粒物を得る。この乾式造粒物は、散剤、顆粒剤、カプセル剤に使用することもできる。また必要によりその後に打錠工程を加えることもできる。成形に関しては、どのような形状をも採用することができ、例えばタブレット型、楕円形、球形、棒状型の形状に成形することができる。
本発明の乾式造粒物を製造するための乾式造粒装置としては、例えばローラーコンパクター、ファーマパクタ、チルソネーターなどのタイプ（形式）のものがあるが、これらのうちチルソネーター（フィッツパトリック社製）などを用いるのが特に良い。乾式造粒物を圧縮成形する際の圧力としては、乾式造粒装置の種類によって異なることもあるが、その範囲は通常は５〜２０ＭＰａ、好ましくは８〜１５ＭＰａ、より好ましくは１０〜１３．８ＭＰａの範囲である。

以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
アセトアミノフェン（岩城製薬）５００ｇにアエロジル（日本アエロジル）１０ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業）を５０ｇ加え混合後、乾式造粒機チルソネーター（フィッツパトリック社製）を使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（昭和技研製,２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、セオラス８０２（旭化成）７５ｇ、Ac-Di-Sol（旭化成）２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。
（比較例1）
アセトアミノフェン５００ｇ、アエロジル１０ｇ、マクロゴール６０００５０ｇ、セオラス８０２７５ｇ、Ac-Di-Sol ２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇをそれぞれ加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。
（比較例２）
アセトアミノフェン５００ｇを、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、アエロジル１０ｇ、マクロゴール６０００５０ｇ、セオラス８０２７５ｇ、Ac-Di-Sol ２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。

（実施例２）
塩酸ラニチジン（ＵＱＩＦＡ）５００ｇ、アビセル３０１５０ｇ、アエロジル１０ｇにマクロゴール６０００２５ｇの混合末を乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。
（比較例３〜５）
実施例２の操作において、マクロゴール６０００の代わりにＨＰＣ−Ｌ（日本曹達）２５ｇ（比較例３）、若しくはＰＶＰＫ−３０（アイセスピージャパン）２５ｇ（比較例４）を用いて、又はマクロゴール６０００を未添加で（比較例５）、同様の操作を行い錠剤を得た。

（実施例３）
アスコルビン酸カルシウム（ロッシュビタミンジャパン）５００ｇにアエロジル１０ｇ、ステアリルアルコール（高級アルコール工業）を５０ｇ加え混合後、乾式造粒機チルソネーター（フィッツパトリック社製）を使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、セオラス８０２７５ｇ、Ac-Di-Sol ２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１６００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。

（実施例４）
アスコルビン酸カルシウム２０００ｇ、アエロジル６０ｇ、マクロゴール６０００１００ｇを十分混合した後、ローラーコンパクター（ターボ工業社製、ＦＲ１２５×４０型）を使用しロール圧力１ｔｏｎ/ｃｍで乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。

（実施例５）
アセトアミノフェン１０００ｇにアエロジル５ｇ、マクロゴール６０００を１００ｇ加え混合後、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、アビセル３０１１５０ｇ、Ac-Di-Sol ４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。
（比較例６）
アセトアミノフェン１０００ｇにアエロジル５ｇ、マクロゴール６０００１００ｇ、アビセル３０１１５０ｇ、Ac-Di-Sol４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。

（実施例６,７）
アセトアミノフェン５００ｇにアビセル３０１５０ｇ、マクロゴール６０００を５０ｇ加え、これにアエロジル１０ｇ混合後、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１２００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た（実施例６）。実施例６の操作において、添加するアエロジルの量を２．５ｇとして同様の錠剤を得た（実施例７）。

（実施例８,９,１０）
アセトアミノフェン５００ｇにアエロジル２．５ｇ、マクロゴール４０００（三洋化成工業）を５０ｇ加え（実施例８）、又はマクロゴール４０００の代わりにマクロゴール６０００を５０ｇ加え（実施例９）、又はマクロゴール２００００（三洋化成工業）を５０ｇ加え（実施例１０）混合後、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力１３．８ＭＰａにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（２２メッシュスクリーン）で整粒したのち、セオラス８０２７５ｇ、Ac-Di-Sol ２２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ−１３）により打錠圧１６００ｋｇで打錠成形し、８．５ｍｍ径２２０ｍｇの錠剤を得た。

（試験例１）
塩酸ラニチジン１００ｇのみａ、塩酸ラニチジン１００ｇにアエロジル１ｇを混合した混合末、塩酸ラニチジン１００ｇにアエロジル２ｇを混合した混合末の３種類を用い、乾式造粒機チルソネーターを使用し乾式造粒を行った。結果を表１に示す。
アエロジル未添加品ではまったく流動しないため造粒不可能であったものが、２％量添加することにより造粒可能となった。この結果、アエロジルを２％添加することにより、塩酸ラニチジンの流動性が改善されることが判った。

（試験例２）
実施例１及び比較例１、２より得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。錠剤の硬度は、木屋式デジタル硬度計（大木理工製）を使用し、２０錠測定した平均値を示した。崩壊時間の測定は、第十四改正日本薬局方の崩壊試験に準じて、試験液に水を用い試験を行った。すなわち、６個の錠剤につき試験を行い、求めた崩壊時間の平均値を示した。結果を表２に示す。この結果、直打品（比較例１）は非常に硬度が低いが、乾式造粒を行うことにより硬度が上がることが判った。またこの硬度上昇は原薬単品で乾式造粒を行った場合（比較例２）よりも、アエロジル及びマクロゴールを添加した混合末を乾式造粒することにより、更に硬度が上がることが確認できた（実施例１）。

（試験例３）
実施例２で得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間ついては試験例２と同様の方法で測定した。結果を表３に示す。

（試験例４）
実施例５及び比較例６より得られた錠剤の摩損度を測定した。また、摩損度は常法に従い、錠剤摩損度試験機を用いて錠剤２０錠を使用し、１００回転後の摩損による減量の測定を行った。結果を表４に示す。この結果、直打品（比較例６）と比較し乾式造粒を行ったものは（実施例５）、錠剤の耐摩損性に関しても著しい改善効果が認められた。

（試験例５）
実施例６及び７より得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間については試験例２と同様の方法で測定した。結果を表５に示す。この結果、アエロジルの添加量が１％のもの（実施例６）より０．２５％添加品（実施例７）の方が錠剤硬度は高く、アエロジルの添加量が多い場合、錠剤硬度は低くなり圧縮成形性が下がることが確認された。

（試験例６）
実施例８、９及び１０より得られた錠剤の硬度を測定した。硬度測定は試験例２と同様の方法で測定した。結果を表６に示す。融点の低い低分子量のマクロゴールを添加した方が、錠剤硬度が高いことが観察された。この結果から、添加した低融点物質が同じ量の場合、融点が低い低融点物質を添加した方が打錠後の錠剤硬度が高くなることが確認された。

Claims

（１）軽質無水ケイ酸、（２）常温で固体状態である低融点物質、及び（３）薬効成分を含有する、乾式造粒物。
軽質無水ケイ酸、低融点物質、及び薬効の重量比が（１）：（２）：（３）＝０.１〜５：２〜３０:１００である、請求項１に記載の乾式造粒物。
低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪酸エステル及び多価アルコールから選ばれる少なくとも一つである、請求項１又は請求項２に記載の乾式造粒物。
ポリエチレングリコールが、６００から２００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１乃至請求項３に記載の乾式造粒物。
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール２００００から選ばれる少なくとも一つである、請求項４に記載の乾式造粒物。
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の乾式造粒物を打錠して得られる錠剤。
（１）軽質無水ケイ酸、（２）常温で固体状態である低融点物質、及び（３）薬効成分を含有する混合物を乾式造粒する、乾式造粒物の製造方法。
混合する軽質無水ケイ酸、低融点物質、及び薬効成分の重量比が（（１）：（２）：（３）＝０.１〜５：２〜３０:１００である、請求項７に記載の乾式造粒物の製造方法。
低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪酸エステル及び多価アルコールから選ばれる少なくとも一つである、請求項７又は請求項８に記載の乾式造粒物。
ポリエチレングリコールが、６００から２００００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項７乃至請求項９に記載の乾式造粒物の製造方法。
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール２００００から選ばれる少なくとも一つである、請求項１０に記載の乾式造粒物の製造方法。