JP2007538037A - ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物の新規の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一次性及び／又は二次性ジスキネジア、例えば遅発性ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物クラスの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、一次性及び／又は二次性ジスキネジア、例えば遅発性ジスキネジアの治療のためのペプチド化合物クラスの使用に関する。

特定のペプチドは、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示すことが公知であり、かつてんかん及びその他のＣＮＳ疾患の治療において使用される。係るペプチドは、アメリカ特許第５，３７８，７２９号に説明されていて、以下の式（Ｉａ）を有する：

［前記式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、その際Ｒは、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基又は電子供与基で置換されている；
Ｒ_１は、水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々、非置換又は電子供与基又は電子吸引基で置換されている；及び
Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、その際Ｒ_２及びＲ_３は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基又は電子供与基で置換されていてよい；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ａ、ＮＲ_４、又はＰＲ_４、又は化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、複素環、複素環式低級アルキルであり、かつＹは、非置換又は電子供与基又は電子吸引基で置換されていてよく、但し、Ｙがハロゲンである場合には、Ｚは化学結合であり、又はＺＹは、一緒になってＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、又はＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、又はＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、

Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、その際Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、非置換又は電子吸引基又は電子供与基で置換されていてよい；及び
Ｒ_７は、Ｒ_６又はＣＯＯＲ_８又はＣＯＲ_８である；
Ｒ_８は、水素、又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであり、このアリール又はアルキル基は、非置換又は電子吸引基及又は電子供与基で置換されていてよい；及び
ｎは１〜４である；及び
ａは１〜３である］。

アメリカ特許第５，７７３，４７５号は、ＣＮＳ疾患の治療のために使用される付加的な化合物を開示する。係る化合物は、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオンアミドであり、以下の式（ＩＩａ）を有する：

［前記式中、
Ａｒは、非置換又はハロゲンで置換したアリールである；
Ｒ_３は、低級アルコキシである；及びＲ_１はメチルである］。

アメリカ特許第５．３７８．７２９号及び第５．７７３．４７５号は本明細書に参照により組み込まれる。しかしながら、これらの特許のいずれも、前記化合物の特異的な抗ジスキネジア剤としての使用を説明するものではない。

ＷＯ０２／０７４２９７は、式ＩＩ（ａ）による化合物の、末梢ニューロパチー疼痛に関連するアロディニアの治療のために使用される医薬的組成物の製造のための使用に関し、その際Ａｒは、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてよいフェニルであり、Ｒ_３は、１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシであり、かつＲ_１は、メチルである。

ＷＯ０２／０７４７８４は、式（Ｉａ）及び／又は式（ＩＩａ）を有する化合物の使用に関し、これは様々な種類及び症状の急性及び慢性の疼痛、特に非ニューロパチー炎症性疼痛、例えば関節リウマチ疼痛及び／又は二次性の炎症性の骨関節炎疼痛の治療のための抗侵害受容特性を示す。

ジスキネジアは、しばしば基底核に関連する疾患の一群であり、係る疾患においては不所望の、余剰の運動が生じる。前記基底核における欠損は、活発な、痙攣性の、無目的な運動を生じてよく、これは随意運動の断片に類似する。ジスキネジアは、不随意性の、急速な、ランダムに不規則な痙攣性の運動（舞踏病）；一方から他方へと流入するように見える比較的緩慢なもがき動作（アテトーシス）；反復性の、ねじるような、パターン化した運動を伴う増加した筋緊張及びゆがんだ姿勢（ジストニア）；及び腕、下肢、又は両者の制御不可能な、投げ出すような動作（バリズム）の任意の組み合わせを含んでよい。

一次性ジスキネジアは、数々の異なる疾病で生じる。シデナム舞踏病は、通常は、中毒性又は感染性の疾患に関連した疾病であり、前記疾病は線条体の一過的な機能不全を引き起こすようであり、かつ通常は小児に罹患する。ハンチントン舞踏病は、優性遺伝疾患であり、これは中年時に始まり、罹患者において、精神の変質及び線条体の進行性の変性を引き起こす。脳性麻痺は、運動機能又は協調に対する欠損を呼称する一般的な用語であり、様々な種類の脳の損傷から生じ、これは異常な脳の発達又は誕生時の傷害により引き起こされる可能性がある。脳性麻痺のいくつかの症状、例えばアテトーシスは、基底核の機能不全に関連する。

二次性ジスキネジアは、様々な疾病において、二次性の症状（頭部傷害、多発性硬化症）として、又は薬物治療の結果として観察される。パーキンソン病（ＰＤ）は、筋固縮、顔の表情の損失、振戦、緩慢な引きずり歩行、及び運動の一般的な欠失により特徴付けられるが、黒質の機能不全により生じる。パーキンソン病における増加した筋固縮は、いくつかの基底核の黒質による欠損性の阻害から生じる。この疾病において、ドパミン、阻害性の神経伝達物質は欠落している。パーキンソン病は、レボドパ（Ｌ−ドパ）、ドパミンの前駆体により治療されてよい。Ｌ−ドパは、不所望の、過剰でかつ異常なジスキネジアを惹起する。結果として、長期のＬ−ドパ治療にあるＰＤ患者の５０％超が、過剰の、制御不可能な運動を患う。ジスキネジアの最も一般的な種類は、舞踏病及びジストニアであり、これらはしばしば混合される。

遅発性ジスキネジアは、神経遮断薬の長期の使用により引き起こされる神経性症候群である。神経遮断薬は一般的に、精神疾患のために、また同様に幾つかの消化管及び神経疾患のために処方される。遅発性ジスキネジアは、反復性の、不随意性の、無目的な運動により特徴付けられている。係る疾患の特徴は、しかめ面、舌の突出、舌なめずり、口すぼめ、及び素早い瞬きを含んでよい。腕、下肢、及び体幹の急速な動きもまた生じてよい。指の障害した運動は、この患者が目に見えないギター又はピアノを弾いているかのように見える可能性がある。

ジスキネジアの機構は殆ど理解されていない。現在の治療は様々な、薬理学的、外科手術的、物理的、及び精神学的なアプローチを使用する。しかしながら、これらの治療の多くに対する証拠は未だに制限されている。

式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物のジスキネジアの治療のための使用は報告されていない。従って、本発明は、一次性ジスキネジア、例えばハンチントン舞踏病又は脳性麻痺及び／又は二次性ジスキネジア、例えば遅発性又はＬ−ドパ誘発性のジスキネジアの、予防、緩和、及び／又は治療のための医薬的組成物の調製のための式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の前記化合物の使用に関する。本発明の化合物で処置すべきジスキネジアの形態は、舞踏病、アテトーシス、ジストニア、バリズム、又はこれらの組み合わせを含む。

意外にも、化合物（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）、特に（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＳＰＭ９２７）の適用がマウスにおける遅発性ジスキネジアの減少に著しい有効性を示した。従って、前記化合物はジスキネジアの治療のための医薬品として使用できる。
本発明による化合物は、一般式（Ｉｂ）

［前記式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、その際Ｒは、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されている；
Ｒ_１は、水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々、非置換又は少なくとも１つの電子供与基及び／又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されている；
及び
Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロゲン、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、その際Ｒ_２及びＲ_３は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ａ、ＮＲ_４、ＮＲ’_６、ＰＲ_４、又は化学結合である；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつＹは、非置換又は少なくとも１つの電子供与基及び／又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されていてよく、但し、Ｙがハロゲンである場合には、Ｚは化学結合であり、又はＺ−Ｙは、一緒になってＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、ＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、又はＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７、

である；
Ｒ_６’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、これは非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、その際Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ_７はＲ_６、又はＣＯＯＲ_８又はＣＯＲ_８であり、その際Ｒ_７は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
Ｒ_８は、水素、又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであり、このアリール又はアルキル基は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；及び
ｎは１〜４である；及び
ａは１〜３である。］
を有する。

有利には、本発明による化合物は一般式（ＩＩｂ）

［前記式中、
Ａｒはアリール、特にフェニルであり、これは非置換又は少なくとも１つのハロゲンで置換されている；Ｒ_３は、−ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑは低級アルコキシである；かつＲ_１は、低級アルキル、特にメチルである］を有する。

本発明はまた、式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物を含有する医薬的組成物であって、ジスキネジア、例えば一次性ジスキネジア又は様々な種類の疾患、例えば中毒性、感染性、遺伝性、及び／又は神経性の疾患に、及び／又は薬物治療に関連したジスキネジアの予防、緩和及び／又は治療のために使用される医薬的組成物に関する。特に、前記化合物は、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳性麻痺、頭部傷害又は多発性硬化症の二次性症状、又はパーキンソン病の治療、例えばＬ−ドパを用いた治療、又は神経遮断薬を用いた神経疾患の治療に関連したジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のために使用される。

「低級アルキル」基は、単独で又はその他の基と組み合わせて使用される場合に、１〜６つの炭素原子、特に１〜３つの炭素原子を含有する低級アルキルであって、かつ直鎖又は分枝鎖であってよい。係る基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、アミル、ヘキシル、及びこの類似物を含む。

「低級アルコキシ」基は、１〜６つの炭素原子、特に１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシであって、かつ直鎖又は分枝鎖であってよい。係る基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、及びこの類似物を含む。

「アリール低級アルキル」基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、及びこの類似物を含む。

「アリール」との用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合に、６〜１８つまでの環の炭素原子及び合計で２５つまでの炭素原子を含有する芳香族基を呼称し、かつ多核式芳香族を含む。係るアリール基は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってよく、かつ縮合環であってよい。本願発明において使用される多核式芳香族化合物は、１０〜１８つの環の炭素原子及び合計で２５つまでの炭素原子を含有する二環式及び三環式の縮合芳香族環系を包含すると意味されるものである。前記アリール基は、フェニル、及び前記の多核式芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、及びこの類似物を含む。前記アリール基はまた、基、例えばフェロセニルを含む。アリール基は、非置換であるか、又は以下に説明する電子吸引基及び／又は電子供与基で一回又は複数回置換されていてよい。

「低級アルケニル」は、２〜６つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有するアルケニル基である。係る基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、かつＺ又はＥの形態にあってよい。係る基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば、１，３又は２，４−ペンタジエニル、及びこの類似物を含む。

「低級アルキニル」との用語は、２〜６つの炭素原子を含有するアルキニル基であり、かつ直鎖でも、分枝鎖であってもよい。これは、基、例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、及びこの類似物を含む。

「低級シクロアルキル」との用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合に、３〜１８つの環の炭素原子及び合計で２５つまでの炭素原子を含有するシクロアルキル基である。前記シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってよく、かつこの環は縮合していてよい。前記シクロアルキルは、完全に飽和又は部分的に飽和していてよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンキル、ピネニル、アダマンチル、及びこの類似物を含む。シクロアルキルは、このｃｉｓ又はｔｒａｎｓ形態を含む。シクロアルキル基は、非置換であるか、又は以下に説明する電子吸引基及び／又は電子供与基で一回又は複数回置換されていてよい。更に、この置換基は、この架橋した二環系においてエンド位又はエキソ位にあってよい。

「電子吸引及び電子供与」との用語は、それぞれ、この分子中で同じ位置を水素原子が占有する場合にこの水素の能力に対して、置換基が電子を吸引又は供与する能力を呼称する。この用語は、この分野の当業者によって良好に理解されるものであり、Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, 16-18頁(1985)において論じられていて、かつこの論議は本発明に参照により組み込まれる。電子吸引基は、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、及びこの類似物を含むハロゲン；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四級アンモニウム、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルボアルコキシ、及びこの類似物を含む。電子供与基は、基、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びこの類似物を含む低級アルコキシ；低級アルキル、例えばメチル、エチル、及びこの類似物；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）、及びこの類似物を含む。この分野の当業者は、前述の置換基の幾つかは、異なる化学的条件下で電子供与性又は電子吸引性であることが考慮されてよいことを認識するものである。更に、本発明は前述の基から選択された置換基の任意の組み合わせを考慮する。

「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及びこの類似物を含む。

「アシル」との用語は、１〜６つの炭素原子を含有する低級アルカノイルを含み、かつ直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、第三級ブチリル、ペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。

本発明において使用する場合に、複素環式基は、少なくとも１つの、硫酸、窒素、又は酸素の環の原子を含有し、しかしながら前記原子の複数を前記環中に含んでもよい。本発明により考慮される複素環式基は、複素式芳香族、及び飽和及び部分的に飽和した複素式化合物を含む。これらの複素環は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってよく、かつ縮合環であってよい。これらは有利には、１８つまでの環の原子及び合計で１７つまでの環の炭素原子及び合計で２５つまでの炭素原子を含有する。前記複素環はまた、いわゆるベンゾ複素環を含むものと意図される。代表的な複素環は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、この窒素含有複素環のＮ−酸化物、例えばピリジル、ピラジニル、及びピリミジニル、及びこの類似物のＮ−酸化物を含む。複素環式基は、非置換であるか、又は電子吸引及び／又は電子供与基で一回又は複数回置換されていてよい。

前記の有利な複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。この有利な複素環は５員又は６員の複素環式化合物である。このとりわけ有利な複素環は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。この最も有利な複素環は、フリル及びピリジルである。

この有利な化合物は、ｎが１である化合物であるが、ジ（ｎ＝２）、トリ（ｎ＝３）、及びテトラペプチド（ｎ＝４）もまた、本発明の範囲内にあるものと考慮される。

Ｒの有利な値は、アリール低級アルキル、特にベンジル、特にこのフェニル基が、非置換であるか、又は電子供与基及び／又は電子吸引基、例えばハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているものである。

この有利なＲ_１は、Ｈ又は低級アルキルである。最も有利なＲ_１基は、メチルである。

有利な電子供与置換基及び／又は電子吸引置換基は、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、第四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、及びアルキルジチオである。「スルフィド」との用語は、メルカプト、メルカプトアルキル、及びアルキルチオを包含し、その一方でジスルフィドとの用語は、アルキルジチオを包含する。特に有利な電子供与及び／又は電子吸引基は、ハロゲン又は低級アルコキシであり、最も有利にはフルオロ又はメトキシである。この有利な置換基は、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）において、任意の基の１つに存在してよく、例えば本明細書において定義した、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_５０及び／又はＲ_８に存在してよい。

Ｒ_２及びＲ_３を代表する前記ＺＹ基は、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、例えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルボアルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ_１８）、その際Ｒ_１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（ＮＲ_１８）ＯＨ、その際Ｒ_１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、即ち［Ｎ（Ｒ_１８）ＯＲ_１９、その際Ｒ_１８及びＲ_１９は独立して、低級アルキルである］、及びｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ_２）；アルキルアミド、例えばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ（例えば、ＮＨ（ＯＣＨ_３）；及び複素環式アミノ、例えばピラゾイルアミノを含む。

Ｒ_２及びＲ_３を代表する有利な複素環式基は、以下の式：

［前記式中、
ｎは０又は１である；及び
Ｒ_５０は、Ｈ又は電子吸引基又は電子供与基である；
Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、及びＧは、独立して、ＣＨ、又はＮ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された異種原子である；
しかし、ｎが０である場合には、ＧはＣＨ、又は、ＮＨ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択された異種原子であり、但し、多くとも２つのＡ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、及びＧは異種原子であるとの条件付きである］
の単環式の、５員又は６員の複素環式部分又は前記部分のこの相応する部分的又は完全に飽和した形態である。

ｎが０である場合には、この複素芳香族部分は、５員環であり、その一方でｎが１である場合には、前記複素環式部分は、６員の単環式の複素環式部分である。前記の有利な複素環式部分は、単環式である前述した複素環の部分である。

上述した環が窒素の環の原子を含有する場合には、このＮ酸化物の形態もまた本発明の範囲内にあることが考慮される。

Ｒ_２又はＲ_３が、前記式の複素環である場合には、これはこの主鎖に、環の炭素原子により結合していてよい。ｎが０である場合には、Ｒ_２又はＲ_３は付加的に、前記主鎖に、窒素の環の原子により結合していてよい。

Ｒ_２及びＲ_３のその他の有利な部分は、水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。

Ｒ_２及びＲ_３の有利な基は、非置換であるか、又は電子供与及び／又は電子吸引基で一回又は複数回置換されていてよいことを理解されたい。Ｒ_２及びＲ_３が独立して、水素、低級アルキル、これは非置換であるか、又は電子吸引基及び／又は電子供与基で置換されていて、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、及びこの類似物）、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノであることが有利である。

Ｒ_２及びＲ_３の１つが水素であることが有利である。

ｎが１であることが有利である。

ｎ＝１かつＲ_２及びＲ_３の１つが水素であることがより有利である。この実施態様において、Ｒ_２が水素、及びＲ_３が低級アルキル又はＺＹである；Ｚが、Ｏ、ＮＲ_４又はＰＲ_４である；Ｙが、水素、又は低級アルキルである；ＺＹが、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、

であることが有利である。

別の特に有利な実施態様において、ｎ＝１、Ｒ_２が水素、及びＲ_３が、低級アルキル、その際これは非置換又は電子供与基及び／又は電子吸引基で置換されていてよく、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７である。

更なる別の特に有利な実施態様において、ｎ＝１、Ｒ_２が水素、及びＲ_３が非置換又は、ヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７であり、その際Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_７は、独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、その際アリール基は非置換又は電子吸引基で置換されていてよく、かつＲ_１は低級アルキルである。この実施態様において、アリールがフェニルであり、かつこれが非置換又はハロゲンで置換されていることが最も有利である。

Ｒ_２が水素であり、かつＲ_３が水素、アルキル基であり、これが非置換又は少なくとも１つの電子供与基又は電子吸引基で置換されていて、又はＺＹであることが有利である。この有利な実施態様において、Ｒ_３が水素、アルキル基、例えばメチルであり、これが非置換又は電子供与基により置換されていて、又はＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７であり、その際Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_７は、独立して水素又は低級アルキルであることがより有利である。前記電子供与基が、低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシであることが有利である。

Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、水素、低級アルキル、又はＺＹである；
Ｚが、Ｏ、ＮＲ_４、又はＰＲ_４である；
Ｙが、水素又は低級アルキルである、又は
ＺＹが、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、

であることが有利である。

Ｒがアリール低級アルキルであることも有利である。Ｒに対する最も有利なアリールは、フェニルである。最も有利なＲ基は、ベンジルである。有利な実施態様において、前記アリール基は非置換又は電子供与基又は電子吸引基で置換されていてよい。Ｒにおける前記アリール環が置換されている場合には、これは電子吸引基で、特にこのアリール環において置換されていることが最も有利である。Ｒに対するこの最も有利な電子吸引基は、ハロゲン、特にフルオロである。

前記の有利なＲ_１は、低級アルキル、特にメチルである。

Ｒがアリール低級アルキルであり、かつＲ_１が低級アルキルであることがより有利である。

更に有利な化合物は、以下の式（Ｉｂ）の化合物である；ｎが１である；Ｒ_２が、水素である；Ｒ_３が、水素、低級アルキル基、特にメチルであり、これが電子供与基又は電子吸引基で置換されていて、又はＺＹである；Ｒはアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであり、その際前記アリール基は非置換又は電子供与基又は電子吸引基で置換されていて、かつＲ_１が、低級アルキルである。この実施態様において、Ｒ_３が水素、低級アルキル基、特にメチルであり、これが電子供与基、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、及びこの類似物）により置換されていてよく、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７であり、その際これらの基は、上記で定義したとおりであることがより有利である。

使用される最も有利な化合物は、式（ＩＩｂ）：

［前記式中、
Ａｒが、アリール、特にフェニルであり、これは非置換又は少なくとも１つの電子供与基又は電子吸引基、特にハロゲンで置換されている；
Ｒ_１が、低級アルキル、特に１〜３つの炭素原子を含有する低級アルキルである；及び
Ｒ_３が、上述したものであり、しかしながら特に水素、低級アルキルであり、これは非置換又は少なくとも１つの電子供与基又は電子吸引基で置換されていて、又はＺＹである］
である。

Ｒ_３が、この実施態様において、水素、アルキル基であり、これは非置換又は電子供与基により置換されていて、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７であることが更により有利である。

最も有利には、Ｒ_３が、ＣＨ_２−Ｑ（Ｑが、低級アルコキシ、特に１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシ）；ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒであり、その際Ｒ_４が水素又は１〜３つの炭素原子を含有するアルキル、Ｒ_５が水素又は１〜３つの炭素原子を含有するアルキル、及びＲ_７が、水素又は１〜３つの炭素原子を含有するアルキルである。

最も有利にはＲ_１は、ＣＨ_３である。最も有利には、Ｒ_３はＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑはメトキシである。

最も有利なアリールは、フェニルである。最も有利なハロゲンは、フルオロである。

最も有利な化合物は以下を含む：（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジル−アミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジル−アミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド。

本明細書において、説明したＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ及びｎのマーカッシュ群の様々な組み合わせ及び置換は、本発明の範囲内にあることを考慮すべきであることを理解されたい。更に、本発明はまた、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｎ及びＲのマーカッシュ群のそれぞれの要素１つ又は複数及びこれらの様々な組み合わせを含有する化合物及び組成物をも包含する。従って、例えば、本発明は、ｎのそれぞれの値に関して、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲの置換基のいかなる全ての組み合わせにおいて、Ｒ_１は前記に列記した置換基の１つ又は複数であってよいことを考慮する。

本発明において利用した化合物は、１つ又は複数の非対称炭素を含有してよく、かつラセミ及び場合により活性のある形態で存在してよい。それぞれの非対称炭素の周囲の立体配置は、Ｄ又はＬの形態であってよい。この分野においては、キラル炭素原子の周囲の立体配置はまた、Ｒ又はＳとして、カーン‐インゴルド‐プレローグ命名体系において描写されてもよい。この様々なエナンチオマー及びジアステレオマー、また同様にラセミ混合物及びエナンチオマー、ジアステレオマー、又は両者の混合物を含む、それぞれの非対称炭素の周囲のこの様々な立体配置の全ては、本発明により考慮される。

この主鎖中には、基Ｒ_２及びＲ_３が取り付けられている炭素原子に対して、非対称性が存在する。ｎが１の場合には、本発明の化合物は、式

［前記式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_５０、Ｚ及びＹは前記で定義したとおり］である。

本明細書において使用される場合には、立体配置との用語とは、仮に、その他のキラル中心が前記分子中に存在する場合であっても、Ｒ_２及びＲ_３が取り付けられた炭素原子の周囲の立体配置を指すものである。従って、特定の立体配置、例えばＤ又はＬを指す場合には、Ｒ_２及びＲ_３が取り付けられた前記炭素原子でのＤ又はＬ立体異性体を表すと理解されたい。しかしながら、これは、存在する場合には前記化合物中のその他のキラル中心の全ての可能性のあるエナンチオマー及びジアステレオマーをも含む。

本発明の化合物は、全ての光学異性体に対するものであり、即ち、本発明の化合物は、（Ｒ_２及びＲ_３は取り付けられている炭素原子の）Ｌ−立体異性体又はＤ−立体異性体である。これらの立体異性体は、このＬ及びＤ立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物中に見出されてよい。前記Ｄ立体異性体が有利である。

より有利には、Ｒ立体配置にある式（ＩＩＩ）の化合物、有利には実質的にエナンチオ純粋の前記化合物であり、その際前記置換基Ｒはベンジルであり、これは非置換又は少なくとも１つハロゲン基で置換されていて、その際Ｒ_３は、ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑは、１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシであり、かつＲ_１はメチルである。有利には、Ｒは非置換のベンジル又は、少なくとも１つの、フルオロ基であるハロゲン基で置換されているベンジルである。

前記置換基に依存して、本発明による化合物は、同様に付加塩を形成してもよい。これらの形態の全ては、前記立体異性体の形態の混合物を含めて、本発明の範囲内にあると考慮される。

この利用された化合物の製造は、アメリカ特許第５，３７８，７２９及び５，７７３，４７５号において説明されていて、これらの両者の内容は、参照により組み込まれる。

本発明において利用された化合物は、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）において描写されている化合物と同様に使用可能であり、又はこの遊離のアミノ基の存在によるその塩基性の性質を考慮して塩の形態において利用されてよい。従って、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は、医薬的に許容可能である酸を含む、酸、無機及び有機酸の幅広い種類と共に塩を形成する。治療的に許容可能である酸との塩は無論、処方の調製において使用可能であり、その際向上した水の溶解性が最も有利である。

係る医薬的に許容可能である塩はまた、治療的な有効性をも有する。係る塩は、無機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸の塩と同様に、有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、リン酸、マロン酸、及びこの類似物の塩を含む。

本発明は更に、ヒトを含む哺乳類における上述した疾病又は症状の予防、緩和、及び／又は治療のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物の投与を含む方法に関する。

本発明において利用される化合物が、治療的に有効な量において使用されることが有利である。

医師は、本発明の治療剤の用量を決定するものであり、この用量は最も適するものであり、かつ投与の形態及び選択された特定の化合物に伴い変更し、更には、これは治療下にある患者、前記患者の年齢、治療される疾病の種類に伴い変更するものである。医師は一般的に、前記化合物の最適用量よりも実質的に少ない低用量で治療を開始し、かつこの用量を少ない増分により前記の状況下でのこの最適の効果に達するまで増加させることを所望するものである。前記組成物を経口投与する場合には、より多い量の前記活性剤が、非経口投与されたより少ない量と同様の効果を生じるために必要である。前記化合物は、比較可能である治療剤と同様の様式において使用可能であり、かつこの用量レベルは、これらのその他の治療剤でもって一般的に利用されるのと同様のオーダーにある。

有利な実施態様において、本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約１００ｍｇに及ぶ量において、より有利には１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約１０ｍｇに及ぶ量において投与される。この投与計画は、最適の治療による応答を提供すべく医師により調節されてよい。前記化合物を必要とする患者は、本発明の化合物の用量少なくとも５０ｍｇ／日、有利には少なくとも２００ｍｇ／日で、より有利には少なくとも３００ｍｇ／日で、最も有利には少なくとも４００ｍｇ／日で処置されてよい。例えば、前記化合物を必要とする患者は、最大で６ｇ／日、より有利には最大で１ｇ／日、最も有利には最大で６００ｍｇ／日の用量で処置されてよい。いくつかの場合においては、しかしながら、より低い又はより高い用量が必要とされる可能性がある。

その他の有利な実施態様において、前記の一日量は、予め定めた一日量であって更なる治療の間維持される一日量に達するまで増加される。

更なるその他の有利な実施態様において、複数の分割した用量を日毎に投与してよく、又はこの治療の状況の緊迫性により必要であればこの用量を均等に減少させてよい。例えば、一日当たり３回の用量、有利には一日当たり２回の用量を投与してよい。一日当たり１回の用量を投与することがより有利である。

更なるその他の実施態様において、本発明の化合物の量を、複数の処置した被験体の平均として計算した、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（トラフ）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク）の血漿濃度を生じるように投与してよい。

前記式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物を、簡便な様式で、例えば経口、静脈内（その際水溶性である）、筋肉内、クモ膜下、又は皮下の経路により投与してよい。経口及び／又はｉ．ｖ．投与が有利である。

本発明の医薬的組成物は、上述した治療計画のために、特に上述した用量での治療のために、上述したように血漿濃度に影響を及ぼすべく、上述した本発明の実施態様において特定した投与期間及び／又は投与経路のために調製されてよい。

その他の有利な実施態様において、本発明の方法は、前述したように治療を必要とするヒトを含む哺乳類の治療のために、本発明の化合物の投与であって、ジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のための更なる活性剤の投与との、又はジスキネジアの発症に関連した疾患の予防、緩和、及び／又は治療のための活性剤、例えばＬ−ドパ又は神経遮断薬との組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。本発明の化合物及び更なる活性剤は、一緒に投与されてよく、即ち単独投与形態において、又は別々に、即ち分離した投与形態において投与されてよい。従って、本発明の医薬的組成物は、上記で定義した本発明の化合物を含有してよく、かつ更には、前述した１つ又は複数の活性剤を含有してよい。前記医薬的組成物は、単独投与形態を構成してよく、又は分離した投与形態を構成してよく、これは、上記で定義した本発明の化合物を含む第一の組成物、及び、第二であって選択的な、更なる活性剤を含む更なる組成物を含む。

本発明の化合物は、上記した医薬的組成物の製造のために使用してよい。

式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は、経口投与されてよく、例えば不活性の希釈剤と共に又は同化できる食用の担体と共に経口投与されてよく、又は前記化合物は、硬質又は軟質シェルゼラチンカプセル中に封入されていてよく、又は前記化合物は、タブレットへと圧縮されてよく、又はこれは、直接的に食物のフール中に組み込まれてよい。経口による治療的投与のために、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれてよく、かつ消化可能であるタブレット、バッカル剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、オブラート（ｗａｆｅｒ）、及びこの類似物の形態において使用してよい。係る組成物及び調製物は、少なくとも１％の式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物を含有することが望ましい。前記組成物及び調製物の百分率は、無論、変更してよく、かつ有利には単位重量の約５〜約８０％にあってよい。式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物の量は治療上使用可能である組成物において、適した用量が得られる程度である。本発明による有利な組成物又は調製物は、約１０ｍｇ〜６ｇの式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物を含有する。

前記タブレット、トローチ、ピル、カプセル、及びこの類似物はまた以下を含んでもよい：結合剤、例えば、ガム、トラガント、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、及びこの類似物；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロース、ラクトース、又はサッカリンを添加してよく、又は矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバーを添加してよい。前記の投与単位形態が、カプセルである場合には、上述の種類の材料に加えて、液状の担体を含有してよい。

様々なその他の材料は、コーティングとして存在してよく、又は前記投与形態の物理的形状を改変する。例えば、タブレット、ピル、又はカプセルを、セラック、糖類、又はこの両者でコーティングしてよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、前記活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、着色剤及び矯味橋臭剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有してよい。無論、任意の投与単位形態の製造において使用した任意の材料は、医薬的に純粋であり、かつ実質的にこの使用量において非毒性であることが望ましい。更に、前記活性化合物は、徐放性調製物及び処方物中に組み込まれてよい。例えば、徐放性の投与形態が考慮されてよく、その際前記活性成分は、イオン交換樹脂に結合していて、これは場合により、前記樹脂の放出特性を改変すべく、分散バリアコーティングによりコーティングされていてよい。

前記活性化合物はまた、非経口的に又は腹腔内に投与されてもよい。分散体もまた、グリセロール、液体、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で、及び油中で調製されてよい。係る調製物は、貯蔵及び使用の通常の条件下で、微生物の成長を妨げるべく保存剤を含有する。

注入可能である使用のための適した医薬的形態は、滅菌水溶液（その際水溶性である）又は分散体、及び滅菌粉体を、滅菌した注入可能である溶液又は分散体の即時調製のために含有する。全ての場合において、前記形態は滅菌されていて、かつ、容易なシリンジ能力がある程度に流動性であることが必要である。製造及び貯蔵の条件下で安定であり、かつ微生物、例えば細菌及び菌類の汚染作用に対して保護されていることが望ましい。前記担体は、溶液又は分散媒体であってよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール、及びこの類似物）、これらの適した混合物、及び植物油を含有する溶液又は分散媒体であってよい。この適当な流動性は維持されてよく、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散体の場合にはこの所望の粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持されてよい。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及びこの類似物によりもたらされてよい。多くの場合において、前記医薬的形態は、等張剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含むことが有利である。注入可能である組成物の持続性吸収は、前記組成物における、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされてよい。

滅菌した注入可能である溶液は、この所望の量にある前記活性化合物をこの適切な溶媒中へ、上記で列記した様々なその他の成分と一緒に導入することにより製造されてよく、必要であれば、これには濾過滅菌が引き続く。一般的に、分散体は、この様々な滅菌した活性成分の滅菌したビヒクル中への導入により製造され、前記ビヒクルは前記の基本的な分散媒体及び上記で列記した成分のうち必要とされるその他の成分を含有する。滅菌した注入可能である溶液の製造のための滅菌粉体の場合には、製造の有利な方法は、前もって濾過滅菌した溶液からの真空乾燥、凍結乾燥技術及び任意の更なる所望の成分である。

本発明において、「医薬的に許容可能である担体」は、この分野において既に既知である医薬的に活性のある物質のための、いかなる全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗菌剤、等張剤、及び吸収遅延化剤を含む。任意の従来の媒体又は剤が前記活性成分と不相容性である限りを除いては、前記治療組成物におけるこの使用が考慮される。補助的な活性成分もまた、前記組成物中に導入されてよい。

特に有利には、非経口組成物を投与単位形態において又は用量の投与の容易であってかつ均一な形態において処方する。本発明における投与単位形態は、処置すべき哺乳類の被験体に対して単位用量として適する、物理的に別個である単位を指す；各単位は、前もって決定した量の活性材料を含有し、前記量は前記の必要とされる医薬的担体との関連において所望の治療効果を生じるために計算されたものである。本発明の新規の投与単位形態のための規定は、（ａ）前記活性材料の特有の特徴、達成すべき特定の治療効果、及び（ｂ）本発明において詳細に開示したように、体の健康が損なわれる疾病状態を有する、生きている被験体における疾病の治療のための活性材料の配合の様式に固有の制限により決定され、かつ直接的に依存する。

便利にかつ効果的な投与のために、主要な活性成分は有効量において、適した医薬的に許容可能である担体と共に、前述した投与単位形態において配合される。単位用量形態は、例えば、前記の主要な活性化合物を、約１０ｍｇ〜約６ｇに及ぶ量で含有してよい。比率において表すと、前記活性化合物は一般的に約１〜約７５０ｍｇ／担体ｍｌにおいて存在する。補助的な活性成分を含有する組成物の場合には、前記用量は、通常の用量及び前記成分の投与の様式を参照して決定される。

本発明において、「患者」又は「被験体」との用語は、温血動物を指し、有利には哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、及びヒトを含む霊長類を指す。有利な患者はヒトである。

「治療」との用語は、疾患又は症状に関連した疼痛の軽減又は患者の疾病又は症状の緩和を指す。

本発明の化合物は、抗ジスキネジアに有効な量で前述した種類のジスキネジアを患う患者に投与される。係る量は、本明細書において説明した治療的有効量に相当する。

以下の例は、レセルピン誘発性の遅発性ジスキネジアにおける不所望の咀嚼運動の減少の点でのＳＰＭ９２７の特性を示す。

使用した物質はＳＰＭ９２７であり、これはハルコセリド（Harkoseride）に対する同義語である。この標準的な化学的学名は、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである。ＳＰＭ９２７の国際非商標名は、ラコサミド（lacosamide）である。

例
マウスにおけるレセルピン誘発性の遅発性ジスキネジアにおけるＳＰＭ９２７の効果
目的
本研究の目的は、ＳＰＭ９２７が、マウスにおいて、反復したレセルピン（１）投与により誘発される遅発性ジスキネジアに対する動物モデルにおいて決定されたジスキネジアを減少させることを実証するものである。

材料及び方法
雄のＣＤ１マウス（Charles River Laboratories,フランス）、約３ヶ月齢を使用した。この順化期間の間、動物を一ケージ（Makrolon ＩＩＩ型ケージ）当たりに５匹、動物室（温度：２０±２℃：湿度：最低４５％、換気：一時間当たり＞１２、明／暗周期、１２ｈ／１２ｈ［７：００Ａ．Ｍ：に］）中に収容した。動物を最低５日間実験前に順化させた。

動物は認可された餌（RM1 [E] SQC, Trouw Nutrition France, Vigny, France, 参照811002）及び水（水道水、水瓶中に）を随意に取得した。水を一ヶ月に一回化学的な汚染に関して、そして少なくとも三ヶ月に一回細菌による汚染に関して分析した。マウスを、ケージの中の認可されたおがくずの寝床に配置した（Goldchips Litalabo, ref. 891021, Trouw Nutrition France, Vigny, France）。

レセルピン（Ｓｉｇｍａ）を氷酢酸中に溶解し、水に希釈し、かつｓ．ｃ．１ｍｇ／ｋｇで投与した。４８ｈだけ隔てて２回注射した。ＳＰＭ９２７を、単独の注射として、３つの用量（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）で試験した。クロナゼパムを１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与した（３）。

レセルピンを二回（１日目及び３日目）及び、ＳＰＭ９２７をレセルピンの最後の注射の２４時間後に投与した（４日目）。挙動による評価を薬物注射の１時間後に実施した（１０分間）。この挙動による評価のために、動物をプレキシガラスケージ中に配置し、５分間の順応期間後に、空咀嚼運動（ＶＣＭ）を１０分間カウントした。グルーミング期間中のＶＣＭ発生は考慮しなかった。

結果を１０つの個々の値の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍｓとして表した。統計学的分析をＡＮＯＶＡ（片側）及びＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔ−検定を用いて実施した。有意性はｐ＜０．０５として考慮される。

本実験は以下の治療群を含む：
群１：対照（ｎ＝１０）
群２：ビヒクル（ｎ＝１０）
群３：参照化合物（クロナゼパム）（ｎ＝１０）
群４：ＳＰＭ９２７（３ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１０）
群５：ＳＰＭ９２７（１０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１０）
群６：ＳＰＭ９２７（３０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１０）
結果
ＳＰＭ９２７は、レセルピンにより誘発される空咀嚼運動を減じることが見出された。

結果を表１に要約する。

前記結果は、反復したレセルピン処置が、ビヒクル処置した群において、対照処置した群と比較して空咀嚼運動の回数の増加を誘発させることを示す（ｐ＜０．００１、対対照動物）。

１０及び３０ｍｇ／ｋｇで投与したＳＰＭ９２７は、空咀嚼運動の回数を減少させた。この効果は、試験した最高用量で統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５、対ビヒクル群）。３ｍｇ／ｋｇの最低用量では、ＳＰＭ９２７は、レセルピンにより誘発されたジスキネジアに殆ど又は全く効果を有しなかった。

表１ 投与１時間後の空咀嚼運動の回数に対するＳＰＭ９２７の効果

値は、１０つの値の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍｓである。データを統計学的有意性に関して、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定、その後にＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ−検定により分析した。
^＊：ｐ＜０．０５、^＊＊＊：ｐ＜０．００１対ビヒクル群（レセルピン＋ビヒクル）
結論
係る結果は、ＳＰＭ９２７及び関連する化合物が、頭部損傷又は多発性硬化症を有する患者において観察されるジスキネジア、一次性ジスキネジア（ハンチントン舞踏病、シデナム舞踏病）、二次性ジスキネジア、及び薬物誘発性ジスキネジア、例えばＬ−ドパ又は神経遮断薬誘発性ジスキネジアを含むジスキネジアの治療のために使用可能であることを実証する。

Claims (36)

1. 式（Ｉｂ）
   

   

   ［前記式中、
   Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、その際Ｒは、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されている；
   Ｒ_１は、水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々、非置換又は少なくとも１つの電子供与基及び／又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されている；
   Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロゲン、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、その際Ｒ_２及びＲ_３は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；その際Ｒ_２及びＲ_３における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、ピリジニル、エポキシ、アズリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、又は、この複素環中にＮが存在する場合には、このＮ酸化物である；
   Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ａ、ＮＲ_４、ＮＲ_６’、又はＰＲ_４、又は化学結合である；
   Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、複素環、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環であり、かつＹは、非置換又は少なくとも１つの電子供与基及び／又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されていてよい；その際、複素環は、Ｒ_２又はＲ_３における意味合いと同様の意味合いを有し、但し、Ｙがハロゲンである場合には、Ｚは化学結合であり、又はＺＹは、一緒になってＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、ＯＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＯＲ_５、ＳＮＲ_４Ｒ_７、ＮＲ_４ＳＲ_７、ＳＰＲ_４Ｒ_５、ＰＲ_４ＳＲ_７、ＮＲ_４ＰＲ_５Ｒ_６、ＰＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、又はＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７、
   

   

   である；
   Ｒ_６’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、これは、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
   Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、その際Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；及び
   Ｒ_７はＲ_６、又はＣＯＯＲ_８又はＣＯＲ_８であり、その際Ｒ_７は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；
   Ｒ_８は、水素、又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであり、このアリール又はアルキル基は、非置換又は少なくとも１つの電子吸引基及び／又は少なくとも１つの電子供与基で置換されていてよい；及び
   ｎは１〜４である；及び
   ａは１〜３である］
   を有する化合物又は医薬的に許容可能であるその塩の使用であって、ジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のために使用される、医薬的組成物の製造のための、式（Ｉｂ）を有する化合物又は医薬的に許容可能であるその塩の使用。
2. 一次性及び／又は二次性ジスキネジア、例えば遅発性ジスキネジアの治療のための、請求項１記載の使用。
3. Ｒ_２及びＲ_３の１つが水素である、請求項１又は２記載の使用。
4. ｎが１である、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
5. Ｒ_２及びＲ_３の１つが水素であり、かつｎが１である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
6. Ｒがアリール低級アルキル、かつＲ_１が低級アルキルである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
7. 請求項１から６までのいずれか１項記載の使用であって、
   Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、水素、低級アルキル、又はＺＹである；
   Ｚが、Ｏ、ＮＲ_４、又はＰＲ_４である；
   Ｙが、水素又は低級アルキルである、又は
   ＺＹが、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、
   

   

   である、
   請求項１から６までのいずれか１項記載の使用
8. 請求項７記載の使用であって、Ｒ_２が水素、及びＲ_３が低級アルキル、又はＺＹである；
   Ｚが、Ｏ、ＮＲ_４、又はＰＲ_４である；
   Ｙが、水素又は低級アルキルである；
   ＺＹが、ＮＲ_４ＮＲ_５Ｒ_７、ＮＲ_４ＯＲ_５、ＯＮＲ_４Ｒ_７、
   

   

   である、
   請求項７記載の使用。
9. 請求項１から８までのいずれか１項記載の使用であって、Ｒ_２が水素、及びＲ_３が低級アルキル、その際これは非置換又は少なくとも１つの電子供与基及び／又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されていてよく、ＮＲ_４ＯＲ_５、又はＯＮＲ_４Ｒ_７である、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
10. 請求項１から９までのいずれか１項記載の使用であって、Ｒ_３が非置換又はヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ_４ＯＲ_５、又はＯＮＲ_４Ｒ_７であり、その際Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_７は、独立して、水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、その際アリール基は非置換又は少なくとも１つの電子吸引基で置換されていてよく、かつＲ_１は低級アルキルである、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
11. アリールがフェニルであり、かつ非置換又はハロゲンで置換されている、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
12. 請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用であって、前記化合物が、
    （Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
    Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
    Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
    Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又はＤ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
13. 請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用であって、式（ＩＩｂ）
    

    

    ［前記式中、
    Ａｒが、非置換又は少なくとも１つのハロゲン基で置換されているフェニルである；
    Ｒ_３が、ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑが、１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシ、かつＲ_１が１〜３つの炭素原子を含有する低級アルキルである］
    を有する前記化合物又は医薬的に許容可能であるその塩の、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
14. Ａｒが、非置換のフェニルである、請求項１３記載の使用。
15. ハロゲンがフルオロである、請求項１３又は１４記載の使用。
16. Ｒ_３が、ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑが、１〜３つの炭素原子を含有するアルコキシでありかつＡｒが非置換のフェニルである、請求項１３から１５までのいずれか１項記載の使用。
17. Ｒ立体配置にあり、かつ式
    

    

    ［前記式中、
    Ｒが、非置換又は少なくとも１つのハロゲン基で置換されているベンジルである；
    Ｒ_３が、ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑが、１〜３つの炭素原子を含有する低級アルコキシであり、かつＲ_１が、メチルである］
    を有する前記化合物又は医薬的に許容可能であるその塩の、請求項１から１６までのいずれか１項記載の使用。
18. 実質的にエナンチオ純粋である、請求項１７記載の使用。
19. Ｒが、非置換のベンジルである、請求項１７又は１８記載の使用。
20. ハロゲンがフルオロである、請求項１７から１９までのいずれか１項記載の使用。
21. Ｒ_３が、ＣＨ_２−Ｑであり、その際Ｑが、１〜３つの炭素原子を含有するアルコキシであり、かつＲが、非置換のベンジルである、請求項１７から２０までのいずれか１項記載の使用。
22. （Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである式（Ｉｂ）の化合物又は医薬的に許容可能であるその塩の、請求項１又は２記載の使用。
23. 前記化合物が、実質的にエナンチオ純粋である、請求項２２記載の使用。
24. 前記医薬的組成物が、少なくとも５０ｍｇ／日、有利には少なくとも２００ｍｇ／日、より有利には少なくとも３００ｍｇ／日、最も有利には少なくとも４００ｍｇ／日の化合物の用量での治療のために調製される、請求項１から２３までのいずれか１項記載の使用。
25. 前記医薬的組成物が、最大で６ｇ／日、より有利には最大で１ｇ／日、最も有利には最大で６００ｍｇ／日の化合物の用量での治療のために調製される、請求項１から２４までのいずれか１項記載の使用。
26. 前記医薬的組成物が、予め定めた一日量であって更なる治療の間維持される一日量に達するまで、増加する一日量での治療のために調製される、請求項１から２５までのいずれか１項記載の使用。
27. 前記医薬的組成物が、一日当たり３回の用量、有利には一日あたり２回の用量、より有利には一日当たり１回の用量において治療のために調製される、請求項１から２６までのいずれか１項記載の使用。
28. 前記医薬的組成物が、複数の処置した被験体の平均として計算した、０．１〜１５μｇ／ｍｌ（トラフ）、及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（ピーク）の血漿濃度を生じる投与のために調製される、請求項１から２７までのいずれか１項記載の使用。
29. 前記医薬的組成物が経口投与のために調製される、請求項１から２８までのいずれか１項記載の使用。
30. 前記医薬的組成物が、中毒性、感染性、遺伝性、及び／又は神経性の疾患に、及び／又は薬物治療に関連したジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のために使用される、請求項から２９までのいずれか１項記載の使用。
31. 前記医薬的組成物が更に、ジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のための更なる活性剤及び／又はジスキネジアが関連する疾患の予防、緩和、及び／又は治療のための更なる活性剤を含む、請求項１から３０までのいずれか１項記載の使用。
32. 前記医薬的組成物が、単独投与形態を構成するか、又は分離した投与形態を構成し、前記投与形態は、請求項１及び３から２３までのいずれか１項記載の化合物を含む第一組成物、及び第二であって選択的な、更なる活性剤を含む更なる組成物を含む、請求項３１記載の使用。
33. 前記医薬的組成物が、哺乳類における投与のために調製される、請求項１から３２までのいずれか１項記載の使用。
34. 前記医薬的組成物が、ヒトにおける投与のために調製される、請求項３３記載の使用。
35. （ａ）請求項１及び３から２３までのいずれか１項記載の化合物、及び
    （ｂ）ジスキネジアの予防、緩和、及び／又は治療のための更なる活性剤、及び／又は
    （ｃ）ジスキネジアが関連する疾患の予防、緩和、及び／又は治療のための更なる活性剤を含む、医薬的組成物。
36. 単独投与形態であるか、又は分離した投与形態を構成し、前記投与形態は請求項１及び３から２３までのいずれか１項記載の化合物を含む第一組成物及び更なる活性剤（ｂ）及び／又は（ｃ）を含むための第二及び／又は第三組成物を含む、請求項３５記載の医薬的組成物。